DE1900772C3 - Salz aus N,N-Dimethylbiguanid und p-Chlorphenoxyessigsäure sowie dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Salz aus N,N-Dimethylbiguanid und p-Chlorphenoxyessigsäure sowie dieses enthaltende ArzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Ν—C—NH-C—NH,
/I! II
H3C NH NH
2. Antidiabetisch wirksames Mittel, bestehend aus dem Salz gemäß Anspruch 1 und üblichen
pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft das Salz abs p-Chlor-phenoxyessigsäure
und Ν,Ν-DimethyI-biguanid im Molverhältnis 1 :1.
Dieses Salz besitzt die Formel
Cl-^f V-O-CH^-COOH
H3C
\
N —C-NH--C—NH,
\
N —C-NH--C—NH,
/ Ii Il
H3C NH NH
r>
Es kann durch Umsetzung der Säure und der Basis in im wesentlichen äquimolekularcn Mengen in einem
gemeinsamen Lösungsmittel, insbesondere Äthanol, hergestellt werden.
Die Herstellung dieses Salzes wird im folgenden Beispiel beschrieben.
257.4 g p-Chlor-phenoxy-essigsäure werden, nötigenfalls unter leichtem Erwärmen, in 300 ml absolutem
Äthylalkohol aufgelöst. In 150 ml desselben Lösungsmittelswerden
178.7 gN.N-Dimethyl-biguanid gelöst.
Diese beiden Lösungen werden miteinander gemischt. Die Kristallisation des Salzes geht unter
Temperaturanstieg sehr schnell vor sich. Das Gemisch wird 30 Minuten lang auf der Rückflußtemperatur des
Alkohols gehalten. Anschließend kühlt man das Gemisch, trennt die Kristalle ab und wäscht mit
95%igem Alkohol.
Man trocknet im Trockenofen und erhält 342 g (78%) eines Produktes, das bei 189 bis 19ΓΓ schmilzt.
Das Salz der Erfindung, das im folgenden CE 3310 go
genannt wird, ist ein Weißes kristallines Pulver, das iri
Wässer löslich, in Alkohol schwach löslich Und in
Aceiorij Benzol und Chloroform unlöslich ist«
Die Verbindung GE 3310 wurde pharrnakologisch
Untersucht, wobei sie mit den bekannten Wirkungen des
Ν,Ν-Dimethyl'bigUahids Verglichen wurde. Ein toxikö·1
lögisehef Test wurde bei der Maus, der Ratte Und dem Kaninchen Vorgenommen.
1, Orale akute Toxizität bei der Maus:
Die Verbindung CE 3310 wurde in einer wäßrigen Lösung mit 5% Gummi arabicum suspendiert und
homogenen Gruppen von 10 männlichen Mäusen in
einer Dosis von 0,5 ml Suspension pro 20 g Körpergewicht verabreicht Die DL50 wurde nach
der Methode von Li tch field& Wilcoxon mit 3 g/kg ermittelt.
Die nach derselben Methode ermittelte DL50 von Ν,Ν-DimethyI-biguanid betrug 3,500 g/kg.
2. Bukkaie akute Toxizität bei der Ratte:
Die Verbindung CE 3310 wurde der Ratte bukkal in
einer Dosis von 1 ml derselben Suspension pro 100 g Körpergewicht verabreicht
Die DL50 der Verbindung CE 3310 \. urde hierbei mit 2350 g ermittelt.
Die DL50 der Verbindung CE 3310 \. urde hierbei mit 2350 g ermittelt.
3. Bukkaie akute Toxizität bei dem Kaninchen:
Dieselbe Suspension wurde in einer Dosis von 5 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Nach 72
Stunden wurde die Mortalität bei Gruppen von je 5 Kaninchen festgestellt.
Die D L50 betrug 1,500 g/kg.
Die D L50 betrug 1,500 g/kg.
4. Chronische Toxizität:
Die Verbindung CE 3310 wurde 3 Monate lang Gruppen von 10 männlichen und weiblichen Ratten
in Dosen von 200, 100 und 10 mg/kg auf oralem Wege verabreicht Die Verbindung CE 3310 verursachte
hierbei keinerlei Wachstumsstörung der Tiere und keinerlei pathologische Veränderungen.
Es wurde keine Mortalität beobachtet.
Ferner wurde bei der Prüfung der wichtigsten, zum Zeitpunkt der Tötung der Tiere zu anatomischen pathologischen Zwecken entnommenen und in Bouinflüssigkeit konservierten Organe keinerlei pathologische Änderung des inneren Gewebeaufbaus festgestellt.
Ferner wurde bei der Prüfung der wichtigsten, zum Zeitpunkt der Tötung der Tiere zu anatomischen pathologischen Zwecken entnommenen und in Bouinflüssigkeit konservierten Organe keinerlei pathologische Änderung des inneren Gewebeaufbaus festgestellt.
5. Teratogene Versuche:
Die Verbindung CE 3310 wurde einer Gruppe von 10 trächtigen Kaninchen auf oralem Weg in Dosen
von 150 und 5 mg/kg verabreicht. Hierdurch wurde keinerlei Störung der Schwangerschaft verursacht.
An den einem Drittel der Kaninchen durch Kaiserschnitt entnommenen Föfn wurde keinerlei
Mißbildung festgestellt. Die in den normalen Zeiten geborenen Jungen zeigten dasselbe Wachstum wie
die lungep der Vergleichskaninchen.
6. Hypoglykämisierende Wirkung:
a) Beider Maus
Die in Dosen von 250 und 500 mg/kg auf bukkalem Weg verabreichte Verbindung CE 3310 zeigte bei
Mäusen gegenüber gleichen molaren Mengen N.N-Dimethyl-biguanid eine merkliche Erhöhung
der hypoglykämisierendcn Wirkung. Die Glykämie
wurde nach den bekannten Methoden der Mikfodosierung ermittelt. Das Blut wUfde Gruppen von
10 Mäusen durch Aufschneiden der Aorta entnommen. Die Wirkungsdauer der Verbindung CE 3310
wurde getestet, indefri man das Produkt zu
verschiedenen Zeitpunkten Vor der Tötung verabreichte.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
19 OO 772
Verbindung Dosen % der Verringerung der
Glykämie
mg/kg 1 Std. 3 Std. 5 Std.
CE 3310 500 45% 48% 32%
250 27% 34% 18%
Ν,Ν-Dimethyl- 200 31% 39% 17%
biguanid 100 18% 26% 18%
Wie man feststellt, ist die hypoglykämisierende
Wirkung der Verbindung CE 3310 stets größer als die des Ν,Ν-Dimethyl-biguanids in entsprechenden
molaren Dosen.
In gesonderten Untersuchungen zeigte die Verbindung CE 3310 eine höhere hypoglykämisierende
Wirkung als ihre beiden Bestandteile, die p-Chlorphenoxy-essigsäure
und das N,N-Dimethyl-biguanid. Die Wirkung der Verbindung CE 3310 war bei
diesen Versuchen um 15% höher,
b) Bei der Ratte:
b) Bei der Ratte:
Die Wirkung der Verbindung CE 3310 (siehe Tabelle II) in einer Dosis von 500 mg/kg war
größer als die des N,N-Dimethyf-biguanids in der entsprechenden Dosierung. Bei einer äquimolekularen
Dosis von 500 mg/kg wirkten die beiden Produkte verschieden; die durch die Verbindung
CE 3310 bewidcJe Hypoglykämie war um 13%
höher als die, die nach Verabreichung von Ν,Ν-Dimethy.'-biguanid festgestellt wurde.
Dosen (1 g/kg) keinerlei merkliche Änderung des Blutdrucks festgestellt
Bei Tests an verschiedenen abgetrennten Organen zeigte die Verbindung CE 3310 ebenfalls keinerlei
antichelinergische, sympatholytische und antispasmodische
Wirkungen und keine Antihistominwirkung.
Bezüglich des Intestinaltraktes wurden ebenfalls keinerlei Änderung des Darmdurchgangs und keinerlei
Reizung der Darmschleimhaut festgestellt.
ίο Durch Verabreichung der Verbindung CE 3310 in
Dosen von 100 bis 500 mg/kg auf oralem Weg wurde beim Hund, beim Kaninchen und bei der Ratte keine
Änderung des Nierenvolumens und der Diurese ve.-jrsacht. Die Verbindung CE 3310, die wenig giftig ist,
keinerlei teratosene Wirkung zu haben scheint und pharmakologisch auf den Glukosegehalt des Blutes
einwirkt, kann in der Humanmedizin bei allen diabetischen Zuständen angewandt werden, die die
Verwendung eines stärkeren hypoglykämisierenden Mittels erfordern können.
Ihre pharmakologische Wirkung ist wesentlich höher als die ihrer Bestandteile, insbesondere des Ν,Ν-Dimethyl-biguanids.
Sie kann insbesondere in Form von Kapseln, Dragees, Tabletten verabreicht werden, die den Wirkstoff in Mengen von 0,1 bis 1,5 g pro Einheit enthalten und denen gegebenenfalls andere aktive Bestandteile beigemischt sind.
Sie kann insbesondere in Form von Kapseln, Dragees, Tabletten verabreicht werden, die den Wirkstoff in Mengen von 0,1 bis 1,5 g pro Einheit enthalten und denen gegebenenfalls andere aktive Bestandteile beigemischt sind.
Beispiel für eine Tablette:
ANP3310
Kartoffelstärke
Polyvinylacetat
Maisstärke
Talk
Kartoffelstärke
Polyvinylacetat
Maisstärke
Talk
Verbindung
Dosen
Gewichtsanteil N1N-Dimethylbiguanid
Hypoglykämie
mg/kg mg/kg
CE 3310
N,N-Dimethyl-
biguanid-
hydrochlorid
315
500
630
165,6
263
331
129
204
258
129
204
258
204
258
129
204
258
23%
19%
28%
19%
28%
1%
6%
2%
6%
2%
Ähnliche Resultate wurden auch beim Kaninchen festgestellt.
7. Weitere pharmakologische Wirkungen.
Ein möglichst vollständiger Gesamttest zeigte, daß die Verbindung CE 3310 keinerlei Nebenwirkungen
besitzt, die ihrer Verwendung zu therapeutischen Zwecken entgegenstehen könnten.
Insbesondere wurde sowohl bei dem Kaninchen als auch bei dem Hund bei Verabreichung von starken
0350 g
0,037 g
0.025 g
0,008 g
0,015 g
0,037 g
0.025 g
0,008 g
0,015 g
Die Verbindung CE 3310 wurde klinisch in Form von Tabletten mit Dosen von 250 mg angew \ndt.
Die Patienten mit einem nicht keto-azidotischen Diabetes wurden hierbei nach folgenden Kriterien
behandelt: Plethorischer, frisch entdeckter Diabetes, Diabetes, der nie oder erst kurze Zeit oral behandelt
wurde. Diabetes, bei dem das Diät allein die Glykämie nicht auf den Normalwcrt bringen konnte.
Biologisch schwankte die Glykämie zwischen 0,140 und 0,250%. die Glykosurie von 24 Stunden betrug
weniger als 40 g. Der Harnstoff und die Nierenfunktionsproben waren normal.
Die Tagesdosis schwankte zwischen 250 und 1500 mg CE 3310. Die Dauer der Behandlung betrug mindestens
1 Monat. Die Wirksamkeit der Behandlung wurde an der Glykämie beurteilt, die sich in allen Fällen bei Dosen
Von 250 bis 1500 mg CE 3310 normalisierte. Diese Dosen entsprechen ungefähr 100 bis 600 mg N.N-Dimethylbiguanid.
Sie enthalten im Vergleich zu den bekannten Mitteln ungefähr 50% weniger Biguanid,
wodurch die therapeutische Breite erhöht wird. Die klinische Toleranz war hervorragend. Eine am Ende der
Behandlung durchgeführte Nierenbilan/ hat keinerlei Störungen gezeigt,
Claims (1)
- Patentansprüche:1, Salz aus p-Chlor-pbenoxy-essigsäure und Ν,Ν-DImethyl-biguanid im Molverhältnis 1:1 der Formel-COOHH3C10
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