DE1900772B2 - Salz aus N JS-Dimethylbiguanid und p-Chlorphenoxyessigsäure sowie dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Salz aus N JS-Dimethylbiguanid und p-Chlorphenoxyessigsäure sowie dieses enthaltende ArzneimittelInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
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- Medicinal Preparation (AREA)
Description
10
H3C
Ν—C—NH-C—NH,
Il Il
NH NH
15
2. Antidiabetisch wirksames Mittel, bestehend aus dem Salz gemäß Anspruch 1 und üblichen
pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft das Salz aus p-Chlor-phenoxyessigsäure
und N,N-Dimethyl-biguanid im Molverhältnis 1:1.
H,C
- CH2-COOH
-C-NH-C-NH2
25
30
35
H3C NH NH
Es kann durch Umsetzung der Säure und der Basis in im vvcscmiichcn äquiiTiöickülaren mengen in einem
gemeinsamen Lösungsmittel, insbesondere Äthanol, hergestellt werden.
Die Herstellung dieses Salzes wird im folgenden Beispiel beschrieben.
257,4 g p-Chlor-phenoxy-essigsäure werden, nötigenfalls unter leichtem Erwärmen, in 300 ml absolutem
Äthylalkohol aufgelöst. In 150 ml desselben Lösungsmittels werden 178,7 g Ν,Ν-Dimethyl-biguanid gelöst.
Diese beiden Lösungen werden miteinander gemischt. Die Kristallisation des Salzes geht unter
Temperaturanstieg sehr schnell vor sich. Das Gemisch wird 30 Minuten lang auf der RückfluBtemperatur des
Alkohols gehalten. Anschließend kühlt man das Gemisch, trennt die Kristalle ab und wäscht mit
95°/oigem Alkohol.
Man trocknet im Trockenofen und erhält 342 g (78%) eines Produktes, das bei 189 bis 191 ° C schmilzt.
Das Salz der Erfindung, das im folgenden CE 3310 genannt wird, ist ein weißes kristallines Pulver, das in
Wasser löslich, in Alkohol schwach löslich und in Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich ist.
Die Verbindung CE 3310 wurde pharmakologisch untersucht, wobei sie mit den bekannten Wirkungen des
Ν,Ν-Dimethyl-biguanids verglichen wurde. Ein toxikologischer
Test wurde bei der Maus, der Ratte und dem Kaninchen vorgenommen.
1. Orale akute Toxizität bei der Maus:
Die Verbindung CE 3310 wurde in einer wäßrigen Lösung mit 5% Gummi arabicum suspendiert und
homogenen Gruppen von 10 männlichen Mäusen in einer Dosis von 0,5 ml Suspension pro 20 g
Körpergewicht verabreicht Die DL» wurde nach der Methode von Litchfield&Wilcoxon
mit 3 g/kg ermittelt
Die nach derselben Methode ermittelte DL50 von Ν,Ν-Dimethyl-biguanid betrug 3,500 g/kg.
2. Bukkaie akute Toxizität bei der Ratte:
Die Verbindung CE 3310 wurde der Ratte bukkal in einer Dosis von 1 ml derselben Suspension pro
100 g Körpergewicht verabreicht
Die DL50 der Verbindung CE 3310 wurde hierbei mit 2350 g ermittelt
Die DL50 der Verbindung CE 3310 wurde hierbei mit 2350 g ermittelt
3. Bukkaie akute Toxizität bei dem Kaninchen:
Dieselbe Suspension wurde in einer Dosis von 5 ml/kg Körpergewicht verabreicht Nach 72
Stunden wurde die Mortalität bei Gruppen von je 5 Kaninchen festgestellt
Die DL50 betrug 1,500 g/kg.
Die DL50 betrug 1,500 g/kg.
4. Chronische Toxizität:
Die Verbindung CE 3310 wurde 3 Monate lang Gruppen von 10 männlichen und weiblichen Ratten
in Dosen von 200, 100 und 10 mg/kg auf oralem Wege verabreicht Die Verbindung CE 3310 verursachte
hierbei keinerlei Wachstumsstörung der Tiere und keinerlei pathologische Veränderungen.
Es wurde keine Mortalität beobachtet
Ferner wurde bei der Prüfung der wichtigsten, zum Zeitpunkt der Tötung der Tiere zu anatomischen pathologischen Zwecken entnommenen und in Bouinfiüssigkeit konservierten Organe keinerlei pathologische Änderung des inneren Gewebeaufbaus festgestellt.
Ferner wurde bei der Prüfung der wichtigsten, zum Zeitpunkt der Tötung der Tiere zu anatomischen pathologischen Zwecken entnommenen und in Bouinfiüssigkeit konservierten Organe keinerlei pathologische Änderung des inneren Gewebeaufbaus festgestellt.
5. Teratogene Versuche:
Die Verbindung CE 3310 wurde einer Gruppe von 10 trächtigen Kaninchen auf oralem Weg in Dosen
von 150 und 5 mg/kg verabreicht Hierdurch wurde
keinerlei Störung der Schwangerschaft verursacht An den einem Drittel der Kaninchen durch
Kaiserschnitt entnommenen Föten wurde keinerlei Mißbildung festgestellt Die in den normalen Zeiten
geborenen Jungen zeigten dasselbe Wachstum wie die Jungen der Vergleichskaninchen.
6. Hypoglykämisierende Wirkung:
a) Bei der Maus:
Die in Dosen von 250 und 500 mg/kg auf bukkalem Weg verabreichte Verbindung CE 3310 zeigte bei
Mäusen gegenüber gleichen molaren Mengen Ν,Ν-Dimethyl-biguanid eine merkliche Erhöhung
der hypoglykämisierenden Wirkung. Die Glykämie wurde nach den bekannten Methoden der Mikrodosierung
ermittelt. Das Blut wurde Gruppen von 10 Mäusen durch Aufschneiden der Aorta entnommen.
Die Wirkungsdauer der Verbindung CE 3310 wurde getestet indem man das Produkt zu
verschiedenen Zeitpunkten vor der Tötung verabreichte.
Glykämie
mg/kg; 1 Std. 3 Std. S Std.
CE 3310 500 45% 48% 32%
250 27% 34% 18%
Ν,Ν-Diniethyl- 200 31% 39% 17%
biguanid 100 18% 26% 18%
Wie man feststellt, ist die hypoglykämisierende
Wirkling der Verbindung CE 3310 stets größer als die den N.N-Dimethyl-biguanids in entsprechenden
molaren Dosen.
In gesonderten Untersuchungen zeigte die Verbindung CE 3310 eine höhere hypoglykämisierende
Wirkung als ihre beiden Bestandteile, die p-ChJorphenoxy-essigsäure
und das Ν,Ν-Dimethyl-biguanid. Die Wirkung der Verbindung CE 3310 war bei
diesen Versuchen um 15% höher,
b) Bei der Ratte:
b) Bei der Ratte:
Die Wirkung der Verbindung CE 3310 (siehe Tabelle II) in einer Dosis von 500 mg/kg war
größer als die des N,N-Dimethyl-biguanids in der entsprechenden Dosierung. Bei einer äquimoleku-Iaren
Dosis von 500 mg/kg wirkten die beiden Produkte verschieden; die durch die Verbindung
CE 3310 bewirkte Hypoglykämie war um 13% höher als die, die nach Verabreichung von
Ν,Ν-Dimethyl biguanid festgestellt wurde.
Dosen
mg/kg
Gewichtsanteil N,N-Dimethy!-
biguanid
biguanid
mg/kg
Hypoglykämie
CE 3310 315 129 23%
500 204 19%
630 258 28%
Ν,Ν-Dimethyl- 165,6 129 1%
biguanid- 263 204 6%
hydrochlorid 331 258 2%
Ähnliche Resultate wurden auch beim Kaninchen festgestellt.
7. Weitere pharmakologische Wirkungen.
Ein möglichst vollständiger Gesamttest zeigte, daß die Verbindung CE 3310 keinerlei Nebenwirkungen
besitzt, die ihrer Verwendung zu therapeutischen Zwecken entgegenstehen könnten.
Insbesondere wurde sowohl bei dem Kaninchen als auch bei dem Hund bei Verabreichung von starken
Dosen (1 g/kg) keinerlei merkliche Änderung des Blutdrucks festgestellt
Bei Tests an verschiedenen abgetrennten Organen zeigte die Verbindung CE 3310 ebenfalls keinerlei
antichelinergische, sympatholytische und antispasmodische Wirkungen und keine Antihistominwirkung.
Bezüglich des Intestinaltraktes wurden ebenfalls keinerlei Änderung des Danndurchgangs und keinerlei
Reizung der Darmschleimhaut festgestellt
Durch Verabreichung der Verbindung CE 3C10 in Dosen von 100 bis 500 mg/kg auf oralem Weg wurde
beim Hund, beim Kaninchen und bei der Ratte keine Änderung des Nierenvolumens und der Diurese
verursacht Die Verbindung CE 3310, die wenig giftig ist keinerlei teratosene Wirkung zu haben scheint und
prnrmakologisch auf den Glukosegehalt des Blutes einwirkt kann in der Humanmedizin bei allen
diabetischer. Zuständen angewandt werden, die die Verwendung eines stärkeren hypoglykämisierenden
Mittels erfordern können.
Ihre pharmakologische Wirkung ist wesentlich höher als die ihrer Bestandteile, insbesondere des Ν,Ν-Dimethyl-biguanids.
denen gegebenenfalls andere aktive Bestandteile beigemischt sind.
ANP 3310
Talk
0350 g
0,037 g
0,025 g
0,008 g
0,015 g
0,037 g
0,025 g
0,008 g
0,015 g
Die Verbindung CE 3310 wurde klinisch in Form von Tabletten mit Dosen von 250 mg angewandt
Die Patienten mit einem nicht keto-azidotischen
Die Patienten mit einem nicht keto-azidotischen
behandelt: Plethorischer, frisch entdeckter Diabetes,
wurde. Diabetes, bei dem das Diät allein die Glykämie
- nicht auf den Normalwert bringen konnte.
Biologisch schwankte die Glykämie zwischen 0,140 und 0,250%, die Glykosurie von 24 Stunden betrug
weniger als 40 g. Der Harnstoff und die Nierenfunktionsproben waren normal.
Die Tagesdosis schwankte zwischen 250 und 1500 mg CE 3310. Die Dauer der Behandlung betrug mindestens 1 Monat Die Wirksamkeit der Behandlung wurde an der Glykämie beurteilt, die sich in allen Fällen bei Dosen von 250 bis 1500 mg CE 3310 normalisierte. Diese Dosen entsprechen ungefähr 100 bis 600 mg N1N-Dimethyl-biguanid. Sie enthalten im Vergleich zu den bekannten Mitteln ungefähr 50% weniger Biguanid, wodurch die therapeutische Breite erhöht wird. Die klinische Toleranz war hervorragend. Eine am Ende der Behandlung durchgeführte Nierenbilanz hat keinerlei
Die Tagesdosis schwankte zwischen 250 und 1500 mg CE 3310. Die Dauer der Behandlung betrug mindestens 1 Monat Die Wirksamkeit der Behandlung wurde an der Glykämie beurteilt, die sich in allen Fällen bei Dosen von 250 bis 1500 mg CE 3310 normalisierte. Diese Dosen entsprechen ungefähr 100 bis 600 mg N1N-Dimethyl-biguanid. Sie enthalten im Vergleich zu den bekannten Mitteln ungefähr 50% weniger Biguanid, wodurch die therapeutische Breite erhöht wird. Die klinische Toleranz war hervorragend. Eine am Ende der Behandlung durchgeführte Nierenbilanz hat keinerlei
Claims (1)
1. Salz aus p-Chlor-phenoxy-essigsäure und
N,N-Dimethyl-biguanid im Molverhältnis 1 :1 der Formel
Cl
H3C
H3C
—CH2-COOH
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