JPH0466530A - ３―オキシゲルミルプロピオン酸作用安定化錠剤及び該錠剤の組成物を主成分とする風邪症侯群治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、以下式 ％式％ （式中ｎは１又はそれ以上の整数を意味する）にて示さ
れる化合物と、セルロース系作用安定化担体とからなる
組成物からなる３−オキシゲルミルプロピオン酸作用安
定化錠剤、及び前記組成物を主成分とする風邪症候群治
療剤に関する。更に具体的には前記化合物０．０５〜２
０１１量％に対して活性化剤としてのヒドロキシプロピ
ルセルロース０．２〜５０重量％の組成形態を有する作
用安定化錠剤及び風邪症候群治療剤に係る。

なお、本発明における前記化合物は白色剣状結晶を有し
、比重（密度）２．２３、溶解度（水）１．５７　（２
０度Ｃ）、融点約２３０度Ｃ（付近凝集）の物理化学的
性質を有するものである６（従来の技術） ３−オキシゲルミルプロピオン酸は複雑な重合性を有し
、多用な用途を有するため、薬理活性の面から近年極め
て注目されている化合物であり、抗ウィルス作用か報告
されていることがら、ウィルスを原因とする風邪薬とし
ての使用の可能性も予測されるところであるが、水に対
して安定でなく薬理活性か著しく低下する欠点を有して
いた（特公昭５７−５３８００号等）。

一方、風邪症候群の治療には、通常、アスピリンインド
メサシン、プルフェン等の強酸系解熱鎮痛性薬剤、抗ヒ
スタミン剤等か一般に使用されているか、これらと有機
ゲルマニウム化合物を同時に投与する場合、水分の影響
により、！！！！剤トの配合変化を受けやすく、充分な
薬効を期待できない問題点かあった。

本発明者らは、３〜オキシゲルミルグロピオン酸の本来
の薬理活性の維持と安定的な薬理活性を保持するために
製剤検討を含め、生体摂取後の作用活性状況につき各種
の検討を試みた結果、３オキシゲルミル１０ピオン酸の
安定化剤としての各種の物質を開発しく特開昭６１６５
８１９号）又、糖類による活性増強効果を見出している
（特開昭６０−１９０７１４号）。

さらに又、本発明者等により、免疫調節作用が見出され
ている（特開昭６１１５１１２３号）。

（発明か解決しようとする問題点） 風邪症候群の患者に解熱鎮痛性薬剤を投与する場合、体
力の低下から、胃腸管障害等の副作用が発生しやすく、
希に免疫異常に伴うアナフィラ虎シー、急性肝不全等の
障害も報告さり、ている。

風邪症候群自体、ウィルス感染を原因とする場合以外に
、気温の変化、精神状況等に起因する場合もあり、これ
らは免疫状況の異常に伴う現象とも報告され、その全貌
か判明しない状態にある。

風邪症候群は一般に緊急治療を必要としない場合が多い
ため、これまで特別の治療方法か確立されていない状態
であるか、風邪はｒ万病の元」と言われる如く、各種の
二次疾患を併発しやすいので、症状か軽度な内の早期治
療か好ましい。

（問題点を解決するための手段及び作用）本発明は安定
性の高い、比重（密度）２．２３浴解度（水）１．５７
　（２０度Ｃ）、融点約２３０度Ｃ１近凝集）の物理化
学的性質を有する３オＡシゲルミルプロピオン酸に着目
し、鋭意研究を行った結果、投与形態か最も簡便な３−
オキシゲルミルプロピオン酸錠剤を調製するにあたり、
セルロース系作用安定化剤を担体とした錠剤となすこと
により保存安定性に富み、がっ、生体投与後の活性安定
性効果の高い薬剤が得られたものである。

更に具体的には３−オキシゲルミルプロピオン酸０，０
５〜２０重量％に対して安定化剤としてのヒドロキシプ
ロピルセルロースを０．２〜５０重蓋％含む組成物を成
型することが望ましい。さらには、これらに、一般に使
用されている解熱消炎鎮痛剤系風邪薬を混合製剤化した
場合、製剤的に安定であり、生体投与後も充分に薬理活
性が維持でき、むしろ配合薬側の毒性軽減効果が得られ
る６（剤型及び投与量） 本発明による風邪症候群治療用薬剤の剤型と１゜ては、
通常の製剤形態でも使用できうるしのであるが、配合す
る解熱性消炎鎮痛剤の特製を合わせ腸溶性製剤となる必
要性があるものについては、その剤型をとることかでき
る。

なお、使用される解熱性消炎鎮痛剤としては、アスピリ
ン、プルフェン、アセトアミノフェン等の一般に頻用さ
れる薬剤の他、副作用が指摘されている薬剤、例えばイ
ンドメサシン、フルビプロフェン、ボンタール等にあっ
ても３−オキシケルミル１０ピオン酸重合体と併用する
ことにより、毒性が軽゛減され、安全に投与することが
できる。

なお、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体を人に投
与する場合の投与量としては、剤型、患者の年齢等に依
存するが、一般に解熱性消炎鎮痛剤と併用する場合、１
０〜１５００ｍｇ／にＱ範囲内であり、成人（体重５０
にｇ）に対する経口投与では１５０ｎｇ／日程度が好ま
しい。

（実施例及び発明の効果） 以下には本発明の実施例及び発明の効果を、製造例、薬
効薬理試験例により説明する。

製造例１（作用活性化組成物の調製） ヒドロキシプロピルセルロース１に対して、３−オキシ
ゲルミルプロピオン＃！ｉ２をエタノールを湿潤剤とし
て練合し、５０度Ｃ以下の温度で乾燥後粉状または粒状
の組成物を得た。

製造例２（単品錠剤） 下記処方で賦形剤等と配合し、常法により打錠して錠剤
を得た。

成　　　　　　分　　　　　配合量（ＩＩ（］）製造例
１の組成物　　　　　　　　１００乳糖　　　　　　　
　　　　　　　適　量メチルセルロース　　　　　　　
　　２０ヒドロキシプロピルセルロース　　　　８シヨ
糖脂肪酸エステル　　　　　　　　２ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　２ラウリル硫酸ナトリウム　　　
　　　　１１錠あたり　　　２００１１（１ 製造例３（配合錠剤） 成　　　　　　分　　　　　配合量（１ｇ）製造例１の
組成物　　　　　　　　１００インドメサシン　　　　
　　　　　　２０乳糖　　　　　　　　　　　　　適　
量メチルセルロース　　　　　　　　　２０ヒドロキシ
メチルセルロース　　　　　８シヨ糖脂肪酸エステル　
　　　　　　　２ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　２ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　１１錠あた
り　　　２００１Ｈ１ 薬効薬理試験例 ■、ヒドロキシプロピルセルロース配合効果試験本発明
に使用する有機ゲルマニウム化合物としドロキシプロピ
ルセルロースの配合割合及び配合混合条件の検討を行い
、調製組成物の免疫系炎症抑制作用について検討した。

Ａ）調製組成物 （ａ）有機ゲルマニウム化合物としドロキシプロピルセ
ルロース単純混合組成物。

（ｂ）有機ゲルマニウム化合物とヒドロキシプロピルセ
ルロースとを溶媒（エタノール）湿潤下線合し、５０度
Ｃ以下の温度で乾燥粉砕した組成物。

上記条件の組成物について、しドロキシプロピルセルロ
ースと有機ゲルマニウム化合物との割合を１　：　２　
（７７％組成物’Ｉ　１　：　１　（５０％組成物）２
：１３３％組成糊組成物１（２０χ組成物）となるよう
にそれぞれ調製した。

体重１７０〜２１０ｇのＳｐｒａａｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
系雄性ラットを１群５匹を使用し、後肢足踏皮下にアジ
ュバント（０，６■のミコバクテリウムブチリカムを０
．０５ｍ１の流動パラフィンに懸濁）　０．０５ｍ１を
投与する。

アジュバント投与から１．３．５，７，１４．２１及び
２８日後に非処置足の足容積を測定し浮腫率を求めた。

有機ゲルマニウム化合物して１１１０／ＫｇＩ日の投与
量にて各種組成物を２８間投与した。

結果は第１図、第２図に示すごとく、１４日後から２８
日後の二次炎症抑制効果が溶媒（エタノール）湿潤下線
合し、５０度Ｃ以下の温度で乾燥粉砕した組成物の内、
有機ゲルマニウム５０％以上の組成物に顕著に認められ
た。

■、インドメサシン毒性軽減効果 ａ）尿量、電解質排泄に及ぼす作用 解熱性消炎鎮痛剤は、−船釣に腎の血流維持に重要な役
割を果たしているプロスタグランジンの合成抑制により
尿量減少とＮａ＋排泄量の減少が報告され副作用の原因
として注目されている。

（Ａｄｖ、Ｉｎｆｌａｉｉｍａｔｉｏｎ　Ｒｅｓ、、６
．１４９〜１５８．１９８４年）このため、腎組織への
移行性の高いインドメサシンについて、本発明組成物に
よる移行性抑制効果を検討した。

Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（体重１７０〜２００Ｑ）を
１群６匹使用、絶食後ラットに被壜薬物を経口投与し、
直後に生理食塩水２　、５ｍｌ　／　１００ｇを経口投
与１７て１匹つつ採尿ケージに収容した。投与後１時間
毎に５時間後まで採尿し、尿量、尿中電解質量（Ｎａ−
、に＋）を炎光光度計（４８０型、Ｃ０ｒｎｌｎ（１）
を使用して測定し、Ｎａ＋／に＋比を求めた。

被検薬物は以下群にわけて行った。

■製造例１記載の作用活性化組成物１５ｎ＋ｑ／Ｋｇ（
有機ゲルマニウム化合物として１０ｍｇ／にｇ）■Ｓに
８１８有機ゲルマニウム化合物１００ｕ／ｈ■インドメ
サシン（Ｉ　ＮＤ　）　１０ｒＩｌｌにｑ■製造例１記
載の作用活性化組成物１５ｎｑ／にｇ（有機ゲルマニウ
ム化合物として１０ｉｑ／ｈ）とインドメサシン１０ｎ
ｇ／にｑ同時投与 ■無処置群（生理食塩水のみ） ■フロセミド４０須ｐ／ｈｆ利尿剤） 結果 以下表１に示される如く、インドメサシンによる尿量の
減少とＨａ＋排泄量の抑制が本発明組成物との併用投与
により緩和さね、る傾向を示した。

表　　　１ 尿量　　　　　Ｎａ＋／ド→ （ｍ１１５ｈｒ） ■製造例１　　　　　１．９４±０．２４　　２．０±
０．３（活性化物 １５ｎｇ／Ｋｑ） ■Ｓに８１８　　　　　　１．９０±０．３６　　１．
５±０２（１００１ｇ／Ｋｇ） ■ＩＮＤ　　　　　　　１．１４±０．１２　　１．２
±０．５（１０１Ｑ／に！ＩＩ） ■（■十■）２．１１±０．３２　　１．７±０．３活
性物１５ｎｇ／に９ Ｉ　Ｎ　Ｄ　１０ｕ／Ｋｃ＋ ■無処置群　　　　　１．９５±０．３６　　１．７±
０．２■フロセミド　　　　１３．５３±０．４８　　
４．９±０．２（利尿剤） ｂ）解熱作用 Ｗｉｎｔｅｒ系雄性ラッ）　（う重１７０〜２００ｇ）
に２０％乾燥酵母懸濁液を体重１００ｇあたり１　ｍｌ
皮下注射し、１８時間後直腸体温が３９度Ｃ以上（３９
，１３ｔｈ０．０２　）に発熱したラットを使用した。

発熱ラット１群６匹使用、被検薬を経口投与し、１．２
．４．８時間後に直腸温を測定した。

被検薬物は以下群にわけて行った。

■製造例１記載の作用活性化組成物７５ｕ／ｈ（有機ゲ
ルマニウム化合物として５０ｍｇ／にｇ）■インドメサ
シン（ＩＮＤ）ｌＩｇ／に９■インドメサシン（Ｉ　Ｎ
Ｄ　）　５１ｏ／Ｋｃ＋■製造例１記載の作用活性化組
成物７５ｎｇ／にｇ（有機ゲルマニウム化合物として５
０ｎ＋ｇ／にｇ）とインドメサシフ　１　Ｂ／Ｋｇ同時
投与 ■無処置群 結果 結果は以下表２に示される如く、製造例１記載の作用活
性化組成物７５＋ａｇ／Ｋｇ（有機ゲルマニウム化合物
として５０ＩＩ＋ｇ／にｇ）とインドメサシン（ＩＮＤ
）１１′Ｉｇ／にＱ併用投与群に、インドメサシンの解
熱効果増強と考えられる著しい解熱効果か認められた。

表　　　２ 平均体温の変化　　　　　　　　　投与経過時間０　　
　　１　　　　２　　　　４　　　　８ｈｒ３９．１３
　３９．０１　３Ｂ、９２　３８．８１　３８．６５＋
０．０２±０．０３±０．１０±０．２４±０．１７経
過時開 ■製造例１ 組成物 （７５ＰＱ／にｑ） ■ＩＮＤ？１ｌｌ（１／Ｋｇ ３９．１３　３８．８１　３８．６５　３８．４４　３
８．３０＋００２±０．２９±０．３１±０．２２±０
，２１３９．１３　３８．３５　３７．６７　３７．７
５　３７．９４＋０．０２±０．３２±０．４２±０．
３１±０．３１■製造例１　　３９１３３８．４３３７
．６１３７．９１３８．０１組成＠７５ｕ　　±０．０
２±０１６±０．３２±０．１８±０．２１とＩＮＤ１
ｕ／にｑ ■無処置群　　３９．１３３９．１１３９．００３８．
９０３８．８２±０．０２±００３士０．０１±０．０
２±０．０２使用アンケーｌ−調査 希望者５名を予め登録し７ておき、風邪の自覚症状を有
すると各自か判断した時、本出願人会社市販製剤（アセ
トアミノフェン、カフェインビタミン製剤：商標名カゼ
ミン）を各自の判断で任意に服用してもらい、同時に製
造例２記載の錠剤を一回１錠−日３回までの条件にて服
用してもらった。

■ｌＮＤ５１ｇ／にｇ 各自の自覚症状の改善程度（喉の痛み、鼻づまり咳、解
熱感、頭痛感等）について前回の風邪頼患時との比較ア
ンフート調査を行った。結果は、全員か自覚症状の改善
効果があり、早めに風邪症状か改善すると回答した。

風邪は健常者で、−船釣に年１〜５回程度の頼患かある
とされ、喉の炎症か２〜３日続いた後、鼻くう、発熱、
気管枝肺の炎症へと自覚症状が変化し、１〜２週間で治
癒するとされている。

原因としては、環境変化、ウィルス、免疫異常等があけ
られてはいるか実験的再現性がなく、頼患後の程度にあ
っても、個人差かあることや、本調査にあっても風邪頼
患時から長時間経過したことによる記憶喪失の問題、プ
ラセボ効果や市販風邪薬も併用していること等を考えた
場合、この結果によって効果有りと断定することはでき
ないものの、一応の改善傾向を示唆しているものと考え
られる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明によるヒドロキシプロピルセルロース
と有機ゲルマニウム化合物のエタノール処理組成物にお
けるラットアジュバント関節炎、二次炎症治療効果を示
すグラフ、第２図は、ヒドロキシプロピルセルロースと
有機ゲルマニウム化合物の単純混合組成物を使用したラ
ットアジュバント関節炎、二次炎症治療効果を示すグラ
フである。 特許出願人　株式会社三和化学研究所 第１図 エタノール処理組成物 第２図 革純混合物

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ［（Ｏ＿１＿／＿２）＿３ＧｅＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯ
   Ｈ］＿ｎ（式中ｎは１又はそれ以上の整数を意味する）
   にて示される３−オキシゲルミルプロピオ酸と、セルロ
   ース系作用安定化担体とからなる組成物からなる３−オ
   キシゲルミルプロピオン酸作用安定化錠剤。（２）式 ［（Ｏ＿１＿／＿２）＿３ＧｅＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯ
   Ｈ］＿ｎ（式中ｎは１又はそれ以上の整数を意味する）
   にて示される３−オキシゲルミルプロピオ酸と、セルロ
   ース系作用安定化担体とからなる組成物を主成分とする
   風邪症候群治療剤。 （３）式 ［（Ｏ＿１＿／＿２）＿３ＧｅＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯ
   Ｈ］＿ｎ（式中ｎは１又はそれ以上の整数を意味する）
   にて示される３−オキシゲルミルプロピオ酸と、セルロ
   ース系作用安定化担体と、解熱性消炎鎮痛剤とからなる
   組成物を主成分とする風邪症候群治療剤。 （４）セルロース系作用安定化担体がヒドロキシプロピ
   ルセルロースであり、３−オキシゲルミルプロピオン酸
   ０．００５〜２０重量％に対してヒドロキシプロピルセ
   ルロース０．００５〜５０重量％の組成物形態を有する
   請求項第１項、第２項もしくは第３項記載の錠剤及び該
   錠剤の組成物を主成分とする風邪症候群治療剤。