JPH08771B2 - 血行阻害による酸素の供給低下及び再灌流による酸素の再供給に起因する臓器の機能低下改善剤 - Google Patents
血行阻害による酸素の供給低下及び再灌流による酸素の再供給に起因する臓器の機能低下改善剤Info
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- JPH08771B2 JPH08771B2 JP63271657A JP27165788A JPH08771B2 JP H08771 B2 JPH08771 B2 JP H08771B2 JP 63271657 A JP63271657 A JP 63271657A JP 27165788 A JP27165788 A JP 27165788A JP H08771 B2 JPH08771 B2 JP H08771B2
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- reperfusion
- oxygen
- present
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は臓器の機能低下改善剤に関するものであり、
更に詳しくは、特定の有機ゲルマニウム化合物を有効成
分とする、血行阻害による酸素の供給低下及び再潅流に
よる酸素の再供給に起因する臓器の機能低下改善剤に関
するものである。
更に詳しくは、特定の有機ゲルマニウム化合物を有効成
分とする、血行阻害による酸素の供給低下及び再潅流に
よる酸素の再供給に起因する臓器の機能低下改善剤に関
するものである。
［従来の技術］ 生体における全ての臓器にとって、それが要求するだ
けの充分な血液が供給されるということは、当該臓器及
びその機能の維持に必要不可欠であり、従って、何らか
の理由により臓器に対する血行が阻害された場合には、
当然のことながら当該臓器及びその機能に大きな障害が
発生することとなる。
けの充分な血液が供給されるということは、当該臓器及
びその機能の維持に必要不可欠であり、従って、何らか
の理由により臓器に対する血行が阻害された場合には、
当然のことながら当該臓器及びその機能に大きな障害が
発生することとなる。
臓器に対する血行が阻害される例としては、移植のた
めに特定の臓器を生体から分離した場合を代表的なもの
としてあげることができる。
めに特定の臓器を生体から分離した場合を代表的なもの
としてあげることができる。
即ち、特に臓器分離と臓器移植とが地理的に離れた場
所で行なわれる場合には、臓器提供者から分離された臓
器は、特殊な保存容器に収容された状態で運搬され、そ
の後に移植されるので、運搬の間、特殊な溶液中で低温
に保たれるとはいっても、その臓器にとって不可欠な血
行が阻害されることは事実であり、程度の問題は別とし
て、その機能が低下することも容易に推測されるのであ
る。
所で行なわれる場合には、臓器提供者から分離された臓
器は、特殊な保存容器に収容された状態で運搬され、そ
の後に移植されるので、運搬の間、特殊な溶液中で低温
に保たれるとはいっても、その臓器にとって不可欠な血
行が阻害されることは事実であり、程度の問題は別とし
て、その機能が低下することも容易に推測されるのであ
る。
尚、血行阻害による臓器の機能低下は、当該臓器に対
し酸素の供給が停止されることにより、経時的に細胞が
変成していくことによるものであるが、そればかりでな
く、血液再潅流時における細胞障害に起因する側面もあ
る。そして、この血液再潅流時における細胞障害は、当
該臓器に対し酸素の供給が停止されている段階で誘起さ
れているといわれている。
し酸素の供給が停止されることにより、経時的に細胞が
変成していくことによるものであるが、そればかりでな
く、血液再潅流時における細胞障害に起因する側面もあ
る。そして、この血液再潅流時における細胞障害は、当
該臓器に対し酸素の供給が停止されている段階で誘起さ
れているといわれている。
［発明が解決しようとする問題点］ 然し乍ら、従来は血行阻害或いは再潅流により臓器の
機能が低下したような場合であっても、その原因を除去
して機能の自然回復を待つことが行なわれている程度
で、積極的に機能低下を防止したり、或はその回復を図
ったりする方法は存在しなかったのである。
機能が低下したような場合であっても、その原因を除去
して機能の自然回復を待つことが行なわれている程度
で、積極的に機能低下を防止したり、或はその回復を図
ったりする方法は存在しなかったのである。
本発明は上述した従来技術を背景として、血行阻害及
び再潅流による臓器の機能低下に対する効果的な措置を
可能とする薬剤を提供することを目的としてなされた。
び再潅流による臓器の機能低下に対する効果的な措置を
可能とする薬剤を提供することを目的としてなされた。
又、本発明の他の目的は、血行阻害の発生した生体の
状態に鑑み、毒性や副作用のない血行阻害及び再潅流に
よる臓器の機能低下改善剤を提供することにある。
状態に鑑み、毒性や副作用のない血行阻害及び再潅流に
よる臓器の機能低下改善剤を提供することにある。
［問題点を解決するための手段］ 上記目的を達成すめために本発明が採用した構成は、
式 （Ge−CH2−CH2−COOH）2O3 ……（１） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする
ことを特徴とするものである。
式 （Ge−CH2−CH2−COOH）2O3 ……（１） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする
ことを特徴とするものである。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の血行阻害及び再潅流による臓器の機能低下改
善剤は上記式（１）で表わされる特定の有機ゲルマニウ
ム化合物を有効成分としているので、まずこの化合物に
ついて説明すると、これはプロピオン酸とゲルマニウム
原子とが結合したゲルミルプロピオン酸を基本骨格と
し、当該基本骨格におけるゲルマニウム原子と酸素原子
とが2:3の割合で結合したものである。
善剤は上記式（１）で表わされる特定の有機ゲルマニウ
ム化合物を有効成分としているので、まずこの化合物に
ついて説明すると、これはプロピオン酸とゲルマニウム
原子とが結合したゲルミルプロピオン酸を基本骨格と
し、当該基本骨格におけるゲルマニウム原子と酸素原子
とが2:3の割合で結合したものである。
而して、上記構造の有機ゲルマニウム化合物は様々な
方法により製造することができる。
方法により製造することができる。
即ち、例えば、下記式反応式に示すように、トリクロ
ルゲルミルプロピオン酸（２）を加水分解すれば良いの
である。
ルゲルミルプロピオン酸（２）を加水分解すれば良いの
である。
上記のようにして得られた有機ゲルマニウム化合物に
ついての核磁気共鳴吸収（NMR）スペクトルや赤外線吸
収（IR）スペクトル等の機器分析の結果は、上記の化合
物が式（１）で示されるものであることを良く支持して
いる 尚、上記の有機ゲルマニウム化合物は、 （Ge−CH2−CH2−COOH）2nO3n 或いは、 ｛（Ge−CH2−CH2−COOH）2O3｝ｎ のように表現することもある。又、水中においては、 のような構造をとるものである。
ついての核磁気共鳴吸収（NMR）スペクトルや赤外線吸
収（IR）スペクトル等の機器分析の結果は、上記の化合
物が式（１）で示されるものであることを良く支持して
いる 尚、上記の有機ゲルマニウム化合物は、 （Ge−CH2−CH2−COOH）2nO3n 或いは、 ｛（Ge−CH2−CH2−COOH）2O3｝ｎ のように表現することもある。又、水中においては、 のような構造をとるものである。
本発明の血行阻害及び再潅流による臓器の機能低下改
善剤は、上記のように合成した有機ゲルマニウム化合物
を有効成分としたものであり、その投与形態は経口でも
非経口でも差し支えなく、経口の場合は錠剤や散剤、顆
粒剤等に製剤して投与し、非経口の場合は注射液等とし
て用いれば良い。
善剤は、上記のように合成した有機ゲルマニウム化合物
を有効成分としたものであり、その投与形態は経口でも
非経口でも差し支えなく、経口の場合は錠剤や散剤、顆
粒剤等に製剤して投与し、非経口の場合は注射液等とし
て用いれば良い。
本発明の有効成分である有機ゲルマニウム化合物は、
毒性が極めて低く、且つ、副作用がほとんど無いことを
特徴としているため、投与量は広い範囲に及ぶものであ
るが、１〜200mg/kg/dayという範囲を例示することがで
きる。
毒性が極めて低く、且つ、副作用がほとんど無いことを
特徴としているため、投与量は広い範囲に及ぶものであ
るが、１〜200mg/kg/dayという範囲を例示することがで
きる。
［発明の作用及び効果］ 以上説明した本発明剤は、血行阻害による急性腎不全
等、血行阻害及び再潅流による臓器の機能低下を迅速且
つ効果的に改善することができるものであり、マウスを
人工的に温阻血性急性腎不全として投与してみると、腎
機能の迅速な回復が認められたのである。
等、血行阻害及び再潅流による臓器の機能低下を迅速且
つ効果的に改善することができるものであり、マウスを
人工的に温阻血性急性腎不全として投与してみると、腎
機能の迅速な回復が認められたのである。
而して、血行が阻害された状態では、各種代謝産物の
供給および除去も阻害されるが、上記本発明の効果は、
血行が阻害され、各種代謝産物の供給および除去も阻害
された状態では、当該臓器を通常状態にきわめて近い状
態に維持し得ることをも意味するものといえる。
供給および除去も阻害されるが、上記本発明の効果は、
血行が阻害され、各種代謝産物の供給および除去も阻害
された状態では、当該臓器を通常状態にきわめて近い状
態に維持し得ることをも意味するものといえる。
又、本発明剤の投与タイミングを種々変化させてみる
と、人工的に温阻血性急性腎不全としたマウスに対し、
血流再開前に投与した場合が最も効果的であることが判
明しており、従って、本発明剤は、一旦分離され、阻血
状態（酸素欠乏状態）にある臓器を移植する際、阻血に
よる臓器組織のダメージと、血流再開によって当該臓器
に与えられる負担乃至はダメージを低下させる作用を有
するものでもあるということができる。
と、人工的に温阻血性急性腎不全としたマウスに対し、
血流再開前に投与した場合が最も効果的であることが判
明しており、従って、本発明剤は、一旦分離され、阻血
状態（酸素欠乏状態）にある臓器を移植する際、阻血に
よる臓器組織のダメージと、血流再開によって当該臓器
に与えられる負担乃至はダメージを低下させる作用を有
するものでもあるということができる。
［実施例］ 以下に本発明を実施例により説明する。
実施例１ （１）方 法 雄のSDラット（280〜320g）をネンブタールにより麻
酔し、正中開腹した後、左側の腎の動脈を45分間クラン
プして血流を止めることにより、可逆性の温阻血性急性
腎不全を作成し、同時に右側の腎臓を摘出した。
酔し、正中開腹した後、左側の腎の動脈を45分間クラン
プして血流を止めることにより、可逆性の温阻血性急性
腎不全を作成し、同時に右側の腎臓を摘出した。
一方、本発明剤としての化合物（１）30mgを含む溶液
を、クランプ直前及びクランプ解除直前に静脈内に投与
し、これに対し生理食塩水0.5mlのみを静脈内に投与し
たものをコントロールとした。
を、クランプ直前及びクランプ解除直前に静脈内に投与
し、これに対し生理食塩水0.5mlのみを静脈内に投与し
たものをコントロールとした。
そして、クランプ解除後24時間目から48時間目にか
け、更に72時間目から96時間目にかけて、ラットを代謝
ケージに入れ、24時間にわたり採尿を行なった。
け、更に72時間目から96時間目にかけて、ラットを代謝
ケージに入れ、24時間にわたり採尿を行なった。
又、クランプ解除後24,48,72時間目に採血を行い、96
時間後に屠殺した。
時間後に屠殺した。
（２）結 果 第１図に示すように、45分間の温阻血により血清クレ
アチニン値は大きく上昇し、腎機能の著しい低下が認め
られ、24〜48時間後にピークをむかえた。
アチニン値は大きく上昇し、腎機能の著しい低下が認め
られ、24〜48時間後にピークをむかえた。
この腎機能の低下は７日後には温阻血前の値に復して
おり、可逆性の急性腎不全であることが判る。
おり、可逆性の急性腎不全であることが判る。
そして、第２図に示すように、本発明剤を投与した群
においては、BUN（尿素窒素）、Ｓ・CRTN（血清クレア
チニン）及びFENa（ナトリウム再吸収率）がいずれも対
象群に比較して有意に低下しており、又、Ｃ・CRTN（ク
レアチニンクリアランス）は対象群に比較して有意に上
昇しており、いずれも本発明剤の投与により腎機能の悪
化が軽減されていることが認められたのである。
においては、BUN（尿素窒素）、Ｓ・CRTN（血清クレア
チニン）及びFENa（ナトリウム再吸収率）がいずれも対
象群に比較して有意に低下しており、又、Ｃ・CRTN（ク
レアチニンクリアランス）は対象群に比較して有意に上
昇しており、いずれも本発明剤の投与により腎機能の悪
化が軽減されていることが認められたのである。
実施例２ （１）方法 実施例１の方法と同様とし、唯、本発明剤をクランプ
直前及びクランプ解除直前の２回にわたって投与するの
ではなく、一回投与とし、クランプ直前に投与する群と
クランプ解除直前に投与する群とに分けた。
直前及びクランプ解除直前の２回にわたって投与するの
ではなく、一回投与とし、クランプ直前に投与する群と
クランプ解除直前に投与する群とに分けた。
（２）結果 第３図に示すように、クランプ直前に投与した群では
96時間経過後にBUN,S・CRTが対照群に比較して有意に低
下したが、クランプ解除直前に投与した群では48時間経
過後からBUN,S・CRTが対象群に比較して有意に低下し
た。
96時間経過後にBUN,S・CRTが対照群に比較して有意に低
下したが、クランプ解除直前に投与した群では48時間経
過後からBUN,S・CRTが対象群に比較して有意に低下し
た。
又、Ｃ・CRTは、対照群及びクランプ直前投与群に比
較して、クランプ解除直前投与群が有意に上昇した。
較して、クランプ解除直前投与群が有意に上昇した。
実施例３ （１）方法 10Kg前後の雑種成犬を全身麻酔下で開腹し、左腎を遊
離した後、化合物（１）の1mg/Kgを含む本発明剤と、ヘ
パリンカルシウム100IU/Kgとを同時に静注し、その後に
腎動脈を30分間クランプすることにより、当該腎に対し
温阻血を与えた。
離した後、化合物（１）の1mg/Kgを含む本発明剤と、ヘ
パリンカルシウム100IU/Kgとを同時に静注し、その後に
腎動脈を30分間クランプすることにより、当該腎に対し
温阻血を与えた。
その後、当該腎を摘出し、ただちに、マンニトール、
ヘパリン、リドカイン及びフロセミドを含むユーロコリ
ンズ液（商品名）で落差灌硫し、48時間及び72時間保存
し、左大腿部に自家移植した。
ヘパリン、リドカイン及びフロセミドを含むユーロコリ
ンズ液（商品名）で落差灌硫し、48時間及び72時間保存
し、左大腿部に自家移植した。
一方、対側健腎は、１週間後に摘出し、その後２−３
日間隔で採血して、経過を看た。
日間隔で採血して、経過を看た。
（２）結果 30分間の温阻血を与えられた後にユーロコリンズ液中
で48時間保存され、移植された群では、５頭中の２頭が
共に尿毒症により１週間以内に死亡した。
で48時間保存され、移植された群では、５頭中の２頭が
共に尿毒症により１週間以内に死亡した。
一方、化合物（１）を含む本発明剤と、ヘパリンカル
シウムとを同時に静注した後に30分間の温阻血を与えら
れ、ユーロコリンズ液中で48時間保存されて移植された
群では、10週間後でも５頭中の５頭が生存し、又、同様
にユーロコリンズ液中で72時間保存されて移植された群
では、10週間後でも２頭中の２頭が生存した。
シウムとを同時に静注した後に30分間の温阻血を与えら
れ、ユーロコリンズ液中で48時間保存されて移植された
群では、10週間後でも５頭中の５頭が生存し、又、同様
にユーロコリンズ液中で72時間保存されて移植された群
では、10週間後でも２頭中の２頭が生存した。
又、化合物（１）を含む本発明剤と、ヘパリンカルシ
ウムとを同時に静注した群においては、Ｓ・CRTN（血清
クレアチニン）の値も低値であった。
ウムとを同時に静注した群においては、Ｓ・CRTN（血清
クレアチニン）の値も低値であった。
本発明は以上のとおりであるから、血行阻害及び再潅
流による臓器の機能低下改善に有効なものということが
できる。
流による臓器の機能低下改善に有効なものということが
できる。
第１図は温阻血により腎機能が低下する様子を示すグラ
フ、第２図は本発明剤の投与により腎機能の悪化が改善
される様子を示すグラフ、第３図は本発明剤の投与タイ
ミングとそれによる効果との関係を示すグラフである。
フ、第２図は本発明剤の投与により腎機能の悪化が改善
される様子を示すグラフ、第３図は本発明剤の投与タイ
ミングとそれによる効果との関係を示すグラフである。
Claims (1)
- 【請求項１】式 （Ge−CH2−CH2−COOH）2O3 ……（１） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする
ことを特徴とする血行阻害による酸素の供給低下及び再
潅流による酸素の再供給に起因する臓器の機能低下改善
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63271657A JPH08771B2 (ja) | 1987-10-29 | 1988-10-27 | 血行阻害による酸素の供給低下及び再灌流による酸素の再供給に起因する臓器の機能低下改善剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-273747 | 1987-10-29 | ||
| JP27374787 | 1987-10-29 | ||
| JP63271657A JPH08771B2 (ja) | 1987-10-29 | 1988-10-27 | 血行阻害による酸素の供給低下及び再灌流による酸素の再供給に起因する臓器の機能低下改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01193218A JPH01193218A (ja) | 1989-08-03 |
| JPH08771B2 true JPH08771B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=26549819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63271657A Expired - Lifetime JPH08771B2 (ja) | 1987-10-29 | 1988-10-27 | 血行阻害による酸素の供給低下及び再灌流による酸素の再供給に起因する臓器の機能低下改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08771B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5405701B2 (ja) * | 2000-05-09 | 2014-02-05 | 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 | 赤血球の変形能改善用経口投与或いは注射剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5936998B2 (ja) * | 1981-11-16 | 1984-09-06 | 隆一 佐藤 | 有機ゲルマニウム重合体 |
| JPH0662407B2 (ja) * | 1984-12-25 | 1994-08-17 | 株式会社三和化学研究所 | 安定化された３―オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを有効成分とする免疫調整剤 |
-
1988
- 1988-10-27 JP JP63271657A patent/JPH08771B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01193218A (ja) | 1989-08-03 |
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