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JP2001515874A - モノヒドロキサム酸塩のバナジウム錯体及び当該錯体で構成される医薬品組成物 - Google Patents

モノヒドロキサム酸塩のバナジウム錯体及び当該錯体で構成される医薬品組成物

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JP2001515874A
JP2001515874A JP2000510690A JP2000510690A JP2001515874A JP 2001515874 A JP2001515874 A JP 2001515874A JP 2000510690 A JP2000510690 A JP 2000510690A JP 2000510690 A JP2000510690 A JP 2000510690A JP 2001515874 A JP2001515874 A JP 2001515874A
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JP
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vanadium
complex
hxm
formula
nhoh
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Application number
JP2000510690A
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シェクター、ヨラム
フリドキン、マチトヤフ
ゴールドワザー、イトズハク
ガーショノブ、エイタン
Original Assignee
イエダ リサーチ アンド デベロツプメント カンパニー リミテツド
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：R-CO-NHOH.Xで表されるモノヒドロキサム酸塩-バナジウム錯体であり、Rが（ｉ）H2N-CH(COY)-(CH2)n-であって、nが1,2又は3、YがOH又はNH2、（ii）H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2-、及び（iii）ピリジル、ピペリジル又はテトラヒドロイソキノリニルから選ばれる基であり、Xがバナジル（VO2+）、メタバナジン酸（VO3-）又はバナジン酸（VO4 3-）塩から選ばれるバナジウム化合物である当該モノヒドロキサム酸塩−バナジウム錯体は、糖尿病患者に正常血糖値を誘発し、又はその血中グルコース濃度を低下させ、或いはその両者を達成する上で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、モノヒドロキサム酸塩のバナジウム錯体、及び糖尿病の治療に有用
な当該錯体で構成される医薬品組成物に関するものである。
【０００２】 （略号） Asp(β)HXM：L-アスパラギン酸βモノヒドロキサム酸塩、CytPTK：サイトソル
タンパク質チロシン キナーゼ、Glu(γ)HXM：L-グルタミン酸γ-モノヒドロ キサム酸塩、HXM：モノヒドロキサム酸塩、InsRTK：インスリン レセプター チロシン キナーゼ、IRS-1：インスリン レセプター基質１、PTK：タンパク質
チロシン キナーゼ、KRB：クレブス リンガー炭酸水素塩、NaVO3：メタバナジ
ン酸ナトリウム、STZ：ストレプトゾシン（streptozocin）、VOSO4：硫酸バナジ
ル、VOCl2：塩化バナジル
【０００３】 （発明の背景） バナジウムのインスリン模倣効果に関しては、過去20年間に亘り集中的な研究
が行われてきた（Shechterら，1995による総説がある）。生体外において、バナ
ジウム塩は、主要標的組織に対するインスリンの効果に類似の挙動を取ることが
多く、生体内においても、インスリン欠損及びインスリン抵抗性糖尿病ネズミに
おいて、バナジウム塩は正常血糖値を誘発し、グルコースの定常性を改善する（
Brichard及びHenquin，1995による総説がある）。基礎研究の最前線においても 、継続的にデータが蓄積されており、これらのデータはバナジウム塩が、インス
リンレセプターチロシンキナーゼの活性化及びインスリンレセプター基質１（IR
S-1）のリン酸化を伴わない種々の経路を経て、インスリン的な代謝効果を示す ことが明らかになっている。このバックアップシステムにおける主役として、タ
ンパク質−ホスフォチロシンホスファターゼの抑制作用、及び非レセプタータン
パク質チロシンキナーゼの活性化が係わっているように思われる（Brichard及び
Henquin，1995の総説がある）。
【０００４】 バナジウムは、哺乳類の体中に存在する超微量元素である。食物からの摂取量
は、10-60μg/日の範囲で変化し、その細胞内濃度は約20nMである（Shechterら ，1995及びBrichard及びHenquin，1995による総説がある）。細胞内に存在する バナジウムの多くは、恐らくバナジル（+4）の形で存在している。バナジウム化
合物を急激に経口投与すると、中程度の毒性を示す。しかし、インスリン欠乏性
及びインスリン抵抗性の糖尿病ネズミにバナジウムを経口投与して治療すると優
れた糖尿病の治療効果が得られ、この結果から臨床試験を実施することとなった
（Brichard及びHenquin，1995の総説がある）。臨床試験においては、バナジウ ムを少量ずつ（３週間に亘り100-125mg/人/日）投与した。この量は、多くの動 物実験で使用する量に対して100分の１程度であったが、治療効果がいくつか観 察された（Cohenら，1995）。
【０００５】 有機化合物でキレート化したバナジウム（+4）錯体の生体外（Liら，1996）及
びSTZ-ラットを使用した生体内（Sakuraiら，1995）におけるインスリン代謝促 進効果は、遊離バナジウムに比して約５倍も強力であった。その理論的な根拠に
ついてはまだ検討段階であるが、バナジウムがキレート化することにより、強力
なインスリン的効果を有する状態で安定化される結果であると考えられる。
【０００６】 バナジウム塩は、生体外においてはインスリン非依存性機序成分を通してイン
スリンによる代謝効果を模倣することが可能であり、糖尿病に罹ったネズミの体
内においては、インスリンに対する抵抗状態を克服する能力を有している。この
ように、バナジウム塩の毒性を弱めることができ、或いは外部から取り込むバナ
ジウム量をできるだけ少なく抑えた状態でバナジウム治療を実施できる限り、バ
ナジウムが有用且つ魅力的なインスリン治療における補助手段を提供することが
できる。
【０００７】 イスラエル特許第99666号及びこれに対応する米国特許第5,338,759号は、糖尿
病の治療に有用であるとされる、式： R2R3C｛CH2O(CH2)mCO[NHCHR(CH2)qCO]nNOHR1｝2 で表されるジヒドロキサム酸塩のバナジル錯体について述べている。しかし、後
になって、同じ発明者がモデル糖尿病ラットの生体内において、当該錯体が血中
グルコース濃度を正常化するには不適切であることを見いだした。
【０００８】 また、微生物による鉄の輸送過程において、ヒドロキサム酸誘導体が関与する
ことが分かり、従って、鉄欠乏症の治療にこれを使用し得ることが示唆された。
ヒドロキサム酸誘導体はウレアーゼ活性の抑制剤としても作用し、肝性昏睡の治
療にも使用し得ることが分かった。その生物学的活動の多くは、種々の金属をキ
レート化する能力に関連している。ヒドロキサム酸が金属キレート化合物を作る
場合、その大多数においてOH基の脱プロトン化による配位が起こり、さらにカル
ボニル基の酸素及び脱プロトン化OHに（O,O）配位する。
【０００９】 アミノ酸モノヒドロキサム酸塩は、アミノ酸の単純な無毒誘導体である。D-ア
スパラギン酸β-ヒドロキサム酸塩（D-Asp(β)HXM）は、生体外においても生体 内においても、ネズミの白血病L5178Yに関して抗腫瘍活性を有し、また、生体外
において、フレンド白血病細胞に対して活性を有することが示された（Tournair
eら，1994）。L-グルタミン酸（γ）-モノヒドロキサム酸塩（Glu(γ)HXM）は、
生体外で白血病L1210細胞に対して細胞毒性を有し、また、生体内で白血病L1210
及び黒腫B16細胞に対して細胞毒性を有している（Vilaら，1990）。
【００１０】 （発明の要約） 本発明により、今やある種のアミノ酸モノヒドロキサム酸塩（HXM）、特にL- 型グルタミン酸γ-モノヒドロキサム酸塩（Glu(γ)HXM）及びアスパラギン酸β-
モノヒドロキサム酸塩（Asp(β)HXM）が、バナジウム（+4）及びバナジウム（+5
）と反応することが見出されている。HXM：バナジウムのモル比率１：１又は２ ：１において、これら化合物は生体外において、概ねバナジウム（+4）及び（+5
）のインスリン模倣能力を高め、ストレプトゾシンで治療したラットの生体内血
中グルコース濃度を正常化する。
【００１１】 本発明は、式（Ｉ）： R-CO-NHOH．X（Ｉ） に示すモノヒドロキサム酸塩の新規バナジウム錯体に関するものであり、 Rは （ｉ）H2N-CH(COY)-(CH2)n-、 （ii）H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2-及び （iii）ピリヂル、ピペリジル又はテトラヒドロイソキノリニル から選ばれる基であり、nは1,2又は3、YはOH又はNH2、Xはバナジル（VO2+）基、
メタバナジン酸塩（VO3-）又はバナジン酸塩（VO4 3-）から選ばれたバナジウム 化合物である、モノヒドロキサム酸塩の新規バナジウム錯体に関するものである
。
【００１２】 本発明に基づき、上記（ｉ）のモノヒドロキサム酸塩において、nは１又は２ 、即ち、L-アスパラギン酸及びL-グルタミン酸のそれぞれβ-及びγ-モノヒドロ
キサム酸塩であることが好ましい。最も優先的な態様において、当該アミノ酸モ
ノヒドロキサム酸塩はGlu(γ)HXMであり、当該アミノ酸モノヒドロキサム酸塩は
、ラットの脂肪細胞中におけるインスリンの代謝効果発現性において、種々のα
アミノ酸モノヒドロキサム酸塩より有効であることが見いだされた。
【００１３】 文献中で開示されているアセチルアセトン酸塩、ビスピコリン酸塩及び上記米
国特許第5,338,759号の中で述べられているジヒドロキサム酸塩RL-252などの全 既知バナジウム キレーターの中で、アミノ酸モノヒドロキサム酸塩は、外部か
らバナジウムを加えることなしに、生体外でインスリン効果を造り出すというユ
ニークな能力を有しており、このことは、アミノ酸モノヒドロキサム酸塩が、微
量の細胞中に存在するバナジウム（+4,〜20nM）を、インスリン模倣活性種に変 換できる可能性を示していることは面白い。さらに生体外試験を行うことにより
、Glu(γ)HXMが、生理学的に妥当なインスリンの全生体効果を促進することが明
らかになった。これらインスリンの生体効果として、ヘキソース取り込みの活性
化及びイソプロテレノール仲介脂肪分解の抑制などがある。Glu(γ)HXMによる活
性化が、インスリンの飽和濃度により造り出される最大効果に加わることは、極
めて重要である。
【００１４】 上記（iii）のモノヒドロキサム酸塩の中では、3-ピリジル基即ちニコチン酸 ヒドロキサム酸塩、2-又は3-ピペリジル基及び3-テトラヒドロイソキノリニル基
が特に好ましい。
【００１５】 本発明に使用されるモノヒドロキサム酸塩は、上記米国特許第5,338,759号の ジヒドロキサム酸塩（水に不溶）とは対照的に、水に可溶である。従って、本発
明におけるバナジウム錯体は、モノヒドロキサム酸塩及びそのバナジウム塩を、
単純に水に溶解させることにより調製できる。
【００１６】 本発明の組成物において、錯体形成に使用するバナジウム塩の例として、VOCl 2 (+4)、VOSO4(+4)、NaVO3(+5)及びNa3VO4(+5)があるが、これらに限定されるも のではない。
【００１７】 錯体中における種々のHXMバナジウム塩の化学量論的モル比は本発明により予 見できるが、HXM：バナジウム塩のモル比は１：１及び２：１が好ましい。
【００１８】 本発明における式Ｉの錯体は、モノヒドロキサム酸塩及びバナジウム塩の水溶
液を混合し、この溶液を凍結し、減圧乾燥し、例えば室温で貯蔵可能な乾燥粉を
得ることにより調製する。
【００１９】 さらに本発明は、糖尿病の治療、特に糖尿病患者の血中グルコース濃度の減少
及び正常血糖値の誘導に有用な医薬品組成物であり、活性成分として式（Ｉ）で
表されるモノヒドロキサム酸塩バナジウム錯体で構成され、医薬品に使用し得る
担体を含み又は含まない組成物を提供するものである。当該組成物は、インスリ
ン依存型糖尿病（IDDM）及び非インスリン依存型糖尿病（NIDDM）いずれの治療 にも、これを使用することができる。
【００２０】 必要な１日当たりの投与量は、糖尿病患者の状態にもよるが、0.2mg/kg-2mg/k
gの範囲内にある。今日臨床試験で糖尿病患者に投与するバナジウムの許容量は 、約2mg/kg/日なので、本発明により提供される錯体の最小使用量から、本錯体 が10倍の効能を有することが分かる。
【００２１】 式Ｉのバナジウム錯体で構成される本発明の組成物は、ドロップ、カプセル又
は錠剤などの可溶形状でこれを提供することができ、このような形状の組成物を
経口投与することが好ましい。これらの組成物は単独で投与しても、また、イン
スリンと組み合わせて投与しても良い。
【００２２】 式Ｉのバナジウム錯体は、生体外において、バナジウム塩及びモノヒドロキサ
ム酸塩を別々に投与することによっても生成する。従って本発明は、さらに式R-
CO-NHOHから成り、Rが（ｉ）H2N-CH(COY)-(CH2)n-、（ii）H2N-CH(COOH)-CH2-S-
CH2-、及び（iii）ピリジル、ピペリジル又はテトラヒドロイソキノリニル基か ら選ばれる残基であり、nが1,2又は3、YがOH又はNH2であるモノヒドロキサム酸 塩、並びにバナジル(VO2+)基、メタバナジン酸塩(VO3-)又はバナジン酸塩(VO4 3-
)から選ばれたバナジウム化合物から成る医薬品組成物に、その投与方法に関す る説明書を添付した医薬品パッケージをも包含するものである。バナジウム塩で
構成される組成物は、モノヒドロキサム酸塩組成物より前に投与することが好ま
しい。これら二つの成分は、例えば非透過性膜で仕切られたカプセルなど、単一
組成物の区画内に収めることもできる。
【００２３】 式R-CO-NHOHの上記モノヒドロキサム酸塩特にGlu(γ)HXMは、それ自体で会合 して細胞内の内因性バナジウムを修飾し、インスリン代謝反応を呼び覚ます活性
種に変化させる。従って本発明は、さらに式R-CO-NHOHで表されるモノヒドロキ サム酸塩で構成され、Rが（ｉ）H2N-CH(COY)-(CH2)n-、（ii）H2N-CH(COOH)-CH2 -S-CH2-、及び（iii）ピリジル、ピペリジル又はテトラヒドロイソキノリニルか
ら選ばれる基であり、nが1,2又は3であり、YがOH又はNH2である、糖尿病治療用 医薬品組成物をも予見させるものである。
【００２４】 本発明は、さらに、式R-CO-NHOHで表され、Rが（ｉ）H2N-CH(COY)-(CH2)n-、 （ii）H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2-、及び（iii）ピリジル、ピペリジル又はテトラ
ヒドロイソキノリニルから選ばれる基であり、nが1,2又は3であり、YがOH又はNH 2 であるモノヒドロキサム酸塩を使用して、糖尿病治療用医薬品組成物を調製す る方法に関するものである。
【００２５】 さらに他の態様において、本発明は、糖尿病患者の血中グルコース濃度を低下
させる方法に関し、当該患者に、本明細書において式（Ｉ）で表わされる有効量
のモノヒドロキサム酸塩のバナジウム錯体、或いは本明細書において式R-CO-NHO
Hで表わされる有効量のモノヒドロキサム酸塩及びバナジル(VO2+)基、メタバナ ジン酸塩(VO3-)又はバナジン酸塩(VO4 3-)から選ばれるバナジウム化合物、或い は本明細書において式R-CO-NHOHで表わされる有効量のモノヒドロキサム酸塩を 、単独で、又はインスリン治療と組み合わせて投与する方法に関するものである
。
【００２６】 さらに他の態様において、本発明は、糖尿病患者に正常な血糖値を誘導させる
方法に関するものであり、当該患者に、本明細書において式（Ｉ）で表される有
効量のモノヒドキサム酸塩バナジウム錯体、或いは本明細書において式R-CO-NHO
Hで表される有効量のモノヒドロキサム酸塩又は本明細書において式R-CO-NHOHで
表される有効量のモノヒドロキサム酸塩とバナジル(VO2+基)、メタバナジン酸(V
O3-)塩又はバナジン酸(VO4 3-)塩から選ばれるバナジウム化合物、或いは本明細 書において式R-CO-NHOHで表される有効量のモノヒドロキサム酸塩を、単独で、 又はインスリン治療と組み合わせて投与する方法に関するものである。
【００２７】 （好ましい態様の説明） 本発明により、バナジウムの特定モノヒドロキサム酸塩錯体を使用することに
より、インスリン模倣特性を有するバナジウム特有の効能を高めることができる
。特に、L-グルタミン酸(γ)モノヒドロキサム酸塩(Glu(γ)HXM)は、ラットの脂
肪細胞中におけるグルコース代謝の活性化効果において、バナジウム(+5)の約７
−10倍の効果があり、STZ-処理した糖尿病ラットの生体内血中グルコース濃度を
低下させるバナジン酸塩の効果を５−６倍に高める。効能を高める効果は、L-Gl
u(γ)HXM：バナジウムのモル比が２：１において最大となる。L-Glu(γ)HXMの非
修飾αアミノ酸部分及びαカルボキシル部分は、本効能改善効果における必須部
分である。さらに、上記相乗作用には立体特異性があり、D-Glu(γ)HXMにバナジ
ウムと錯体を形成する能力はあっても、上記効能の促進効果は無い。バナジウム
のインスリン模倣作用を高める効果のある文献記載の全バナジウム錯体の中で、
ラットの脂肪細胞中で、外因的にバナジウムを添加しない場合にも、L-Glu(γ)H
XMはその脂質合成を活性化し、この意味において、L-Glu(γ)HXMが独特な存在で
あることは興味深い。本発明においては、さらに実験データにより、この効果が
バナジウム経路を通して現れ、従ってL-Glu(γ)HXMが、ラットの脂肪細胞中に外
因的に存在する生理的微少量のバナジウムをインスリン模倣活性種に変換する能
力を有することが明らかとなった。この活性錯体に関して物理化学的研究を実施
した結果、その独自の物理化学的特徴が明らかになった。生理pH値においてバナ
ジウムは+5価の酸化状態に維持され、バナジル基の+4陽イオンで調製した場合に
は、+4価のバナジウムと平衡状態を維持する。
【００２８】 本発明で使用した生体外分析法の結果は、Glu(γ)HXMの他にも、L-Asp(β)HXM
及びニコチン酸-HXM（モル比１：１）にも、バナジウム（+4）のインスリン模倣
特性を高める効果があることを示している。これらの物質の相乗効果は約85%で あり、Glu(γ)HXMによる効果の約57%に達している。これとは対照的に、αアミ ノ酸ヒドロキサム酸塩並びにGlu(γ)HXM及びAsp(β)HXMのD-異性体には、VOCl2 のインスリン模倣特性を高める効果は認められなかった。
【００２９】 次に下記例により本発明を詳細に説明するが、これらの例は、本発明の範囲を
限定する目的で示すものではない。
【００３０】 （実験手順） （ａ）材料：D-[U-14C]グルコース及び2-デオキシ-D-[G-3H]グルコースは、New
England Nuclear社（マサチューセッツ州ボストン）から購入した。コラゲナー ゼＩ型（134U/mg）は、Worthington Biochemicals社（ニュージャージー州フリ ーホールド）から入手した。ブタインスリンは、Eli Lilly社（インディアナ州 インディアナポリス）から購入した。フィロレチン（Phloretin）、2-デオキシ グルコース、L-グルタミン酸γ-モノヒドロキサム酸塩(Glu(γ)HXM)、グリシン ヒドロキサム酸塩(Gly-HXM)、L-イソロイシンヒドロキサム酸塩(isoleu-HXM)、L
-トリプトファンヒドロキサム酸塩(Trp-HXM)、L-チロシンヒドロキサム酸塩(Try
-HXM)及びL-シスチンジヒドロキサム酸塩(Cystine(HXM2)は、Sigma Chemical社 （ミズリー州セントルイス）から購入した。
【００３１】 クレブス-リンガー炭酸水素塩(KRB)緩衝液（pH7.4）は、110mMNaCl、25mMNaHC
O3、5mMKCl、1.2mMKH2PO4、1.3mMCaCl2、1.3mMMgSO4を含んでいた。
【００３２】 本試験に使用したその他薬品及び試薬は、全て分析グレードであった。
【００３３】 （ｂ）ストレプトゾシン(STZ)処理ラット：ストレプトゾシンを0.1Mクエン酸緩 衝液（pH4.5）中に新しく溶解し、この溶液を一回静脈注射（55mg/体重１kg）し
て糖尿病を誘発させた。試験化合物が血中グルコース濃度に及ぼす効果を、糖尿
病誘発後14日目に測定した。
【００３４】 （ｃ）細胞調製及び脂質合成の生物検定：ラットの脂肪細胞は、本質的にRodbel
l，1964の方法により調製した。オスのウィスターラットの脂肪パッドを鋏で小 片に刻み、これをKRB緩衝液3ml中に懸濁させた。これを、25mlのフレキシブルプ
ラスチックボトル中、カルボゲン（95%O2、5%CO2）雰囲気中で、コラゲナーゼ（
タイプ１、134単位/mg;1mg/ml）を使用して激しく振盪し、37℃で40分間消化さ せた。細胞調製の結果、消化開始後少なくとも３時間目に、トリパンブルー除外
法により、95%を越える生存率を示した。次に緩衝液5mlを添加し、当該細胞をメ
ッシュ状のスクリーンに通した。次に当該細胞を、15mlのプラスチック製試験管
の中で５−６分間室温静置して浮上させ、下層に分離した緩衝液を除去した。こ
の操作（懸濁、浮上、及び下層緩衝液の除去）を３回繰り返した。
【００３５】 この脂質合成分析において、グルコースの摂取量及びその脂質中への取込量（
脂質合成）を測定するために、当該脂肪細胞懸濁液（細胞数3x105/ml）をプラス
チック製容器（0.5ml/容器）に分割し、カルボゲン雰囲気下で、0.2mM[U-14C]グ
ルコース（4-7mCi/モル）を添加し、試験対象錯体及びインスリンの存在下（100
ng/ml）又は非存在下において、37℃で60分間インキュベートした。脂質合成反 応をトルエンベースのシンチレーション液（1.0ml/容器）を添加して停止し、抽
出した脂質中の放射能を計数した（Moodyら,1974）。代表的な実験において、イ
ンスリン刺激脂質合成の反応速度は、基礎条件より４−５倍も速いことが分かっ
た。即ち、Ｖ（基礎）〜2000cpm/3x105細胞/h、Ｖ（インスリン）〜8,000-10,00
0cpm/3x105細胞/hであった。
【００３６】 （実施例） （例１） 低濃度（10mM）VOCl2の生体外脂質合成能力に対する等モル濃度のモノヒドロ キサム酸塩による活性化 下記プロトコルが、信頼性のある生体外分析方法であることが明らかになった
。このことから、アミノ酸モノヒドロキサム酸塩が、STZラットの生体内におい てもバナジウム(+4)に対して活性化効果を有することを暗示している。
【００３７】 脂質合成反応の活性化は、「実験手順」第(c)項で述べた方法により、新しく 調製したアミノ酸-HXM：VOCl2が1:1の錯体（10μM溶液）を使用して実施した。
【００３８】 下記アミノ酸モノヒドロキサム酸塩を試験した。L-グルタミン酸γ-モノヒド ロキサム酸塩[Glu(γ)HXM]、グリシンヒドロキサム酸塩(Gly-HXM)、L-イソロイ シンヒドロキサム酸塩(Ile-HXM)、L-トリプトファンヒドロキサム酸塩(Trp-HXM)
、L-チロシンヒドロキサム酸塩(Tyr-HXM)、L-シスチンジヒドロキサム酸塩[Cys(
HXM)2]、L-リシンヒドロキサム酸塩(Lys-HXM)、ニコチン酸ヒドロキサム酸塩(Ni
c-HXM)、L-アルギニンヒドロキサム酸塩(Arg-HXM)、L-ヒスチジンヒドロキサム 酸塩(His-HXM)、D-グルタミン酸γ-モノヒドロキサム酸塩[D-Glu(γ)HXM]、N-ア
セチル-L-グルタミン酸 γ-モノヒドロキサム酸塩[N-acetyl-Glu(γ)HXM]、L- アスパラギン酸β-モノヒドロキサム酸塩[Asp(β)HXM]、アミノイソ酪酸モノヒ ドロキサム酸塩[Aib-HXM]。
【００３９】 結果を表Ｉ及び表IIに要約する。表Ｉに示す通り、Glu(γ)HXM(10μM)、VOCl2 (10mm)又はこれらの1:1錯体は、それぞれ22%,40%及び117%の最大インスリン反応
を誘発させた。従って、純活性化効果は51%であった。Nic-HXMもVOCl2の脂質合 成能力を高める（29%；表Ｉ「純活性化効果」）。試験を行ったその他アミノ酸 ヒドロキサム酸塩については、バナジウム（+4）の活性化効果は認められなかっ
た。D-Glu(γ)HXM及びN-acetyl-Glu(γ)HXMについても結果は同じであった。こ のことは、Glu(γ)HXMの場合、遊離αアミノ基及びL-異性体形が存在することが
、当該活性化における必須条件であることを示している。 表Ｉ．低濃度（10μM）VOCl2の脂質合成能力に対する等モル濃度アミノ酸モノヒ
ドロキサム酸塩による活性化効果
【表１】
【表２】 表II．L-Glu(γ)HXM:VOCl2(1:1)錯体と比較した、種々のVOCl2:HXM(1:1)錯体の インスリン模倣効果
【００４０】 （例２） 遊離VOCl2及び遊離Glu(γ)HXMと比較した、Glu(γ)HXM:VOCl2の1:1-1:5錯体に
よる脂質合成反応の生体外活性化における濃度依存性 バナジウムのインスリン模倣活性の相乗化作用において、Glu(γ)HXM:VOCl2錯
体における両成分の最有効比率を求めるために、Glu(γ)HXM:VOCl2の1:1-5:1錯 体並びに遊離Glu(γ)HXMを使用し、「実験手順」の第(c)項に述べた方法により 脂質合成を行った。図１の結果は、VOCl2（5mM）単独の場合及びVOCl2（5mM）が
（1:1より大きな比率で）Glu(γ)HXM（５−25μM）と錯体を形成した場合の脂質
合成能力と比較して、VOCl2とGlu(γ)HXMが化学量論的に1:1の錯体を形成した場
合が、バナジウム（+4）のインスリン模倣活性に対して最も大きな相乗効果を発
揮することを示している。
【００４１】 （例３） Glu(γ)HXM:VOCl2(1:1錯体)が、STZラットの血中グルコース濃度(BGL)に及ぼ す効果；低濃度VOCl2単独の場合との比較 バナジウム（+4）アミノ酸モノヒドロキサム酸塩キレーターが、生体内におい
てバナジウムの血糖値正常化効果を高めることを示すために、STZラット（「実 験手順」第(b)項を参照のこと）にVOCl2(0.02mmol/kg（ラットの体重）/日）又 はVOCl2:Glu(γ)HXMの1:1錯体(0.02mmol/kg（ラットの体重）/日）を静脈注射(i
.p.)し、12日間に亘り、血中グルコース濃度を測定した。その結果を図２に示し
たが、この図から、毎日少量（約2mgバナジウム/kg/日）のVOCl2を静脈注射する
こと自体は、血中グルコース濃度の低下に大きな効果を与えないことが分かる。
これに対して、Glu(γ)HXM:VOCl2の1:1錯体（約1mgバナジウム/kg/日）には効果
が認められ、STZラットの血中グルコース濃度は、正常値に向けて劇的に低下し 、安定な正常血糖値が、当該錯体の投与後２日以内に達成され、投与後５−６日
間持続することが認められた（図２の破線は、比較対照用健康ラットの血中グル
コース濃度を示している）。
【００４２】 正常血糖値の誘導に必要な遊離バナジウム(+4)の量は、（i.p.投与による場合
）9.3mg/kg/日である。Glu(γ)HXM:VOCl2の(1:1)錯体を使用することにより、（
i.p.投与による）毎日の投与量を約1mg/kg/日に低下させることができた。従っ て、このSTZラットによる生体内モデルにおいて、バナジウム(+4)をGlu(γ)HXM に錯体化させることにより、バナジウム（+4）の効果を約９倍に高めることがで
きたと言えよう。
【００４３】 （例４） バナジウム(+5)のインスリン模倣活性に対するモノヒドロキサム酸塩の相乗効
果：ラットの脂肪細胞中におけるバナジウム(5)によるグルコース代謝に対するL
-Glu(γ)HXMの高度活性化効果 バナジン酸塩(+5)との錯体化に対するGlu(γ)HXMの相乗効果を調べるために、
「実験手順」第(ｃ)項に述べた方法により、Glu(γ)HXM:VO4 3-(+5)の1:1錯体、 遊離Na3VO4及び遊離Glu(γ)HXMがそれぞれ10μM-50μMの範囲内で、脂質合成実 験を行った。米国特許第5,338,759号の中で述べられているジヒドロキサム酸塩 キレーター RL-252（生体外においてバナジウム（+4）のインスリン模倣能力を
活性化するが、バナジウム(+5)の能力活性化には効果が無く、むしろこれを減じ
る働きがあることが見いだされている）を使用した場合と異なり、Glu(γ)HXMは
バナジン酸塩(+5)のインスリン的効果を著しく高めることが分かった（図３）。
Glu(γ)HXM:VO4 3-(+5)が、遊離Na3VO4又は遊離Glu(γ)HXMと比較して、脂質合成
反応の活性化において少なくとも７倍の効果を有することが推定される。
【００４４】 （例５） Glu(γ)HXM及びGlu(γ)HXM:NaVO3(2:1)錯体によるヘキソース流入シミュレー ション 遊離Glu(γ)HXM及びGlu(γ)HXM:NaVO3(2:1)錯体のグルコース細胞流入に及ぼ す特定効果を試験するために、2-デオキシ-D-[6-3H]グルコース(2-DG)を使用し て、生体外分析を実施した。2-DGは、グルコースの非代謝類似型であり、従って
この分析結果は、当該化合物がグルコース代謝とは無関係に、グルコースの細胞
流入に及ぼす影響を表している。
【００４５】 1.0%-BSAを含むKRB緩衝液（pH7.4）中に脂肪細胞を懸濁（3x105細胞/ml)させ た懸濁液を新しく調製し、インスリン及び指示濃度（20及び40μM）のGlu(γ)HX
M、Glu(γ)HXM:NaVO3(2:1)錯体及びNaVO3の非存在下及び存在（17nM）下で30分 間、これを前インキュベートした。上記サンプルの一部（70μM）を、2-デオキ シ-D-[6-3H]グルコースを入れた試験管に移した（2-デオキシ-D-[6-3H]グルコー
スの最終濃度：0.1mM）。３分後、フロレチン（phloretin）（0.1nM）を添加し て2-DGの細胞中への浸透を終結させた。次に懸濁細胞のサンプルをシリコーン油
を入れた試験管に移し、遠心分離して細胞をKRB媒体及び残りの2-DGから分離し た。
【００４６】 図４に示すように、遊離のGlu(γ)HXM及びGlu(γ)HXM:NaVO3(2:1)錯体は、グ ルコースが代謝反応に無関係に細胞中へ流入する働きを活性化することが見いだ
された。この効果の大きさは、それぞれ最大インスリン反応の60%及び120%に達 した。
【００４７】 （例６） Glu(γ)HXM:NaVO3(2:1)錯体がSTZ処理ラットの血中グルコース濃度低下に及ぼ
す効果 バナジウム（+5）とモノヒドロキサム酸塩キレーターとの錯体が、生体内にお
いて正常血糖値化効果を高めることを証明するため、及び遊離Glu(γ)HXMの生体
内における正常血糖値化効果を調べるために、STZ糖尿病ラットを各４−５匹の ４グループに分けた。即ち、糖尿病の比較対照ラット、バナジウム（+5）処理ラ
ット、Glu(γ)HXM:NaVO3(2:1)錯体処理ラット、及び遊離Glu(γ)HXM処理ラット の４グループである。各グループに、0.05mmol/kgの対応化合物を毎日（11:00a.
m.に）i.p.注射した。図５に示したように、第１日目以降（血中グルコース濃度
の測定は8:00a.m.に行った）、錯体処理グループの当該血中グルコース濃度は、
正常値まで低下した。
【００４８】 （例７） 外因的付加バナジウム非存在下のラット脂肪細胞中における、Glu(γ)HXMによ
る脂質合成の活性化 遊離Glu(γ)HXMの正常血糖値化ポテンシャルを調べるために、上記の方法によ
り、Glu(γ)HXMの濃度が10-100μMの範囲内で脂質合成を行った。図６に示すよ うに、Glu(γ)HXMは、本発明で検討した全バナジウム結合剤の中で、外因的添加
バナジウムの非存在下にインスリン効果をつくり出す独特の能力を示した。Glu(
γ)HXMが、微量の細胞内バナジウム（〜20nM）をインスリン模倣活性種に変換す
る能力において、他の全てのアミノ酸-HXMと異なることが推定される。
【００４９】 （例８） ラット脂肪細胞中におけるGlu(γ)HXM誘発脂質合成のスタウロスポリンによる
抑制効果；インスリン及びバナジン酸塩により誘発された脂質合成に及ぼすスタ
ウロスポリンの効果との比較 スタウロスポリンは、ラットの脂肪CytPTK（ki〜2nM）に対しては強力な抑制 剤である。他方、InsRTK（ki〜1μM）に対しては弱い抑制剤であり、脂質合成を
刺激するバナジン酸塩の効果を優先的に抑制する。遊離Glu(γ)HXMもバナジウム
経路を通じて作用するかどうかを調べるために、脂肪細胞を種々の濃度のスタウ
ロスポリンと37℃で30分間反応させた（図７参照）。次に上記の方法で、インス
リン（17μM）、メタバナジン酸ナトリウム（0.8mM）又はGlu(γ)HXM（100μM）
の存在下で調製した脂肪細胞を使用して脂質合成を行った。最大活性化効果（10
0%）は、スタウロスポリンの非存在下に、インスリン、バナジン酸塩又はGlu(γ
)HXMで得られることが分かった。
【００５０】 図７に、遊離Glu(γ)HXM、メタバナジン酸ナトリウム、又はインスリンにより
誘導される脂質合成の程度を、スタウロスポリン濃度が増加する順に示す。Glu(
γ)HXMによる脂質合成の活性化効果は、スタウロスポリンにより、その濃度に依
存して抑制されることが分かった。この抑制効果曲線は、（インスリンによる脂
質合成で得られた曲線より）バナジン酸塩による脂質合成で得られた曲線に良く
似ている。このことは、遊離Glu(γ)HXMが、バナジウム経路を経由して（インス
リンとは無関係に）作用することを示している。
【００５１】 （例９） 脂質合成：通常脂肪細胞とGlu(γ)HXM処理バナジウム富化脂肪細胞の比較 遊離Glu(γ)HXMは、ラットの脂肪細胞中における脂質合成に対して、外因的付
加バナジウムの非存在下において、独特の活性化効果を示す。本発明においては
、ラットの脂肪細胞中において、遊離Glu(γ)HXMが生理学的に微量の外因的バナ
ジウムをインスリン模倣活性種に変換する能力を有することを示す実験データに
より、この効果がバナジウム経路を経て発現することを明らかにしたい。
【００５２】 この効果を証明するために、オスのウィスターラットに、NaVO3（12mg/kg/日 ）を５日間続けて毎日皮下（s.c.）注射した（以後、このラットを「バナジウム
富化ラット」と呼ぶ）。上記の方法により、遊離Glu(γ)HXMを使用して脂質合成
を行い、バナジウム非富化ラットから新しく調製したラットの脂肪細胞（3x105 細胞/ml）を、バナジウム富化ラットと比較した。図８に示すように、遊離Glu( γ)HXMは、バナジウム富化ラットの細胞中の細胞内バナジウムの効果を、著しく
高めることが見いだされた。
【００５３】 （例10） Glu(γ)HXM:バナジウム錯体の高安定性 Glu(γ)HXMがNaVO3及びVOCl2と安定な錯体を形成し、乾燥粉体として室温保存
すれば長期間に亘り高活性を維持することを示すために、Glu(γ)HXM:NaVO3及び
Glu(γ)HXM:VOCl2の2:1錯体を、モノヒドロキサム酸塩とバナジウム塩の2:1の等
モル濃度で水にそれぞれ溶解して調製した。これらの水溶液を混ぜ合わせ、液体
窒素で凍結し、凍結乾燥した。得られた乾燥粉を室温で４週間静置した。次に上
記の方法により、遊離Glu(γ)HXM、NaVO3及びVOCl2、並びにGlu(γ)HXM:NaVO3及
びGlu(γ)HXM:VOCl2（2:1錯体）のそれぞれ乾燥粉を使用して、脂質合成を実施 した。図９に示すように、両錯体はこれらのインスリン模倣活性の水準を維持し
、これら錯体が安定であることが証明された。
【００５４】 （参考文献）
【図面の簡単な説明】
【図１】 この図は、Glu(γ)HXM:VOCl2(+4)の1:1-1:5錯体により脂質合成を活性化させ た場合、当該活性化の錯体への濃度依存性を、遊離VOCl2(+4)及び遊離Glu(γ)HX
Mの場合と比較して示したものである。
【図２】 この図は、Glu(γ)HXM:VOCl2(+4)の1:1錯体が、STZラットの体内でバナジウム
の正常血糖値化効果を高める様子を、遊離VOCl2(+4)の場合と比較して示したも のである。
【図３】 この図は、Glu(γ)HXM:NaVO3（1:1錯体）、遊離NaVO3及び遊離Glu(γ)HXMによ
り脂質合成を活性化させる場合、その濃度依存性を示したものである。
【図４】 この図は、遊離Glu(γ)HXM、遊離NaVO3及びGlu(γ)HXM:NaVO3の2:1錯体がヘキ
ソース流入を刺激する様子を、異なる２水準の濃度において示したものである。
【図５】 この図は、Glu(γ)HXM:NaVO3（2:1錯体）が、STZ処理ラットの体内において、
血中グルコース濃度を低下させる様子を、遊離Glu(γ)HXM及び遊離NaVO3の場合 と比較して示したものである。
【図６】 この図は、遊離Glu(γ)HXMが、ラットの脂肪細胞内において、外因的付加バナ
ジウムの非存在下に脂質合成を活性化する様子を示したものである。
【図７】 この図は、遊離Glu(γ)HXM、遊離NaVO3又はインスリンにより誘発される脂質 合成の程度を、スタウロスポリンの濃度を次第に増加させながら観察した結果を
示したものである。
【図８】 この図は、正常な脂肪細胞中及びバナジウム高含有脂肪細胞中の遊離Glu(γ)H
XMが、その濃度増加に伴って脂質合成を活性化する様子を比較し、その結果を示
したものである。
【図９】 この図は、遊離状のGlu(γ)HXM、VOCl2及びNaVO3、並びにGlu(γ)HXM:VOCl2及
びGlu(γ)HXM:NaVO3の2:1錯体の乾燥粉による脂質合成能力を比較した結果を示 すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｃ 323/60 // Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｆ 9/00 Ｃ０７Ｆ 9/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ゴールドワザー、イトズハク イスラエル国 リション レ − ジオ ン、 ハガト ストリート 16 (72)発明者 ガーショノブ、エイタン イスラエル国 ホド ハシャロン、ブネイ ブリト ストリート 17 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA58 CB15 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC30 HA07 HA21 HA24 HA28 MA01 MA04 MA52 NA14 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 HA16 KA14 MA01 MA04 MA72 NA14 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB27 BS10 BU32 NB10 NB17 4H050 AA01 AA02 AB27 WB13 WB21

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： R-CO-NHOH.X (I) で表されるモノヒドロキサム酸塩のバナジウム錯体であり、 Rが （i）nが1,2又は3、YがOH又はNH2であるH2N-CH(COY)-(CH2)n-、 （ii）H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2-、及び （iii）ピリジル、ピペリジル又はテトラヒドロイソキノリニル から選ばれる基であり、 Xがバナジル(VO2+)基、メタバナジン酸塩(VO3-)又はバナジン酸塩(VO4 3-)から選
    ばれるバナジウム化合物である錯体。
  2. 【請求項２】 請求項１記載のL-グルタミン酸γ-モノヒドロキサム酸塩の1
    :1又は2:1バナジル錯体であり、式： H2N-CH(COOH)-CH2-CH2-CO-NHOH:VOCl2 を有する錯体。
  3. 【請求項３】 請求項１記載のL-グルタミン酸γ-モノヒドロキサム酸塩の1
    :1又は2:1バナジン酸塩錯体であり、式： H2N-CH(COOH)-CH2-CH2-CO-NHOH:NaVO3 を有する錯体。
  4. 【請求項４】 請求項１記載のL-アスパラギン酸β-モノヒドロキサム酸塩 のバナジル錯体であり、式： H2N-CH(COOH)-CH2-CO-NHOH:VOCl2 を有する錯体。
  5. 【請求項５】 請求項１記載のニコチン酸ヒドロキサム酸塩のバナジル錯体
    であり、式： ピリジル-3-CO-NHOH:VOCl2 を有する錯体。
  6. 【請求項６】 請求項１−５のいずれか一項に記載した化合物のモノヒドロ
    キサム酸塩バナジウム錯体の有効量を活性成分とする医薬品組成物。
  7. 【請求項７】 糖尿病患者の血中グルコース濃度の低下又は正常な血糖値の
    誘導、或いはこれら両者の達成に有効な、請求項６記載の医薬品組成物。
  8. 【請求項８】 経口投与に適した形状の、請求項７記載の医薬品組成物。
  9. 【請求項９】 バナジル、メタバナジン酸塩及びバナジン酸塩、並びに式R-
    CO-NHOHのモノヒドロキサム酸塩から選ばれるバナジウム化合物で構成される糖 尿病治療用医薬品組成物であり、Rが （i）nが1,2又は3、YがOH又はNH2であるH2N-CH(COY)-(CH2)n-、 （ii）H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2-及び （iii）ピリジル、ピペリジル又はテトラヒドロイソキノリニル から選ばれる基であり、 当該バナジウム塩及び当該モノヒドロキサム塩が互いに組成物中で分離されてい
    る組成物。
  10. 【請求項１０】 二つの区画を有する医薬品パッケージであり、第一の区画
    はバナジル基、メタバナジン酸塩及びバナジン酸塩から選ばれるバナジウム化合
    物を含み、第二の区画は式R-CO-NHOHのモノヒドロキサミン酸塩を含み、Rが（i ）nが1,2又は3、YがOH又はNH2であるH2N-CH(COY)-(CH2)n、（ii）H2N-CH(COOH)-
    CH2-S-CH2-、及び（iii）ピリジル、ピペリジル又はテトラヒドロイソキノリニ ルから選ばれる基であり、これに、糖尿病患者の血中グルコース濃度を低下させ
    又は正常血糖値を誘導する方法、並びにこれら両者を達成する方法を説明する文
    書を添付したパッケージ。
  11. 【請求項１１】 糖尿病患者の血中グルコース濃度の低下又は正常血糖値の
    誘導或いはその両者の達成に有用な医薬品組成物の製造のための、請求項１−５
    いずれか一項に記載のモノヒドロキサム塩のバナジウム錯体の使用。
  12. 【請求項１２】 糖尿病患者の血中グルコース濃度の低下又は正常な血糖値
    の誘導或いはその両者の達成に有用な医薬品組成物の製造のための、Rが、（i）
    H2N-CH(COY)-(CH2)n-でありnが1,2又は3、YがOH又はNH2、（ii）H2N-CH(COOH)-C
    H2-S-CH2-、及び（iii）ピリジル、ピペリジル又はテトラヒドロイソキノリニル
    から選ばれる基である、式R-CO-NHOHのモノヒドロキサム酸塩の使用。
  13. 【請求項１３】 糖尿病患者の血中グルコース濃度を低下させ、又は正常な
    血糖値を誘導し、或いはその両者を達成する方法であり、当該患者に、式（Ｉ）
    ： R-CO-NHOH.X （Ｉ） のモノヒドロキサム酸塩バナジウム錯体の有効量を投与する方法であり、Rが、 （ｉ）nが1,2又は3、YがOH又はNH2であるH2N-CH(COY)-(CH2)n-、 （ii）H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2-、及び（iii）ピリジル、ピペリジル又はテトラ
    ヒドロイソキノリニルから選ばれる基であり、Xがバナジル(VO2+)、メタバナジ ン酸塩(VO3-)及びバナジン酸(VO4 3-)塩から選ばれるバナジウム化合物である方 法。
  14. 【請求項１４】 請求項１３記載の方法であり、当該バナジウム錯体が、式
    ： H2N-CH(COOH)-CH2-CH2-CO-NHOH:VOCl2 のL-グルタミン酸γ-モノヒドロキサム酸塩の1:1又は2:1バナジル錯体である方 法。
  15. 【請求項１５】 請求項１３記載の方法であり、当該バナジウム錯体が、式
    ： H2N-CH(COOH)-CH2-CH2-CO-NHOH:NaVO3 のL-グルタミン酸γ-モノヒドロキサム酸塩の1:1又は2:1バナジン酸塩錯体であ る方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１３記載の方法であり、当該バナジウム錯体が、式
    ： H2N-CH(COOH)-CH2-CO-NHOH.VOCl2 のβ-アスパラギン酸モノヒドロキサム酸塩バナジル錯体である方法。
  17. 【請求項１７】 糖尿病患者の血糖値を正常値に誘導し、又は血中グルコー
    ス濃度を低下させ、或いはその両者を達成する方法であり、当該患者に、バナジ
    ル、メタバナジン酸塩及びバナジン酸塩から選ばれるバナジウム化合物の有効量
    、並びに式R-CO-NHOHのモノヒドロキサム酸塩であり、Rが（ｉ）nが1,2又は3、Y
    がOH又はNH2であるH2N-CH(COY)-(CH2)n-、（ii）H2N-CH(COOH)-CH2-S-CH2-、及 び（iii）ピリジル、ピペリジル又はテトライソキノリニル基から選ばれる、モ ノヒドロキサム酸塩の有効量を投与する方法。
  18. 【請求項１８】 当該バナジウム化合物を、モノヒドロキサム酸塩化合物の
    前に投与する、請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 当該バナジウム錯体を経口投与する、請求項１３−１８の
    いずれか一項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 当該治療をインスリンの投与と組み合わせる、請求項１３
    −１８のいずれか一項に記載の方法。
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