JPH06503363A - ヒドロキサメートキレート化剤のバナジル錯体およびこれを含有してなる医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 図１はジヒドロキサメ−トイオン担体のアミノ酸橋をもたないもの（ａ）ともつ もの（ｂ）および対応する三脚型バナジルイオン錯体のアミノ酸橋をもたないも の（ａ゛）ともつもの（ｂ′）の概略表示を示す。

図２は脂質生合成速度に及ぼすバナジン酸塩またはバナジル濃度の増加の効果を 説明する。脂質生合成はＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−重炭酸塩（ＫＲＢ）緩衝液 （０，７％ＢＳＡ、　ｐＨ７，４）　、０．２ｍＭ　（Ｕ−１４Ｃ）グルコース および指示濃度のバナジン酸塩（黒丸）またはバナジル（白丸）イオン中に浮遊 させた約１．５Ｘ１０’個の細胞を含むびん中３７°Ｃて１時間行なった。結果 は最高インシュリン応答と比較した刺激の百分率として表わされる。点線はバナ ジル塩が沈殿する濃度で集めたデータを表わす。

この検定は重複して行なった。

図３は脂質生合成のｖ０２＋−依存刺激に及ぼすキレート化剤ＲＬ−２５２の相 乗効果を説明するものである。脂質生合成は、指示された濃度のバナジル（ＶＯ ”、白丸）または■０２０・ＲＬ−２５２錯体（モル比＝１：１、黒丸）を用い 、図２に関して記述された実験条件下で３７’Ｃ，ｐＨ７，４テ１　時ｉｆ１行 ナタナツタ　Ｌ　−２５２１＊ＶＯ”ト室温、ｐｉ（４，５において２時間ブレ インキュベーションし、次に一部分（１−７，５μｍ）を脂肪細胞浮遊液（各０ ．５ｍＬＫＲＢ緩衝液、ｐｉ（７，４、中）へ加えた。対照実験はここで加えた 最高濃度の錯体においてｐＨ変化がないことを示した。

図４はＲＬ−２５２対バナジルイオンの種々なモル比において脂質生合成の刺激 を説明する。種々なモル比のＶＯ”−ＲＬ−２５２錯体は、例２記載のように、 キレート化剤ａ度を増してＶＯＳＯ４と共にプレインキユヘーションすることに より調製した。次に一部を脂肪細胞浮遊液へ加えて指示された濃度を得た。脂質 生合成は３７°Ｃで１時間行なった。

図５は脂質生合成のＶ０２″″−依存刺激に及はす鏡像体バナジル担体の種々な 相乗効果を示す。脂質生合成（３７°Ｃで１時間）はＶＯ２“（白丸）　、ＶＯ ”・ＲＬ−２６２−Ｌ（白い四角形）、またｆ；！ＶＯ”−ＲＬ　−２６２Ｄ　 （黒丸）錯体の濃度を増加させながら行なった。これら錯体（モル比１：１．０ ）は例２記載のようにして調製した。

発明の詳細な説明 キレート他剤対■０２″″の低モル比と相俟って、親水性キレート化剤と比較し て疎水性のものが、最高の効果を達成する優れた性質は、これらキレート化剤が バナジルイオノホアとして作用することを示すものであり、このことは式（］） を存する幾つかのキレート化剤によって■０トを水からクロロホルム中に担体促 進抽出できることにより確認される通っである。これらキレート化剤の有効性は バナジル・担体比１００：Ｉに達する。このようにグルコース代謝に及ぼすバナ ジルイオンの効果を最高に増強するには非常に低い（マイクロモル）濃度の親油 性イオノホアで十分である。

キレート化剤のこの強化効果は細胞膜を横切って■０トを細胞内部に輸送するの を促進することと関係づけられる。バナジン酸イオンの効力はキレート化剤によ り増強されないけれども、バナジン酸イオンはキレート化剤により水からクロロ ホルム中へ効果的に抽出された。このことはバナジン酸イオンでなくバナジルイ オンの方か活性成分であるという以前の発見と一致し、バナジン酸塩の有効性は それをバナジルイオンに還元する細胞の能力に依存することを示している。他方 バナジルイオンは細胞内還元という反応を必要としない。これらの中性ｐＨ値で の限られた溶解度と低い透過性は、本発明により適用された低陽イオン濃度でそ の透過を促進するイオノホアにより今や全く克服されている。

Ｒ，Ｒ’　、Ｒ１、Ｒ”　、Ｒ’　およびＲ’　（７）部分は同じことも異なる こともある。−具体例においては、これはすべて低級アルキルである。「アルキ ル」という用語は１〜１２炭素原子を存する直鎖または分岐アルキル基を意味す るか、なるべくは１〜６炭素原子の低級アルキルかよい。「アリール」という用 語は０６〜Ｃ＋ａ炭素環式アリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントラセ ニルて、１個以上のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアリール基 により置換されたもの、あるいは非置換のものを意味する。用語「アルアルキル Ｊはここに定義されたアリール基とアルキル基とからなる基を意味する。

本発明に従って使用される特に適当な式（１）の化合物は、ｍか１または２：ｎ は０またはＩ：ｑは０．Ｒ’。

Ｒ２およびＲ３は低級アルキル、なるへくはメチル、そしてＲは−ＮＨＣＨＲＣ Ｏ一部分かα−アミノ酸、例えばアラニン（Ｒはメチル）、ロイシン（Ｒはイソ ブチル）、またはイソロイノン（Ｒは５ｅＣ−ブチル）から誘導された基である 化合物である。

本発明に従って使用される最も好ましい式（ｒ）の化合物は式。

（Ｈ，Ｃ）２　Ｃ−［ＣＨ２０（ＣＨ２）　、　Ｃ０ＮＨＣＨＲＣＯＮＯＨＣＨ ３）　２式中、Ｒはイソブチルであり、ｍはｌか２である、を有するものである 。

弐ｍを有する化合物は米国特許第５．１０１，０６６号明細書に記載の方法に従 って製造される。バナジル錯体は化合物Ｎ）の有機溶媒（例えば、低級脂肪族飽 和アルコール）中の溶液をバナジル塩の水溶液と共にインキュベーションするこ とによりつくられる。水溶性バナジル塩はとれも本発明に使用できるが、最も好 ましい塩は硫酸バナジル（ＶＯ３Ｏ４）である。

本発明に係る医薬品組成物は有効量の式（［）を有する化合物のバナジル錯体と 任意に製薬上容認しうる担体とからなる。これらはインシュリン依存型真性糖尿 病（ＴＤＤＭ）およびインシュリン非依存型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の両方に 対して有用である。

バナジル塩とキレート他剤化合物とをそれぞれｌ：０．０１から１．１のモル比 で混合すると有効量の錯体か薄られる。１・０．１のモル比において非常に良好 な相乗効果を達成できる。等モル比で用いたとき、必要な投薬量は５−９　ｍｇ ／ｋｇ、なるへくは７〜７．５　ｍｇ／　ｋｇであり、これを糖尿病患者に毎日 投与する。

バナジル錯体と任意に酸化防止剤、例えばアスコルビン酸またはα−トコフェロ ール、とからなる本発明組成物はカプセルまたは錠剤として、あるいは可溶形で 、例えば懸濁系またはドロップとして、経口投与するのがよい。前形成錯体のヤ シ油中の徐放性製剤も用いることができる。

本錯体はバナジル塩と式Ｉの化合物との投与により生体内でつくり出すことがで きる。従って、本発明は更にバナジル塩を任意に酸化防止剤、例えばアスコルビ ン酸またはα−トコフェロール、と共に含む医薬品組成物および式Ｉを有する化 合物からなる医薬品組成物を、患者への投与法説明書と共に含む医薬品包装物に も関するものである。またこれら２成分は、各々を非透過性の膜で分離した単一 構成の仕切り、例えばカプセル、内に含めることもできる。

本発明組成物はインシュリン感受性患者の治療に対して単独で投与してもよいし あるいはインシュリンとの併合治療で投与してもよい。

本発明は更に糖尿病の治療（なるべくは経口）に対する式（１）の化合物のバナ ジル錯体の使用法にも関する。

錯体はバナジル塩、例えば硫酸バナジル、および式（［）の化合物の投与により 生体内でつくり出すことができる。

本発明のもう一つの面は糖尿病患者の治療法に関するものであり、本方法は前記 患者へ有効量の式（１）の化合物のバナジル錯体を投与するか、あるいは有効量 のバナジル塩および式（］）の化合物を投与することがらなり、そしてこの投与 は単独で行なうこともてきるし、インシュリン療法と併用することもできる。

ここで本発明を下記の実施例により説明することにするか、これらの例は制限と 見做すべきでない。

例 例１　式（［）のキレート化剤の合成 米国特許第５．１０１，０６６号明細書およびＴｏｒ、　Ｙ、等（Ｊ、　Ａｍｅ ｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、１０９　：　６５１８〜６５１９）に記載の３段階 法に従って式（１）で表わされる幾つかの三脚型キレート化剤を調製した。この ３段階法は次の段階を含んでいる。

（ｉ）親アルコールＲ２Ｒ３Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）２から出発して式Ｒ２Ｒ３Ｃ−［ ＣＨ２０（ＣＨり　、　Ｃ００ＣｓＣＩｓｌ□を有するビス−カルボキシレート を調製する：（ｉｉ）式Ｈ（ＮＣＨＲＣＯ）、　Ｎ０ＨＲ’を有するヒドロキシ ルアミンあるいはヒドロキサメートを調製する；（ｉｉｉ）これらヒドロキシル アミンあるいはヒドロキサメートをヒス−カルボキシレートとカップリングさせ て式： ％式％］ （ただし、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、ｉＢｕはイソブチル である）を有する化合物を得る。

三脚型トリスヒドロキサメート　Ｅｔ−Ｃ［ＣＨｔＯ（ＣＨｚ）を−ＣＯＮＨＣ ＨｉＢｕＣＯＮＯＨＣＨｓ］ｓを米国特許第４，９６６．９９７号明細書記載の ように合成し、比較のための標準化合物（コード番号１３６７）として用いた。

用いたすべてのアミノ酸残基は天然のし一装置であるが、ただしＲＬ−２６２は Ｌ　−１ｅｕｍまたはＤ　−１ｅｕいずれかから調製し鏡像体の担体を得た。

このキレート化剤はバナジルイオンを水性媒質から脂質媒体（クロロホルム）中 に抽出すること、そしてその後グルタチオン水溶液で処理したとき結合金属を解 放することが分かった。抽出実験は、ＩＮ　ＨｚＳＯ４水溶液中１ｍＭの硫酸バ ナジルをクロロホルム中同体積の１ｍＭキレート化剤で３日間平衡化することに より行なった。次にこれら２相を分離し、有機層をＯ，ｌ　Ｎ　ＨｚＳＯ＜水溶 液中同体積のｌ０ｍＭグルタチオンと平衡化した。同様にして、ｌＮＨ２ＳＯ４ 水溶液中１ｍＭバナソン酸すトリウムを同体積のクロロホルム９１ｍＭキレ−１ ・他剤ＲＬ−２５２と一晩平衡化した。次にこれら相を分離し、有機泪を同体積 のｏ、ＩＮ　Ｈ，ＳＯ，水溶液中１０ｍ！ｉｌグルタチオンと平衡化した。水層 のバナジウム含量を誘導−結合したプラズマ原子吸光（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅ１ｍｅ ｒ５５００　）により定量した。

結果を表１に要約する。これらデータから分かる通り、バナジル塩に対するキレ ート化剤の抽出効力は２６２〉２５２＞１３６７＞２６１の順に減少する。同様 な条件下で、ＲＬ−２５２は水からクロロホルム中へバナジン酸塩を３１％抽出 し、グルタチオン水溶液で処理したとき、結合したイオンの８１％を解放するこ とか分かった。

表１ 脂質生合成のバナジル依存性刺激増大における種々なキレート化剤の抽出効率と 能力ＲＬ−２５２１７２９１，５０±０．０５　１００ＲＬ−２６２１８，４４ ９１，６０±０．０５　９０ＲＬ−２６２（Ｄ）　３．５０±０．１　４３ＲＬ −２６１９，０＜２　８．３３±０．４　１８ＲＬ−２３９４，１７±０．１　 ３６ ＲＬ−２８０・５．００±０．２　３０ＲＬ−２８２２５，０±１．５ ＃１３６７　１０．０　４０　２．６３±０．１　５７ａ　用いだすへてのアミ ノ酸残基は、特に断らない限りＬ−配置である。

ｂ　水からクロロホルム中に抽出されたｖＯトの％Ｃクロロホルム中の錯体から 水中へ解放された■０トの％ 例２　バナジル錯体の調製 ＶＯＳＯ４（５００ナノモル）およびエタノールに溶かした種々なキレート化剤 ５から５００ナノモルを２２°Ｃ１ｐＨ４，５で２〜５時間混合することにより 、バナジル−キレート化剤錯体をプラスチック管内で調製した。還元性の環境を つくり出すためグルタチオンを任意に添加することがある。

錯体はバナジン酸塩へ酸化後ＥＳＲ−分析あるいは分光光度法により特徴づけら れた。バナジル錯体に対するＥＳＲ値はＩＡＬ２６１　＊　＾１１−１１１３　 Ｊ　ｇ！ｌ”ＬＳｌｓ７　ｇ＋−２，０である。代表的バナジン酸塩錯体に対す る電子スペクトルは水性メタノール、ｌ］Ｈ３，２中λ−、Ｍ　＝４４０ｎｍ（ ε２２９０）。

例３　ラットの脂肪細胞における脂質生合成の刺激に対するバナジン酸塩および バナジルの効果ラット脂肪細胞は本質的にＲｏｄｂｅｌｌ　（Ｒｏｄｂｅｌｌ　 、　Ｍ。

（１９６４）、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、２３９．３７５〜３８０〕の方法 により調製した。３頭の雄Ｗｉｓｔａｒラットの脂肪バットをはさみで小片に切 り、Ｎａｃｌ、１１０ｍＭ：Ｎａ）ｆｃＯ，、２５ｍＭ：　ＫＣｌ、５ｍＭ；　 ＫＨ２ＰＯ４，１，２ｍＭ；　ＣａＣ１ｚ、１、３　ｍＭおよびＭｇ５Ｏｎ　、 １．３ｍＭ、および０．７％ＢＳＡ（ｐＨ７，４）を含む３ｍｌのＫｒｅｂｓ− Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸塩（ＫＲＢ）緩衝液中に懸濁させた。２５ｍ１のたわみ性プ ラスチックびん中カルポゲン（０□９５％、Ｃ０２５％）雰囲気下で激しく震盪 しつつ３７°Ｃで４０分コラゲナーゼ（タイプ１．１３４単位／ｍｇ、　Ｗｏｒ ｔｈｉｎｇｔｏｎ　：　ｌ　ｍｇ／ｍｌ）で消化を行なった。次に緩衝液５ｍｌ を加え、細胞を網目ふるいに通過させた。次に細胞を１５ｍ１のプラスチック試 験管中に室温で数分間放置し、浮上させ、下方の緩衝液を除いた。

この手順（懸濁、浮揚そして下方緩衝液の除去）を３回繰り返した。

脂質生合成検定法において、グルコース摂取量およびその脂質中への取り込み（ 脂質生合成）を測定するため、脂肪細胞浮遊液（３Ｘ１０’個細胞／ｍｌ）をプ ラスチックびんに分割しく０．５　ｍｌ／びん）、０１９５％、００２５％の雰 囲気下に、０．２ｍＭ　Ｄ　−（Ｕ−”Ｃ）グルコース（４−７ｍＣｉ１モル、 ニューイングランド　ヌクリアー）と共に、インシュリン（１００ｎｇ／ｍｌ、 Ｓｉｇｍａ）、オルトバナジン酸ナトリウム、硫酸バナジルおよびバナジル−キ レート他剤錯体（例２記載のように調製）の存在下あるいは欠如下のいずれかで 、・３７°Ｃにおいて６０分インキュベーションした。緩衝した細胞浮遊液へ１ から１０μＩのバナジルまたはバナジル−キレート他剤錯体いずれかを添加した ときｐＨ値に変化が見られなかった。

トルエンを基本とするシンチレーション液体（１，０ｍｌ／びん）を加えること により脂質生合成を停止させ、抽出された脂質の放射能をカウントした（Ｍｏｏ ｄｙ、　Ａ、　Ｊ、等、（１９７４）　Ｈｏｒｍ、　Ｍｅｔａｂ、　Ｒａｓ、６ ．　Ｉ　２〜ｔ６）　、　−ｒ−タノール単独（０，０４〜０６２％）またはＲ Ｌ−２５２（０，１〜０．３　ｍＭ）いずれかを用いて対照実験を行なった。

全ての実験でインシュリン刺激脂質生合成は基準より４倍から５倍高かった。３ Ｘ１０’個細胞／時当りＶ基準〜２．０００ｃｐｍ　；　３　Ｘ　１０’個細胞 ／時当りＶインシュリン−８，０００〜１０，０００ｃｐｍ。

表および図に示された結果は平均±ＳＥとして提出した。実験回数は３から７回 である。検定は二重または三重に重複させて実施した。

バナジン酸塩およびバナジル両者による脂質生合成の刺激の用量応答曲線と程度 を先ず評価した（図２）。バナジン酸塩は脂質生合成をインシュリンと同程度（ １００％）に刺激した。バナジン酸塩に対するＥＤ、。値は１８０±２５μＭと なった。バナジルも脂質生合成を刺激したか、バナジン酸塩と異なり、刺激は不 完全て、インシュリンまたはバナジン酸塩の最高効果の約２０〜３０％となった （図２）。バナジルに対するＥＤ、。値は脂質生合成刺激において１００±２０ μＭであると計算された。

例４　脂質生合成のバナジル依存刺激の増強におけるキレート化剤（ｒ）の活性 図３に要約された実験で、硫酸バナジルを等モル濃度のＲＬ−２５２と、細胞へ の添加前に室温で２〜５時間、ブレインキュベーションし、次に脂質生合成に対 して検定した。これら条件下で用量応答曲線は左へ移動した。

また刺激の範囲も増加し、インシュリン自身のそれを越えることさえあった。こ のようにして、ＶＯ２“単独あるいは■０ト・ＲＬ−２５２錯体のＥＤ、。値は それぞれ１００±２０および３０±４μＭであり、刺激の程度はそれぞれ２５± ３および！１５±５％であった。全体的にみて、種々な実験て担体は脂質生合成 刺激における　ｖ０２＋の効力を７倍から１０倍増加させた。エタノール（０， ２％）またはＲＬ−２５２単独（０，１〜０．３　ｎ＋Ｍ）は基準脂質生合成あ るいはインシュリン刺激脂質生合成に対し何らの効果も示さなかった（表目）。

バナジル刺激脂質生合成に対する幾つかの関連したキレート化剤の増強作用を調 べた（表Ｉ）。ＲＬ−２６２とＲＬ−２５２は最も強い増強効果を存することが 分かった。反応性の順序はＲＬ−２５２≧ＲＬ−２６２＞１３６７＞ＲＬ−２３ ９＞ＲＬ−２８０＞ＲＬ−２６１＞ＲＬ−２８２であることが分かった。

バナジルイオンについて観察された効果とは著しく異なり、ＲＬ−２５２はグル コース代謝の刺激においてバナジン酸塩（ＶＯｓ　−）を増強しなかった。この ことは幾つかの実験条件下で、即ちＶＯ２一対ＲＬ−２５２の種々なモル比にお いてまた短いあるいは長いブレインキュベーション条件においてもこの通りであ った。従って、ＲＬ−２５２の増強効果はバナジルイオンに限定される（表ＩＩ ）。

表２ ラット脂肪細胞における■０２″″およびＶＯｉ−て刺激された脂質生合成に及 ぼすＲＬ−２５２の効果。

インノコリン１６．７μＭ　１０，２００　±１００　１００ＲＬ−２５２２０ ０μＭ　２．３４０±７０　０ＲＬ−２５２２００μ基＋　１０．１５０±ｔｏ ｏ　１００インノＪリン１６．７μＭ バナジル６０μＭ　３，５００±７０１５バナジル６０μＭ＋１０．７００±１ ２０　１０６ＲＬ−２５２２０μＭ バナジン酸塩　５０　μＭ　４．０００　±５０　２１バナノン酸塩　５０　μ Ｍ＋　３．８００　±７０　１９ＲＬ−２５２１０μＭ バナジン酸塩　５０　μＭ＋　４．１００　±７０　２３ＲＬ−２５２３０μ輌 バナジン酸塩　５０　μＭ＋　３．６５０　±４０　１７ＲＬ−２５２５０μ閘 ａ実験の詳細は図３の説明文に述へられている。バナジルおよびバナジン酸塩を 細胞への適用前にイオノホアとｐＨ４，５で２−５時間ブレインキュベーション した。

例５　ＲＬ−２５２対バナジルイオンの効果的モル比図４に要約された実験にお いて、一定の濃度のｖｏｓｏ。

を種々な濃度のＲＬ−２５２とブレインキュベーションしてｌ：０．０１から１ ＋０．１にわたる■０２＋対ＲＬ〜２５２のモル比を得た。次に一部を採ってラ ットの脂肪細胞におけるグルコース利用の刺激に対するそれらの効果を評価した 。この増強効果は１００：Ｉのモル比で既に観察され、ｖｏ”対ＲＬ−２５２そ れぞれ１０：１のモル比て効果が最大となった（図４）。このようにＲＬ−２５ ２が非常に低い濃度で既に最大の増強効果を発揮することは、ＲＬ−２５２かこ の系でバナジルイオノホアとして機能的に作用していることを示す。

例６　鏡像体バナジル担体の活性。ＲＬ−２６２（Ｌ）対ＲＬ−２６２（Ｄ）。

鏡像体担体、Ｌ−ＬｅｕからつくられたＲＬ−２６２（Ｌ）およびＤ−Ｌｅｕか らつくられたＲＬ−２６２（Ｄ）、の増強効果を比較した。図５および表１に示 したように、Ｄ−鏡像体の有効性はＬ−鏡像体のそれより約４０％低い。Ｄ−鏡 像体のこの顕著な低有効性はバナジル担体錯体と生物学的認識部位との特異的相 互作用を示唆している。

図１ 区 ％喜陣４９凋ｍ７立２ζ６τ４ζン￥曽０　０．１　０．２　０．”３ バナジルまたはバナジル・ＲＬ−２５２錯体（ｍＭ）図５ 国ＩＩ！！Ｉ！１審麟牛 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　 ＣＨ，Ｃ５゜ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、 　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　 ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳ（７２）発明者　シャンザー、アブラハムイスラエル国し ホボト、ワイズマン　インスチチュート　オブ　サイエンス、メオノット　ウォ ルフソン　３

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、ｍは１または２であり、ｑは０ ，１または２であり、ｎは０か１であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各各はそ れぞれ水素、アリール、アルアルキル、またはアルキル〔Ｘにより任意に置換さ れたアルキルで、ＸはＯＨ，ＯＲ４，ＯＣＯＲ４，ＳＨ，ＳＲ，ＳＣＯＲ，ＣＯ ＯＨ，ＣＯＯＲ４，ＣＯＮＨ２，ＣＯＮＨＲ４，ＣＯＮＲ４Ｒ５，ＮＨ２，ＮＨ Ｒ４，ＮＲ４Ｒ５またはＮＨＣＯＲ４（Ｒ４およびＲ５はアルキルである）であ る〕を指すが、またＲ２あるいはＲ３の一つは更にＸを指すこともある、を有す る化合物のバナジル錯体。
2. ２．式Ｉの化合物において、ｍは２、ｑはゼロ、ｎは１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ はメチル、そしてＲはイソプチルである、請求項１記載のバナジル錯体。
3. ３．式Ｉの化合物において、ｍは１、ｑはゼロ、ｎは１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ はメチル、そしてＲはイソプチルである、請求項１記載のバナジル錯体。
4. ４．活性成分として請求項１記載のバナジル錯体を含有してなる糖尿病治療用医 薬品組成物。
5. ５．経口投与に供するための請求項４記載の医薬品組成物。
6. ６．酸化防止剤を更に含有する、請求項４または請求項５記載の医薬品組成物。
7. ７．アルコルビン酸またはα−トコフェロールを含有する、請求項６記載の医薬 品組成物。
8. ８．請求項１記載の式（Ｉ）を有する化合物のバナジル錯体を糖尿病の経口治療 に使用する方法。
9. ９．請求項２記載のバナジル錯体を糖尿病の経口治療に使用する方法。
10. １０．請求項３記載のバナジル錯体を糖尿病の経口治療に使用する方法。
11. １１．糖尿病治療用の医薬品組成物の製造に、請求項１記載のバナジル錯体を使 用する方法。
12. １２．組成物の別個の区分としてバナジル塩および請求項１記載の式Ｉの化合物 を含有する、糖尿病治療用医薬品組成物。
13. １３．請求項１記載の式Ｉを有する化合物を含有する医薬品組成物およびバナジ ル塩からなる医薬品組成物および該組成物を糖尿病患者に投与するための使用説 明書からなる医薬品包装物。
14. １４．糖尿病患者へ請求項１記載の式（Ｉ）を有する化合物のバナジル錯体の有 効量を投与することからなる糖尿病の経口治療法。
15. １５．糖尿病患者へ式（Ｉ）を有する化合物およびバナジル化合物の有効量を投 与することからなる糖尿病の経口治療法。
16. １６．治療をインシュリンの投与と併用する、請求項１０または請求項１１記載 の方法。