DE3224666C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von D,L-Carnitinchlorid
D,L-Carnitinchlorid ist ein wichtiges Zwischenprodukt
für die Herstellung von verschiedenen Carnitinderivaten,
z. B. Estern und Amiden, die bekannte therapeutische
Eigenschaften aufweisen.
Carnitin
enthält außer einer Carboxylgruppe eine Hydroxylgruppe,
die bekanntlich gegenüber sauren Reaktionsbedingungen
empfindlich ist.
So ist es aus Bull. Soc. Chim. Fr. (1960), 1196, bekannt,
daß β-Hydroxysäuren und deren Ester in einer
sauren Umgebung leicht ein Wassermolekül abgeben und
ungesättigte Verbindungen bilden. In Biochem. Biophys.
Acta 137, 98-106 (1967) und 152, 559 (1968) wird beschrieben,
daß in saurer Umgebung unter Erwärmen eine
Dehydratation des Carnitins stattfindet. In J. Biol.
Chem. 237/12, 3268 (1962) wird die Bildung von Crotonoylbetain
als Nebenprodukt beim Erhitzen von Carnitin in
saurer Umgebung beschrieben.
Da eine Karbonsäure unter sauren Bedingungen in ein
Säurechlorid überführt wird, war nicht zu erwarten,
daß die Chlorierung von Carnitin ablaufen würde, ohne
daß zuvor die Hydroxygruppe geschützt wird, weil man
einen Abbau des Ausgangsmaterials und die Bildung von
unerwünschten Nebenprodukten verhindern muß.
Dieses Vorurteil wird durch den Stand der Technik gestützt.
Die Herstellung von Säurechloriden von hydroxysubstituierten
Säuren, nachdem man die Hydroxylgruppe
zuvor geschützt hat, wird in J. Org. Chem. 43/20, 3972
(1968) beschrieben. Weiterhin wird die Chlorierung von
β-Hydroxybuttersäure (die eine β-Hydroxysäure ist, wie
Carnitin) nach vorhergehendem Schutz der Hydroxylgruppe
mit einer Acetylgruppe in J. Am. Chem. Soc. 95,
4106 (1973) beschrieben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man D,L-
Carnitin in das Säurechlorid des D,L-Carnitins überführen
kann, und zwar mit ausgezeichneten Ausbeuten
und ohne daß sich unerwünschte Mengen von Nebenprodukten
bilden (insbesondere Crotonoyl-betain), wenn
man D,L-Carnitin ohne vorhergehenden Schutz der Hydroxylgruppe
(d. h. ohne daß man die Hydroxylgruppe gemäß
dem Stand der Technik in eine Acetylgruppe überführt)
chlorieren kann, vorausgesetzt, daß gewisse kritische
Betriebsbedingungen eingehalten werden.
Es wurde gefunden, daß sowohl das Molverhältnis von
Carnitin/Chlorierungsmittel als auch die Reaktionstemperatur
und die Reaktionszeit kritische Parameter sind,
die bei der Umwandlung von D,L-Carnitin in das entsprechende
Säurechlorid beachtet werden müssen, und
daß die Zahlenwerte für die vorgenannten Parameter in
ganz bestimmt umrissene Bereiche fallen müssen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Carnitin
in das Säurechlorid des Carnitins durch folgende Stufen
überführt:
Chlorieren von Carnitin mit einem Chlorierungsmittel
ausgewählt aus Thionylchlorid, 1,1-Dichlordimethylether
und Oxalylchlorid bei Raumtemperatur während
einer Reaktionszeit zwischen etwa 1,5 und 12 Stunden.
Phosphorpentachlorid könnte auch als Chlorierungsmittel
verwendet werden. Dieses Chlorierungsmittel wird
jedoch nicht bevorzugt wegen der wesentlich höheren
Reaktionszeiten (1 bis 3 Tage) im Vergleich zu dem
zuvor genannten.
Das Molverhältnis Carnitin/
Chlorierungsmittel beträgt 1 : 1 bis 1 : 3. Um eine hohe Umwandlung
des Carnitins und eine hohe Ausbeute an Säurechlorid
zu erzielen, ist es wesentlich, daß die
vorerwähnte Temperatur und die vorerwähnten Reaktionszeiten
ganz strikt eingehalten werden, weil schon geringere
Abweichungen die Bildung von Nebenprodukten
begünstigen. Verwendet man beispielsweise Oxalylchlorid
als Chlorierungsmittel, so ergibt sich bei einer
Reaktionszeit von 15 Stunden nahezu ein vollständiger
Abbau von Carnitin zu Crotonoyl-betain.
Die nachfolgenden Beispiele 1 und 2 beschreiben die
Erfindung.
2,25 cm³ (0,03 mol) SOCl₂ wurden zu 1,98 g (0,01 mol)
D,L-Carnitinhydrochlorid gegeben. Nach 1 Stunde war
die Auflösung vollständig und nach 1,5 Stunden war die
Umsetzung beendet. Der Überschuß an SOCl₂ wurde abdestilliert
und der Rückstand, bestehend aus Carnitinsäurechlorid,
wurde mit wasserfreiem Ethylether
gewaschen. Zur Identifizierung wurde das Säurechlorid
in der nachfolgenden Weise in den Methylester überführt:
Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und
dazu wurden 10 cm³ wasserfeies Methanol tropfenweise
gegeben. Die Mischung wurde dann im Vakuum bei 35 bis
40°C konzentriert, unter Erhalt eines gelartigen Rohproduktes,
das nach dem Trocknen im Vakuum verfestigte,
aber sehr hygroskopisch war.
TLC: Chloroform 55/Methanol 35/H₂R 5/NH₄OH 5
NMR-Spektrum: D₂O-Lösungsmittel
NMR-Spektrum: D₂O-Lösungsmittel
2,73 (2H, d, -CH₂CO-)
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 45,39; H 8,57; N 6,62; Cl 16,75;
Gefunden:
C 43,99; H 8,54; N 6,09; Cl 16,92
K. F. ∼ 4%
Ausbeute 80%
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 45,39; H 8,57; N 6,62; Cl 16,75;
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C 43,99; H 8,54; N 6,09; Cl 16,92
K. F. ∼ 4%
Ausbeute 80%
Das Verfahren des vorhergehenden Beispiels 1 wurde wiederholt,
wobei jedoch anstelle von Thionylchlorid
1,1-Dichlordimethylether verwendet wurde (1,78 cm³, 0,02 mol).
Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht (jedoch höchstens
12 Stunden) stehen gelassen. Der Überschuß an
1,1-Dichlordimethylether wurde abdestilliert und der Rückstand
wurde mit wasserfeiem Ethylether gewaschen. Der
Rückstand bestand aus Carnitinsäurechlorid.
Ausbeute 90%
Nach einem Austausch mit D₂O ergab die chemische Verschiebung
die gleichen Werte wie für das NMR-Spektrum
von Carnitin. Das rohe Säurechlorid wurde anschließend
in den Methylester, wie zuvor in Beispiel 1 beschrieben,
übeführt. Der Methylester des Carnitins zeigte
die chemisch-physikalischen Eigenschaften wie das
zuvor isolierte Produkt.
Die nachfolgenden Beispiele A und B zeigen, daß die
vorstehenden Betriebsbedingungen genau eingehalten werden
müssen, um das Säurechlorid des Carnitins zu erhalten.
Eine Mischung aus Carnitin und Thionylchlorid (Molverhältnis
1 : 1) wurde unter Rühren bei 50°C gehalten.
Proben des Reaktionsgemisches wurden 0,5 Stunden,
1 Stunde und 1,5 Stunden nach Beginn der Umsetzung gezogen.
Die Proben wurden durch TLC (Chloroform 55/
CH₃OH 35/H₂O 5/ NH₄OH 5) nach Verdünnung mit Methanol
zur Umwandlung des Säurechlorids, falls vorhanden,
in den Methylester untersucht.
Nach 0,5 Stunden wurde die Gegenwart von Carnitin
und dem Methylester von Carnitin (Rf: 0,4 bzw. 0,9)
festgestellt.
Nach 1 Stunde begann sich Crotonoyl-betain, Carnitin
und Carnitinmethylester (Rf: 0,2; 0,4 bzw. 0,8) zu
bilden.
Nach 1,5 Stunden wurde die Gegenwart von Crotonoyl-
betain, zusammen mit einigen nicht-identifizierten
Nebenprodukten, festgestellt.
Thionylchlorid (2,3 cm³, 0,03 mol) wurde zu Carnitinhydrochlorid
(1,98 g, 0,1 mol) gegeben und das Reaktionsgemisch
wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur während
24 Stunden gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid
wurde abdestilliert und der rohe Rückstand wurde mit
wasserfreiem Ethylether gewaschen, wobei man einen
Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 218°C
erhielt.
TLC: Chloroform 55/Methanol 35/H₂O 5/NH₄OH 5/Rf: 0,2
TLC: Chloroform 55/Methanol 35/H₂O 5/NH₄OH 5/Rf: 0,2
TLC und NMR-Spektrum zeigen, daß sich unter diesen
Umsetzungsbedingungen kein Säurechlorid des Carnitins
bildet. Es findet vielmehr eine Dehydratation unter
Bildung von Crotonoyl-betain
statt.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von Carnitinchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man Carnitin mit einem Chlorierungsmittel, ausgewählt aus Thionylchlorid, 1,1-Dichlordimethylether und Oxalylchlorid, bei Raumtemperatur während 1,5 bis 12 Stunden bei einem Molverhältnis von Carnitin zu Chlorierungsmittel 1 : 1 bis 1 : 3 chloriert.
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