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KR860001886B1 - 염화카르니틴의 제조방법 - Google Patents

염화카르니틴의 제조방법 Download PDF

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KR860001886B1
KR860001886B1 KR8202945A KR820002945A KR860001886B1 KR 860001886 B1 KR860001886 B1 KR 860001886B1 KR 8202945 A KR8202945 A KR 8202945A KR 820002945 A KR820002945 A KR 820002945A KR 860001886 B1 KR860001886 B1 KR 860001886B1
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테레사 퀴레시마 엠마
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Abstract

내용 없음.

Description

염화카르니틴의 제조방법
본 발명은 D,L-염화카르니틴
Figure kpo00001
을 제조하는 방법에 관한 것이다.
D,L-염화카르니틴은 그 치료적인 특성이 알려진 예컨대 에스테르 및 아미드와 같은 수종의 카르니틴 유도체들의 제조를 위한 전반적인 중간체이다.
카르니틴
Figure kpo00002
는 카르복실기 외에 알려진 바와 같이 산성반응환경에 민감한 히드록실기가 포함된다.
예컨대, 1970년 발행, Bull. Soc. Chim. Fr. 제 1196면에 공개된 바와 같이 β-히드록시산과 이것의 에스테르는 산환경에서 물분자를 용이하게 유리시켜 불포화 화합물을 생성한다는 것은 실제에 있어서 알려져 있는 것이다.
Biochim. Biophys. Acta 1967년 발행, 137권 98내지 106면 및 1968년 발행 152권 559면에 카르니틴 탈수가 가열하의 산성환경에서 일어나는 것이 공개되어 있다. 1962년 발행 J. BioI. Chem. 237권 12의 3268면에는 부산물로서의 크로토노일베타인의 생성이 산성환경에서 카르니틴을 가열하면 일어난다는 것을 공개하고 있다. 카르복시산은 산성조건에서 산염화물로 전환되기 때문에 카르니틴 염소화는 출발물질의 감성과 바람직하지 못한 부산물의 생성을 피할 목적으로 히드록실기를 미리 보호하지 않고는 기대할 수 없는 것이다.
전술한 공개는 종래의 기술에 의해서 추론될 수 있는 것에 의해서 완전히 확인된다. 히드록실기가 미리보호된 후에 히드록시 치환산의 산염화물을 제조한다는 것은 1978년 발행 J. Org. Chem. 43권 20의 3972면에 공개되어 있다. 보다 상세히 설명하면, 아세틸기로 히드록실기를 미리 보호한 후의 β-히드록시부티르산(카르니틴인 β-히드록시산)의 염소화는 1973년 발행, J. Am. Chem. Soc. 95권 4106면에 공개되어 있다.
놀랍게도 D,L-카르니틴이 산업적 견지로 보아 받아드릴 수 없는 량의 부산물(특히 크로토노일벤타인)을 생성함이 없이 우수한 수율로 얻을 수 있는 D,L-염화카르니틴 산으로 전환될 수 있다는 것이 현재 알려져 있다. 이는 히드록실기를 미리 보호하지 않고 D,L-카르니틴을 염소화하여 서이루어진다(예컨대, 종래기술에 의해서 히드록실기를 아세틸기로 전환시켜서). 그러나 약간의 임계 작업조건들이 수반된다.
실제에 있어서 카르니틴/염소화제의 몰비, 반응온도 및 반응시간은 D,L-카르니틴을 대응하는 산염화물로 전환하는데 영향을 주는 임계변수들이고 또 전술한 변수들의 값이 명확한 범위내로 떨어져야 한다는 것은 알려져 있는 것이다.
본 발명에 의하면, 카르니틴을 카르니틴의 산염화물로 전환시키는 것은 다음의 공정들을 포함한다.
카르니틴을 염소화제(호적하게는 염화티오닐, 디클로로메틸에테르 및 옥살일클로라이드에서 선택된)로 약 1.5내지 12시간 사이의 반응시간 동안 실온으로 염소화하는 것. 펜타염화인은 또한 염소화제로 사용될수 있다. 그러나, 이 염화제는 위에서 지적한 것들과 비교하면 현저히 많은 반응시간(1내지 3일)이 소요된다는 점에서 바람직하지 못하다.
호적하게는 카르니틴/염소화제의 몰비는 1 : 1 및 1 : 3의 사이이다. 카르니틴을 산염화물로 전환하는 데 있어서 높은 수율로 얻는다는 견지에서 보면 적은 변화라도 부산물 생성을 유발하기 때문에 전술한 온도와 반응시간을 엄격히 이행하는 것이 필수적이다. 예컨대, 염화옥살일이 염소화제로 사용될 때에는 15시간의 반응시간으로 대체로 카르니틴을 크로토노일베타인으로 완전히 감성하게 된다.
다음의 실시예 1 및 2는 본 발명의 방법을 비제한적으로 설명하는 것이다.
[실시예 1]
(염소화제 : 염화티오닐)
2.25cc(0.03몰)의 SOCl2를 1.98g(0.01몰)의 D,L-염산카르니틴에 첨가하였다. 1시간 후에 가용화는 완전하였고 또 1.5시간 후에는 종료되었다. 과잉량 SOCl2는 증류 제거하고 카르니틴 산염화물을 함유하고 있는 잔류물은 무수에틸에테르로 세척하였다. 확인할 목적으로 산염화물을 에틸에테르로 전환시켰다. 반응혼합물을 0℃에 냉각시키고 또 10cc의 무수메탄올을 적가하였다. 이어서 이같이 된 혼합물을 35내지 40℃에서 진공하에 농축시켰다. 이리하여 진공하에 건조되고 고체화 되지만 극히 흡수성으로 잔류하는 고상조 생성물을 얻었다.
T,L,C, 클로로포름55/ 메탄올5/ NH4OH 5 NMR 스펙트럼 D2O 용매
Figure kpo00003
원소분석
이론 실제
C 45.39 43.99 K.F.~4%
H 8.57 8.54
N 6.62 6.09
C1 16.75 16.92
[실시예 2](염소화제 : 디클로로메틸에테르)
전술한 실시예의 방법을 사용하였다. 단 염화티오닐 대신에 디클로로메틸에테르(1.78cc; 0.02몰)를 사용하였다. 반응혼합물을 실온에 하룻밤 동안 방치하였다. 과잉량 디클로메틸에테르는 증류 제거하고 또 잔류물은 무수에틸에테르로 세척하였다. 잔류물은 카르니틴 산염화물이 포함되어 있음을 알았다.
Figure kpo00004
D2O로 교환한 후에 그 화학적 이동은 카르니틴의 NMR 스펙트럼의 값과 동일한 값을 회복시켰다. 그 결과 조산염화물은 전술한 바와 같이 메틸에스테르로 전환하였다. 카르니틴 메틸에스테르는 전술한 단리생성물에 대응하는 화학-물리적 특성들을 보였다.
다음의 실시예 A와 B는 전술한 작업조건들이 카르니틴 산염화물을 얻기위해서 절대로 이행되어야 한다는 것을 설명하는 것이 목적인 것이다.
[실시예 A]
(적온이 적용되지 않는다)
카르니틴과 염화티오닐(몰비 1 : 1)의 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 반응혼합물의 시료를 반응개시로 부터 0.5시간, 1시간 및 1.5시간 후에 끝냈다. 시료를 산염화물을 약간이라도 메틸에스테르로 전환시키기 위해서 메탄올로 희석한 후에 TLC (클로로포름 55/ CH3OH 35/ H2O 5/ NH4OH 5)로 검사하였다. 0.5시간 후에 카르니틴과 카르니틴메틸에스테르의 존재(각각 Rf0.4와 0.8)를 확인하였다. 1시간 후에 크로토노일베타인, 카르니틴 및 카르니틴메틸에스테르(각각 Rf0.2-0, 4-0.8)가 생성하기 시작하였다. 1.5시간 후에 크로토노일베타인과 확인할 수 없는 다른 감성생성물들의 존재를 확인하였다.
[실시예 B]
(적당한 반응시간이 적용되지 않는다)
염화티오닐(2.3cc; 0.03몰)을 염산카르니틴(1.98cc; 0.01몰)에 첨가하여서 된 반응혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 과잉량의 염화티오닐을 증류 제거하여 그 조잔류물을 무수에틸에테르로 세척하였다. 이리하여 융점 217-218℃의 고체 생성물을 얻었다.
TLC 클로로포름 55/ 메탄올 35/ H2O 5/ NH4OH 5/ Rf0.2
Figure kpo00005
TLC 및 NMR 스펙트럼이 표시하는 바와 같이, 이들 반응 조건에서는 카르니틴의 산염화물은 생성하지 않는다. 반대로 크로토노일베타인 생성
Figure kpo00006
으로 탈수가 일어난다.

Claims (2)

  1. 실온에서 약 1.5시간 내지 12시간 사이의 반응시간 동안 카르니틴을 염화티오닐, 디클로로메틸에테르 및 염화옥살릴 중에서 선택한 염소화하는 공정을 특징으로 하는 카르니틴 산염화물 제조방법.
  2. 청구범위 제1항에 있어서 카르니틴/염소화제의 몰비가 1 : 1내지 1 : 3사이인 것.
KR8202945A 1981-07-03 1982-07-01 염화카르니틴의 제조방법 Expired KR860001886B1 (ko)

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