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FR2510559A1 - Procede pour la fabrication du chlorure d'acide de la carnitine - Google Patents

Procede pour la fabrication du chlorure d'acide de la carnitine Download PDF

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Abstract

L'INVENTION CONCERNE LA FABRICATION DU CHLORURE D'ACIDE DE LA CARNITINE PAR CHLORURATION DE LA CARNITINE. SELON L'INVENTION, ON EFFECTUE LA CHLORURATION DE LA CARNITINE AVEC UN AGENT DE CHLORURATION CHOISI PARMI LE CHLORURE DE THIONYLE, LE DICHLOROMETHYLETHER ET LE CHLORURE D'OXALYLE A LA TEMPERATURE AMBIANTE PENDANT DES DUREES DE REACTION COMPRISES ENTRE ENVIRON 1 HEURE 30 MINUTES ET 12 HEURES.

Description

La présente invention concerne un procédé pour la prépa-
ration du chlorure d'acide de la DL-carnitine ou chlorure de D,Lcarnitine, (CH 3)3 N-CH 2-CH-2 COC
3 3 2 1 CH 2 -CO Cl.
OH Le chlorure de D,L-carnitine est un intermédiaire universel pour la préparation de plusieurs dérivés de carnitine, par exemple des esters et des amides, dont les propriétés thérapeutiques sont connues. La carnitine, (CH 3) N-CH 2-CH-CH -COOH contient, outre
33 2 2
OH
un groupe carboxyle, un groupe hydroxyle qui comme on le sait est-
sensible aux milieux de réaction acides.
On sait en effet,commne décrit par exemple dans Bull.
Soc Chim Fr ( 1960), page 1196, que les 3-hydroxy acides et leurs esters libèrent facilement une molécule d'eau dans un milieu acide
en formant ainsi des composés insaturés Dans Biochim Biophys.
Acta 137, pages 98-106, ( 1967)et 152, page 559, ( 1968), on décrit la déshydratation de la carnitine qui a lieu dans un' milieu acide en chauffant Dans J Biol Chem 237/12, page 3268, ( 1962), on indique que la formation de la crotonoylbétatne comme sous-produit
a lieu par chauffage de la carnitine dans un milieu acide.
Comme un acide carboxylique est transformé en chlorure d'acide en conditions acides, on ne pouvait pas s'attendre que la chloruration de la carnitine ait lieu sans protéger au préalable le groupe hydroxyle en vue d'éviter la dégradation de
la matière première et la formation de sous-produits indésirables.
Ce qui précède est totalement confirmé par ce que l'on peut déduire de la technique antérieure La préparation de chlorures d'acides d'acides hydroxy substitués après protection préalable du groupe hydroxyle est décrite dans J Org Chem 43/20, page 3972, ( 1978) Plus particulièrement, la chloruration de l'acide -hydroxy butyrique (qui est un P-hydroxy acide comme la carnitine) après protection préalable du groupe hydroxyle par un groupe acétyle est
décrite dans J Am Chem Soc 95, page 4106, ( 1973).
2510-559
La demanderesse a découvert de façon -surprenante, selon l'invention, qu'il est possible de transformer la D,L-carnitine en
chlorure d'acide de la D,L-carnitine en obtenant d'excellents rende-
ments sans la formation de quantités industriellement inacceptables de sous -produits (en particulier la crotonoylbétaine). Ceci s'effectue par chloruration de la D,L-carnitine sans protection préalable du groupe hydroxyle (par exemple par conversion du groupe
hydroxyle en un groupe acétoxyjcomme indiqu 4 dans la technique anté-
rieure), a la condition que l'on satisfasse certaines conditions
opératoires essentielles.
On a en effet trouvé que le rapport molaire carnitine/ agent de chloruration, la température de réaction et la durée de réaction sont des paramètres essentiels agissant sur la conversion de la D,L-carnitine en chlorure d'acide correspondant et que les valeurs des paramètres précédents doivent se situer à l'intérieur
de gammes bien définies.
Le procédé pour la conversion de la carnitine en chlorure d'acide de la carnitine selon l'invention comprend les étapes suivantes:
chloruration de la carnitine par un agent de chlorura-
tion (choisi de préférence parmi le chlorure de thionyle, l'éther bischlorométhylique et le chlorure d'oxalyle) à la température ambiante pendant des durées de réaction comprises entre environ 1 h 30 min et 12 h. On pourrait aussi utiliser le pentachlorure de phosphore comme agent de chloruration Cependantcet agent de chloruration n'est pas préféré en raison des durées de réaction notablement
plus élevées ( 1 à 3 jours) par rapport à celles indiquées précédement.
De préférence, le rapport molaire carnitine/agent de chloruration est compris entre 1:1 et 1:3 En vue d'obtenir des rendements plus élevés dans la conversion de la carnitine en chlorure d'acide, il est essentiel de satisfaire strictement les conditions précédentes de températures et de durées de réaction,
puisque même de faibles variations amènent la formation de sous-
produits Par exemple, lorsqu'on utilise le chlorure d'oxalyle comme agent de chloruration, une durée de réaction de 15 h entraîne
la dégradation presque complète de'la carnitine en crotonoylbétaine.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-
fois en limiter la portée.
EXEMPLE 1 (agent de chloruration: chlorure de thionyle). On ajoute 2,25 ml ( 0,03 mole) de SOC 12 à 1,98 g
( 0,01 mole) de chloridrate de D,L-carnitine Après 1 h, la solubi-
lisation est complète et après 1 h 30 min, on la considère comme terminée On chasse l'excès de SOC 12 par distillation et on lave par l'éther éthylique anhydre le résidu consistant en chlorure
d'acide de la carnitine En vue de l'identification, on transforme-
le chlorure d'acide en ester méthylique: on refroidit le mélange de réaction à O C et on ajoute goutte à goutte 10 ml de méthanol anhydre; on concentre ensuite le mélange de réaction-sous vide à 35-40 *C en obtenant ainsi un produit brut gélatineux qui se solidifie
après séchage sous vide en restant cependant très hygroscopique.
Chromatographie sur couche mince (T L C) CHC 13/CH 30 H/H 20/NH 40 H :35:'5:5, Rf 0,8 Spectre de RMN (solvant D 20), a 4,82 ( 1 H, m, -CH-); 3, 83 ( 3 H, s, -OCH 3);
OH CH
3,55 ( 2 H, d, ->t-CH 2-); 3,30 ( 9 H, s, -t CH 3); 2,73 ( 2 H, d, -CH 2 CO-) CH 3 Analyse élémentaire
Calculé (e) Trouvé (%) -
C 45,39 43,99 Karl Fischer 4 %.
H 8,57 8,54 -
N 6,62 6,09
C 1 16,75 16,92
EXEMPLE 2 (agent de chloruration: éther: bischlorométhylique).
On suit les modes opératoires de l'exemple précédent, sauf qu'au lieu du chlorure de thionyle, on utilise 1,78 ml ( 0,02 mole) éther bischlorométhylique On laisse reposer le mélange de réaction pendant une nuit à la température ambiante On laisse -4 par distillation l'excès d'éther bischlorométhylique et on lave le résidu par l'éther éthylique anhydre On établit que le résidu
consiste en chlorure d'acide de la carnitine.
Spectre de RMN CH C 13 (solvant CD 3 CN), S 3,33 ( 9 H, s, CH 3 1 -) 5 CH 3 3,36-3,60 ( 4 H, m, > -CH 2-, -CH 2 CO Cl); 4,40-4,90 ( 1 H, m, -CH-) Après échange avec D 20, les déplacements chimiques reprennent les mlmes valeurs que celles du spectre de RMN de la carnitine On transforme ensuite le chlorure d'acide brut en ester méthylique, comme décrit précédemment L'ester méthylique de la
carnitine présente les caractéristiques physico-chimiques corres-
pondant au produit précédemment isolé.
Les exemples A et B suivants montrent que les conditions opératoires précédentes doivent absolument être satisfaites pour
obtenir le chlorure d'acide de la carnitine.
EXEMPLE A (on n'observe pas la température de réaction correcte).
On maintient sous agitation à 50 C un mélange de carnitine et de chlorure de thionyle (rapport molaire 1:1) On prélève des échantillons du mélange de réaction après 30 min, 1 h
et 1 h 30 min depuis le début de la réaction On étudie les échan-
tillons par TLC (CH Cl 3/CH 30 H/H 20/NR 4 H 55:35:5:5) après dilu-
33 2-1 1401-
tion par le méthanol pour transformer le chlorure d'acide éventuel
en ester méthylique.
Après 30 min, on observe la présence de carnitine et
d'ester méthylique de la carnitine (R 0,4 et 0,8 respectivement).
f
Aprèes 1 h, il commence à se former de la crotonoyl-
béta Ine, de la carnitine et de l'ester méthylique de carnitine
(R 0,2-0,4-0,8 respectivement) -
Après 1 h 30 min, on observe la présence de crotonoyl-
bétalne conjointement avec d'autres produits de dégradation qui ne
peuvent pas être identifiés.
2 10559
EXEMPLE B (on n'observe pas la durée de réaction correcte) On ajoute 2,3 mi ( 0,03 mole) de chlorure de thionyle à 1,98 g ( 0,01 mole) de chlorydrate de carnitine et on maintient le mélange de réaction résultant sous agitation à la température ambiante pendant 24 h On chasse par distillation l'excès de chlorure de thionyle et on lave le résidu brut par l'éther éthylique anhydre en obtenant ainsi un produit solide ayant un point de
fusion de 217-218 C.
T.L C (CHC 13/CH 30 H/H 20/NH 40 H 55:35:5:5) Rf 0,2 Spectre de RMN (solvant D 20), 8 7,2-6,2 ( 2 H, m, -CH=CH-); 4,2 ( 2 H, d,>-CH 2-); CH 3, 2 ( 9 H, s, C t-) CH 3 Comme le montre la T L C et le spectre de RMN, le chlorure d'acide de la carnitine ne se forme pas dans ces conditions de réaction Au contraire, il se produit une déshydratation avec c H 3
formation de crotonoylbétatne CH l-CH -CH=CH-COOH.
3/2 CH 3
2510559 '

Claims (2)

REVENDICATIONS
1 Procédé pour la fabrication du chlorure d'acide de la carnitine, caractérisé en ce que l'on effectue la chloruration de la carnitine avec un agent de chloruration choisi parmi le chlorure de thionyle, le dichlorométhyléther et le chlorure d'oxalyle à la température ambiante pendant des durées de réaction comprises entre environ 1 h 30 min et 12 h.
2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport molaire carnitine/agent de chloruration est compris
entre 1:1 et 1:3.
FR8211685A 1981-07-03 1982-07-02 Procede pour la fabrication du chlorure d'acide de la carnitine Expired FR2510559B1 (fr)

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