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JPS5815943A - Ｄ，ｌ−カルニチン酸クロライドの製造法 - Google Patents

Ｄ，ｌ−カルニチン酸クロライドの製造法

Info

Publication number
JPS5815943A
JPS5815943A JP57116084A JP11608482A JPS5815943A JP S5815943 A JPS5815943 A JP S5815943A JP 57116084 A JP57116084 A JP 57116084A JP 11608482 A JP11608482 A JP 11608482A JP S5815943 A JPS5815943 A JP S5815943A
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JP
Japan
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carnitine
reaction
chloride
hours
manufacture
Prior art date
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JP57116084A
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English (en)
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JPH0244300B2 (ja
Inventor
マリア・ホルネラ・チンチ
カルロ・バゴリニ
エマ・テラサ・クアレシマ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Publication of JPS5815943A publication Critical patent/JPS5815943A/ja
Publication of JPH0244300B2 publication Critical patent/JPH0244300B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はり、Ｌ−カルニチン酸クロライドの新規な製造
法に関する。
Ｄ、Ｌ−力ルニチン酸クロライドは式（１）：％式％（
１） で示される化合物であり、治療学的な効果が実証されて
いるカルニチン誘導体、たとえはエステルめ導体、アミ
ド誘導体の製造のための重要な中間体である。
カルニチンは式（■）： （ＯＨ３）　３Ｎ　−０［（２−ＯＨ−ＯＨ２−Ｃ０Ｏ
Ｈ（ｎ）ＯＨ で示される化合物であり、カルボキシル基に加えて酸性
反応条件下できわめて敏感な水酸基を有している。
たとえばＢｕｌｌ、　Ｓｏｃ　、　Ｃｈｉｎ、　Ｆ’ｒ
、　（１９６０）、１１９６頁に記載されているように
、β位かヒドロキシル化されている酸またはそのエステ
ルは酸性条件下で容易に脱水され、不飽和化合物を生成
することが知られている。またカルニチンの脱水素反応
が酸性条件下で加熱することによって生起することがＮ
　Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ　１５
７．９８〜１０６（１９６７）およびＢｉｏｃｈｈｎ、
　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ　１５２．５５９　（１９
６８）に記載されている。さらにカルニチンを酸性条件
下で加熱することによって副生成物としてクロトノイル
ベタインが生成することが、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｏｈ（至
）。
２３７／１２．３２６８（１９６２）に記載されている
。
カルボン酸は酸クロライドに酸性条件下で変換されるの
で、あらかじめ出発原料の水酸基を保護しておかなけれ
は、出発原料の劣化や望まない副生成物の生成を回避し
てカルニチンを塩素化することができないと考えられて
いた。
従来のカルニチンの塩素化法はすべてこうした考えに基
づくものであり、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈａｍ、　４５／
２０．３９７２（１９７８）には水酸基があらかじめ保
護された酸の酸クロライドの製法が記載されている。ま
たＪ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｏ、　９５．４１０６（１
９７Ｍ）には、カルニチンの水酸基をあらかじめアシル
基で保護したβ−ヒドロキシブチルカルニチンの塩素化
法が記載されている。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、Ｄ、Ｌ　−カルニ
チンの水酸基をアセチル基などであらかじめ保護するこ
となく、高収率でかつ工業的にみて許容しえない程度の
副生成物（たとえばクロトノイルベタイン）を生成せず
にり、Ｌ−力ルニチン酸クロライドをうるには、特定の
塩素化剤を特定の条件下でり、Ｌ−カルニチンに反応せ
しめればよいことを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明の製造法は、チオニルクロライド、ジク
ロロメチルエーテルおよびオキサリルクロライドよりな
る群から選ばれた塩素化剤により・室温で約１．５〜１
２時間り、Ｌ　ニカルニチンを塩素化することを特徴と
する。
本発明における反応温度と反応時間は・副生成物の生成
をごく少量に抑えて高収率でり、Ｌ　−カルニチン酸ク
ロライドをうるためには厳密なものである。たとえば塩
素化剤としてオキサリルクロライドを用いて１５時間反
応を行なうと、カルニチンは殆んど劣化してクロトノイ
ルベタインに変化してしまう。
本発明において、Ｄ、Ｌ−力ルニチンと塩素化剤とのモ
ル比は約１：１〜１：６であるのが好ましい。
塩素化剤として前記の６つの化合物のはかにホスホラス
ペンタクロライドを用いることもできなくはないが、反
応に要する時間が１〜６日間ときわめて長いという欠点
がある。
つぎに実施例をあげて本発明の詳細な説明するが、本発
明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
実施例１ チオニルクロライド２．２５鳳ｔ　（ｏ、ｏ３モル）を
り、Ｌ−カルニチン塩酸塩１．９８ｇ（０，（Ｎモル）
に室温で加えた。添加１時間後に溶解が完了し・１．５
時間後に反応を完了した。過剰のチオニルクロライドを
留去し、Ｄ、Ｌ−カルニチン酸クロライドを含む残渣を
無水のエチルエーテルで洗浄した。
えられた化合物を同定するために、□Ｑｏに冷却し、無
水メタノール１０ｍ１ｆｔ勅下してメチルエステルとし
た。えられた反応生成物を３５〜４０°Ｃにて真空下に
濃縮し、えられたゼラチン状の粗生成物を真空下で蒸発
乾固して吸湿性のり、Ｌ　−カルニチンのメチルエステ
ルをえた。このエステルについてつぎの分析を行なった
。
ＴＬ、Ｏ分析−（クロロホルム５５／メタノール３５／
＊５／ＮＨ４０Ｈ５） ’　Ｒｆ　：　　０．８ ＮＭＲスペクトル分析−（溶媒１１２．０　）４．８２
（ＩＨ，胆、−０Ｈ−）、３．８５（ｉ％Ｂ、−００Ｈ
３）、Ｈ ６−５５（２Ｈ１ｄ％　　〕Ｎ　　ＯＨ２−）、３−５
０（９Ｈ，ａ。
元素分析値： 計算値慎）：　０４５．５９　　Ｈ８，５７Ｈ６，６２
０１１６，７５実測値（％）：　０４５．９９　　Ｈ８
，５４Ｈ６，０９０１１６，９２実施例２ チオニルクロライドに代えてジクロロメチルエーテル１
．７８ｍＡ（０，０２モル）を用いたほかは実施例１と
同様に反応を行なった。えられた反応生成物を室温で１
夜間放置したのち過剰のジクロロメチルエーテルを留去
し、残渣全無水のエチルエーテルで洗浄した。この残液
はり、Ｌ−カルニチン酸クロライドよりなるものであっ
た。
ＮＭＲスペクトル分析：（溶媒０Ｄ３ＮＯ）（４Ｒ％　
ｍｌ”ｊＮ−ＯＨ２−１−０Ｈ２０００１）、４．４０
〜４−９０　（Ｉ　ＨＳｍ　ｓ　−０Ｒ−）Ｈ なおり２０を溶媒として用いて測定したＮＭＲスペルト
ルの化学シフトは、カルニチンのそれと同じであった。
この粗カルニチン酸クロライドを実施例１と同様に処理
してカルニチンのメチルエステルに変換した。このカル
ニチンのメチルエステルは実施例１と同じ物理化学的性
質を有していた。
実施例６ Ｄ、Ｌ−カルニチンとチオニルクロライドをモル比１：
１で混合した混合物を攪拌下に５０°０に維持した。反
応開始０．５時間後、１時間後および１．５時間後に反
応液からサンプルを採取し、カルニチンをメチルエステ
ルにするためにメタノールで希釈し、クロロホルム：　
０ＨｓＯＨ：水：ＮＨ４ＯＨ（５５：５５：５：５）の
混合液を用いてＴＩ＋Ｏ分析を行なった。
その結果、０．５時間後のサンプルではＲｆＯ，４およ
びＲｆｏ、８にそれぞれカルニチンおよびそのメチルエ
ステルのスポットが出現した。１時間後のサンプルでは
Ｒｒ０−２、ＲｆＯ，４およびＲｆＯ０８にそれぞれク
ロトノイ　ルベタイン、カルニチンおよびカルニチンの
メチルエステルのスポットか形成された。１．５時間後
のサンプルではクロトノイルベタインの劣化によって生
じた構造不明の化合物のスポットが出現した。
実施例４ チオニルクロライド２．３ｍｌ　（０，０６モルンをり
、Ｌ−カルニチン塩酸塩１−９８ｐ　（０，０１モル）
に加え、反応混合物を室温で攪拌下に２４時間維持した
。ついで過剰のチオニルクロライドを置去し、粗生成物
を無水のエチルエーテルで洗浄して融点２１７〜２１８
°Ｏの固形物をえた。この内形物を分析した結果をつぎ
に示す。
ＴＬＯ分析：　（クロロホルム５５／メタノール３５／
、＊５／ｘｎ、ａＨ５）Ｒｒ：０．２ ＮＭＲスペクトル分析：（溶媒Ｄ２０）７．２〜６．２
（２Ｈ，ｍ、−ＧＨ＝ＯＨ−）、４．２　（２Ｈ。
以上の分析結果からみると、この反応条件ではＤ　＋　
Ｌ−力ルニチン際り四ライドは生成されず、脱水素反応
が生起して式： で示されるクロトノイルベタインが生成されることが判
明した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　チオニルクロライド、ジクロロメチルエーテルおよ
    びオキサリルクロライドよりなる群から選ばれた塩素化
    剤により、室温で１．５〜１２時間’Ｄ、Ｌ−カルニチ
    ンを塩素化することを特徴とするり、Ｌ−力ルニチン酸
    クロライドの製造法。 ２　　Ｄ、Ｌ−カルニチンと塩素化剤のモル比が１：１
    〜１：３である特許請求の範囲第１項記載の製造法。
JP57116084A 1981-07-03 1982-07-02 Ｄ，ｌ−カルニチン酸クロライドの製造法 Granted JPS5815943A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT48817/81A IT1171360B (it) 1981-07-03 1981-07-03 Procedimento per la preparazione del cloruro acido di carnitina
IT48817A/81 1981-07-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5815943A true JPS5815943A (ja) 1983-01-29
JPH0244300B2 JPH0244300B2 (ja) 1990-10-03

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57116084A Granted JPS5815943A (ja) 1981-07-03 1982-07-02 Ｄ，ｌ−カルニチン酸クロライドの製造法

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KR (1) KR860001886B1 (ja)
AT (1) AT390057B (ja)
BE (1) BE893713A (ja)
CA (1) CA1186332A (ja)
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DE (1) DE3224666A1 (ja)
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FR (1) FR2510559B1 (ja)
GB (1) GB2101133B (ja)
GR (1) GR76546B (ja)
IE (1) IE53279B1 (ja)
IL (1) IL66251A0 (ja)
IT (1) IT1171360B (ja)
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NL (1) NL189666C (ja)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1190358B (it) * 1985-05-24 1988-02-16 Sclavo Spa Procedimento per la preparazione di l-carnitina

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55167262A (en) * 1979-04-23 1980-12-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esters of carnitine* its manufacture and its use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940439A (en) * 1973-11-14 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Acid chloride synthesis
DE2943433A1 (de) * 1979-10-26 1981-05-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von carbonsaeurehalogeniden

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55167262A (en) * 1979-04-23 1980-12-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esters of carnitine* its manufacture and its use

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BE893713A (fr) 1982-10-18
ES513658A0 (es) 1983-03-01
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DE3224666A1 (de) 1983-01-20
DK154425C (da) 1989-04-10
FR2510559A1 (fr) 1983-02-04
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LU84244A1 (fr) 1983-01-20
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