DE2166456C3

DE2166456C3 - Verfahren zur Herstellung von N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid

Info

Publication number: DE2166456C3
Application number: DE19712166456
Authority: DE
Inventors: Geza Dr. Lasalle Kohan
Original assignee: Canada Packers Inc
Current assignee: Maple Leaf Foods Inc
Priority date: 1971-01-21
Filing date: 1971-01-21
Publication date: 1983-03-10
Also published as: DE2166456B2; DE2166456A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Diäthylaminoäthyl^-methoxy-^amino-S-chlorbenzamid aus p-Aminosalicylsäure-Niedrigalkylester, entsprechend dem vorstehenden Patentanspruch.

Es ist bekannt, daß N-(2-Diäthy!aminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid in der Chemotherapie verwendet werden kann, und zwar allgemein als Regulator des Verdauungssystems und insbesondere als Antiemetikum, das zur Behandlung von Übelkeit verwendet werden kann, die mit verschiedenen Krankheiten, wie Reise- oder Seekrankheit, oder auf Schwangerschaft beruhendes Unwohlsein einhergeht Hierfür werden die genannte Verbindung oder deren nichttoxische Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen in pharmazeutisch zulässige organische oder anorganische flüssige oder feste Träger einverleibt

Diese Verbindung wird in den US-Patentschriften 31 77 252 und 33 57 978 beschrieben. Nach der US-PS 31 77 252 wird sie allgemein durch Umsetzung eines substituierten Acylchlorids mit einem geeigneten asymmetrischen disubstituierten Diamin in einem inerten Reaktionsmedium hergestellt, aus dem die angestrebte Verbindung in der Form von Hydrochloriden durch Filtration oder Zentrifugieren gewonnen werden kann. Nach der US-PS 33 57 978 erfolgt die

Herstellung aus p-Aminosalicylsäure, der Ausgangsverbindung, in einer sechsstufigen Reaktionsfolge; zunächst Veresterung der freien Säure, Acylierung der Aminogruppe. Alkylierung des phenoljschen Hydroxylrestes, Halogenierung unter Einführung des gewünschten Kernsubstjtuenten, nämlich Chlor, in 5-Stellung, Aminolyse der Esterfunktion durch Reaktion mit einem Amin unter Bildung eines Amids und schließlich Entacetylierung der aromatischen Acetaimdofunktion durch Hydrolyse, wobei das freie Amin erhalten wird

Aus der FR-PS 1476 925 ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von N-DiäthyIaminoäthyI-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid bekannt. Bei diesem bekannten Verfahren ist eine bekannte und übliche Aminolyse eines Esters zu einem Amid vorgesehen, wobei es erforderlich ist, das geschützte, d. h. das 4-Acetylaminoamin, in das freie Amin umzuwandeln, wodurch eine Hydrolyse unter ziemlich drastischen Reaktionsbedingungen notwendig wird. Dieses bekannte Verfahren ist daher hinsichtlich der Ausbeute nicht zufriedenstellend.

Aufgabe der Erfindung ist es ein Verfahren zur Herstellung von N-Diäthv!aminoäthy!-2-meihoxy-4-amino-5-chIorbenzamid aus p-Aminosalicylsäure-Niedrigalkalyestern zur Verfügung zu stellen, das einfacher als die bekannten Verfahren ist und das die angestrebte Verbindung in hoher Ausbeute liefert.

Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung bei einem Verfahren der oben beschriebenen Art dadurch gelöst, daß man

a) den p-Aminosalicylsäureester mit Phthalsäureanhydrid in an sich bekannter Weise in einen Ester der p-Phthalimidosalicylsäure überführt,

b) die phenolische Hydroxylgruppe mit Dimethylsulfat in an sich bekannter Weise methyliert,

c) den 2-Methoxy-4-phthaloylimidobenzoesäureester mit Chlor zu dem 2-Methoxy-4-phthaIoylimido-5-chlorbenzoesäureester in an sich bekannter Weise chloriert und

d) bei diesem durch Erhitzen mit mindestens 2 Mol Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin je Mol Ausgangsverbindung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und in Gegenwart von Aluminiumisopropoxid in einer einzigen Stufe die Phthaloylschutzgruppe entfernt und die Estergruppe einer Aminolyse unterwirft.

Der Ausdruck »niedrig« bedeutet hier im Zusammenhang mit Alkyl- und Aralkylestern Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Die verschiedenen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid werden in dem folgenden Reaktionsschema veranschaulicht:

NH, Phthalsäureanhydrid CO

OH

CO

CO₂R

Stufe (b)

CO₂R

Alkylierung

Me₂SO₄ CO₂R

OH

Stufe (c)

CO₂R,

OMe O

Stufe (d)

OMe

Kernchlorietung

Cl₂ CO₂R₁

OMe

Et

"N(CHj)₂NH₂

Et

gleichzeitige Aminolyse und Abspaltung der Phthaloylgruppe

Et

N(CHj)₂NHOC

OMe

Et

Ri = Niedrigalkyl

Die Stufen (a), (b) und (c) des erfi.rdungsgemäßen Verfahrens werden, ausgehend von p-Aminosalicylsäureester, in an sich bekannter Weise durchgeführt Als p-Aminosalicylsäureester wird vorzugsweise der Methylester verwendet, obgleich auch andere Ester, z. B. der Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylester, zum Einsatz kommen können. Die Umsetzung des p-Aminosalicylsäureesters mit Phthalsäureanhydrid zu dem Ester der p-Phthalimidosalicylsäure erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem hochsiedenden aromatischen Lösungsmittel, z. B. wasserfreiem Toluol oder Xylol, vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge eines basischen Kondensationskatalysators, z.B. Triäthylamin, unter Erhitzen.

Die Alkylierung der phenolischen Hydroxylgruppe erfolgt mit Dimethylsulfat vorzugsweise in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. wasserfreiem Aceton, Methyläthylketon oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Alkali, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Sie Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur oder darüber unter wasserfreien Bedingungen.

Die direkte Chlorierung zur Einführung des Kernsubstituenten Chlor in die 5-Stellung erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators und üblicherweise bei Raumtemperatur oder unter leichter Kühlung.

Die Stufe (d), d. h. die Aminolyse und Abspaltung der Phthaloylgruppe in einer einzigen Stufe, erfolgt in Gegenwart eines inerten wasserfreien organischen Lösungsmittels, z. B. von einem hochsiedenden aromatischen Lösungsmittel, wie Xylol oder Toluol. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 150⁰C, besonders zwischen 120 und 140⁰C.

Das so erhaltene N-Diäthylaminos'<hyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid kann gewünschtenfalls in Salze übergeführt werden, z. B. in nichttoxische Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze. Die Säureadditionssalze können z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure oder Weinsäure hergestellt werden. Die quartären Ammoniumsalze können durch Behandlung mit Niedrigalkyl- und -aralkylester starker anorganischer Säuren oder organischer Schwefelsäuren hergestellt werden, z. B. mit Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Propylbromid, Propyljodid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat oder Methyl-p-benzolsulfonat

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden nach dem Kapillarrohrverfahren bestimmt.

Beispiel

a) Herstellung von p-PhthälöyläfflidöSalicylsäliremethylester

33,4 g (0,2 Mol) p-Aminosalicylsäuremethylester, 29,6 g (0,2 Mol) Phthalsäureanhydrid und 2,02 g Triäthylamin (als Kondensationskatalysator) wurden zu 400 ml wasserfreiem Toluol als Lösungsmittel in einem

2t 66

lMtemdkqlJjeti mi mechanischem Rührer und Rückfluflkühler mit Wasserfalle gegeben. Das Gemisch wurde d#nn 3»/2 Stunden unter fortwährendem Röhren unter Rückfluß erhitzt Es wurde dann auf 0°C auf einem Eisbad abgekühlt, wobei der gewünschte p-FhthaloylamJdosaJicyJsiureroethylester in Form eines kristallinen Festkörpers ausfiel. Dieser Festkörper wurde von der Lösung durch Filtration abgetrennt, in 200 ml Methanol suspendiert, und die Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Dann wurde der gereinigte jo p-Phthaloylamidosalicylsäuremethylester abfUtriert und bei 80°G in einem Vakuumexsikkator getrocknet; es wurden 49 g (Ausbeute 83%) Produkt in Form von weißen nadeligen Kristallen erhalten. Eine Analyseprobe wurde aus Aceton umkristallisiert Schmelzpunkt: 215 bis 217"C

15

Elementaranalyse: ι

Berechnet: 064,64^3,73^4,71%; gefunden: C 64,75, H 3,70, N 4,56%.

IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in Nujol zeigte charakteristische Absorptionsbanden bei den folgenden Wellenlängen:

/CO (Phthaloyl) 1788, 1770, 1710 cm-', /CO (Ester) 1675 cm-'.

b) Herstellung von i-Methoxy^phthaloylamidobenzoesäuremethylester

29,7 g (0,1 Mol) des vorstehend erhaltenen p-Phtha-Ioylamidosalicylsäuremethylesters wurden zu 550 ml wasserfreiem Aceton in einem 1-I-Rundkolben mit mechanischem Rührer und Rückflußkühler gegeben. 27,6 g (0,2 Mol) gepulvertes wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu der Suspension hinzugefügt; dann wurden langsam unter fortwährendem Rühren 13,86 g (0,11 MoI) Dimethylsulfat hinzugegebea Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt Dann wurde die Hauntmenge Aceton abdestilliert; der dicke, teigige Rückstand wurde auf etwa 50° C abgekühlt und mit 500 ml Wasser verdünnt Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt Der Festkörper, 2-Methoxy-4-phthaIoylamidobenzoesäuremethylester, wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann in einem Vakuumexssikkator bei 80° C getrocknet. Es wurden 30,1 g Produkt als weiße, nadelige Kristalle erhalten (Ausbeute 97%). Eine Analyseprobe wurde aus Aceton umkristallisicrt.

Schmelzpunkt: 151 bis 153°C Elementaranalyse: C17H13NO5:

Berechnet: C 65,59, H 4,50, N 4,2%; gefunden: C 6438, H 4,65, N 4,07%.

20

25

30 4-phtha[Qylamidobenzoesäuremeth,Ylesterc und 250 ml Eisessig wurden in einen H-Rundkolben mit mechanischem Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Während das Gemisch fortwährend gerührt wurde, wurde eine Lösung von 3_r9g (0,055 Mol) Chlorgas, gelöst in 50 ml Eisessig, hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur Vh Stunden gerührt Dann wurde das Gemisch in 1500 ml kaltes Wasser gegosEin. Der erhaltene Niederschlag, 2-Methoxy-4-phthloyIamido-5-cblorbenzoesäuremethylester, wurde durch Filtration abgetrennt und zu 500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonaüösung hinzugefügt Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt; anschließend wurde das Produkt abfiltriert mit Wasser gewaschen, bis keine Spur von Chlorionen mehr vorhanden war, dann bei 6O⁰C in einem Vakuumexsikkator getrocknet Es wurden 16,6 g des gewünschten 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chIorbenzoesäuremethylesters erhalten (Ausbeute 96%). Eine Analyseprobe wurde aus Methanol umkristallisiert
Schmelzpunkt: 119 bisl20°C

Elcmcntaranalyse: Ci7H|2CINOs.

Berechnet: C 59,05, H 3,50, Cl 10,25, N 4,05%;
gefunden: C59,14, H3,41, Cl 10,42, N426%.

IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in Nujol zeigte charakteristische Absorptionsbanden bei folgenden Wellenlängen:

yCO 1775,1755,1720 cm-'.

d) Hersteilung von N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid

y CO Phthaloyl 1775,1755,1720 cm -', /CO Ester 1687 cm-'.

c) Herstellung von 2-Methoxy-4-phthaloyIamido-5-chlorbenzoesäuremethylester

15,55 g (0,05 Moi) des oben erhaltenen 2-Methoxy-Ausgegangen wurde von 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäurernethylester, der gemäß Stufe c) erhalten wurde. 7,2 g Aluminiumisopropoxid wurden zu 271 ml Isopropanol gegeben. Die Lösung wurde in einer Stickstoff atmosphäre bei 82° C am Rückfluß erhitzt Es wurden 45 ml Isopropanol abdestilliert Nach dem Abkühlen auf etwa 40° C wurden 35,8 g Aluminiumisopropoxid, 145 g Methyl^-methoxy^-phthalimido-S-chlorbenzoat und 145,6 g Ν,Ν-Diäthylaminoäthylamin zugesetzt Nach 42stündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Stickstoff am Rückfluß wurde das Lösungsmittel so weit abdestilliert, bis sine dicke Suspension erhalten wurde. Zu dieser Suspension wurden 250 ml Xylol gegeben und 15 Minuten gerührt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von 225 g konzentrierter Salzsäure in 750 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, filtriert und langsam zu einer Lösung von 107 g Natriumhydroxid in 1110 ml Wasser gegossen, wobei durch äußeres

5:, Kdhfen'die Temperatur zwischen 10 und 20⁰C gehalten wurde. Nach 15minütigem Rühren der resultisrenden Suspension wurde das Produkt durch Filtration gesammelt und mit Wasser zur Entfernung sämtlicher alkalischer Bestandteile gründlich gewaschen.

Das gewaschene N,N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid wurde bei 60° C getrocknet Es wurde eine Ausbeute von 121,7 g (96,5%) erhalten. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 144 bis 146° C.

Elementaranalyse: C14H22CIN3O2:

Berechnet: C 56,08, H 7,39, Cl 11,82, N 14,01%;
gefunden: C 55,90, H 7,57, Cl 11,86, N 14,00%.

IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in Kaliumbromiddispersion zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionsbanden.·

J400. 3320. 3220 cm-',
yCO 1635 cm-'.

Die Gesamtausbeute des vierstufigen Verfahrens betrug 74,2%.

Claims

Patentanspruch;

Verfahren zur Herstellung von N-Diäthylaminoä%l-2-methoxy-4-anjmo-5-chlorbenzamid aus p-Aminosaücylsäure-Niedrigalkylestern, dadurch gekennzeichnet, daß man

den p-Aminosalicylsäureester mit Phthalsäureanhydrid in an sich bekannter Weise in einen Ester der p-Pbthalimidosalicylsäure überführt, die phenolische Hydroxylgruppe mit Dimethylsulfat in an sich bekannter Weise methyliert,
den 2-Methoxy-4-phthaloylimidobenzoesäureester mit Chlor zu dem 2-Methoxy-4-phAaloylimido-5-chIorbenzoesäureester in an sich bekannter Weise chloriert und
bei diesem durch Erhitzen mit mindestens 2 Mol Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin je MoI Ausgangsverbindung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und in Gegenwart von Aluininiumisopropoxid in einer einzigen Stufe die Phthaloylschutzgruppe entfernt und die Estergruppe einer Aminolyse unterwirft