DE3212909C2 - - Google Patents

Description

Seit dem Erkennen der Wirkung von Theophyllin auf das Blut und die Atmungsorgane und seiner Einführung für therapeutische Behandlungen nimmt dieses eine führende Stellung in der Reihe ähnlicher Medikamente ein. Im Hinblick auf die Notwendigkeit, Theophyllinderivate mit größerer pharmakologischer Wirksamkeit zu besitzen und soweit als möglich Nebeneffekte und physikalisch-chemische Nachteile des Alkaloids zu vermeiden, wurden mehr oder weniger einsetzbare und aktive Theophyllinsalze angeboten, wobei der Höhepunkt der Entwicklung die Darstellung des 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin (Etamiphyllin) im Jahre 1946 war. Diese chemische Base, welche leicht Salze bildet, bietet optimale pharmakologische Eigenschaften. Die Qualität dieses Theophyllinderivates, das in Form von Salzen wie Iodmethylat, Hydrochlorid, Camphersulfonat und Dehydrocholat verwendet wird, zeigte sich bei nahezu 30jährigem stetigem Gebrauch. Zusammengefaßt zeigen sich die therapeutischen Wirkungen in einer Verbesserung der Herzatmungstätigkeit mit allgemeiner Gefäß- und Bronchialerweiterung, schmerzlösender Wirkung und einer Erhöhung der Diurese. Besonders zu erwähnen ist seine koronare und allgemein gefäßerweiternde Wirkung bei der Kombination mit Acetylsalicylsäure.

Obwohl Acetylsalicylsäure seit nahezu einem Jahrhundert eingeführt ist, stellt sie zweifellos ein zeitgemäßes Medikament dar, das nicht nur innerhalb einer pharmakologischen Gruppe eine führende Rolle einnimmt, sondern auch in der Gesamtheit der Medikamente. Ihre Bedeutung liegt in ihrer Wirksamkeit in verschiedenen Bereichen, die einzeln oder in Kombination bei sehr vielen Krankheitsbildern auftreten. Sie ist gegen so häufige Symptome wie Schmerz (schmerzlösende Wirkung), Entzündungen (fiederhemmende, entzündungshemmende und antirheumatische Wirkung) und Fieber (fiebersenkende Wirkung) wirksam.

Die allgemeine Wirkung der Derivate der Salicyclsäure liegt in einer Dämpfung des zentralen Nervensystems, wobei die Wirkung im subkortikalen Bereich liegt.

Die schmerzlösende Wirkung ist vermutlich auf ihre möglicherweise dämpfende Wirkung auf den Stria Terminalis zurückzuführen. Sie zeigt sich vor allem bei Schmerzen, die durch Entzündungen in Organen von mehr tegumentärer als viszeraler Beschaffenheit hervorgerufen werden, wie beispielsweise Kopfschmerzen, Neuralgien und insbesondere Gelenkschmerzen.

Die entzündungshemmende Wirkung kann allgemein als eine PG-Synthese-hemmende Aktivität angesehen werden, indem deren Beteiligung bei der Entzündung, der Gefäßerweiterung und der Zunahme der Permeabilität und ähnlichem unterdrückt wird. Sie kann ebenso bestimmte Reaktionen, bei denen Chinine und SRS-A beteiligt sind, blockieren.

Der fiebersenkende Effekt ist auf ihre Wirkung auf das zentrale Nervensystem zurückzuführen, insbesondere auf den Hypothalamus, wo das die Körpertemperatur regulierende Zentrum liegt, entweder direkt oder durch vorausgehende Freisetzung von Prostalglandinen. Durch den hypothalamischen Einfluß treten die bekannten Wirkungen wie Transpirieren und Gefäßerweiterung auf.

Vor einiger Zeit wurde eine neue Wirkung, nämlich die Hemmung des Zusammenballens von Blutplättchen entdeckt.

Durch ihren Einfluß auf die Blutplättchenfunktion wird die Freisetzung von Blutplättchen und die nachfolgende Aggregation, verursacht durch Adrenalin, Adenosinphosphat und geringe Mengen von Collagen und Thrombin, gehemmt. Daher wird die Thrombosenbildung mit ihren klinischen Folgeerscheinungen erschwert.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Substanz und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu entwickeln, wobei die Substanz die aggregationshemmende und daher antithrombotische Wirkung der Acetylsalicylsäure sowie die gefäßerweiternde Wirkung von 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin aufweist, die über die additive Wirkung der Einzelkomponenten hinausgehen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Hauptanspruch angegebene Verbindung. Diese wird so hergestellt, daß 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin in einem Lösungsmittel mit Acetylsalicylsäure umgesetzt wird, wobei das Lösungsmittel ein Keton wie beispielsweise Aceton oder Methylethylaceton bzw. ein Alkohol wie beispielsweise Ethanol, Isopropanol, n-Propanol oder tert. Butanol oder ein chloriertes Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid sein kann.

Die Summenformel der erfindungsgemäßen Verbindung lautet C₉H₈O₄-C₁₃H₂₁N₅O₂, das Molekulargewicht beträgt 459,50 und eine 5%ige Lösung weist einen pH-Wert von 6,02 auf.

Die erfindungsgemäße Verbindung zeichnet sich durch ihre hohe Löslichkeit aus, so daß bei parenteraler oder oraler Verabreichung schnell hohe Konzentrationen im Blut erzielt werden können.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllinacetylsalicylat wurde untersucht und mit derjenigen der Einzelverbindungen sowie eines physikalischen Gemisches verglichen.

Dabei wurde folgendermaßen gearbeitet: Männliche Goldhamster mit einem Gewicht von 90 bis 117 g wurden mit Natriumpentobarbiton (9,0 mg/100 g, i.p.) anästhesiert. Die Backentasche wurde mit einem Baumwollbausch nach außen gekehrt und über einen speziell konstruierten Perspex-Rahmen ausgebreitet. Die obere Schicht und das darunterliegende gefäßlose Bindegewebe wurden dann mit einer feinen opthalmischen Schere entfernt, um die darunterliegende Gefäßschicht freizulegen. Der Hamster wurde dann auf das Stativ eines Leitz Dialux-Mikroskops gesetzt und die präparierte Backentasche von unten beleuchtet (Vergrößerung 250fach). Die Backentasche wurde kontinuierlich in Tyrod-Lösung von 36°C gehalten. Die Körpertemperatur des Tieres wurde mit Hilfe einer Wärmelampe auf 37°C gehalten.

Mikropipetten mit einem Spitzendurchmesser von 1 bis 2 µm wurden mit 10^-2 m ADP-Lösung gefüllt und diese über einen externen Kreis mit einer Silber/Silberchlorid-Bezugselektrode im Mund des Tieres verbunden. Die Mikropipette wurde dann nahe an eine Venula mit einem Durchmesser von 27 bis 40 µm gebracht. Nach Anlegen einer negativen Spannung an die Mikropipette wurde ADP (2 × 10^-14 mol/s) injiziert, was innerhalb von 5 bis 10 s zur Bildung eines weißen Körpers (Blutplättchenthrombus) führte, der von der Wand der Venula neben oder leicht unterhalb der Spitze der Pipette wuchs. Der Durchmesser des Gefäßes blieb während der Stimulierung unverändert. Die Wachstumsgeschwindigkeit des Thrombus wurde bestimmt durch Notierung der Zeiten für eine Thrombusbildung von 30, 50 und 90%, wobei 100% einem vollständigen Verschluß des Gefäßes entspricht. Nach Abschalten des Stroms embolisierte der weiße Körper schnell und es entstanden keine neuen weißen Körper, bis der Strom wieder angeschaltet wurde.

Die Wachstumsgeschwindigkeit des Thrombus wurde in 5 Minuten- Intervallen über einen Zeitraum von 30 bis 90 min nach Verabreichung des Arzneimittels bestimmt. Die prozentuale Hemmung wurde berechnet durch Vergleich mit Ergebnissen, die von Vergleichstieren zu jedem Zeitintervall gewonnen wurden und der maximale Grad der Hemmung wurde für jede Dosis notiert.

In der folgenden Tabelle sind die maximale prozentuale Hemmung für die einzelnen Komponenten und für die erfindungsgemäße Verbindung angegeben.

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß bei Anwendung des erfindungsgemäßen Salzes sowohl eine stärkere prozentuale Hemmung erreicht wird als auch diese Wirkung schneller einsetzt als bei den beiden Einzelkomponenten oder dem physikalischen Gemisch der Bestandteile.

Beispiel

180,1 g (1 mol) Acetylsalicylsäure wurden in 360 ml Aceton gelöst, anschließend wurden 279,3 g (1 mol) 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin-Base in 300 ml Aceton zugefügt.

Die Lösung wurde 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der weiße Niederschlag abfiltriert und einmal mit 50 ml Aceton gewaschen.

Die Trocknung erfolgte während 4 h bei 150°C; Fp. 109 bis 111°C. Ausbeute: 85% (390 g).

Claims (4)

1. 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin-acetylsalicylat.

2. Verfahren zur Herstellung von 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin-acetylsalicylat, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin mit Acetylsalicylsäure in einem Lösungsmittel umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Aceton verwendet.

4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die Verbindung nach Anspruch 1 enthält.