DE3212909C2

DE3212909C2 -

Info

Publication number: DE3212909C2
Application number: DE3212909A
Authority: DE
Inventors: Concepcion Barcelona Es Coma Julia
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1981-04-07
Filing date: 1982-04-06
Publication date: 1990-07-26
Also published as: PT74716A; PT74716B; ES501162A0; IT1153967B; ES8202009A1; IT8220487A0; GB2096138A; CH647780A5; GB2096138B; DE3212909A1

Description

Seit dem Erkennen der Wirkung von Theophyllin auf das Blut und die Atmungsorgane und seiner Einführung für therapeutische Behandlungen nimmt dieses eine führende Stellung in der Reihe ähnlicher Medikamente ein. Im Hinblick auf die Notwendigkeit, Theophyllinderivate mit größerer pharmakologischer Wirksamkeit zu besitzen und soweit als möglich Nebeneffekte und physikalisch-chemische Nachteile des Alkaloids zu vermeiden, wurden mehr oder weniger einsetzbare und aktive Theophyllinsalze angeboten, wobei der Höhepunkt der Entwicklung die Darstellung des 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin (Etamiphyllin) im Jahre 1946 war. Diese chemische Base, welche leicht Salze bildet, bietet optimale pharmakologische Eigenschaften. Die Qualität dieses Theophyllinderivates, das in Form von Salzen wie Iodmethylat, Hydrochlorid, Camphersulfonat und Dehydrocholat verwendet wird, zeigte sich bei nahezu 30jährigem stetigem Gebrauch. Zusammengefaßt zeigen sich die therapeutischen Wirkungen in einer Verbesserung der Herzatmungstätigkeit mit allgemeiner Gefäß- und Bronchialerweiterung, schmerzlösender Wirkung und einer Erhöhung der Diurese. Besonders zu erwähnen ist seine koronare und allgemein gefäßerweiternde Wirkung bei der Kombination mit Acetylsalicylsäure. Since recognizing the effects of theophylline on blood and the respiratory system and its introduction for therapeutic treatments this takes a leading position in the series similar drugs. In view of the need Theophyllin derivatives with greater pharmacological activity to own and as far as possible side effects and physicochemical To avoid disadvantages of the alkaloids offered more or less usable and active theophylline salts, the pinnacle of development being the presentation of 7- (2-diethylaminoethyl) theophylline (Etamiphylline) in 1946. This chemical base, which easily salts forms, offers optimal pharmacological properties. The Quality of this theophyllin derivative, which is in the form of salts such as iodomethylate, hydrochloride, camphorsulfonate and dehydrocholate used, was shown to be steady for almost 30 years Use. In summary, the therapeutic effects are evident in an improvement in cardiac breathing activity with general Vascular and bronchial dilation, pain relieving effect and an increase in diuresis. Special mention should be made its coronary and general vasodilator effect in Combination with acetylsalicylic acid.

Obwohl Acetylsalicylsäure seit nahezu einem Jahrhundert eingeführt ist, stellt sie zweifellos ein zeitgemäßes Medikament dar, das nicht nur innerhalb einer pharmakologischen Gruppe eine führende Rolle einnimmt, sondern auch in der Gesamtheit der Medikamente. Ihre Bedeutung liegt in ihrer Wirksamkeit in verschiedenen Bereichen, die einzeln oder in Kombination bei sehr vielen Krankheitsbildern auftreten. Sie ist gegen so häufige Symptome wie Schmerz (schmerzlösende Wirkung), Entzündungen (fiederhemmende, entzündungshemmende und antirheumatische Wirkung) und Fieber (fiebersenkende Wirkung) wirksam.Although acetylsalicylic acid has been introduced for nearly a century is undoubtedly a contemporary drug not only within a pharmacological group takes a leading role, but also in the whole of medication. Their importance lies in their effectiveness in different areas, individually or in combination very many clinical pictures occur. It is against so common Symptoms such as pain (pain relieving effect), inflammation (anti-inflammatory, anti-inflammatory and anti-rheumatic Effect) and fever (antipyretic effect) effective.

Die allgemeine Wirkung der Derivate der Salicyclsäure liegt in einer Dämpfung des zentralen Nervensystems, wobei die Wirkung im subkortikalen Bereich liegt.The general effect of the derivatives of salicyclic acid lies in an attenuation of the central nervous system, the effect is in the subcortical area.

Die schmerzlösende Wirkung ist vermutlich auf ihre möglicherweise dämpfende Wirkung auf den Stria Terminalis zurückzuführen. Sie zeigt sich vor allem bei Schmerzen, die durch Entzündungen in Organen von mehr tegumentärer als viszeraler Beschaffenheit hervorgerufen werden, wie beispielsweise Kopfschmerzen, Neuralgien und insbesondere Gelenkschmerzen.The pain relieving effect is believed to be due to their possibly dampening effect attributed to the stria terminalis. It is particularly evident in pain caused by inflammation in organs of more tegumentary than visceral nature such as a headache, Neuralgia and especially joint pain.

Die entzündungshemmende Wirkung kann allgemein als eine PG-Synthese-hemmende Aktivität angesehen werden, indem deren Beteiligung bei der Entzündung, der Gefäßerweiterung und der Zunahme der Permeabilität und ähnlichem unterdrückt wird. Sie kann ebenso bestimmte Reaktionen, bei denen Chinine und SRS-A beteiligt sind, blockieren.The anti-inflammatory effect can be generally considered a PG synthesis inhibitory Activity can be viewed by their participation in inflammation, vasodilation and increase permeability and the like is suppressed. she can also certain reactions involving quinines and SRS-A are blocking.

Der fiebersenkende Effekt ist auf ihre Wirkung auf das zentrale Nervensystem zurückzuführen, insbesondere auf den Hypothalamus, wo das die Körpertemperatur regulierende Zentrum liegt, entweder direkt oder durch vorausgehende Freisetzung von Prostalglandinen. Durch den hypothalamischen Einfluß treten die bekannten Wirkungen wie Transpirieren und Gefäßerweiterung auf. The antipyretic effect is based on their effect on the central Attributed to the nervous system, particularly to the hypothalamus, where the body temperature regulating center is, either directly or through previous release of prostalglandins. The well-known occur due to the hypothalamic influence Effects such as perspiration and vasodilation.

Vor einiger Zeit wurde eine neue Wirkung, nämlich die Hemmung des Zusammenballens von Blutplättchen entdeckt.Some time ago there was a new effect, namely the inhibition of clumping of platelets discovered.

Durch ihren Einfluß auf die Blutplättchenfunktion wird die Freisetzung von Blutplättchen und die nachfolgende Aggregation, verursacht durch Adrenalin, Adenosinphosphat und geringe Mengen von Collagen und Thrombin, gehemmt. Daher wird die Thrombosenbildung mit ihren klinischen Folgeerscheinungen erschwert.Due to their influence on platelet function, the Platelet release and subsequent aggregation, caused by adrenaline, adenosine phosphate and small amounts inhibited by collagen and thrombin. Hence the formation of thrombosis difficult with their clinical sequelae.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Substanz und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu entwickeln, wobei die Substanz die aggregationshemmende und daher antithrombotische Wirkung der Acetylsalicylsäure sowie die gefäßerweiternde Wirkung von 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin aufweist, die über die additive Wirkung der Einzelkomponenten hinausgehen.The invention is based, a substance and a task Develop processes for their manufacture, taking the substance the anti-aggregation and therefore antithrombotic effect of acetylsalicylic acid and the vasodilatory effect of 7- (2-diethylaminoethyl) theophylline, which over the additive effect of the individual components.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Hauptanspruch angegebene Verbindung. Diese wird so hergestellt, daß 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin in einem Lösungsmittel mit Acetylsalicylsäure umgesetzt wird, wobei das Lösungsmittel ein Keton wie beispielsweise Aceton oder Methylethylaceton bzw. ein Alkohol wie beispielsweise Ethanol, Isopropanol, n-Propanol oder tert. Butanol oder ein chloriertes Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid sein kann.This object is achieved by the one specified in the main claim Connection. This is prepared so that 7- (2-diethylaminoethyl) theophylline in a solvent with acetylsalicylic acid is implemented, the solvent being a ketone such as Acetone or methyl ethyl acetone or an alcohol such as for example ethanol, isopropanol, n-propanol or tert. Butanol or a chlorinated solvent such as chloroform or methylene chloride can be.

Die Summenformel der erfindungsgemäßen Verbindung lautet C₉H₈O₄-C₁₃H₂₁N₅O₂, das Molekulargewicht beträgt 459,50 und eine 5%ige Lösung weist einen pH-Wert von 6,02 auf.The empirical formula of the compound according to the invention is C₉H₈O₄-C₁₃H₂₁N₅O₂, the molecular weight is 459.50 and a 5% solution has a pH of 6.02.

Die erfindungsgemäße Verbindung zeichnet sich durch ihre hohe Löslichkeit aus, so daß bei parenteraler oder oraler Verabreichung schnell hohe Konzentrationen im Blut erzielt werden können. The compound of the invention is characterized by its high Solubility, so that when administered parenterally or orally high concentrations in the blood can be achieved quickly.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllinacetylsalicylat wurde untersucht und mit derjenigen der Einzelverbindungen sowie eines physikalischen Gemisches verglichen.The effectiveness of the compound 7- (2-diethylaminoethyl) theophylline acetyl salicylate according to the invention was examined and with that of the individual connections as well as a physical one Mixture compared.

Dabei wurde folgendermaßen gearbeitet: Männliche Goldhamster mit einem Gewicht von 90 bis 117 g wurden mit Natriumpentobarbiton (9,0 mg/100 g, i.p.) anästhesiert. Die Backentasche wurde mit einem Baumwollbausch nach außen gekehrt und über einen speziell konstruierten Perspex-Rahmen ausgebreitet. Die obere Schicht und das darunterliegende gefäßlose Bindegewebe wurden dann mit einer feinen opthalmischen Schere entfernt, um die darunterliegende Gefäßschicht freizulegen. Der Hamster wurde dann auf das Stativ eines Leitz Dialux-Mikroskops gesetzt und die präparierte Backentasche von unten beleuchtet (Vergrößerung 250fach). Die Backentasche wurde kontinuierlich in Tyrod-Lösung von 36°C gehalten. Die Körpertemperatur des Tieres wurde mit Hilfe einer Wärmelampe auf 37°C gehalten.The process was as follows: Male golden hamsters weighing 90 to 117 g were Anesthetized with sodium pentobarbitone (9.0 mg / 100 g, i.p.). The Cheek pouch was turned outside with a cotton ball and spread over a specially constructed Perspex frame. The top layer and the underlying vascularless connective tissue were then removed with fine ophthalmic scissors, to expose the underlying vascular layer. The Hamster was then placed on the tripod of a Leitz Dialux microscope set and the prepared cheek pouch illuminated from below (250x magnification). The cheek pouch became continuous kept in Tyrod solution at 36 ° C. The body temperature of the Tieres was kept at 37 ° C using a heat lamp.

Mikropipetten mit einem Spitzendurchmesser von 1 bis 2 µm wurden mit 10^-2 m ADP-Lösung gefüllt und diese über einen externen Kreis mit einer Silber/Silberchlorid-Bezugselektrode im Mund des Tieres verbunden. Die Mikropipette wurde dann nahe an eine Venula mit einem Durchmesser von 27 bis 40 µm gebracht. Nach Anlegen einer negativen Spannung an die Mikropipette wurde ADP (2 × 10^-14 mol/s) injiziert, was innerhalb von 5 bis 10 s zur Bildung eines weißen Körpers (Blutplättchenthrombus) führte, der von der Wand der Venula neben oder leicht unterhalb der Spitze der Pipette wuchs. Der Durchmesser des Gefäßes blieb während der Stimulierung unverändert. Die Wachstumsgeschwindigkeit des Thrombus wurde bestimmt durch Notierung der Zeiten für eine Thrombusbildung von 30, 50 und 90%, wobei 100% einem vollständigen Verschluß des Gefäßes entspricht. Nach Abschalten des Stroms embolisierte der weiße Körper schnell und es entstanden keine neuen weißen Körper, bis der Strom wieder angeschaltet wurde. Micropipettes with a tip diameter of 1 to 2 µm were filled with 10 ^-2 m ADP solution and connected to an silver / silver chloride reference electrode in the animal's mouth via an external circuit. The micropipette was then brought close to a venula with a diameter of 27 to 40 µm. After applying a negative voltage to the micropipette, ADP (2 × 10 ^-14 mol / s) was injected, which resulted in the formation of a white body (platelet thrombus) within 5 to 10 s, which from the wall of the venula next to or slightly below the The tip of the pipette grew. The diameter of the vessel remained unchanged during the stimulation. The growth rate of the thrombus was determined by noting the times for thrombus formation of 30, 50 and 90%, 100% corresponding to a complete closure of the vessel. After the power was turned off, the white body embolized quickly and no new white bodies emerged until the power was turned on again.

Die Wachstumsgeschwindigkeit des Thrombus wurde in 5 Minuten- Intervallen über einen Zeitraum von 30 bis 90 min nach Verabreichung des Arzneimittels bestimmt. Die prozentuale Hemmung wurde berechnet durch Vergleich mit Ergebnissen, die von Vergleichstieren zu jedem Zeitintervall gewonnen wurden und der maximale Grad der Hemmung wurde für jede Dosis notiert.The thrombus growth rate was Intervals over a period of 30 to 90 min after administration of the drug. The percentage inhibition was calculated by comparison with results from control animals were obtained at any time interval and the maximum levels of inhibition were noted for each dose.

In der folgenden Tabelle sind die maximale prozentuale Hemmung für die einzelnen Komponenten und für die erfindungsgemäße Verbindung angegeben.The following table shows the maximum percent inhibition for the individual components and for the compound according to the invention specified.

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß bei Anwendung des erfindungsgemäßen Salzes sowohl eine stärkere prozentuale Hemmung erreicht wird als auch diese Wirkung schneller einsetzt als bei den beiden Einzelkomponenten oder dem physikalischen Gemisch der Bestandteile.This table shows that when using the invention Salt both have a stronger percent inhibition is achieved and this effect sets in faster than with the two individual components or the physical mixture of the components.

example

180,1 g (1 mol) Acetylsalicylsäure wurden in 360 ml Aceton gelöst, anschließend wurden 279,3 g (1 mol) 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin-Base in 300 ml Aceton zugefügt. 180.1 g (1 mol) of acetylsalicylic acid were dissolved in 360 ml of acetone, then 279.3 g (1 mol) of 7- (2-diethylaminoethyl) theophylline base added in 300 ml acetone.

Die Lösung wurde 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der weiße Niederschlag abfiltriert und einmal mit 50 ml Aceton gewaschen.The solution was stirred at room temperature for 8 hours. Subsequently the white precipitate was filtered off and once with 50 ml Washed acetone.

Die Trocknung erfolgte während 4 h bei 150°C; Fp. 109 bis 111°C. Ausbeute: 85% (390 g).Drying took place at 150 ° C. for 4 h; Mp 109 to 111 ° C. Yield: 85% (390 g).

Claims

1. 7- (2-Diethylaminoethyl) theophylline acetyl salicylate.

2. Process for the preparation of 7- (2-diethylaminoethyl) theophylline acetyl salicylate, characterized in that 7- (2-diethylaminoethyl) theophylline with acetylsalicylic acid in a solvent implements.

3. The method according to claim 2, characterized in that as a solvent Acetone used.

4. pharmaceuticals, characterized in that it is the active ingredient Contains compound according to claim 1.