DE2916880C2

DE2916880C2 - Arzneimittel mit sedativer und schlafinduzierender Wirkung

Info

Publication number: DE2916880C2
Application number: DE2916880A
Authority: DE
Inventors: Lucien Prof. Cronenberger; Pierre Prof. Fonlupt; Henri Prof. Villeurbanne Pacheco; Maurice Roche
Original assignee: Institut Merieux SA
Current assignee: Institut Merieux SA
Priority date: 1978-04-28
Filing date: 1979-04-26
Publication date: 1982-12-09
Also published as: LU81199A1; JPS54145222A; JPS6212205B2; FR2424027B1; NL7903307A; DE2916880A1; GB2019720B; IT7922168A0; IT1202914B; BE875932A; GB2019720A; CH640137A5; FR2424027A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel mit sedativer schlafinduzierender und anticonvulsivischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an S-Adenosyl-L-homocystein (SAH) oder eines seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze

Das SAH ist eine natürlich vorkommende Substanz, die folgender Formel entspricht:

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COOH

H₂N-CH-(CHj)₂-S-CH₂

HO

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JO

OH

Die pharmakologisch unbedenklichen Salze sind insbesondere Additionssalze mit nicht-toxischen Säuren, die üblicherweise in der Pharmazie verwendet werden, z. B. das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Citrat, Malat, Succinat, Arylsulfonat u. a.

Das SAH, ebenso wie dessen Salze werden nach einem chemischen Verfahren hergestellt, das von S. und R. Hildesheim und E. Lederer in »Biochemie« 1971, Bd. 53, Seite 1067-1071 bzw. in der DE-PS 1803978 beschrieben ist.

Das SAH und seine Salze haben interessante pharmakologische Eigenschaften. Es besitzt insbesondere eine sedative Wirkung auf das zentrale Nervensystem und induziert den Schlaf und hat eine anticonvulsivische Wirkung.

Eine pharmakologische Studie des erfindungsgemä-6en Arzneimittels ergibt insbesondere eine Verminderung des Wachheitsniveaus und der cortikalen Erregbarkeit beim aufgeweckten Tier und induziert einen Schlaf, der dem natürlichen Schlaf ähnlich ist.

Die meisten gegenwärtig in Gebrauch befindlichen Arzneimittel zur Hervorrufung des Schlafes beim Tier und beim Menschen besitzen Nachteile: einen nicht natürlichen Schlaf; ein Erwachen, das mit einer Verringerung der Reflexe verbunden ist; eine Gewöhnung; die Verwendung von synthetischen und toxischen Produkten,

Das erfindungsgemäße Arzneimittel hat keinen dieser Nachteile.

Die pharmakologischen Eigenschaften des Mittels bestehen insbesondere in einer sehr schwachen Toxizität, was das Mittel besonders zur Behandlung von Schlaflosigkeit und der Epilepsie sowie als vorbereitendes Mittel für die Anesthesie brauchbar macht.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische Zubereitungen mit erfindungsgemäßen Wirkstoff in einem zur Verabreichung auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg geeigneten pharmazeutischen Exzipienten.

Zu den brauchbaren pharmazeutischen Exzipienten gehören insbesondere die folgenden:

für die orale Verabreichung:

feste oder flüssige Verdünnungsmittel sowie Gleitmittel, Umhüllungsmittel, Schmiermittel und Arorr.atisierungsmittel; für den besonderen Fall der gelatineumhüllten Mittel kann der Exzipient einfach die Umhüllung der Kapsel sein, die z. B. von Eiweißderivaten der Gelatine gebildet wird;

für die parenteral Verabreichung:

feste Verdünnungsmittel (für den Fall von Pulvern, die mittels einer sterilen isotonischen Lösung zu einer injizierbaren Lösung verdünnt werden) oder flüssige Verdünnungsmittel (ggf. Glucose enthaltendes physiologisches Serum);.

für die rektale Verabreichung:

insbesondere ein Exzipieni, der es gestattet, Suppositorien herzustellen und aus einem oder mehreren Bestandteilen besteht, durch welche die fertige Zubereitung bei einer Temperatur in der Nähe der Körpertemperatur erweicht oder schmilzt. Übliche, für diese Zwecke verwendete Bestandteile sind insbesondere Kakaobutter, Gelatine, Agarose usw.

Im allgemeinen stellt der Exzipient den Hauptbestandteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen, auf das Gewicht bezogen, dar.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dargeboten werden in Form von Tabletten, Preßmassen, Pillen, Dragees, Gelatinekapseln, Granulat, Sirups, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen, verdünnbaren Pulvern, Suppositorien u. a.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können durch Mischen des erfindungsgemäßen Arzneimittels mit dem für die ausgewählte Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Exzipienten und anschließender Verarbeitung der Mischung in die gewünschte Form hergestellt werden. Das Verfahren ist ebenfalls Teil der Erfindung.

Zum Beispiel mischt man zur Herstellung von Tabletten, Preßmassen, Pillen, Dragees und anderen gleichartigen Präparaten für die orale Verabreichung das erfindungsgemäße Arzneimittel mit Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln und anderen Adjuvanten, wie sie üblicherweise verwendet werden, unter Bedingungen, die mit dem Arzneimittel verträglich sind. Die Verdünnungsmittel und anderen üblicherweise verwendeten Adjuvantien sind z. B.: Saccharose, Lactose, Lävulose, Stärke usw. Als Gleitmittel können Gelatine, Gummiarabicum, Agar, Tragantgummi, Pectin usw. genannt werden. Als Schmiermittel können Stearinsäure, Talkum, Magnesiumstearat usw. genannt werden. Insbesondere kann das Arzneimittel dadurch verdünnt werden, daß ein pulverförmiges festes Verdünnungsmittel inkorporiert wird und anschließend bis zum gewünschten Feinheitsgrad das Mittel zerkleinert wird. Man kann auch den festen Träger in zerkleinerter oder pulverisierter Form mit einer Lösung des Arzneimittels in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel imprägnieren und anschließend das Lösungsmittel entfernen.

Zur Herstellung von Suppositorien kann man z. B. den Wirkstoff und den Exzipienten bei der Erweichungstemperatur mischen und anschließend formen.

Zur parenteralen Verabreichung wird das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form einer wäßrigen isotoni- ι sehen sterilen Lösung verwendet die gegebenenfalls mit Glucose versetzt ist

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können 0,1 bis 95 Gew.-% des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthalten und enthalten allgemein i<> 1 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als 40 Gew.-% (ausgenommen dem Fall der Gelatinekapseln, die das reine Medikament enthalten können).

Die Dosierung schwankt insbesondere in Abhängigkeit von der Verabreichungsweise, dem Körpergewicht ι > und dem aufgefundenen therapeutischen Effekt Allgemein schwankt die Dosierung zwischen 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Wirkstoffs je Tag.

Piiarmakologische Wirksamkeit von SAH

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Die folgende pharmakologische Studie betrifft einerseits das Wachheitsniveau und die cortikale Erregbarkeit bei aufgeweckten Tieren, die Dauerelektroden in der Gehirnrinde, in der Muskulatur und den Augen tragen und andererseits auch eine Modifikation ?ϊ der physiologischen Serotoninwirkungen durch SAH.

Änderungen des Wachheitsniveaus und der cortikalen Erregbarkeit bei aufgeweckten Tieren

Wirksamkeit im Elektroencephalogramm und im Verhalten, die durch SAH induziert ist

Die im Elektroencephalogramm durch Einwirkung von SAH auftretenden Impulse, die bei der Ratte, dem Kaninchen und bei der Katze gemessen wurden, zeigen eine langsame Vergrößerung der Dauer der Schlafphasen paradoxerweise auf Kosten des Weckens. Dies wird durch Modifikationen im Wachheitsniveau und eine Frequenzanalyse der Signale des Elektroencephalogramms demonstriert

Die folgenden Punkte verdienen hervorgehoben zu werden:

Die Analyse der Wellenlängen im Elektroencephalogramm beim Schlaf, die langsam durch SAH induziert werden, zeigen daß die Frequenz und die Amplitude vergleichbar denjenigen der Zellen beim langsamen natürlichen Schlaf sind. Dies wird durch die Möglichkeit bestätigt, ein elektroencephalographisches Wecken zu induzieren (cortikale Desynchronisation) und das Verhalten auf eine Aufeinanderfolge akustischer Schwingungsschocks oder nozizeptiver Reize.

Die Wirkung tritt 1 Stunde nach Verabreichung von SAH auf und bleibt 4 bis 6 Stunden bestehen.

Die Wirkung manifestiert sich bereits bei einer Menge von 0,1 mg/kg Körpergewicht und hängt von der Dosis zwischen den Werten 0,5 bis 5 oder 10 mg/kg ab, je nach der vorgesehenen Art der Verabreichung. Jenseits der Dosis von 10 mg/kg bleibt sie stationär oder neigt dazu, wieder kleiner zu werden.

Die Wirkung von SAH ist unabhängig von der Verabreichungsweise. Eine Wirksamkeit ist identisch je nachdem, ob die Verabreichung intravenös, intraperitoneal oder oral erfolgte.

Verkleinerung der cortikalen Erregbarkeit, die durch SAH induziert ist

Die sichtbar wachgerufene Aktivität und die paroxystisch (anfallsweise) durch elektrische Stimulierung der Hirnrinde erkennbare cortikale Krise beim Kaninchen sind mittels eines physiologischen Index wiedergegeben. Die Studie zeigt daß

das SAH (1 mg/kg/intravenös) die optimale Frequenz des Einsetzens der cortikalen Wirkung senkt die durch intermittierende Lichtreize stimuliert worden ist (S.L.I.) und

das SAH (1 mg/kg/intravenös) die paroxystische elektroencephalographische Aktivität inhibiert die durch die elektrische Stimulierung der Rindenschicht der Linse im Auge induziert worden ist wobei die Dauer bis zu 3 Stunden beträgt

Modifizierung der physiologischen Wirkungen
von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) durch SAH

Es wurden 3 Versuche durchgeführt:

Die Kontraktionswirkung von 5-HT beim isolierten Rattenuterus »in vitro«,

die excitomotorischen Wirkungen beim Verdauungstrakt die durch 5-HT hervorgerufen werden und mittels Elektromyographie beim aufgeweckten Hund studiert werden und
die Hyperaktivität des Verhaltens, die durch 5-Hydroxytryptophan bei Mäusen induziert wird, die mit einem Inhibitor für Monoaminoxydase behandelt worden sind (Nialamid lOOmg/kg/intraperitoiieal).

Kontraktionswirkung von 5-HT beim isolierten
Rattenuterus »in vitro«

Die Uterusfortsälze von weiblichen jungfräulichen Ratten, die vorher mit Gonadotrophin (500 Internationale Einheiten/kg/intraperitoneal) behandelt worden waren, wurden in physiologische Flüssigkeit (Tyrode) gebracht die auf 37°C thermostatisch gehalten und belüftet wurde. Die Studie zeigt, daß das 5-HT (1 μg/ml) eine kontraktierende Wirkung besitzt, die durch SAH in Konzentrationen von mindestens 0,5 bis 1 μg/ml inhibiert wird.

Excitomotorische Wirkungen des Verdauungstrakts durch 5-HT beim Hund

Die excitimotorische Hyperaktivität die in Propulsionen des Verdauungstrakts auftritt und von Serotonin hervorgerufen wird und begleitet wird von einer beschleunigten Atmung und einem Angstsyndrom wird auf das elektromyographische Niveau durch die Gegenwart fortgesetzter Potentialsalven derjenigen Punkte übertragen, die denjenigen entsprechen, die vom Bett der circulären Muskeln her einsetzen. Das SAH in einer Konzentration von 200 μg/kg/intravenös inhibiert alle diese Symptome über eine Dauer, die gleich derjenigen des Auftretens der elektroencephalographischen Wirkungen ist.

Verhaltens-Hyperaktivität, die durch
5-Hydroxytryptophan bei der Maus induziert ist

Das SAH vermindert die Intensität der Verhaltenskrise, die durch 5-Hydroytryptophan in den Dosen von 3 bis 40 mg/kg/intraperitoneal induziert wird.

Toxizität

Eine Studie an 200 Mäusen zeigt, daß nach Verabreichung einer einzigen Dosis von 1 g/kg Körpergewicht (oral oder intraperitoneal), was der lOOOfachen wirksamen Dosis entspricht, keine toxischen

Symptome auftreten.

Zusammenfassung der pharmakologischen Studie

Die Barbiturate und klassischen Hypnotica induzieren einen Schlaf, der sich vom natürlichen Schlaf unterscheidet Allgemein zeigt die Elektroer.cephalographie eine Verminderung der Rückkehr des langsamen Schlafs gegenüber dem paradoxen Schlaf und der Erscheinung der langsamen Wellen mit Frequenzen, die von denjenigen der Zellen beim natürlichen Schlaf unterschiedlich sind. Ferner tritt ein anormaler Abfall des Miiukeltonus auf und die Person, die der Wirkung dieser Drogen unterworfen wird, ist sehr schwierig wieder aufweckbar.

Das SAH gestattet eine bestimmte Anzahl dieser Nachteile zu vermeiden, wobei die folgenden verschiedenen Punkte es verdienen, besonders erwähnt zu werden;

1. Das SAH stellt ein in der Natur vorkommendes Molekül dar. Das Risiko der Uewöhnung ist somit stark vermindert

2. Das SAH ist in sehr kleinen Dosen bereits aktiv. Die wirksame Mindestdose liegt um 1 mg/kg Körpergewicht

3. Die Toxizität des SAH ist sehr vermindert.

4. Der Schlaf, der durch SAH induziert wird, ist vergleichbar dem natürlichen Schlaf, wie die Frequenzanalyse von elektroencephalographischen Signalen zeigt. Er ist nicht mit dem Verlust des Muskeltonus verbunden und das Tier behält seine Fähigkeit, aufzuwachen, wenn es vom Milieu der Umgebung dazu angereizt wird.

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25 Wirkungen des SAH mit den anderen schlafeinleitenden Substanzen, daß die Wirkungsweise von SAH unterschiedlich zum Vergleich mit dsn anderen Drogen und insbesondere zu den Barbituraten ist

Im folgenden werden Herstellungsbeispiele tür pharmazeutische Zubereitungen wiedergegeben

Beispiel 1 Nach üblichen Verfahren werden Kapseln hergestellt.

die enthalten:	5 mg 95 mg
SAH Lactose	Beispiel 2
	Kapseln, die enthalten:
Man präpariert	10 mg 90 mg
SAH Lactose

Beispiel 3 Man stellt Kapseln her, die enthalten:

SA H (in Form des Citrats) 25 mg Lactose 75 mg

Beispiel 4

Man stellt Kapseln her, die allein als Pulver das Citrat von SAH enthalten:

Weiterhin zeigt der Vergleich der biochemischen

SAH (als Citrat) 50 mg

Umhüllungssubstanz

(Peptide) 5 mg

Claims

Patentanspruch:

Arzneimittel mit sedativer, .schlafinduzierender undanticonvulsivischerWirkung,gekennzeichnet durch einen Gehalt an S-Adenosyl-L-homocystein (SAH) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon neben üblichen Exzipienten.