CH640137A5

CH640137A5 - Composition pharmaceutique contenant de la s-adenosyl-l-homocysteine.

Info

Publication number: CH640137A5
Application number: CH394879A
Authority: CH
Inventors: Pierre Fonlupt; Maurice Roche; Lucien Cronenberger; Henri Pacheco
Original assignee: Merieux Inst
Priority date: 1978-04-28
Filing date: 1979-04-26
Publication date: 1983-12-30
Also published as: LU81199A1; JPS54145222A; BE875932A; DE2916880A1; JPS6212205B2; NL7903307A; GB2019720B; IT7922168A0; FR2424027B1; FR2424027A1; GB2019720A; IT1202914B; DE2916880C2

Description

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique à effet notamment sédatif et inducteur du sommeil, caractérisée

Les sels pharmaceutiquement acceptables sont notamment les sels d'addition avec les acides non toxiques, habituellement utilisés 20 en pharmacie, par exemple le chlorhydrate, le sulfate, le phosphate, le citrate, le malate, le succinate, l'arylsulfonate, etc.

La SAH, ainsi que ses sels, peut être préparée selon le procédé chimique décrit par Hildesheim S., Hildesheim R. et Lederer E. in «Biochimie» (1971), 53,1067,1071 ou par Haide et Nelboeck 25 Hoschstette M. (Boehringer Mannheim), demande de brevet allemand N° 1803978.

La SAH, ainsi que ses sels, présente des propriétés pharmacolo-giques intéressantes. Elle possède en particulier une activité sédative du système nerveux central et inductrice de sommeil ainsi qu'une ac-30 tivité anticonvulsivante.

L'étude pharmacologique du médicament de l'invention montre notamment qu'il diminue le niveau de vigilance et l'excitabilité corticale chez l'animal éveillé, et qu'il induit un sommeil semblable au sommeil naturel.

35 Tous les moyens médicamenteux actuels pour provoquer le sommeil chez l'animal et chez l'homme présentent des inconvénients: sommeil non naturel, réveil souvent pénible avec atténuation des réflexes, accoutumance, utilisation de produits synthétiques et toxiques.

40 La composition pharmaceutique selon l'invention, qui ne présente pas ces inconvénients, est caractérisée par le fait qu'elle contient la S-adénosyl-L-homocystéine (SAH) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Son procédé de fabrication est caractérisé par le fait que l'on mélange la SAH ou un de ses sels pharmaceuti-45 quement acceptables à un excipient approprié pour la voie d'administration choisie, et qu'on donne au mélange la forme finale désirée.

Les propriétés pharmacologiques de la composition selon l'invention, liées à une très faible toxicité, la rendent utilisable notamment dans le traitement des insomnies et de l'épilepsie (petit mal), et 50 aussi comme agent préparatoire à l'anesthésie.

La composition susdite est destinée à l'induction du sommeil ou à la protection contre les crises épileptiques chez l'homme et les animaux vertébrés, et peut être incorporée à un excipient pharmaceutiquement convenable pour l'administration par voie orale, pass rentérale ou rectale.

Dans ces compositions, la SAH peut en outre être associée notamment à des tranquillisants (neuroleptiques en particulier), à des hypnotiques, à des antiépileptiques et/ou à des acides aminés et/ou à des vitamines.

60 Parmi les excipients pharmaceutiques utilisables, on citera notamment:

— pour la voie orale: des agents diluants solides ou liquides et aussi des agents liants, des agents d'enrobage, des agents lubrifiants et des agents aromatiques; dans le cas particulier des gélules, l'exci-

65 pient peut simplement être l'enveloppe de la gélule, constituée par exemple de dérivés peptidiques de la gélatine;

— pour la voie parentérale: des agents diluants solides (dans le cas des poudres à diluer dans une solution isotonique stérile pour

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donner une solution injectable) ou liquides (sérum physiologique glucosé ou non);

— pour la voie rectale: un excipient permettant de réaliser des suppositoires et comprenant un ou plusieurs constituants tels que la composition finie se ramollisse ou fonde à température voisine de la température corporelle; parmi les constituants habituellement utilisés, on citera le beurre de cacao, la gélatine, l'agarose, etc.

Généralement, l'excipient représente la majeure partie, en poids, des compositions de l'invention.

Les compositions peuvent être présentées notamment sous forme de tablettes, de comprimés, de pilules, de dragées, de gélules, de granulés, de sirops, de solutions buvables ou injectables, de poudres à diluer, de suppositoires, etc.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées en mélangeant le médicament selon l'invention avec l'excipient pharmaceutique approprié pour la voie d'administration choisie, puis en donnant au mélange la forme finale désirée. Ce procédé fait également partie de l'invention.

Par exemple, pour préparer des tablettes, comprimés, pilules, dragées et autres préparations analogues pour la voie orale, on mélange le médicament avec des agents diluants, liants, lubrifiants, et autres adjuvants communément utilisés, à condition qu'ils soient compatibles avec ledit médicament. Les agents diluants et autres adjuvants communément utilisés sont par exemple le saccharose, le lactose, le lévulose, l'amidon, etc. Comme agents liants, on peut citer la gélatine, la gomme arabique, l'agar, la gomme adragante, la pectine, etc. Comme agents lubrifiants on peut citer l'acide stéarique, le talc, le stéarate de magnésium, etc. On peut notamment diluer le médicament par incorporation d'un agent diluant pulvérulent solide puis broyage jusqu'au degré de finesse désiré. On peut également imprégner le véhicule solide, déjà broyé et pulvérisé, avec une solution du médicament dans un solvant tel que l'eau, l'alcool ou un mélange de ces deux solvants, puis éliminer le solvant.

Pour préparer des suppositoires, on peut par exemple mélanger l'ingrédient actif et l'excipient à sa température de ramollissement, puis procéder au moulage.

Pour l'administration parentérale, on utilise le médicament sous forme de solution aqueuse isotonique stérile (glucosée ou non).

Les compositions pharmaceutiques susmentionnées peuvent renfermer de 0,1 à 95% en poids du médicament de l'invention, généralement de 1 à 95% et de préférence pas plus de 40% (sauf dans le cas des gélules qui peuvent contenir le médicament pur).

La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, du poids corporel et de l'effet thérapeutique recherché. Généralement, elle peut varier de 0,1 à 50 mg/kg de principe actif par jour.

Activité pharmacologique de la SAH:

Cette étude pharmacologique a porté d'une part sur le niveau de vigilance et l'excitabilité corticale chez l'animal éveillé porteur d'électrodes corticales, musculaires et oculaires chroniques, et d'autre part sur la modification par la SAH des effets physiologiques de la sérotonine.

Modification du niveau de vigilance et de l'excitabilité corticale chez l'animal éveillé:

Activités électroencéphalographiques et comportementales induites par la SAH

Les manifestations électroencéphalographiques de la SAH constituent chez le rat, le lapin et le chat en une augmentation de la durée des phases de sommeil lent et paradoxal aux dépens de l'éveil. Cela est démontré par les modifications du niveau de vigilance et l'analyse fréquentielle des signaux électroencéphalographiques.

Les points suivants méritent d'être soulignés.

L'analyse des ondes électroencéphalographiques de sommeil lent induites par la SAH montre que leur fréquence et leur amplitude sont semblables à celles du sommeil lent naturel. Cela est confirmé

par la possibilité de l'induction d'un éveil électroencéphalographique (désynchronisation corticale) et comportemental à la suite d'un choc vibroacoustique ou d'un stimulus nociceptif.

L'effet apparaît 1 h après l'administration de la SAH et persiste 4 à 6 h.

L'effet se manifeste à partir de 0,1 mg/kg; il dépend de la dose entre 0,5 et 5 ou 10 mg/kg selon l'espèce et selon le mode d'administration envisagé. Au-delà de la dose de 10 mg/kg, il reste station-naire ou tend à diminuer.

L'action de la SAH est indépendante du mode d'administration: son effet est identique qu'elle soit administrée par voie intraveineuse, intrapéritonéale ou per os.

Diminution de l'excitabilité corticale induite par la SAH

L'activité évoquée visuelle et la crise paroxystique corticale induite par stimulation électrique du cortex visuel chez le lapin ont été les index physiologiques retenus. Cette étude montre que:

— la SAH (1 mg/kg/iv) abaisse la fréquence optimale d'entraînement de l'activité corticale évoquée par la stimulation lumineuse intermittente (SLI);

— la SAH (1 mg/kg/iv) inhibe l'activité électroencéphalographique paroxystique induite par la stimulation électrique du cortex visuel, pendant près de 3 h.

Modification par la SAH des effets physiologiques de la 5-hydroxy-tryptamine (5-HT):

Trois tests ont été retenus:

— Action contracturante de la 5-HT sur l'utérus de rat isolé in vitro.

— Effets excitomoteurs digestifs de la 5-HT étudiés par électro-myographie chez le chien éveillé.

— Hyperactivité comportementale induite par le 5-hydroxy-tryptophane chez la souris traitée par un inhibiteur de la mono-amine-oxydase (nialamide 100 mg/kg/ip).

Action contracturante de la 5-HT sur l'utérus de rat isolé in vitro

Les cornes utérines de rate vierge traitée préalablement par la gonadotropine (500 UI/kg/ip) sont placées dans un liquide physiologique (Tyrode) thermostaté à 37°C et oxygéné. Cette étude montre que la 5-HT (1 ng/ml) possède une action contracturante, inhibée par la SAH pour des concentrations minimales de 0,5 à 1 |xg/ml.

Effets excitomoteurs digestifs de la 5-HT chez le chien

L'hyperactivité excitomotrice propulsive intestinale d'origine sé-rotoninergique, concomitante d'une polypnée intense et d'un syndrome d'anxiété est traduite au niveau électromyographique par la présence continue de salves de potentiels de pointe correspondant à la mise enjeu de la couche musculeuse circulaire. La SAH à 200 jxg/ kg/iv inhibe l'ensemble de ces symptômes pendant une durée égale à celle des effets électroencéphalographiques.

Hyperactivité comportementale induite par la 5-hydroxytrypto-

phane chez la souris

La SAH augmente la latence d'apparition et diminue l'intensité de la crise comportementale induite par le 5-hydroxytryptophane à des doses de 3 à 40 mg/kg/ip.

Toxicité:

Une étude portant sur 200 souris montre que l'administration d'une dose unique de 1 g/kg (per os ou ip), soit 1000 fois la dose active, n'entraîne aucun symptôme toxique.

Conclusion de l'étude pharmacologique:

Les barbituriques et hypnotiques classiques induisent un sommeil qui est différent du sommeil naturel. Généralement, l'élec-troencéphalographie montre une diminution du rapport sommeil lent sur sommeil paradoxal et l'apparition d'ondes lentes de fréquences différentes de celles du sommeil naturel; de plus, il y a une chute

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anormale du tonus musculaire, et l'animal soumis à l'effet de ces drogues est très difficilement éveillable.

La SAH permet d'éviter un certain nombre de ces inconvénients. Différents points méritent d'être soulignés:

1) La SAH est une molécule naturelle; le risque d'accoutumance se trouve donc diminué.

2) La SAH est active à des doses très faibles ; la dose minimale efficace se situe au-dessous de 1 mg/kg.

3) La toxicité de la SAH est très réduite.

4) Le sommeil induit par la SAH est semblable au sommeil naturel comme le montre l'analyse fréquentielle des signaux électroencéphalographiques; il n'y a pas de perte de tonus musculaire et l'animal conserve sa faculté d'éveil lorsqu'il est sollicité par le milieu environnant.

En outre, la comparaison des effets biochimiques de la SAH avec ceux d'autres substances inductrices de sommeil indique que le mode d'action de la SAH est différent de celui des autres drogues, en particulier des barbituriques.

Exemples de préparation de compositions pharmaceutiques Exemple 1 :

On a préparé selon les méthodes usuelles des gélules contenant:

5 mg

SAH Lactose

Exemple 2:

On a préparé des gélules contenant:

SAH

Lactose

95 mg

10 mg 90 mg

Exemple 3:

On a préparé des gélules contenant: SAH (sous forme de citrate) Lactose

25 mg 75 mg

Exemple 4:

On a préparé des gélules contenant, uniquement sous forme de poudre, du citrate de SAH:

SAH (citrate) 50 mg

Enveloppe (peptides) 5 mg

Exemple 5:

On a préparé des comprimés de formule: SAH Amidon

Stéarate de magnésium

Exemple 6:

On a préparé des suppositoires de formule: 20 SAH

Beurre de cacao

Exemple 7:

On a préparé un sirop de foprmule: 25 SAH (citrate)

Sirop sucre aromatisé

15 mg 188 mg 2 mg

15 mg 1,985 g

500 mg 250 cm3

Exemple 8:

On a préparé une solution injectable: 30 SAH 10 mg

(poudre stérile à dissoudre dans soluté isotonique 2 ml).

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Claims

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1. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient la S-adénosyl-L-homocystéine (SAH) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les sels sont choisis parmi les sels d'addition avec les acides non toxiques utilisables en pharmacie.

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REVENDICATIONS

3. Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait que les sels d'addition sont entre autres les suivants: chlorhydrate, sulfate, phosphate, citrate, malate, succinate, arylsulfonate.

4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'elle comprend un excipient approprié pour l'administration par voie orale.

5. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que ledit excipient comprend un agent diluant solide ou liquide.

6. Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait que ledit excipient comprend en outre un ou plusieurs des agents suivants: agent liant, agent d'enrobage, agent lubrifiant, agent aromatisant.

7. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'elle comprend un excipient approprié pour l'administration par voie parenterale.

8. Composition selon la revendication 7, caractérisée par le fait que ledit excipient comprend un agent diluant solide, ladite composition se présentant sous forme de poudre à diluer dans une solution isotonique stérile pour donner une solution injectable.

9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait que ledit excipient est un agent diluant liquide constitué par du sérum physiologique glucosé ou non.

10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que ledit excipient est un excipient approprié pour l'administration par voie rectale.

11. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que ledit excipient comprend un ou plusieurs constituants tels que les compositions se ramolissent ou fondent à température voisine de la température corporelle.

12. Composition selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée par le fait que ledit excipient comprend au moins un des ingrédients suivants: beurre de cacao, gélatine, agarose.

13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée par le fait qu'elle renferme de 0,1 à 95% en poids de SAH ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

14. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée par le fait qu'elle renferme de 1 à 95% en poids de SAH ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

15. Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée par le fait qu'elle renferme au plus 40% en poids de SAH ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

16. Composition selon l'une des revendications 1 à 6 et 13 à 15, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de tablettes, comprimés, pilules, dragées, gélules, granulés, sirops ou solutions buvables.

17. Composition selon l'une des revendications 4, 5,14 ou 15, caractérisée par le fait qu'elle constitue des gélules et que ledit excipient comprend, ou est constitué par l'enveloppe de la gélule.

18. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé par le fait que l'on mélange la SAH ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables à un excipient approprié pour la voie d'administration choisie, et qu'on donne au mélange la forme finale désirée.

par le fait qu'elle contient la S-adénosyl-L-homocystéine (SAH), ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

La SAH est une substance naturelle qui répond à la formule sui-vante:

I

ÇOOH

H2 N - CH - (CH2)2 - S - ÇH

uu