DE2755017A1 - Oral verabreichbare arzneimittel mit psychostimulierender wirkung - Google Patents

Description

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Patentanmeldung

Anmelder: Parke, Davis & Company

Joseph Campau at the River Detroit, Michigan 48232, U.S.A.

Titel: Oral verabreichbares Arzneimittel mit psychostimulierender Wirkung

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Anmelder: Parke, Davis & Comp.

Beschreibun

Die Erfindung bezieht sich auf ein oral verabreichbares Arzneimittel, das psychostimulierende Eigenschaften aufweist, sowie auf Verfahren zum Hervorrufen der Psychostimulierung.

Im einzelnen bezieht sich die Erfindung auf Arzneimittel, die 3-Phenoxypyridin, eine bekannte Verbindung der Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthalten, sowie auf die Verwendung dieser Arzneimittel zur Bekämpfung bestimmter Krankheiten. Typische
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid, Monosulfat, Hydrobromid,
Nitrat, Citraconat, Maleat, p-Toluolsulfonat und das
Hethanaulfonat, Bevorzugt wird da3 Monosulfat-Additionssalz.

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Weiterhin können 3-Phenoxypyridin und seine Säureadditionssalze sowohl in wasserfreier Form als auch in solvatisierter, einschließlich hydrierter Form vorliegen. Allgemein sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent der wasserfreien oder nicht solvatisierten Form. Ein typisches Hydrat ist das obengenannte Hydrochlorid in Form seines Hydrats.

Die 3-Phenoxypyridinverbindungen können weiterhin in mehr als einer kristalliner Form vorliegen. Beispielsweise gibt es das Monosulfat mit Schmelzpunkt 114,5 bis 117⁰C und mit Schmelzpunkt 107 bis 109⁰C; alle derartigen Formen fallen in den Rahmen der Erfindung.

Die oral verabreichbaren Arzneimittel nach der Erfindung werden hergestellt, indem 3-Phenoxypyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon als Wirkstoff in Form einer Dosierungseinheit zusammen mit einem pharmazeutischen Träger verarbeitet wird. Beispiele für Formen der Dosierungseinheit sind Tabletten, Kapseln, Pastillen und Bonbons sowie Pillen, ebenso Pulver und wässrige und nicht wässrige Lösungen und Suspensionen, abgepackt in Behältern, die entweder eine oder eine größere Anzahl von Dosierungsinheiten enthalten und die unterteilt werden können in indiviuelle Dosen durch Abmessen mit einem Teelöffel oder einem anderen Standardgefäß. Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger einschließlich pharmazeutische Verdünnungsmittel sind Gelatinekapseln, Zucker wie Lactose und Rohrzucker, Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose, Methylcellulose und Oelluloeeacetatphthalat, Gelatine, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Baurawollsamenöl, Sesamöl,

P09R?R/nfi?S -3-

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Olivenöl, Maisöl und Kakaobutter, Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Polyäthylenglykol, Wasser, Agar, Alginsäure sowie andere verträgliche Substanzen, die üblicherweise in Form von pharmazeutischen Mitteln angewandt werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können auch weitere Komponenten wie Farbstoffe, Geschraacksstoffe und/oder Konservierungsstoffe enthalten. Diese Stoffe, die gegebenenfalls zugesetzt werden, werden üblicherweise in relativ kleinen Mengen verwendet. Die Mittel können - wenn erwünscht auch andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.

Der prozentuale Anteil an Wirkstoff kann in den genannten Mitteln bzw. Anwendungsformen innerhalb weiter Grenzen schwanken. Aus praktischen Gründen werden in ein festes Mittel mindestens 10$ Wirkstoff und in ein überwiegend flüssiges Mittel zumindest 2fo Wirkstoff eingearbeitet. Am meisten befriedigen Zusammensetzungen, die einen wesentlich höheren Anteil Wirkstoff enthalten. Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten vorzugsweise 1 bis 500 mg, insbesondere 5 bis 100 mg Wirkstoff je Dosierungseinheit, so daß die Gesamtmenge Wirkstoff, die während eines Tages verabreicht werden 3oll, auf eine vernünftige Anzahl von Dosierungseinheiten verteilt v/erden kann.

Die erfindungsgemäß vorgesehenen Wirkstoffe 3-Phenoxypyridin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze werden verwendet, um eine Psychostimulierung einzuleiten. Der Ausdruck ''Einleiten einer Psychostimulierung", wie er hier verwendet wird, bedeutet das folgende:

(a) Hervorrufung einer Beruhigungswirkung bei überaktiven Personen, besonders Kindern,

(b) Hebung der Stimmung bei Personen, die an Depressionen bzw. Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit leiden;

(c) Erhöhung der Munterkeit oder Frische bei Personen, die

an Senilität oder geistiger Erschöpfung leiden.

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- & 1A-5O

Durch die Beruhigungswirlcung bei überaktiven Personen, besonders Kindern, wird der Patient weniger leicht ablenkbar und zeigt eine erhöhte Fähigkeit, sich zu konzentrieren. Daher kann die erfindungsgemäße Verbindung angewandt werden, um die Lernfähigkeit zu verbessern. Es ist zu bemerken, daß die Verbindung eine unabhängige, a.ie Lernfähigkeit erhöhende Wirkung haben kann, die nicht mit der Beruhigungswirkung zusammenhängt.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist geeignet zur Behandlung aller Zustände, bei denen üblicherweise Antidepreeaiva angewandt werden, aufgrund ihrer Eigenscha.ft, die Stimmung von Personen zu heben, die an geistigen Depressionen leiden.

Indem sie die Munterkeit und Frische und Aufnahmefähigkeit erhöht, ist die erfindungsgemäße Verbindung geeignet zur Behandlung von senilen Personen und Personen, die eine geistige Erschöpfung zeigen. Die erfindungsgemäß vorgesehenen Wirkstoffe und die sie enthaltenden Arzneimittel werden oral verabreicht in Form von Dosierungseinheiten, wobei die Dosis den Bedürfnissen und der Toleranz des einzelnen Patienten angepaßt wird. Die übliche Dosierung für Säuge-

tiere'reicht für eine 70 kg schwere Person von 3,5 bis 2000 mg je Tag (0,05 mg bis 29 mg je kg Körpergewicht je Tag) und beträgt vorzugsweise 25 bis 750 mg je Tag (0,36 bis 10,7 mg je kg Körpergewicht und Tag) und ist gegebenenfalls auf mehrere Portionen verteilt.

Wenn die erfindungsgemäß vorgesehenen Wirkstoffe und Arzneimittel normalen Patienten verabreicht werden, um Müdigkeit oder Langeweile bzw. Erschöpfung zu bekämpfen, wird eine Dosierung im unteren Bereich des obengenannten Gesamtbereiches bevorzugt, und zwar 3»5 bis 500 mg je Tag entsprechend 0,05 bis 7 mg je kg Körpergewicht und Tag.

*) bei allen vorgesehenen Behandlungen - 5 -

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Erfolgt die Anwendung hingegen um Depressionen zu bekämpfen, so werden Dosierungen im oberen Bereich des Gesamtdosierungsbereiches bevorzugt, nämlich 1000 bis 2000 mg je Tag eniqDrechend H bis 29 mg je kg Körpergewicht und Tag.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäß vorgesehenen Wirkstoffe und Arzneimittel wurde mit Hilfe der folgenden Test bestimmt:

Ein modifiziertes Lern- und Gedächtnis-Testverfaiiren, das allgemein in "Psychological Reports", JK 731 (1964) und "Science", V78 518 (1972) beschrieben ist.

Dazu wurden 80 männliche Mäuse in Tiergruppen mit jeweils 20 Tieren aufgeteilt und 1 Stunde vor dem Abrichten wurde den Mäusen 3-Phenoxypyridin, gelöst in verdünnter Salzsäure auf pH 5,5 bis 7,0 verabreicht, und zwar intraperitoneal. Es konnte auch der orale Weg gewählt werden. Üblicherweise wurden 3 Dosierungen des Wirkstoffes zu gleicher Zeit getestet; allgemein betrugen sie 5, 20 und 80 mg/kg (Körpergewicht).

Eine Stunde nach der Verabreichung wurde jedes Versuchstier jeweils alleine auf ein schmales Brett gesetzt, das an der Außenseite einer Testbox befestigt war. In dieser Stellung war das Versuchstier im Raum aufgehängt und wurde infolgedessen dazu motiviert, von dem Brettchen durch ein an geeigneter Stelle angebrachtes kleines Loch in das Innere der Box zu gelangen. Sobald die Maus alle vier Füße in das halbdunkle Innere der Box gebracht hatte, wurde an den Gitterboden der Box Strom angelegt (1,5 mA während 3 Sekunden), wodurch eine starke Schmerz-Angst-Reaktion des Versuchstieres hervorgerufen wurde. Etwa 5 Sekunden später wurde die Maus aus

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der Testbox entnommen und in einen Gruppenkäfig verbracht, bis jedes einzelne Tier dieser Gruppe den Einzeltest überstanden hatte. Dann wurde die gesamte Gruppe in die Heimatkäfige zurückgebracht.

Eine Woche später wurden die Mäuse daraufhin getestet, ob sie sich an den schmerzhaften Fußschock erinnerten, den sie innerhalb der Brettclien-Box-Vorrichtung erhalten hatten, Hierzu wurde wiederum jedes einzelne Versuchstier auf das außerhalb der Testbox befestigte schmale Brettchen gegeben. Jede Maus, die 60 Sekunden auf dem Brettchen verblieb ohne in die Box zu steigen, v/urde zu den Versuchstieren gezählt, die sich an den schmerzhaften Schock, den sie eine Woche früher in der Box erhalten hatten, erinnerten. Jede Haus, die innerhalb der 60 Sekunden Zeitspanne in die Box hineinkletterte, wurde als Versuchstier gewertet, das die Abrichtung vergessen hatte oder das beim ersten Versuch nichts gelernt hatte.

Die Ergebnisse, die sowohl mit Placebo als auch unterschiedlichen Dosen von 3-Phenoxypyridin erzielt wurden, sind in der folgenden Tabelle zusaniEngefaßt. Sov/eit mit einer vorgegebenen Dosis mehr als ein Experiment durchgeführt wurde, gibt die prozentuale Ziffer für die als lernend und erinnerungsfähig aufgeführten Tiere den mittleren Prozentsatz aus allen Versuchen wieder.

-T-

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	9 1A-50 098
3-Phenoxypyridin-Dosis mg / kg	Lern- und Erinnerungs vermögen (c/o Tiere)
Placebo	70,5
0,31	70
0,63	65
1,25	90
2,5	87,5
5	82,7
10	77,5
20	70
40	50
80	35

Eχω VeWuch, der in Life Sciences Nr. 3, 903 (1964) unter der Überschrift "Facilitation of Low Base Line Self-Stimulation Screen" veröffentlicht ist, wurde angewandt, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zu bestimmen.

Erwachsenen männlichen Albinoratten wurden Dauerelektroden in den mittleren Vorhirnstamra (medial forebrain bundle) des hinteren Hypothalamus implantiert, einen Bereichfaes Gehirns, der bei Stimulierung zu einer starken Reaktion (reward, angenehme Gefühle) führt. Nachdem die Tiere sich von der Operation erholt hatten, wurden sie in einer Skinne r-Box darauf trainiert, einen Hebel zu drücken, um ihr eigenes Hirn elektrisch zu stimulieren, d.h. sich selbst zu stimulieren.

Nachdem die Tiere die Selbst-Stimulierung beherrschten, wurde der Stimulierungsstrom einzeln für jede Ratte auf eine Stärke etwas oberhalb der Reaktions(reward)-schwelle verringert, was dazu führte, daß die Selbst-Stimulierungs-Raten (rates) entsprechend abnahmen. Die

8 0 9 8 ? B / 0 R ? ß

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Trainingsversuche wurden jeden Tag unter diesen verringerten Strombedingungen durchgeführt, bis sich die Reaktionen stabilisierten. Die langsamen Reaktionsgeschwindigkeiten, die unter diesen Bedingungen hervorgerufen wurden, dienen als Grundlinie für das Verhalten. Dann wurde begonnen, zu untersuchen, ob verschiedene Behandlungen die Selbat-Stiraulierungsgeschwindigkeiten über diese Grundlinie anheben; während aller Versuche wurde das Selbst-Stiraulierungsverhalten der Tiere kontinuierlich graphisch mit Hilfe kumulativer Schreiber notiert. Wenn Arzneimittel verabreicht wurden, wurden sie vorzugsweise oral gegeben.

Ein Mittel wird als "aktiv" bzw. "wirksam" bezeichnet, wenn die Geschwindigkeit (rates) der Selbst-Stimulierung der Grundlinie bei den Tieren deutlich durch da3 Mittel erhöht wird. Eine solche Erhöhung der Selbst-Stimulierung wird als starker Hinweis darauf angeschen, daß das Mittel die adrenergen Ansprechsysteme des Gehirns stimuliert hat, und daher kann das Mittel günstig auf Depressionen wirken.

3-Phenoxypyridin zeigte einen erregenden Effekt auf die Selbst-Stimulierung in einem Dosierungsbereich von 5 mg/kg bis 80 mg/kg (geprüfte höchste Dosis), mit einem optimalen Effekt bei 20 bis 40 mg/kg.

Durch Variieren der oben beschriebenen Tests wurde auch beobachtet, daß minimale Anzeichen für eine Stimulierung des motorischen Systems auftraten und keinerlei Hemmung von Monoaminoxida.se zu beobachten waren.

Mit 3-Ph.enoxypjiidinmonosulfa.fc anstelle von 3-1'henoxypyridin wurden beim oben beschriebenen Selb3t-

D <? fi 7 R / Π

1A-5O

Gtimulierungatest gleichartige Ergebnisse erzielt.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläute rung der Erfindung.

Beispiel 1

Bestandteil	Menge
3-Phenoxypyridin monosulfat	236 g
Lactose	1038ms
Haisstärke	39 g
Hydroxypropylcellulose	30 g
Hagnesiumst earat	7 g
Äthanol-Wasser 50:50	q.s

3-Phenoxypyridinmonosulfat, Lactose und Hydroxypropylcellulose wurden miteinander vermischt und mit dem 50:50 Athanol-V/acser-Gemisch granuliert. Das feuchte Granulat wurde gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Das erhaltene trockene Granulat wurde mit dem Magnesiumstearat und mit der Maisstärke gemischt und das Geraisch zu 225 mg Tabletten verpreßt unter Verwendung von 11/32 Zoll konkaven Sta.ndardstempeln. Man erhielt etwa 6000 Tabletten, von denen jede 39,3 mg 3-Phenoxypyridinmonosulfat enthielt, v/as 25 mg 3-Phenoxypyridinbase entsprach,

In gleicher Weise wurden mit anderen pharmazeutisch verträglichen 3-Phenoxypyridinsalzen anstelle des Monosulfatu und durch entsprechende Einstellung der Lactosemenge, um in der oben angegebenen Rezeptur das gleiche Gesamtgewicht zu erreichen, weitere 225 mg Tabletten hergestellt, die jeweils das Äquivalent für 25 mg 3-1'henoxypyridinbase enthielten.

Beispiel 2

Bestanteil Menge

^-Phenoxypyridinmonosulfat 945 g

Lactose 1176 g

Maisstärke 60 g

Hydroxypropylcellulose 60 g

Magnesiums teara.t 11g

Äthanol-Wasser 50:50 q.s.

3-Phenoxypyridinmonosulfat, Lactose und Hydroxypropylcellulose wurden vermischt und mit dem 50:50 Äthanol-Wasser-Gemisch granuliert. Das feuchte Granulat wurde gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Das erhaltene trockene Granulat wurde mit dem Magnesiumstearat und der Maisstärke vermischt und dieses Gemisch su 375 mg Tabletten verpreßt unter Verwendung der gleichen Standa.rdstempel wie in Beispiel 1 und man erhielt etwa 6000 Tabletten, von jede 157,2 3-Phenoxypyridinmonosulfat enthielt, was 100 ng 3-Phenoxypyridinbase entsprach.

Mit äquivalenten Mengen anderer pharmazeutisch verträglicher 3-Phenoxypyridiusalze anstelle des Monosulfats unter entsprechender Einstellung der Lactosemenge für das gleiche Gesamtgewicht in der obigen Formel wurden wiederum 375 mg Tabletten hergestellt, von denen jede das Äquivalent für 100 mg 3-Phenoxypyridinbase enthielt.

Beispiel 3

Bestandteil Menge

3-Phenoxypyridin-

mono3ulfat 2358 C>

Lactose 4 44 g

vQ ρ ο p, / η f; J ς 90 g

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Hydroxypropylcellulose 90 g Magnesiumstearat 18 g

Äthanol-Wasser 50:50 q.s.

3-Phenoxypyridinmonosulfat, Lactose und Hydroxypropylcellulose wurden miteinander vermischt und mit dem 50*50 Äthanol-Wasser-Gemisch granuliert. Das feuchte Granulat wurde gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Das erhaltene trockene Granulat wurde mit Magnesiumstearat und Maisstärke vermischt und dieses Gemisch zu 500 mg Tabletten verpreßt unter Verwendung von 1/2 Zoll Standard-konkaven Stempeln. Man erhielt etwa 6000 Tabletten, wobei jede Tablette 393 mg 2-Phenoxypyridinmonosulfat enthielt, was 250 mg 3-Phenoxyypridinbase entsprach.

Mit äquivalenten Mengen anderer pharmazeutisch verträglicher Salze von 3-Phenoxypyridin anstelle des Monosulfats und entsprechender Einstellung der Lactosemenge auf gleiches Gesamtgewicht wie in der obigen Rezeptur wurden ebenfalls 500 mg Tabletten hergestellt, wobei jede Tablette das Äquivalent für 250 mg 2-Phenoxypyridinbase enthielt.

Beispiel 4

Bestandteil Menge

3-Phenoxypyridin-

monosulfat 393 g

Lactose 1580 g

Magnesiumstearat 27 g

- 12 -

TfU

1A-5O

Die Komponenten wurden miteinander vermischt und in harte Gelatirdcapseln Nr. 4 eingefüllt, wobei in Jede Kapsel 200 rag Pulvergemisch gegeben wurden. Man erhielt etwa 10.000 Kapseln, von denen jede 39,3 mg 3-Phenoxypyridininonosulfat enthielt, das 25 mg 3-Phenoxypyridin-· base entsprach.

Mit äquivalenten Mengen anderer pharmazeutisch verträglicher Salze von 3-Piienoxypyridin anstelle des Monosulfats und entsprechenderEinstellung der Lactosemenge, um das gleiche Gesamtgewicht wie in obiger Rezeptur zu erreichen, wurden wiederum 200 mg Kapseln hergestellt, von denen jede das Äquivalent von 25 mg 3-Phenoxypyridinbase enthielt.

Beispiel 5

Bestandteil Menge

3-Phenoxypyridin-

monosulfat 1572 g

Lactose 1540 g

Magnesiumstearat 88 g

Die Bestandteile wurden gründlich gemischt und in harte Gelatinekapseln Nr. 2 gefüllt, und zwar 320 mg Pulvergemisch in jede Kapsel. Man erhielt etwa 10,000 Kapseln, von jede 157,2 mg 3-Phenoxypyridinmonosulfat enthielt, was 100 mg 3-Piienoxypyridinbase entsprach.

Mit äquivalenten Mengen anderer pharmazeutisch verträglicher Salze von 3-Phenoxypyridin anstelle des Monosulfats und entsprechender Einstellung der Lactosemenge auf gleiches Gesamtgewicht wurden wiederum 320 mg Kapseln hergestellt, von denen jede das Äquivalent für 100 mg 3-Phenoxypyridinbase enthielt.

1A-5O

Beispiel 6

Bestandteil Menge

5-Phenoxypyridin- monoaulfat	5950 β
Lactose	1700 g
Magnesiumstearat	170 g

Die Bestandteile wurden miteinander gemischt und in harte Gelatinekapseln Nr. 0 eingefüllt; jede Kapsel enthielt 580 mg Pulvergemisch. Man erhielt etwa 10.000 Kapseln, von denen jede 595 mg 5-Phenoxypyridinmonosulfat enthielt, v/as 250 mg 5-£henoxypyridinbase entsprach.

Hit äquivalenten Mengen anderer pharmazeutisch verträglicher 5-Phenoxypyridinsalze anstelle des Monosulfats und Einstellen der Lactosemenge auf gleiches Gesamtgewicht wurden ebenfalls 580 mg Kapseln erhalten, von denen jede uaa Äquivalent von 250 mg 5-Phenoxypyridinbase enthielt.

ispiel 7

Bestandteil Menge

5-Phenoxypyridin 500 g

Polyäthylenglykol 400 1000 g

Die Komponenten wurden miteinander gemischt und in Weichgelatinekapseln eingefüllt, und zwar 500 mg Gemisch in jede Kapsel. Man erhielt insgesamt 5.000 Kapseln, von denen jede 100 mg 5-Phenoxypyridin enthielt.

- 14 -

η ρ R ? π / η ρ, ? ς

-/fO 1A-5O

Herstellung v_On Säureadditionssalzen

A. 3-Phenoxypyridin-hydrochlorid

Eine Lösung aus 10 g 3-Phenoxypyridin in 10 ml 2-Propanol wurde mit in Überschuß eingesetzter Lösung aus trockenem Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Die erhaltene Lösung wurde gerührt und mit Äther verdünnt, wobei man ein gelbes Öl erhielt. Dieses Öl wurde abgetrennt und mehrere Male mit Äther verrieben, wobei man 3-Phenoxypyridin-»hydrochlorid als kristallinen Peststoff erhielt. Nach Umkristallisieren aus 2-Propanol-äther und Trocknen der Kristalle unter vermindertem Druck lag der Schmelzpunkt bei 112 bis 133,5⁰C

B. 3-Phenoxypyridin-hydrobromid

Eine Lösung aus 85 g 3-Phenoxypyridin in 100 ml absolutem Äthanol wurde unter Rühren mit 84 g 48^iger Bromwasserstoffsäure behandelt, die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in warmem 2-Propanol gelöst; diese Lösung wurde mit Äther bis zur Trübung versetzt und dann stark abgekühlt, wobei 3-Phenoxypyridinhydrobromid auskristallisierte. Nach Trocknen bei vermindertem Druck lag der Schmelzpunkt bei 132 bis 134⁰C.

C. 3-Phenoxypyridin-nitrat

Eine Lösung aus 9 g 3-Phenoxypyridin in 20 ml absolutem Äthanol wurde unter Rühren mit 9 g 70^iger Salpetersäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 200 ml Äther verdünnt und der kristalline Niederschlag aus 3-Phenoxypyridin-nitrat abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet;

- 15 -

BO⁰R? Γ, / Π R ? R

A-y

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der Schmelzpunkt lag bei 103,5 bis 105⁰C.

D. 3-Phenoxypyridin-methansulfonat

Eine Lösung aus 18 g 3-Phenoxypyridin in 100 ml 2-Propanol wurde mit 9,6 g Methansulfonsäure unter Rühren versetzt. Die Lösung wurde mit Äther verdünnt und der kristalline Niederschlag aus 3»Phenoxypyridin-methansulfonat gesammelt, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; Pp 121 - 123⁰C.

E. 3-Phenoxypyridin -p-toluolsulfonat

Eine Lösung aus 9 g 3-Phenoxypyridin in 20 ml absolutem Äthanol wurde unter Rühren mit einer Lösung aus 9,5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 10 ml absolutem Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben; dabei kristallisierte 3-Phenoxypyridin-ptoluolsulfonat aus, das abfiltriert und mit Äther gewaschen wurde; Pp 78 - 80⁰C nach Umkristallise.tion aus 2-Propanol.

P. 3-Phenoxypyridin-monosulfat

Eine Lösung aus 523 g 3-Phenoxypyridin in 750 ml 2-Propanol wurde langsam unter Rühren mit 303 g 98$iger Schwefelsäure behandelt, wobei die Temperatur unter 50⁰C gehalten wurde. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigte sich das Geraisch. Es wurde aui 75⁰C erwärmt, in einen anderen Behälter verbracht und auf 5O⁰C abkühlen gelassen; das ausgefallene kristalline Produkt wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen gelassen und der dabei erhaltene kristalline Niederschlag ebenfalls abfiltriert. Die vereinigten Niederschläge wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wobei

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Α-50

man 3-Phenoxypyridin-mono3ulfat mit Pp 103 - 107⁰C erhielt. Das Salz wurde aus Acetonitril umkristallisiert; nach Trocknen unter vermindertem Druck schmolz es bei 107 109⁰C

Claims (4)

1A-5O pi' r . · :■«■-■>» ι\\ im: »-.( i\ pt r--.M:\s Anm.: Parke-Davis DiiM . t>:<:. n. <;i > .Ta ΐ·.«τι nt ν vv/\ r/r κ β M ι; λ «j η r. χ θ ο ecu» κΐϋΣίΐϋ iB.a Patentansprüche

1. Oral verabreichbares Arzneimittel mit psychostimulierender Wirkung in Form einer Dosierungseinheit, dadurch gekennzeichnet , daß es 1 bis 500 mg 3-Phenoxypyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger je Dosierungseinheit enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es 5 bis 100 mg 3-Phenoxypyridin oder pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon je Dosierungseinheit enthält.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 in Form einer Kapsel oder Tablette.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das pharmazeutisch verträgliche Salz von 3-Phenoxypyridin das Monosulfat ist.

7241 ORIGINAL INSPECTED