DE3148802A1

DE3148802A1 - Tabletten mit einem gehalt an erythromycin-base

Info

Publication number: DE3148802A1
Application number: DE19813148802
Authority: DE
Inventors: Douglas Clare Lake Bluff Kriesel; Shashi Pal Libertyville Mehta
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1981-01-15
Filing date: 1981-12-09
Publication date: 1982-08-05
Also published as: CA1172167A; ES8304796A1; US4340582A; FR2497664B1; GB2091097B; IT1157904B; ES508680A0; FR2497664A1; IT8219011A0; GB2091097A

Description

3839 - ¹J -

Erythromycin ist seit Jahren eines der am meisten verwendeten Antibiotika. Aus verschiedenen Gründen gehen immer mehr Hersteller dazu über, Erythromycin in Form der freien Base und nicht mehr wie früher in Form von Estern und Salzen zur Verfügung zu stellen. Erythromycin in Form der freien Base hat aber den Nachteil, dass es gegenüber dem Magensaft nicht beständig ist, so dass unter dem Einfluss des stark sauren pH-Werts von Magensaft nur sehr geringe Anteile von an Warmblüter verabreichter Erythromycin-Base in die Blutbahn gelangen. Zur Überwindung dieser Schwierigkeit ist es üblich, die das Antibiotikum enthaltenden Tablettenkerne mit einem erst im Darm löslichen Überzug zu versehen.

Ein Teil der zur Zeit auf dem Markt befindlichen Tabletten mit einem Gehalt an Erythromycin-Base ist somit mit erst im Darm löslichen überzügen oder ähnlichen Systemen, die einen vorzeitigen Abbau im Verdauungssystem verhindern, versehen. Die meisten dieser Tabletten müssen zur Erreichung angemessener Blutspiegel auf nüchternen Magen eingenommen werden. Ferner ist ein Teil der zur Zeit auf dem Markt befindlichen Erythromycin-Tabletten mit einem erst im Darm löslichen überzug versehen', der nach Langzeitlagerung verlängerte Auflösungszeiten ergibt. Diese und andere Faktoren tragen dazu bei, dass ein Teil der handelsüblichen Erythromycin-Tabletten ein unberechenbares Resorptionsverhalten zeigt.

Aufgabe der Erfindung ist es, die vorgenannten Schwierigkeiten bei der Bereitstellung von Tabletten mit einem Gehalt an Erythromycin-Base als Wirkstoff zu überwinden.

Erfindungsgemäss werden mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehene Tabletten mit einem Gehalt an Erythromycin-Base zur Verfügung gestellt, die im wesentlichen aus einem Tablettenkern und einem Tablettenüberzug bestehen. Der Kern besteht da-

■-.· ..· .:..:.. ·.,· .:, 3U8802 3839 - 5 -

bei im wesentlichen aus 250 Teilen Erythromycin-Base in Form
des Dihydrats, 35 bis 100 Teilen eines wasserlöslichen, nichttoxischen, einnehmbaren Salzes und 40 bis 150 Teilen an übli- . chen Tablettierungshilfsstoffen, wie Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Sprengmitteln und Gleitmitteln. Der Kern ist aus
einem wässrig-alkoholischen Lösungsmittel überzogen. Der Überzug enthält pro Tablettenkern 16 bis 25 Teile Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat (nachstehend kurz HPMCP) und 1 bis 10 Teile üblicher Überzugshilfsstoffe, wie Farbstoffe, Pigmente
und Weichmacher. Sämtliche Teilangaben beziehen sich auf Gewichtsteile.

Vorzugsweise sind pro Tablette mit einem Gehalt an 250 mg Erythromycin 40 bis 65 mg Schmier- und/oder Gleitmittel, 65 bis
105 mg der übrigen genannten Tablettenhilfsstoffe und der vorgenannte Anteil an HPMCP-Typ 55-Polymerisat enthalten.

Ein bevorzugtes wässrig-alkoholisches Überzugslösungsmittel
besteht aus einem Äthanol/Wasser-Gemisch in einem Volumenverhältnis von etwa 4:1. Ein derartiger. Träger für den überzug hat den Vorteil, dass er leicht verdampft und keine Umweltbelastung hervorruft, wie es bei den für derartige Zwecke häufig
verwendeten Lösungsmitteln auf der Basis von Ketonen und halogenierten Kohlenwasserstoffen der Fall ist. Es können Gemische aus Alkohol und Wasser in verschiedenen Mischungsverhältnissen unter Erzielung gleichwertiger Ergebnisse verwendet werden.
Beispielsweise können diese Lösungen 40 bis 95 Prozent Alkohol enthalten. Liegt der Alkoholanteil unter etwa 60 Prozent, geht das HPMCP nicht in Lösung, wird aber problemlos dispergiert
und bildet einen kontinuierlichen Film, als ob der Überzug aus einer Lösung aufgebracht worden wäre. Als Pigment (und Trübungsmittel) wird meistens Titandioxid verwendet. Dieses kommt im allgemeinen zusammen mit pharmakologisch verträglichen Färbemitteln zum Einsatz.

3839 _ 6 -

Der wichtigste Bestandteil des Tablettenuberzugsgeniisches ist das vorerwähnte filmbildende Polymerisat. Um ein möglichst günstiges und einheitliches Resorptionsverhalten zu gewährleisten, wird ein HPMCP-Polymerisat verwendet, das 32 bis 33 Prozent Phthalylgruppen, 18,5 bis 19 Prozent Methoxygruppen und 6 bis 7 Prozent Hydroxypropoxygruppen enthält. Derartiges HPMCP löst sich leicht bei einem pH-Wert von 5,5. Ein derartiges Produkt ist als Hydroxypropyl-methyl-cellulose-phthalat Typ HP 55 im Handel. Wird derartiges HPMCP in einer Menge von mindestens 16 mg pro Tablette als überzug aufgebracht, so ergibt sich ein sehr zufriedenstellender, gleichmässiger und kohärenter Film auf den Tabletten, der einen Schutz gegen die Einwirkung im Magen von Warmblütern gewährleistet. Verwendet man mehr als 25 mg des genannten HPMCP pro Tablette, so ergibt dies keinen Vorteil. Eine gänzlich andere Situation liegt bei anderen HPMCP-Arten vor, die auch in Mengen von 40 mg pro Tablette nicht zu erst im Darm löslichen überzügen mit zufriedenstellenden Eigenschaften führen. Das vorstehend definierte HPMCP unterscheidet sich auch von herkömmlichen Polymerisaten zur Herstellung von im erst im Darm löslichen Überzügen in bezug auf die thermische Stabilität und in bezug auf die Bildung eines echten, erst im Darm löslichen, kohärenten Films. Beispielsweise wurde Cellulose-acetat-phthalat mit Erfolg zur Herstellung von erst im Darm löslichen Überzügen eingesetzt. Diesem Produkt mangelte es aber an der erforderlichen Stabilität bei Langzeitlagerung. Hydroxypropyl-methylcellulose ist ein weiteres, häufig zum Beschichten von Tabletten eingesetztes Polymerisat, das zwar vollkommen stabil ist, jedoch nicht zu erst im Darm löslichen überzügen führt.

Der vorerwähnte Tablettenkern muss die Erythromycin-Base in Form des Dihydrats enthalten. Es wurde festgestellt, dass nur das Dihydrat zu den gewünschten, gleichmässigen Konzentrationen im Blut führt. Der andere Hauptbestandteil ist das wasserlös-

3839 - 7 -

liehe, einnehmbare, nicht-toxische Salz. Ausgezeichnete Ergebnisse werden bei Verwendung von Kaliumchlorid, Natriumcitrat und anderen stark wasserlöslichen Materialien, die für den Verdauungstrakt von Warmblütern gut verträglich sind, erhalten. Weitere Bestandteile bei der Herstellung der Tablettenkerne sind pro 250 Teile aktiver Erythromycin-Base etwa 10 bis 50 Teile eines pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmittels, wie Stärke oder mikrokristalline Cellulose; 2,5 bis 12 Teile eines pharmakologisch verträglichen Bindemittels, wie Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Natriumcarboxymethylcellulose; und Gleit- oder Schmiermittel, wie Talcumpulver, pharmakologisch verträgliches Silikon, Stearinsäure oder nicht-toxisches Metallstearat. Diese Materialien werden auf übliche Weise zu Tabletten verpresst, indem man Arzneistoff, Stärke, wasserlösliches Salz und einen Teil des Verdünnungsmittels granuliert und anschliessend das Granulat zusammen mit dem Gleitmittel und anderen Hilfsstoffen zu Tablettenkernen der gewünschten Gestalt und Härte verpresst. Als Sprengmittel werden häufig Soja-Polysaccharide, Ionenaustauscherharze, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat oder dergleichen verwendet. Anschliessend wird die Überzugslösung auf übliche Weise aufgebracht, wobei man sich der herkömmlichen Pilzmischeroder Luftsuspensionstechnik bedient.

Gegebenenfalls können die beschichteten Tabletten mit einem weiteren klaren überzug versehen werden, der im wesentlichen die gleichen Bestandteile wie der vorstehend definierte überzug enthält, mit der Ausnahme, dass keine Pigmente und Farbstoffe darin anwesend sind. Ein einfaches Gemisch für einen klaren überzug enthält pro 250 Teile Erythromycin-Base im Kern 2,7 bis 4,1 Teile HPMCP, 0,25 bis 0,4 Teile Weichmacher und 0,25 bis 0,4 Teile Aromastoffe in einem wässrig-alkoholischen System.

3839 - 8 -

Als nicht-toxischer, wasserlöslicher, einnehmbarer Bestandteil des Tablettenkerns ist Natriumeitrat bevorzugt, wenngleich auch viele andere stark wasserlösliche Materialien verwendet werden können, wie Kaliumchlorid, das häufig als Ersatz für Natriumcitrat dient.

Beispiel

Tablette A. Eine Lösung von 3 g Polyvinylpyrrolidon in 60 ml Wasser wird zur Granulierung eines gleichmässigen Gemisches aus 277,8 g Erythromycin-Base-Dihydrat,.25 g mikrokristalliner Cellulose und 41 g Natriumeitrat verwendet. Die erhaltene klumpige Masse wird gebrochen, auf mit Papier ausgelegte Tabletts gesprüht, getrocknet und durch ein 16 mesh-Sieb (lichte Maschenweite 1,19 mm) gegeben.

Getrennt davon werden 40,2 g Soja-polysaccharide, 5 g Talcumpulver und 6 g Magnesiumstearat gleichmässig vermischt und durch ein 16-mesh-Sieb (1,19 mm lichte Maschenweite) gegeben. Dieses Gemisch wird sodann zu dem vorstehenden getrockneten Granulat gegeben, vermischt und zu ellipsoidförmigen Tabletten mit einem Gewicht von 398 mg/Tablette verpresst.

Ein Teil einer Lösung aus 191 ml Äthanol und 48 ml Wasser wird dazu verwendet, 0,12 g rotes Pigment (Red DC Lake Nr. 30) und 1,8; TiOp zu einer gleichmässigen Aufschlämmung zu zermahlen. Getrennt davon werden 19,1 g HPMCP und 1,5 g destilliertes acetyliertes Monoglycerid in einem weiteren Teil des Äthanol/Wasser-Gemisches gelöst. Diese Lösung wird mit dem obigen Gemisch des roten Pigments vereinigt. Das Volumen wird mit dem restlichen wässrig-alkoholischen Gemisch auf 239 ml eingestellt. Diese iiberzugslösung wird sodann auf übliche Weise mittels eines Pilzmischers bei 60⁰C auf die obigen Tabletten aufgebracht, wodurch man die gewünschten, mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehenen Tabletten erhält.

3839 -S-

Auf die so beschichteten Tabletten wird anschliessend auf die gleiche Weise aus einer Lösung mit einem Gehalt an 3,2 g HPMCP, 0,3 g destilliertem, acetyliertem Monoglycerid und 0,3 g Vanillin in 64 ml Äthanol und 16 ml Wasser ein klarer Überzug aufgebracht.

Tablette B. Auf die vorstehend beschriebene Weise wird ein Tablettenkern hergestellt, mit der Abänderung, dass für die gleiche Menge Arzneistoff 100 g Lactose-monohydrat, 34 g Maisstärke, 45 g Amberlite IRP 88 und 6 g Magnesiumstearat verwendet werden. Die Tablettenkerne werden gemäss A zur gleichen Härte verpresst und sodann unter Verwendung der vorgenannten Lösungen mit einem gefärbten, erst im Darm löslichen Überzug und einem klaren Überzug versehen.

Tablette C. Eine weitere Tablette wird unter Verwendung von Lactose als wasserlöslichem Bestandteil hergestellt, wobei aber anstelle von HPMCP ein Cellulose-acetat-phthalat-Derivat, das keine Hydroxypropyl- und keine Methylgruppen enthält, eingesetzt wird.

Diese3 Tabletten werden in identischer Weise an 21 erwachsenen Personen, denen 5 Tabletten im Abstand von jeweils 6 Stunden auf nüchternen Magen und 30 Stunden nach der ersten Tablette eine 6. Tablette (der gleichen Zusammensetzung, aber nicht auf nüchternen Magen) verabreicht werden. In sämtlichen Fällen werden regelmässig Blutproben entnommen, um jeweils die maximalen Erythromycinkonzentrationen im Serum und die Fläche unterhalb der Kurve (AUC) zu bestimmen. Die durchschnittliche Zeit, innerhalb der bei den Tabletten A und B der maximale Erythromycinspiegel im Blut erreicht wird, beträgt 27 Stunden. Bei der Tablette C beträgt der Wert 28 Stunden. Ein deutlicherer Unterschied ergibt sich in bezug auf den zeitlichen Bereich, in dem das Maximum auftritt: 26 bis 28 Stunden bei Tablette A, 26 bis 29 Stunden bei Tablette B und 24 bis 30 Stunden bei Tablette C.

3839 - 10 -

Die maximale Konzentration wird in ug/ml Serum gemessen. Sie beträgt bei Tablette A durchschnittlich 1,899 bei einer Abweichung von 0,895, für die Tablette B 1,958 (0,689) und für die Tablette C 1,681 (1,143). Der AUC-Wert für die ersten 30 Stunden beträgt bei Tablette A 5,88, bei Tablette B 5,74 und bei Tablette C 5,41.

Der vorstehende Vergleich zeigt, dass die Tabletten A und B bei Verabreichung auf nüchternen Magen sich in etwa gleich verhalten. Mit beiden Tabletten werden einheitlichere Ergebnisse (geringere Abweichungen) als bei Tablette C erhalten.

Die 6. Dosis wird, wie vorstehend erwähnt, nicht auf nüchternen Magen verabreicht. In Tabelle I sind die zu den jeweiligen Zeitpunkten ermittelten Blutspiegel angegeben. Die Zählung der Stunden beginnt bei den einzelnen Personen jeweils von Beginn der Verabreichung. In den einzelnen Fällen ist die Standardabweichung in runden Klammern angegeben. Sämtliche Werte beziehen sich auf ^ig/ml Blutserum. T und C bedeuten die Durchschnittswerte der Zeitpunkte, bei denen jeweils die maximalen Konzentrationen auftraten, bzw. die einzelnen maximalen Blutkonzentrationen.

- 10 -

o I A-ou 3839 - 11 -

	0	A	/ml	Tabelle	B	I	,260)	,614)	0	J	667	C	,335)	,684)
Zeit	0	jig-	(0,304)		)ig		,198)		0	3	510		,303)
St.d.	0	,600	(0,263)		,581	/ml	,614)		0	,	394		,222)
30	0	,441	(0,414)	0	_r408	(0	,546)		0	5	396	3 /ml	,432)
31	0	,397	(1,183)	0	,449	(0	,312)		0	,	366	(0	,443)
32	0	,685	(0,641)	0	,496	(0	,347)	0		300	(0	,266)
33	0	,503	(0,505)	0	,356	(0	,451)	0		457	(0	,672)
34	0	,413	(0,739)	0	,343	(0	,221)	0	J	389	(0	,284)
35		,645	(0,246)	0	,379	(0	(30-38)			32	(0	(30-36)
36	1	,3 61	(30-38)	0	,260	(0	(0	1		008	(0	(0
38		33	(1,176)	0	30	(0					(0
^Tmax	,387			,025					(0
^cmax	(Std.)	1
AUC

30-38 4,07 (3,02) 3_;17 (1,82) 3,37 (-2,12) 30-36 3,06 (2,53) 2,53 (1,66) 2,53 (1,56) 24-38 9,95 (5,09) 8,91 (2_;96) 8,79 (4,03)

In einer zweiten Untersuchung, die unter nüchternen Bedingungen

an 23 Personen durchgeführt wurde, wurde jeweils eine einzelne Tablette verabreicht. Die Blutspiegel wurden auf die

vorstehend geschilderte Weise ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

- 11 -

3839 - 12 -

	O	A	/ml	2,89	(0	,105)	Tabelle	B	(0	II	0	(Oj	C	,038)
Zeit	0		(0		,263)			CO		0	,012		,707)
Std.	O	,022	-(Q	C	,547)		jag /ml	(0		.0	,592		,488)
1	O	,211	(0		,281)	0	,127	(0	,266)	0	,440	ug/ml	,232)
2	O	,8 60	(0		,304)	0	,310	(0	,331)	0	,281	000)	,127)
3	O	,521	(0		,140)	0	,655	(0	,493)	0	,238	(0	,135)
4	O	,388	(0	,061)	0	,372	(0	,242)	0	,163	(0	,032)
5	0	₇266	(0	,031)	0	,241	(0.	,150)	0	,047	(0	- 8)
6	3	,136	(0	- 6)	0	,151	1	,100)	4	,0	(0	,663)
8	O	,039	,0 (3	,519)	0	,076	(0.	,052)	0:	,814	(0
12			,945		0	,015		,021)			(0	2,27 (1,28)
^Tmax		AUC (Std.)	L₅Il)	3,	jO (	υ	- 4)			co
^cmax	12	0,	,737	,483)		(3
						(0;
		2₃19	L,23)

Aus Tabelle II ergibt sich, dass der maximale Blutspiegel für die Tablette A beträchtlich höher als bei den Tabletten B und C ist. Ferner ist für die Tablette A die Fläche unter der Kurve wesentlich grosser als bei den Tabletten B und C, wobei innerhalb der Personen die AUC-Werte ebenfalls·eine 'geringere Abweichung.zeigen.

In einem weiteren Versuch erhielten 21 Personen jeweils eine einzelne Tablette auf nicht-nüchternen Magen. Die Messungen im Blutserum wurden auf die vorstehend beschriebene Weise durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

- 12 -

3U8802

3839 - 13 -

	0	A	'ml	,721)	Tabelle III	0	yU	C
Zeit	0		(0	,932)	B	0		g/ml
Std.	O	,415	(0	,465)	^g ,	0		0
1	0	,678	(0	,544)	0,085	0	,048	0
2	0	,538	(0	,333)	0,137	0	,170	(0,153)
3	O	,588	(0	,488)	0,180	0	,378	(0,276)
4	0	,463	(0	,106)	0,097		,588	(0,428)
5	0	,435	(0	,027)	0,075	0	,329	(0,373)
6		,152	(°	- 6)	0,276		,0 65	(0,246)
8	1	,025	1 .	,624)	0,090		6 (	(0,041)
12		3 (	(0;		0,017		,755	3-8)
^Tmax	,535		L, 23)	3 (			(0,363)
^cmax	Std.)	C	0,470	2,59
AUC .(					(1,20)
0-12	3,84		1,29

		/ml
	(0,223)
(0,205)
(0,231)
(0,588)
(0,115)
(0,492)
(0,155)
(0,032)
1-6)
(0,478)

(1,25)

Aus der vorstehenden Tabelle ergibt sich, dass das Präparat A bei Verabreichung an nicht-nüchterne Personen wesentlich günstiger wirkt als die anderen beiden Präparate. Der maximal erreichte Blutspiegel liegt um mehr als Faktor 2 höher als beim Präparat C und fast um den Faktor 3 höher als beim Präparat B. Die Fläche unter der Kurve ist für das Präparat A um 50 bzw. 200 Prozent grosser als beim Präparat B bzw. C.

Die Anteile der einzelnen Bestandteile können beim vorstehenden Präparat A innerhalb der erfindungsgemäss gegebenen Definition modifiziert werden. Es sind auch verschiedene Alternativen in bezug auf Farbstoffe, Pigmente, Überzugsbestandteile und Verdünnungsmittel möglich, wobei im Prinzip die gleichen, wie vorstehend für das Präparat A dargelegten günstigen Ergebnisse erzielt werden, die in allen Fällen weit besser als beim Präparat C und häufig auch besser als beim Präparat B sind. Die wichtigsten Merkmale, die bei sämtlichen

- 13 -

3839 - 14 -

Variationsmöglichkeiten zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse erforderlich sind, bestehen in der Verwendung von Erythromyein-Base in Form des Dihydrats, der Verwendung von HPMCP als filmbildendem Polymerisat in der Lösung zur Herstellung des erst im Darm löslichen Überzugs und in der Verwendung eines stark wasserlöslichen, oral einnehmbaren, nicht toxischen Salzes als Verdünnungsmittel für die Erythromycin-Base.

Ende der Beschreibung

Claims

3U8802 :..:";;: •DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER European Patent Attorneys Patentanwälte Munch ·η, 9. Dezember 1981 I'ostan schrift / Postal Address Postfach 86Ο1ΟΘ. 80OO München 8G PipnzenauerstraOe 2ίϊ Telefon 9Π32 22 Tolofcrallinu> - OhtMiiiiidiiB München Tnlex: (O) S2H992 383') ABBOTT LABORATORIES North Chicago, Illinois 60064, V.St.A. Tabletten mit einem Gehalt an Erythromycin-Base Patentansprüche

1. Mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehene Tabletten mit einem Gehalt an Ery.thromycin-Base, bestehend im wesentlichen aus einem Tablettenkern und einem Tablettenüberzug, dadurch gekennzeichnet, dass

- der Kern im wesentlichen aus 250 Teilen Erythromycin-Base in Form des Dihydrats, 35 bis 100 Teilen eines stark wasserlöslichen, oral einnehmbaren, nicht toxischen Salzes und 40 bis 150 Teilen an Gleitmitteln, Bindemitteln, Verdünnungsmitteln und Sprengmitteln besteht,

- der Überzug im wesentlichen aus 16 bis 25 Teilen Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat besteht, das aus einer

Lösung in einem Äthanol/Wasser-Gemisch mit einem Gehalt an Pigmenten, Weichmachern, Farbstoffen und Aromastoffen aufgebracht ist,

- der Überzug eine vollständige und undurchlässige Hülle um den Kern bildet,

- und gegebenenfalls ein weiterer klarer Aussenüberzug aus einer Lösung, die Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat, Weichmacher und Aromastoffe in einem Äthanol/Wasser-Gemisch enthält, aufgebracht ist.

2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem oral einnehmbaren, nicht-toxischen Salz um Natriumeitrat handelt.

3. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem oral einnehmbaren, nicht^-toxischen Salz um Kaliumchlorid handelt.

4. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche, nicht toxische Salz in einer Menge von 40 bis 65 Teilen und Gleitmittel, Bindemittel, Verdünnungsmittel und Sprengmittel in einer Menge von 65 bis 105 Teilen vorhanden sind.

5. Tablette nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem wasserlöslichen,nicht-toxischen Salz um Natriumeitrat handelt.

6. Tablette nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem wasserlöslichen, nicht toxischen Salz um Kaliumchlorid handelt.

7- Verfahren zur Herstellung einer Tablette mit einem Gehalt an Erythromycin-Base im Kern, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) einen Tablettenkern herstellt, der im wesentlichen aus 100 Teilen Erythromycin-Base-Dihydrat, 8 bis 32 Teilen eines stark wasserlöslichen, oral einnehmbaren, nichttoxischen Salzes, 1 bis 5 Teilen eines pharmakologisch verträglichen Bindemittels, 8 bis 32 Teilen eines pharmakologisch verträglichen Sprengmittels und 2 bis 9 Teilen eines Gleitmittels für Tabletten besteht,

(b) die genannten Bestandteile auf übliche Weise zu Tablettenform verpresst,

(c) die Tabletten aus einem Gemisch, das 6,4 bis 10 Teile Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat, 0,6 bis 1,0 Teile mindestens eines Weichmachers, 0,04 bis 0,06 Teile eines wasserlöslichen Farbstoffes oder Farbstoffgemisches und 0,6 bis 0,9 Teile Titandioxid in 80 bis 125 Teilen 75- bis 85-prozentigem wässrigem Äthanol enthält, mit einem Überzug versieht und

(d) gegebenenfalls auf die so beschichtete Tablette einen klaren äusseren Überzug aus einem Überzugsgemisch mit einem Gehalt an 6,4 bis 10 Teilen Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat, 0,6 bis 1,0 Teilen eines Weichmachers und gegebenenfalls an Aromastoffen in einer 75- bis 80-prozentigen wässrigen Ä'thanol-Trägerlösung aufbringt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als nicht-toxisches Salz Natriumeitrat verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als nicht-toxisches Salz Kaliumchlorid verwendet.