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CH672736A5 - - Google Patents

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Publication number
CH672736A5
CH672736A5 CH3900/86A CH390086A CH672736A5 CH 672736 A5 CH672736 A5 CH 672736A5 CH 3900/86 A CH3900/86 A CH 3900/86A CH 390086 A CH390086 A CH 390086A CH 672736 A5 CH672736 A5 CH 672736A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
tablet
film
dissolution
film coating
seconds
Prior art date
Application number
CH3900/86A
Other languages
English (en)
Inventor
David Samuel Deutsch
Jamshed Anwar
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10585921&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CH672736(A5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CH672736A5 publication Critical patent/CH672736A5/de

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
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Description

BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammen-i5 setzung, welche den 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim enthält, der den zugelassenen Namen «Cefuroximaxetil» besitzt.
Wie in der GB-PS 1 453 049 offenbart ist, ist Cefuroxim ein wertvolles Breitband-Antibiotikum, gekennzeichnet durch seine hohe Aktivität gegenüber einem breiten Bereich 20 von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaft durch die hohe Stabilität der Verbindung gegenüber ß-Lactamasen, welche durch eine Reihe von gramnegativen Mikroorganismen erzeugt werden, gesteigert wird. Das Cefuroxim und seine Salze sind als inji-25 zierbare Antibiotika von besonderem Wert, da sie nur wenig vom Gastro-Intestinal-Trakt absorbiert werden.
Es wurde nun gefunden, dass die Veresterung der Carb-oxylgruppe des Cefuroxims zum 1-Acetoxyethylester, d.h. zum Cefuroximaxetil, die Wirksamkeit bei oraler Verabrei-30 chung verbessert, wie in der GB-PS 1 571 683 offenbart. Die Anwesenheit der Estergruppe 1-Acetoxyethyl führt zu deutlicher Absorption der Verbindung im Gastro-Intestinal-Trakt, wobei die Estergruppe durch Enzyme im beispielsweise Serum oder Körpergewebe hydrolysiert wird, wobei die 35 antibiotisch aktive Säure entsteht.
Es ist besonders vorteilhaft, Cefuroximaxetil in amorpher Form anzuwenden, wie in der GB-PS 2 127 401 offenbart ist.
Cefuroximaxetil hat daher das wertvolle therapeutische 40 Potential des Cefuroxims erweitert, indem eine Form des Antibiotikums, welche nicht nur durch Injektion, sondern besser oral verabreicht werden kann, verfügbar gemacht wurde.
Eine geeignete Darreichungsform für Cefuroximaxetil^ 45 zur oralen Verabreichung ist eine Tablette. Jedoch hat Cefuroximaxetil einen äusserst bitteren Geschmack, der lange anhält und der durch den Zusatz von Süss- und Geschmacksstoffen nicht in angemessener Weise überdeckt werden kann. Um Tabletten von Cefuroximaxetil zu liefern, welche nicht so den bedeutenden Nachteil des bitteren Geschmacks haben, wurde es für notwendig gefunden, Tabletten zu verwenden, die mit einem Film überzogen sind.
Es wurde gefunden, dass Tabletten von Cefuroximaxetil, welche in herkömmlicher Weise mit einem Film überzogen 55 wurden, die Standard-Auflösetests (mit Scheiben) erfüllten, welche in den britischen und US-Pharmacopeias [British Pharmacopeia (1980) XIIA, AII3; US-Pharmacopeia XXI, S. 1243] beschrieben sind. Es wurde jedoch gefunden, dass bei der Verabreichung solcher filmüberzogenen Tabletten an 6o freiwillige Versuchspersonen niedrige Absorptionswerte des Cefuroximaxetils im Gastro-Intestinal-Trakt erhalten wurden.
Es wurde nun gefunden, dass das Cefuroximaxetil, wenn es einmal in Kontakt mit wässrigen Medien ist, eine gallert-6s artige Masse bilden kann. Dieser Gelatisierungseffekt ist temperaturabhängig, tritt aber bei Temperaturen von ungefähr 37 °C auf, d.h. bei den physiologischen Temperaturen, bei denen die Auflösung von oral verabreichten Tabletten
stattfindet. Es wurde weiterhin gefunden, dass durch die vergleichsweise niedrige Permeation (Durchdringung) von Feuchtigkeit durch den Filmüberzug zum Kern, welche bei der Verabreichung von Tabletten von Cefuroximaxetil auftritt, die mit herkömmlichen Filmüberzügen ausgestattet sind, das im Tablettenkern enthaltene Cefuroximaxetil gelieren kann. Diese Gelbildung führt zu einer geringen Desintegration (Auflösung) des Tablettenkerns und damit zu einer geringen Auflösung des Cefuroximaxetils; daher ist die Absorption im Gastro-Intestinal-Trakt stark vermindert. Dies geschieht sowohl mit der kristallinen als auch mit der amorphen Form des Cefuroximaxetils, auf die weiter oben Bezug genommen wurde.
Des weiteren wurde gefunden, dass das Problem der Gelierung überwunden und die hohe Bioverfügbarkeit des Cefuroximaxetils erhalten werden kann, indem man eine Tablette herstellt, die mit einem Film überzogen ist, wobei sich der Filmüberzug beim Kontakt mit der Gastro-Intestinal-Flüssigkeit sehr schnell auflöst und der Kern dann sofort zerfällt, womit die Verteilung und Auflösung des Cefuroximaxetils in dem Gastro-Intestinal-Trakt ermöglicht wird, bevor jeglicher Gelierungseffekt auftreten kann.
Gemäss einem Merkmal der Erfindung wird so eine pharmazeutische Tablette zur oralen Verabreichung geliefert, umfassend einen Tablettenkern, der eine wirksame Menge an Cefuroximaxetil als aktiven Bestandteil enthält, und einen Filmüberzug, der dazu dient, den bitteren Geschmack des Cefuroximaxetils bei oraler Verabreichung zu überdecken, wobei der Filmüberzug eine Auflösezeit von weniger als 40 Sekunden, bevorzugt weniger als 25 Sekunden und besonders bevorzugt weniger als 15 Sekunden, gemessen im hierin definierten Auflösetest, besitzt und sich der Tablettenkern unmittelbar folgend auf die Auflösung des Filmüberzugs im genannten Auflösetest auflöst.
Beim im folgenden definierten Auflösetest wird eine filmüberzogene Tablette in einem Becher mit Salzsäure (0,07 M) bei 37 °C gegeben. Die Auflösezeit wird gemessen als die Zeit, welche verstreicht, bevor der Kern der Tablette durch den aufgelösten Filmüberzug für das unbewaffnete Auge zum ersten Mal sichtbar wird. Die Fig. 1 bis 8 der beiliegenden Zeichnungen veranschaulichen die Auflösung des Filmüberzugs, gefolgt von der sofortigen Desintegration des Kerns einer erfindungsgemäss filmüberzogenen Tablette, wobei die Auflösezeit weniger als 5 Sekunden beträgt.
Es hat sich als nützlich erwiesen, die erfindungsgemässen Filmüberzüge von Tabletten als durchschnittliche Auflösezeit für repräsentative Quanten an filmüberzogenen Tabletten zu definieren.
Demzufolge wird gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung eine pharmazeutische Tablette zur oralen Verabreichung geliefert, umfassend einen Tablettenkern, der eine wirksame Menge an Cefuroximaxetil als aktiven Bestandteil enthält, und einen Filmüberzug, welcher dazu dient, den bitteren Geschmack von Cefuroximaxetil bei oraler Verabreichung zu überdecken, wobei der Filmüberzug eine durchschnittliche Auflösezeit für ein Quantum von 20 Tabletten von weniger als 35 Sekunden, bevorzugt von weniger als 25 Sekunden und besonders bevorzugt von weniger als 15 Sekunden, gemessen im Auflösetest, besitzt und sich der Tablettenkern unmittelbar folgend auf die Auflösung des Filmüberzugs im genannten Auflösetest auflöst.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Tablette zur oralen Verabreichung geliefert, umfassend einen Tablettenkern, der eine wirksame Menge an Cefuroximaxetil als aktiven Bestandteil enthält, und einen Filmüberzug, der dazu dient, den bitteren Geschmack des Cefuroximaxetils bei oraler Verabreichung zu überdecken, wobei der Filmüberzug eine durchschnittliche
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Auflösezeit für ein Quantum von 100 Tabletten von weniger als 30 Sekunden, bevorzugt weniger als 20 Sekunden und besonders bevorzugt von weniger als 12 Sekunden, gemessen im Auflösetest, besitzt und sich der Tablettenkern unmittelbar folgend auf die Auflösung des Filmüberzugs im genannten Auflösetest auflöst.
Um einen Filmüberzug, der sich erfindungsgemäss schnell auflöst, zu erhalten, wird bevorzugt ein vergleichsweise dünner Überzug der filmbildenden Zusammensetzung auf den Tablettenkern aufgebracht. Um Tablettenkerne, die sich unmittelbar folgend auf die Auflösung des Filmüberzugs im Auflösetest auflösen, zu erhalten, ist es vorteilhaft, dem Kern eine wirksame Menge eines Desintegrators (Hilfsmittel zur Auflösung) einzuverleiben.
Mit einem weiteren Erfindungsgegenstand wird so ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemässen, filmüberzogenen Tablette geliefert, wie vorstehend definiert, wobei ein das Cefuroximaxetil enthaltender Tablettenkern mit einer filmbildenden Zusammensetzung überzogen wird, die genannte filmbildende Zusammensetzung in einer Menge angewendet wird, dass sich die Auflösezeit der filmüberzogenen Tablette im Einklang mit der vorstehend definierten Erfindung befindet, und der Tablettenkern eine wirksame Menge eines Desintegrators enthält, wodurch er sich unmittelbar folgend auf die Auflösung des Filmüberzugs im Auflösetest auflöst.
Die filmbildende Zusammensetzung ist bevorzugt eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen, filmbildenden Mittels, jedoch können Lösungen von filmbildenden Mitteln in anderen Lösungsmitteln, wenn gewünscht, ebenfalls verwendet werden. Das filmbildende Mittel kann beispielsweise eine polymere Substanz mit geeigneten filmbildenden Eigenschaften sein. Solche polymeren Substanzen haben bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von nicht mehr als 15 000. Verwendbare, filmbildende Mittel umfassen Hydroxyalkyl-cellulosen (z.B. Hydroxypropylcellulose, oder Hydroxypro-pylmethylcellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6 oder Hydroxypropylmethylcellulose 15) und andere auf Cellulose basierende Polymere (z.B. Hydroxypropoxy-und Methylether auf Cellulosesubstraten, wie Sepifilm 002), die sowohl in wässrigen als auch nicht-wässrigen Lösungsmittelsystemen verwendet werden können; Alkylcellulosen, wie Methyl- oder Ethylcellulose, welche in wässrigen Systemen verwendet werden; Polyvinylpyrrolidon (wässrige oder nicht-wässrige Lösungsmittel); Polyvinylacetatphthalat, Schellack und Zein, ein Maisprotein (welche alle nicht-wässrige Lösungsmittelsysteme erfordern); und Polymersysteme, welche auf der Methacrylsäure und deren Estern basieren, wie Eudragit E und Eudragit E30D. Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6 ist besonders bevorzugt.
Die filmbildende Zusammensetzung kann vorteilhafterweise auch Exzipienten, wie Weichmacher (z.B. Propylengly-kol, Polyethylenglykol, Glycerin und Sorbit, welche alle in wässrigen Systemen verwendet werden können; Glycerintri-acetat, Diethylphthalat und Triethylcitrat, welche alle in nicht-wässrigen Systemen verwendet werden können), Konservierungsmittel (z.B. Methyl- und Propylhydroxybenzoa-te) und färbende Mittel (z.B. Titandioxid-Pigmente mit Lackfarben und Eisenoxid-Pigmente), enthalten. Die Einverleibung solcher Exzipienten vermindert gewöhnlich die Zugfestigkeit des Filmüberzugs, der unter Verwendung der filmbildenden Zusammensetzung gebildet wurde, und das bewirkt nützlicherweise auch eine Verminderung der Auflösezeit der Filmüberzüge, wodurch es ermöglicht wird, dickere Filmüberzüge zu verwenden und gleichzeitig die erfindungsgemäss geforderte Auflösezeit zu liefern. Das Gewicht der Filmüberzüge, welche erfindungsgemäss auf die Tabletten aufgetragen werden, liegt bevorzugt im Bereich von 1 mg/10
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bis 70 mm2 und besonders bevorzugt von 1 mg/12 bis 35 mm2 der Tablettenoberfläche.
Der Tablettenkern kann unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden derart formuliert werden, dass er sich unmittelbar folgend auf die Auflösung des Filmüberzugs auflöst. Dies wird gewöhnlich unter Verwendung von Desintegratoren erreicht. Desintegratoren, welche verwendet werden können, um die gewünschten Auflöseeigenschaften zu liefern, umfassen z.B. Kartoffelstärke, Natrium-Stärkeglykolat, entfettetes Sojabohnenextrakt, vernetzte Polyvinylpyrrolidone und vernetzte Carboxymethyl-cellulosen, wobei die Natriumcarboxymethylcellulosen (Na-trium-croscarmellose) besonders bevorzugt wird. Die Tablettenkerne umfassen vorteilhafterweise 2 bis 15 Gew.% des Desintegrators, bevorzugt 4 bis 10 Gew.%.
Beispiele anderer pharmazeutisch annehmbarer Exzipienten, welche im Kern der filmüberzogenen Tablette der Erfindung enthalten sein können, sind Bindemittel, z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose, wie Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6; Füllstoffe, z.B. Stärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose und Calciumphosphate; Gleitmittel (presserleichternder Zusatz) und Fliesshilfsmittel, z.B. hydrierte Pflanzenöle, Talk und Siliciumdioxid; Benetzungsmittel (Verflüssigungsmittel), z.B. Natriumlaurylsulfat.
Die Tablettenkerne können vorteilhaft hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil und die Exzipienten zusammengemischt werden, worauf eine Verdichtung (z. B. Walzenverdichtung) zu einer dünnen Schicht erfolgt oder direkte Verpressung zu Tablettenrohlingen. Die verdichteten, dünnen Schichten oder Tablettenrohlinge können dann zerbrochen werden, um Körnchen herzustellen. Die Granulierung (Kornbildung) kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass die Tablettenrohlinge oder verdichteten, dünnen Schichten durch ein Sieb passiert werden oder durch Einsatz einer Schwing-Körnmaschine. Die Körnchen können gewünschtenfalls mit zusätzlichen Exzipienten vermischt werden, z.B. Desintegratoren und Fliesshilfsmitteln, bevor sie zur Erzielung des gewünschten Kerngewichts unter Verwendung beispielsweise einer herkömmlichen Stanzmaschine zu Tablettenkernen verpresst werden.
Unter Verwendung von wässrigen oder Lösungsmittel-Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, können die Tablettenkerne mit der filmbildenden Zusammensetzung überzogen werden. Die Tabletten können in herkömmlichen Auftragmaschinen überzogen werden, wie der Manesty Ac-celacota, der Driam-Auftragmaschine oder dem Hi-coater. Wenn beispielsweise ein 24 Zoll Manesty Accelacota mit einer Beladung von 44 000 Tabletten, wie im folgenden Beispiel 1 beschrieben, verwendet wird, wird die Auftragsgeschwindigkeit der filmbildenden Zusammensetzung auf den Tablettenkern vorteilhaft im Bereich von 10 bis 40 ml/min, bevorzugt bei etwa 20 bis 30 ml/min, liegen, um, wie oben angegeben, ein bevorzugtes Gewicht des Filmüberzugs zu liefern. Die Temperatur der eintretenden Luft wird vorteilhaft bei 40 bis 70 ;C gehalten werden, bevorzugt bei 50 bis 55 "C. Die Feuchtigkeit der eintretenden Luft wird vorteilhaft bis zu 30% relativer Feuchtigkeit betragen. Dem Fachmann wird es verständlich sein, dass der Arbeitsgang des Überziehens innerhalb der oben angegebenen Parameter gehalten wird, um eine Überfeuchtung mit sich daraus ergebender lokaler Auflösung und Oberflächen-Pitting (Grübchenbildung) und ein Übertrocknen während des Sprühvorgangs mit sich daraus ergebender geringer Abdeckung, verursacht durch verminderte Adhäsion der trockenen Tröpfchen, zu vermeiden. Verständlicherweise kann die Abwandlung der Manesty Accelacota-Vorrichtung, indem beispielsweise die Prallplatten-Anordnung ausgetauscht wird, oder die Verwendung einer verschiedenen Apparatur die optimalen Bedingungen zur Herstellung des Filmüberzugs ändern.
Die überzogenen Tabletten können getrocknet werden, z.B. indem man sie nach dem Überziehen in der Auftrags-5 maschine belässt oder sie in einen Trockenofen oder einen Heisslufttrockner überführt.
Wie in der GB-PS 2 127 401 beschrieben, liegt das Cefuroximaxetil, welches in den Tablettenkern einverleibt wird, bevorzugt in amorpher Form vor.
io Die erfindungsgemässen Tabletten enthalten vorzugsweise 30 bis 95 Gew.% und bevorzugter 50 bis 85 Gew.% Cefuroximaxetil. Jeder Tablettenkern enthält vorteilhaft 50 bis 500 mg Cefuroxim als Cefuroximaxetil. Dosen, die zur Behandlung am Menschen angewendet werden, liegen beispiel-15 haft im Bereich von 100 bis 3000 mg Cefuroxim/Tag, z.B. 250 bis 2000 mg Cefuroxim/Tag für Erwachsene und 125 bis 1000 mg Cefuroxim/Tag für Kinder, obwohl die genaue Dosis, inter alia, von der Verabreichungshäufigkeit abhängen wird.
20 Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Das in den Beispielen verwendete Cefuroximaxetil war ein hochreines und amorphes Material, das gemäss der GB-PS 2 127 401 hergestellt wurde.
Die Opaspray-Pigmente basieren auf Titandioxid mit 25 Lackfarben und wurden von Colorcon Ltd. Orpington, Kent, United Kingdom, geliefert.
Alle Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben.
Beispiel 1
Tablettenkern mg/Tablette
35 Cefuroximaxetil, äquivalent zu mikrokristalline Cellulose Na-croscarmellose Typ A Natriumlaurylsulfat Siliciumdioxid 40 hydriertes Pflanzenöl
125,00 mg Cefuroxim 47,51 20,00 2,25 0,63 4,25
Alle Bestandteile mit Ausnahme des Siliciumdioxids und der Hälfte der Na-croscarmellose wurden zusammenge-45 mischt und unter Verwendung einer Verdichtungswalze verdichtet. Das verdichtete Material wurde unter Verwendung einer Schwing-Körnmaschine zerkleinert und die resultierenden Körnchen wurden mit den verbliebenen Exzipienten vermischt und dann unter Verwendung eines herkömmlichen so Tablettierautomaten verpresst.
Filmbildende Zusammensetzung
% Gew./Vol.
55 ■
Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6 10,00 Propylenglykol 0,60 Methylhydroxybenzoat 0,10 Opaspray weiss m-1-7120 7,00 60 Propylhydroxybenzoat 0,08 destilliertes Wasser auf 100%
Die filmbildende Zusammensetzung wurde durch Dis-65 pergieren der Bestandteile in destilliertem Wasser hergestellt. Sie wurde dann auf ungefähr 44 000 Tabletten in einem 24 Zoll Manesty Accelacota aufgetragen, wobei das Soll-Überzugsgewicht auf den Tabletten etwa 1 mg/27 mm2 betrug.
5
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Die Auftragsgeschwindigkeit der filmbildenden Zusammensetzung wurde im Bereich von 20 bis 30 ml/min und die Temperatur der eintretenden Luft im Bereich von 50 bis 55 °C gehalten, wobei es vermieden wurde, dass die Feuchtigkeit der eintretenden Luft 30% überstieg. Gegebenenfalls wurde die Auftragsgeschwindigkeit und die Temperatur der eintretenden Luft innerhalb der oben angegebenen Bereiche während des Verlaufs des Sprühvorgangs reguliert, um sowohl Überfeuchtung als auch Übertrocknen, wie vorstehend beschrieben, zu vermeiden.
Die durchschnittliche Auflösezeit des Filmüberzugs (100 Tabletten) ist 4,9 sec.
Beispiel 2
Tablettenkern mg/Tablette
Cefuroximaxetil, äquivalent zu 250,00 mg Cefuroxim mikrokristalline Cellulose 92,02 Na-croscarmellose Typ A 40,00 Natriumlaurylsulfat 4,50 Siliciumdioxid 1,25 hydriertes Pflanzenöl 8,5
Alle Bestandteile mit Ausnahme des Siliciumdioxids und der Hälfte der Natrium-croscarmellose wurden zusammengemischt und unter Verwendung einer Verdichtungswalze verdichtet. Das verdichtete Material wurde unter Verwendung einer Schwing-Körnmaschine zerkleinert und die erhaltenen Körnchen mit den verbliebenen Exzipienten vermischt und dann unter Verwendung eines herkömmlichen Tablettierautomaten verpresst.
Filmbildende Zusammensetzung % Gew./Vol.
Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6 10,00
Propylenglykol 0,60
Methylhydroxybenzoat 0,10
Opaspray blau M- 1-4395B 12,00
Propylhydroxybenzoat 0,08 destilliertes Wasser auf 100%
Die filmbildende Zusammensetzung wurde durch Dis-pergieren der Bestandteile in destilliertem Wasser hergestellt. Sie wurde dann unter Bedingungen, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurden, auf etwa 22 000 Tabletten in einem 24 Zoll Manesty Accelacota aufgetragen, wobei das Soll-Überzugsgewicht auf den Tabletten etwa 1 mg/32 mm2 betrug.
Die durchschnittliche Auflösezeit des Filmüberzugs (100 Tabletten) ist 3,5 sec.
Beispiel 3
Tablettenkern mg/Tablette
Cefuroximaxetil, äquivalent zu 250,0 mg Cefuroxim mikrokristalline Cellulose 94,55
Na-croscarmellose Typ A 15,50 Natriumlaurylsulfat 4,50 Siliciumdioxid 1,25 hydriertes Pflanzenöl 8,50
Alle Bestandteile mit Ausnahme des Siliciumdioxids wurden vermischt und unter Verwendung einer Verdichtungswalze verdichtet. Das verdichtete Material wird unter Verwendung einer Schwing-Körnmaschine zerkleinert und die erhaltenen Körnchen mit dem Siliciumdioxid vermischt und unter Verwendung eines herkömmlichen Tablettierautoma-ten verpresst.
Filmbildende Zusammensetzung % Gew./Vol.
Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6 10,00
Propylenglykol 0,60
Methylhydroxybenzoat 0,10
Propylhydroxybenzoat 0,08
Opaspray blau M-1-4395B 12,00 destilliertes Wasser auf 100%
Der Filmüberzug wird durch Dispergieren der Bestandteile in destilliertem Wasser hergestellt. Die Tabletten werden unter Verwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Technik für Filmüberzüge hergestellt, wobei das Soll-Überzugsgewicht etwa 1 mg/32 mm2 betrug.
Beispiel 4
Tablettenkern mg/Tablette
Cefuroximaxetil, äquivalent zu 500,00 mg Cefuroxim mikrokristalline Cellulose 190,04
Na-croscarmellose Typ A 80,00 Natriumlaurylsulfat 9,00 Sihciumdioxid 2,50
hydriertes Pflanzenöl 17,00
Alle Bestandteile mit Ausnahme des Siliciumdioxids und der Hälfte der Natriumcroscarmellose werden zusammengemischt und unter Verwendung einer Verdichtungswalze verdichtet. Das verdichtete Material wurde mit einer Schwing-Körnmaschine zerkleinert und die erhaltenen Körnchen wurden mit den verbliebenen Exzipienten vermischt und dann unter Verwendung eines herkömmlichen Tablettierautomaten verpresst.
Filmbildende Zusammensetzung % Gew./Vol.
Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6 10,00
Propylenglykol 0,60
Methylhydroxybenzoat 0,10
Opaspray blau M-1-4399 12,00
Propylhydroxybenzoat 0,08 destilliertes Wasser auf 100%
Die filmbildende Zusammensetzung wurde durch Dispergieren der Bestandteile in destilliertem Wasser hergestellt. Unter Bedingungen, wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde sie dann auf etwa 11 000 Tabletten in einem 24 Zoll Manesty Accelacote aufgetragen, wobei das Soll-Überzugs-gewicht auf den Tabletten etwa 1 mg/27 mm2 betrug. Die durchschnittliche Auflösezeit des Filmüberzugs (100 Tabletten) ist 2,5 sec.
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30
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65
S
1 Blatt Zeichnungen

Claims (17)

  1. 672 736
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Pharmazeutische Tablette zur oralen Verabreichung, umfassend einen Tablettenkern, der eine wirksame Menge an 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim als Wirkstoff enthält, und einen Filmüberzug, der dazu dient, den bitteren Geschmack besagten Wirkstoffs bei oraler Verabreichung zu überdecken, wobei der Filmüberzug eine Auflösezeit von weniger als 40 Sekunden, gemessen im Auflösetest, besitzt und sich der Tablettenkern unmittelbar folgend auf die Auflösung des Filmüberzugs im genannten Auflösetest auflöst.
  2. 2. Pharmazeutische Tablette gemäss Anspruch 1, wobei die Auflösezeit des Filmüberzugs weniger als 25 Sekunden beträgt.
  3. 3. Pharmazeutische Tablette gemäss Anspruch 2, wobei die Auflösezeit des Filmüberzugs weniger als 15 Sekunden beträgt.
  4. 4. Pharmazeutische Tablette zur oralen Verabreichung, umfassend einen Tablettenkern, der eine wirksame Menge an 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim als Wirkstoff enthält, und einen Filmüberzug, der dazu dient, den bitteren Geschmack besagten Wirkstoffs bei oraler Verabreichung zu überdecken, wobei der Filmüberzug eine durchschnittliche Auflösezeit für ein Quantum von 20 Tabletten von weniger als 35 Sekunden oder für ein Quantum von 100 Tabletten von weniger als 30 Sekunden, gemessen in Auflösetest, besitzt und sich der Tablettenkern unmittelbar folgend auf die Auflösung des Filmüberzugs im genannten Auflösetest auflöst.
  5. 5. Pharmazeutische Tablette gemäss Anspruch 4, wobei die durchschnittliche Auflösezeit für ein Quantum von 20 Tabletten weniger als 25 Sekunden beträgt.
  6. 6. Pharmazeutische Tablette gemäss Anspruch 5, wobei die durchschnittliche Auflösezeit für ein Quantum von 20 Tabletten weniger als 15 Sekunden beträgt.
  7. 7. Pharmazeutische Tablette gemäss Anspruch 4, wobei die durchschnittliche Auflösezeit für ein Quantum von 100 Tabletten weniger als 20 Sekunden beträgt.
  8. 8. Pharmazeutische Tablette gemäss Anspruch 7, wobei die durchschnittliche Auflösezeit für ein Quantum von 100 Tabletten weniger als 12 Sekunden beträgt.
  9. 9. Pharmazeutische Tablette gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gewicht des Filmüberzugs
    1 mg/10 bis 70 mm2 der Tabletten-Oberfläche beträgt.
  10. 10. Pharmazeutische Tablette gemäss Anspruch 9, wobei das Gewicht des Filmüberzugs 1 mg/12 bis 35 mm2 der Ta-bletten-Oberfläche beträgt.
  11. 11. Pharmazeutische Tablette gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Tablettenkern den 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim in amorpher Form enthält.
  12. 12. Pharmazeutische Tablette gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Tablettenkern einen Desintegrator enthält.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Tablette gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der den 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim enthaltende Tablettenkern mit einer filmbildenden Zusammensetzung überzogen wird, die genannte filmbildende Zusammensetzung in einer Menge angewendet wird, dass die Auflösezeit der filmüberzogenen Tablette derjenigen der Ansprüche 1 bis 8 entspricht, und der Tablettenkern eine wirksamen Menge eines Desintegrators enthält, so dass er sich unmittelbar folgend auf die Auflösung des Tablettenüberzugs im Auflösetest auflöst.
  14. 14. Verfahren gemäss Anspruch 13, wobei der Tablettenkern durch Pressen von Körnchen hergestellt wird, welche den 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Exzipienten umfassen.
  15. 15. Verfahren gemäss Anspruch 13 oder 14, wobei die Körnchen einen Desintegrator enthalten.
  16. 16. Verfahren gemäss Anspruch 14 oder 15, wobei der Desintegrator mit den Körnchen vor der Pressung vermischt s wird.
  17. 17. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 13 bis 16, wobei die filmbildende Zusammensetung eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen, filmbildenden Mittels umfasst.
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