AT396329B - Pharmazeutische granulate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Description
AT 396 329 B
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Granulate, insbesondere zur Anwendung als Pulver, in Kapseln oder als Mischung, mit einer aus mindestens drei Schichten aufgebauten Beschichtung, bei der die innerste und die äußerste Schicht eine Fettschicht ist.
Ein Ziel bei der Herstellung eines Pharmazeutikums war seit langem die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die keine Nebenwirkungen hat und aus welcher das Pharmazeutikum möglichst vollständig am gewünschten Punkt des Verdauungstraktes, z. B. am Beginn des Dünndarmes, absorbiert wird. In vielen Fällen ist es wichtig, ein Pharmazeutikum über den Magen hinaus weiterzuleiten, weil die Magensäfte dieses in eine weniger aktive oder sogar inaktive Form umwandeln können. Daher sollte die Adsorption nicht vor dem Dünndarm stattfinden.
Die Fälle, bei welchen ein Pharmazeutikum in Form einer Mischung verabreicht wird, stellen eine besondere Sache dar. Neben den obigen Faktoren müssen in diesem Fall auch die Wirkungen berücksichtigt werden, die von der Trägerflüssigkeit der Mischung auf das Pharmazeutikum ausgeübt werden. Die Mischung ist in bestimmten Sonderfällen, z. B. bei Kleinkindern, alten Patienten und Patientinnen, deren Fähigkeit zu schlucken aus irgendeinem Grund beeinträchtigt ist, tatsächlich die einzige Form der Verabreichung von Pharmazeutika. Bei derartigen Patienten ist die Verabreichung von Tabletten oder Kapseln nicht möglich. Das Zerbrechen einer Tablette oder Kapsel bedeutet häufig, daß deren gewünschte Eigenschaften verloren gehen. Besonders für Kinder sollte ein Pharmazeutikum geschmacksneutral oder vorzugsweise wohlschmeckend sein.
Bei bestimmten Pharmazeutika wurde insbesondere versucht, den schlechten Geschmack zu vermeiden, indem ein Salz oder Ester des Pharmazeutikums hergestellt wurde, das diesen schlechten Geschmack nicht mehr hat Dies hat jedoch zu zwei Nachteilen geführt: einerseits wurde der schlechte Geschmack dennoch nicht vollständig eliminiert, da die das Reaktionsprodukt enthaltende Dosierungsform noch immer eine gewisse Menge der schlecht schmeckenden Ausgangskomponente enthält, und anderseits wurde die Absorbierbarkeit entscheidend verringert. Bei einer bekannten Mischung dieser Art ist Erythromycin-ethylsuccinat als aktive Verbindung verwendet worden.
Es ist versucht worden, die auf diesem Gebiet herrschenden Bedürfnisse in äußerst unterschiedlicher Weise zu befriedigen; daher ist es bekannt, eine Tablette mit einer oder mehreren Schichten einer Substanz zu überziehen, die - so hoffte man - die gewünschten Eigenschaften aufweist. Bei vielen Zusammensetzungen sind verschiedene Kunststoffmaterialien, allein oder zusammen mit Kunststoffen anderer Arten, als Überzug verwendet worden. Es sind auch bestimmte Cellulosederivate und Fette verwendet worden. Z. B. ist in der US-PS 4330 338 eine Beschichtungsmasse zur Erzeugung von Monoschichten auf Pharma-zeutika beschrieben, die eine gegen Bakterienwuchs widerstandsfähige wässerige Dispersion von wasserunlöslichen Polymerteilchen von Submikrondurchmesser, ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Äthylcellulose, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, mindestens ein wasserlösliches Polymer als Vernetzer, mindestens ein Plastiziermittel ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Propylenglykol, Glycerin, Glyceryltriacetat und Polyäthylenglykol, einen Emulgator und einen Emulsionsstabilisator in Form von Cetylalkohol oder n-Dekan enthält, wobei der Feststoffgehalt dieser Dispersion mindestens 40 Masse-% beträgt
Wenn es sich um eine Mischung handelt, ist der Stand der Technik erheblich stärker eingeschränkt als bei Tabletten, was zeigt, daß die Herstellung ein»' Mischung eine Technik ist, die ein besonders großes Wissen bzw. Erfahrung verlangt
Die EP-Al 148 811 beschreibt eine Zusammensetzung, mit der es möglich ist, ein unter sauren Bedingungen, z. B. im Magen, äußerst lösliches Pharmazeutikum durch den Magen hindurch zum Dünndarm zu transportieren, von wo es in die Blutbahn gelangt Bei dieser Zusammensetzung wird ein Doppelschicht-Überzug auf das Granulat des Pharmazeutikums aufgebracht dessen Innenschicht gemäß den angegebenen Beispielen eine Mischung aus Ethylcellulose und handelsüblichem Cellulosederivat ist. Die erhaltene pharmazeutische Zusammensetzung wird anschließend in Kapseln gefüllt
In der oben genannten Veröffentlichung gibt es keinen Hinweis, ob diese Zusammensetzung auf Mischungen anwendbar ist, aus den verwendeten Schichten kann jedoch klar geschlossen werden, daß die Zusammensetzung nicht ausreichend lange in Mischung bleiben würde. Weiters ist zu erwähnen, daß die in der Zusammensetzung verwendete Diffusionsmembran insbesondere zur Erzielung eines Verzögerungseffektes beabsichtigt ist und das Pharmazeutikum würde den Geschmack der Mischung beeinträchtigen. Die Freisetzung des Pharmazeutikums wird kontinuierlich verzögert und ist nicht nur auf einen geeigneten Absorptionspunkt gerichtet, wie dies z. B. bei der Verwendung von Erythromycin notwendig ist.
Eine Alternative nach dem Stand der Technik wird in der EP-Al 169 236 (WO 85/03000) angegeben, die eine insbesondere zur Verwendung als Mischung beabsichtigte Zusammensetzung beschreibt von der behauptet wird, sie bleibe mindestens 35 Tage in Mischung. Bei dieser Alternative wird ebenfalls ein Zweischichtüberzug verwendet, von denen die innere aus einem Fett, Wachs, Fettsäure, Fettalkohol oder Ester mit einem Schmelzpunkt von höchstens 49 °C und die äußere aus Prolamin, Cellulosederivat, Celluloseether oder Stärke besteht
Die oben genannte Zusammensetzung enthält als erste Überzugsschicht eine Substanz, die im Verdauungstrakt unter Zersetzung permeabel ist, was dem Prinzip der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung fremd ist. Weiter ist die EP-Veröffentlichung auf eine sog. Depot-Zusammensetzung bzw. -2-
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Zusammensetzung mit geregelter Freisetzung gerichtet, während es der Zweck der vorliegenden Zusammensetzung ist, das Pharmazeutikum ohne eine die Freisetzung verzögernde Wirkung zu einem bestimmten Punkt im Verdauungstrakt zu transportieren.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung einer Zusammensetzung, mit welcher Nachteile des Standes der Technik eliminiert werden können; hergestellt wird ein pharmazeutisches Granulat, das zur oralen Verabreichung in Pulverform, in Kapseln gefüllt oder insbesondere in Form einer Mischung, z. B. gemischt mit aromatisierten, den Arzneibüchern entsprechenden Zuckersirupen, verwendet werden kann und die das Pharmazeutikum über den Magen hinaus transportiert, ohne daß die Magensäfte dieses angreifen können. Weiter bewirkt die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine fast vollständige Absorption des Pharmazeutikums, insbesondere am Beginn des Dünndarmes. Außerdem sollen die Nachteile einer Verabreichung schlecht schmeckender Pharmazeutika, insbesondere an Kinder, praktisch vollständig vermieden werden.
Die Erfindung geht aus von bekannten, aus mindestens drei Schichten bestehenden Beschichtungen für Pharmazeutika, von denen die innerste und äußerste Schicht eine Fettschicht ist und wobei zwischen aufeinanderfolgenden Fettschichten jeweils eine Zwischenschicht vorgesehen ist Derartige Beschichtungen für Pharmazeutika sind aus der DE-PS 835 500 bekannt Dabei werden saure Substanzen mit Fettschichten überzogen, zwischen denen jeweils eine neutrale, hochsaugfähige Schicht, insbesondere aus Schamottemehl oder Bolus angeordnet ist und wobei die Möglichkeit besteht, in mehrfacher Aufeinanderfolge im Wechsel Fettstoffschichten und hochsaugfähige Schichten anzuordnen.
Die bekannte Anordnung dient dazu, das Lecken der sauren Grundsubstanz nach außen zu verhindern; als Fette sind solche mit Schmelzpunkten unterhalb der Körpertemperatur angegeben; die Zerlegung selbst erfolgt somit durch Schmelzen.
Demgegenüber ist das erfindungsgemäße pharmazeutische Granulat dadurch gekennzeichnet, daß zwischen aufeinanderfolgenden Fettschichten eine Schicht aus einer Mischung aus Fett und einem Zellulose· derivat/Phthalsäureester-Polymer vorgesehen ist. Die Zerlegung erfolgt durch Zerfall. An den Grenzflächen können Fett und Polymer etwas miteinander gemischt sein. Das oben genannte Fett kann bereits zum Kombinieren kleiner Teilchen des Pharmazeutikums zu größeren Körnchen (Granulat) oder Pellets verwendet worden sein. Die mittlere Korngröße der erfindungsgemäß hergestellten Fett-Pellets, die das Pharmazeutikum im Inneren enthält, liegt gewöhnlich im Bereich von 30 bis 200 |im, zweckmäßig 50 bis 150 pm und vorzugsweise 80 bis 140 pm.
So wird eine geschmacklose Zusammensetzung hergestellt, die lange Zeit unverändert in Mischung bleibt, sich am Beginn des Dünndarmes zersetzt und aufbricht und die weiterhin eine vollständige Freisetzung und Absorption sogar von schlecht absorbierbaren Pharmazeutika eimöglicht.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Fette umfassen insbesondere die Triglyceride von gesättigten Fettsäuren mit großem Molekül und 11 bis 23, insbesondere 12 bis 18, Kohlenstoffatomen. Weiterhin geeignet sind Mischungen aus den Triglyceriden der genannten Fettsäuren. Das Triglycerid von Myristinsäure, Glyceryl-trimyristat, ist erfindungsgemäß besonders geeignet. Die Schmelzpunkte der obigen Triglyceride liegen über 47 °C, insbesondere über 50 °C.
Als »findungsgemäß verwendetes Polymer ist jeder Ester von Phthalsäure und einem Cellulosederivat, z. B. Hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat (HPMCP), der bei einem pH über 4,5 in Wasser löslich ist, geeignet.
Mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist die Herstellung einer Mischung möglich, die sich lange hält, da die verwendete Schutzschicht in Wasser vollständig unlöslich ist. Andererseits wandert die erfindungsgemäße Zusammensetzung in praktisch unveränderter Form durch den Magen, da die dort vorhandenen Säuren und Enzyme den erfindungsgemäßen Überzug nicht abbauen und der pH-Wert als solcher keine Wirkung auf das Lösen des Überzugs hat. Somit setzt die Zersetzung nicht vor Beginn des Dünndarmes ein, wo das Pharmazeutikum schnell freigesetzt wird und in die Blutzirkulation gelangt. Ein mit dem erfindungsgemäßen Überzug überzogenes Produkt kann daher auch zur lokalen Behandlung im Darmbereich verwendet werden.
Die Gesamtmenge der verwendeten Überzugsmaterialien beträgt 50 bis 95 Gew.-% des Gewichtes des vollständigen Produktes. In der Schicht, in welcher sowohl Fett als auch Polymer verwendet werden, beträgt der Polymeranteil in der Schicht 15 bis 99 Gew.-%.
In die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann jedes schlecht lösliche Pharmazeutikum eingearbeitet werden, Substanzen mit Eigenschaften, für die die oben beschriebene Dosierungsform besonders wünschenswert ist, umfassen jedoch verschiedene Antibiotika, wie Erythromycin und dessen Derivate, Penicilline und Penicillinderivate sowie weitere Antibiotika. Antibiotika, für deren Verabreichung sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung besonders eignet, sind z. B. Erythromycin-acistrat, d. h. Acetylerythromycinstearat (vgl. DE-A 35 00 179), andere Erythromycine, wie Erythromycinbase und Erythromycinstearat, Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin und bestimmte Cefalosporine, chemotherapeutische Substanzen, wie Sulfonamide, Tetracycline, Trimethoprim, Nitrofurantoin usw.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann nach dem sog. Wirbelbett-Verfahren hergestellt werden, wobei das Fett, in einem Lösungsmittel gelöst, auf der Oberfläche eines pharmazeutischen Granulats abgeschieden wird, das vorher unter Verwendung eines Fettes derselben Gruppe pelettiert worden ist; auf dem so erhaltenen Pellet können dann, ebenfalls aus einem Lösungsmittel, eine Schicht aus einer Mischung von Fett und Polymer und eine äußere Oberflächenschicht, wiederum aus reinem Fett, abgeschieden werden. Die erhaltene pulverige -3-
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Substanz wird zur oralen Verabreichung entweder als solche als Pulver oder in Kapseln gepackt, oder das Pulver wird zur Herstellung einer Mischung verwendet. Gewöhnlich wird eine Mischung hergestellt, indem eine geeignete Menge des »findungsgemäßen Pulvers mit aromatisierten Siruplösungen gemischt wird.
Die für das Verfahren geeigneten Lösungsmittel umfassen insbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Aceton, einen niederen Alkohol oder eine Mischung derselben. Technisch kann der Überzug hergestellt werden, indem man die zu überziehenden Teilchen zu gegebenem Zeitpunkt in einer geeigneten Vorrichtung suspendiert und das in Lösungsmitteln gelöste Überzugsmaterial in das Pulver sprüht. Das Lösungsmittel verdampft, und das Überzugsmaterial verbleibt auf dem Granulat. Dieses Verfahren wird mit den gewünschten Materialien nach Wunsch mehrmals wiederholt, um die verschiedenen Schichten zu bilden.
Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurden in den folgenden Versuchen getestet
Die erfindungsgemäßen Eigenschaften wurden in Absorptionsversuchen untersucht, bei welchen freiwillige Patienten Produktmischungen erhielten, die mit dem erfindungsgemäßen Überzug versehen waren. Jede Versuchsperson fand die Mischung wohlschmeckend, und es wurde kein schlechter Geschmack aufgrund des Pharmazeutikums festgestellt.
Beim Absorptionstest wurde die Erythromycinacistratmischung, die mit dem erfindungsgemäßen Überzug versehen war, mit der Erythromycinethylsuccinatmischung verglichen, die derzeit auf dem Markt ist und weltweit zur Erythromycinbehandlung in der Pädiatrie verwendet wird. Die Ergebnisse der Absorptionstest werden in den beigefügten Figuren 1 und 2 veranschaulicht, die klar zeigen, daß der wirksame Anteil des erfindungsgemäßen Mischungspräparates wesentlich besser ist als das Bezugspräparat, und zwar sowohl hinsichtlich der unhydrolysierten Ester als auch des freien Erythromycins. In den Zeichnungen beträgt der GuK-Wert (= Gebiet unter Kurve) des unhydrolysierten Esters für die erfindungsgemäße Zusammensetzung 23,01 und für das Bezugspräparat 2,04, und die entsprechenden Werte des freien Erythromycins sind 5,95 für das erfindungsgemäße Präparat und 1,48 (pg/ml) x h für das Bezugspräparat.
In Fällen eines großen Anteils an Antibiotika beträgt die Dauer einer Behandlung etwa 10 Tage. Aus diesem Grund ist es erforderlich, daß Mischungen sich mindestens 14 Tage praktisch unverändert halten. Es wurde festgestellt, daß die mit dem erfindungsgemäßen Überzug versehene Erythromycinasistratmischung für die oben genannte Dauer praktisch unverändert blieb.
Aus den obigen Versuchen geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung bezüglich aller gewünschten Eigenschaften äußerst erfolgreich ist. Sie hält sich gut, ist geschmacklos und wird gut absorbiert.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von eifindungsgemäß (überzogenen) Präparaten.
Beispiel 1 Überzoeenes Pulver von Ervthromvcinacistrat Erythromycinacistrat 65 mg I Glyceryltrimyristat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg Π Glyceryltrimyristat 20 mg HPMCP 20 mg konz. Alkohol* 60 mg Methylenchlorid* 230 mg m Glyceryltrimyristat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg * wird während des Verfahrens abgedampft
Kleine Fett-Pellets (durchschnittliche Größenverteilung 100 μιη) wurden nach dem Wirbelbettverfahren hergestellt, indem das Pharmazeutikum zuerst mit Lösung I granuliert und teilweise überzogen wurde. Dann wurde die Fett/Polymer-Schicht aus Lösung II auf der Teilchenoberfläche abgeschieden und schließlich das reine Fett aus Lösung ΠΙ.
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden weiterhin die folgenden Überzüge für verschiedene Pharmazeutika hergestellt. -4-
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Beispiel 2 Überzogenes Pulver von Ervthromvcinacistrat Erythromycinacistrat 65 mg I Glyceryltrimyristat 40 mg Methylenchlorid* 160 mg Π Glyceryltrimyristat 10 mg HPMCP 10 mg konz. Alkohol* 30 mg Methylenchlorid* 115 mg ΙΠ Glyceryltrimyristat 10 mg Methylenchlorid* 30 mg * wird während des Verfahrens äbgedampft Beispiel 3 Überzogenes Pulver von Ervthromvcinacistrat
Erythromycinacistrat 65 mg I Glyceryltrimyristat 90 mg Methylenchlorid* 270 mg Π Glyceryltrimyristat 40 mg HPMCP 40 mg Methylenchlorid* 250 mg ΙΠ Glyceryltrimyristat 100 mg Methylenchlorid* 300 mg * wird während des Verfahrens äbgedampft Beispiel 4 Überzogenes Pulver von Ervthromvcinacistrat
Erythromycinacistrat 65 mg I Glyceryltrimyristat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg Π Glyceryltrimyristat 10 mg HPMCP 50 mg Methylenchlorid* 250 mg ΙΠ Glyceryltrimyristat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg * wild während des Verfahrens abgedampft
Beispiel 5 Überzogenes Pulver von Ervthromvcinbase
Erythromycin 45 mg I Glyceryltrimyristat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg Π Glyceryltrimyristat 20 mg HPMCP 20 mg konz. Alkohol* 60 mg Methylenchlorid* 230 mg ΙΠ Glyceryltrimyristat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg * wird während des Verfahrens äbgedampft -5-
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Beispiel 6 Überzogenes Pulver von Ervthromvcinstearat
Erythromycinstearat 65 mg I Glyceryltrimyristat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg Π Glyceryltrimyristat 20 mg HPMCP 20 mg konz. Alkohol* 60 mg Methylenchlorid* 230 mg ΙΠ Glyceryltrimyristat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg * wird während des Verfahrens abgedampft Bagpid.7. Überzogenes Pulver von Ervthromvcinacistrat Ery thromycinacis trat 65 mg I Glyceryltrilaurat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg Π Glyceryltrilaurat 20 mg HPMCP 20 mg konz. Alkohol* 60 mg Methylenchlorid* 230 mg ΠΙ Glyceryltrilaurat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg * wird während des Verfahrens abgedampft Beispiel 8 Überzogenes Pulver von Ervthromvcinacistrat
Erythromycinacistrat 65 mg I Caprinsäuretriglycerid 60 mg Methylenchlorid* 180 mg Π Caprinsäuretriglycerid 20 mg HPMCP 20 mg konz. Alkohol* 60 mg Methylenchlorid* 230 mg ΙΠ Caprinsäuretriglycerid 60 mg Methylenchlorid* 180 mg * wird während des Verfahrens abgedampft
Beispiel 9 Überzogenes Pulver von Ervthromvcinacistrat
Erythromycinacistrat 65 mg I Stearinsäuretriglycerid 60 mg Methylenchlorid* 180 mg Π Stearinsäuretriglycerid 20 mg HPMCP 20 mg Methylenchlorid* 250 mg Hl Stearinsäuretriglycerid 60 mg Methylenchlorid* 180 mg * wird während des Verfahrens abgedampft -6-
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Beispiel 10 Überzogenes Pulver von Ervthromvcinacistrat Erythromycinacistrat 65 mg 5 I Lignocerinsäuretriglycerid 60 mg Methylenchlorid* 180 mg Π Lignocerinsäuretriglycerid 20 mg HPMCP 20 mg Methylenchlorid* 250 mg 10 ΙΠ Lignocerinsäuretriglycerid 60 mg Methylenchlorid* 180 mg * wird während des Verfahrens abgedampft 15 Beispiel 11 Überzogenes Pulver von PhenoxvmethvlDenicillin Phenoxymethylpenicillin 10 000 IE I Glyceryltrimyristat 60 mg 20 Methylenchlorid* 180 mg Π Glyceryltrimyristat 20 mg HPMCP 20 mg Methylenchlorid* 250 mg ΙΠ Glyceryltrimyristat 60 mg 25 Methylenchlorid* 180 mg * wird während des Verfahrens abgedampft B.d3?i£U2 30 Überzogenes Pulver von Sulfasalazin Sulfasalazin 60 mg I Glyceryltrimyristat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg 35 Π Glyceryltrimyristat 20 mg HPMCP 20 mg Methylenchlorid* 250 mg ΙΠ Glyceryltrimyristat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg 40 * wird während des Verfahrens abgedampft Beispiel 13 Überzogenes Pulver von Sulfadiazin 45 Sulfasalazin 60 mg I Glyceryltristearat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg Π Glyceryltristearat 20 mg 50 Celluloseacetat-phthalat 20 mg Aceton* 60 mg Methylenchlorid* 230 mg ΙΠ Glyceryltristearat 60 mg Methylenchlorid* 180 mg 55 * wird während des Verfahrens abgedampft -7- 60
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Beispiel 14 Überzogenes Pulver von Ervthromvcinacistrat
Eiythiomycinacistrat 65 mg I Glyceiyltrimyristat 60 mg
Methylenchlorid* 180 mg Π Glyceiyltrimyristat 3 mg HPMCP 37 mg konz. Alkohol* 60 mg
Methylenchlorid* 230 mg ΙΠ Glyceiyltrimyristat 60 mg
Methylenchlorid* 180 mg * wild während des Verfahrens abgedampft
Beispiel 15 Überzogenes Ervthromvcinacistrat-Pulver
Unter Anwendung der oben beschriebenen Vorgangsweise wurde ein überzogenes Pulver hergestellt, bei dem die Beschichtung von innen nach außen aus den folgenden Lagen bestand: Fett, Fett/Polymer, Fett, Fett/Polymer, Fett.
Eiythiomycinacistrat 65 mg I Glyceiyltrimyristat 20 mg Methylenchlorid* 80 mg Π Glyceryltrimyristat 10 mg HPMCP 10 mg konz. Alkohol* 30 mg Methylenchlorid* 115 mg ΙΠ Glyceryltrimyristat 20 mg Methylenchlorid* 80 mg IV Glyceryltrimyristat 10 mg HPMCP 10 mg konzentrierter Alkohol* 30 mg Methylenchlorid* 115 mg V Glyceryltrimyristat 20 mg Methylenchlorid* 80 mg * verdampft während des Verfahrens Stabilitätsversuch 1 Ervthromvcinacistrat-Granulat. Charge 6/86-7 (Mittlere Korngröße 110 pm) Zusammensetzung: Pro 1 g Granulat Eiythiomycinacistrat 53,7 mg Glyceiyltrimyristat 102,1 mg Hydroxypiopylmethylcellulosephthalat 26,9 mg -8- AT396 329 B Lagerzeit und Chem. Analyse (mg/g) Microbiol. Lagerbedingungen Zersetzung (mg/g) Erythromycin- wasserfreie freies Erythromycin acistrat Form von Erythromycin ausgedrückt 2'-Acetyl- als Erythromycin erythromycin Anfangswert 218,3 - 11,6 219 2.5 Monate Raumtemperatur 188,0 — 8,6 179 3 Monate Raumtemperatur* 75 % rel. Luftfeuchte (1 Monat) 35 °C+ 214,8 21,2 10,1 75 % rel. Luftfeuchte (1 Monat) 221,4 26,5 10,8 4 Monate Raumtemperatur 190,7 7,3 11,7 kühl (3 Monate) 212,0 4,5 8,7 35 °C 229,9 9,1 12,3 6 Monate Raumtemperatur 192,7 1,7 83 kühl 187,7 1,5 10,3 35 °C 1803 5,9 11,8 7 Monate Raumtemperatur 225 kühl 221 35 °C 234 22-Monate Raumtemperatur 231,4 3,6 9,8 kühl 232,1 0,9 93 24-Monate Raumtemperatur 174 kühl 174
Stabflitätsveruch 2
Pro 1 ml Mischung 40.0 mg 140,6 mg 22.1 mg q.s. q. s. ad 1 ml
Ervthromvcinacistrat-Granulatmischung fCharge 33/871 Zusammensetzung:
Erythromycinacistrat Glyceryltrimyristat Hydroxypropylmethylcellulosephtalat Sacch. cryst.
Constit. et corrig.
Aq. purif.
Gelagert im Kühlschrank (+ 2-8 °C). -9-
Claims (11)
- AT 396 329 B Lagerzeit (Tage) Chem. Analyse (mg/ml) Zersetzung Erythromycinacistrat ausgedrückt als Erythromycin wasserfreie Form von 2'-Acetylerythromycin freies Erythromycin Anfangswert 43,76 0,17 0,99 7 43,13 0,24 1,59 14 43,05 0,36 2,22 Die chem. Analyse des Erythromycinacistrats erfolgte nach Extraktion mit Dichlormeihan/Älhanol im HPLC (Si-Säule, UV Detektor bei 210 nm). Die mikrobiologische Analyse erfolgte nach Ph. Eur. 2. Ausgabe, Band 2.2.1 1984 bzw. nach W. Hewitt in Microbiological assay Acad. Press, New York, N. Y. 1977. Diskussion und Interpretation der Ergebnisse: Die Vollzeit- bzw. beschleunigten Stabilitätstests zeigen, daß die überprüften Granulate unter verschiedensten Lagerbedingungen stabil sind. Bei den beschleunigten Tests kann eine geringfügige Zersetzung beobachtet werden; bei Raumtemperatur beträgt die Stabilität mindestens zwei Jahre. Die Menge an freiem Erythromycin bleibt in angemessenen Grenzen verglichen mit der Menge, die bereits im Rohprodukt vorliegen darf. Die 14 Tage-Tests am rekonstituierten Produkt zeigen, daß sich die Mischung mindestens 14 Tage im Kühlschrank hält. PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutische Granulate, insbesondere zur Anwendung als Pulver, in Kapseln oder als Mischung, mit einer aus mindestens drei Schichten aufgebauten Beschichtung, bei der die innerste und die äußerste Schicht eine Fettschicht ist, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen aufeinanderfolgenden Fettschichten eine Schicht aus einer Mischung aus Fett und einem Zellulosederivat/Phthalsäureester-Polymer vorgesehen ist.
- 2. Pharmazeutische Granulate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Fett in bekannter Weise mindestens ein Fettsäuretriglycerid, insbesondere ein Triglycerid einer gesättigten Fettsäure mit 11 bis 23, vorzugsweise 12 bis 18, C-Atomen, vorliegt.
- 3. Pharmazeutische Granulate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Fett Glyceryltrimyristat vorliegt.
- 4. Pharmazeutische Granulate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein oberhalb eines pH-Wertes von 4,5 wasserlösliches Zellulosederivat-Phthalsäureester-Polymer vorliegt.
- 5. Pharmazeutische Granulate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Zellulosederivat-Phthalsäureester-Polymer Hydroxypropylmethylcellulosephthalat vorliegt.
- 6. Pharmazeutische Granulate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an Beschichtungsmaterial 50 bis 95 Gew.-% der Granulate beträgt. -10- AT 396 329 B
- 7. Pharmazeutische Granulate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an Zellulosederivat-Phthalsäureester-Polymer 15 bis 99 Gew.-% der Polymer/Fettschicht beträgt
- 8. Pharmazeutische Granulate nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch mittlere Korngrößen im Bereich von 30 bis 200 pm, vorzugsweise von 50 bis 150 μτη und insbesondere von 80 bis 140 pm.
- 9. Pharmazeutische Granulate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet durch eine auf der Oberfläche eines mit mindestens einem Triglycerid von gesättigten Fettsäuren mit 11 bis 23 C-Atomen pelletierten schwerlöslichen Pharmazeutikums aufgebrachte Beschichtung.
- 10. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Granulate nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Beschichtungslagen unter Anwendung von Lösungen von Fett bzw. Fett/Polymer in einem organischen Lösungsmittel nach der Wirbelbettechnik auf die Granulate aufbringt
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlorid, Aceton, ein nieder-Alkanol, oder eine Mischung aus mindestens zweien dieser Komponenten eingesetzt wird. Hiezu 2 Blatt Zeichnungen -11-
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