DE2908738A1

DE2908738A1 - 1-benzyl-2,6-dimethyl-4-o-(oder m-)nitrophenyl-3,5-diaethoxycarbonyl- 1,4-dihydropyridine

Info

Publication number: DE2908738A1
Application number: DE19792908738
Authority: DE
Inventors: Gunar Janovitsch Dubur; Agris Adolfovitsch Kimenis; Alvil Ernestovitsch Sausin; Geb Belovitsch Tschekavitschus; Rasma Oskarovna Vitolin
Original assignee: INST ORGANICHESKOGO SINTEZA AK
Current assignee: INST ORGANICHESKOGO SINTEZA AK
Priority date: 1978-03-06
Filing date: 1979-03-06
Publication date: 1979-09-13
Also published as: FR2419283A1; JPS54138569A; SU798099A1; GB2015516A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der biologisch wirksamen Verbindungen, insbesondere auf 1-Benzyl-2,6-diniethyl-4-o(oder m-)nitrophenyl-3,5-diäthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine.

Die erfindungsgemäßen chemischen Verbindungen weisen eine deutliche koronarvasodilatatorische Wirksamkeit auf, die die Möglichkeit ihrer Anwendung in der Medizin vorsieht.

Zur Zeit sind 1,4-Dihydropyridinderivate bekannt, die eine koronarvasodilatatorische -Wirksamkeit aufweisen, beispielsweise ist 2,6-Dimethyl-4-o-nitrophenyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin (Niphedipin) bekannt (Naturwissenschaften, 58, 578 (1971)).

Jedoch ist Niphedipin unstabil, erleidet am Licht intermolekulare Oxydation-Reduktion (J. Am. Chem. Soc, 77» 447 (1955))» ist relativ toxisch und besitzt eine Nebenwirkung - setzt den arteriellen Gesamtblutdruck herab.

Der Erfindung wurde die Aufgabe zugrundegelegt, solche 1,4-Dihydropyridinderivate zu entwickeln, die eine koronarvasodilatatorische Wirksamkeit aufweisen, eine unbedeutende Toxizität, eine selektivere Wirkung und eine höhere Stabilität besitzen.

Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß die Verbindungen 1-Benzyl-2,6-dimethyl-4-o-(oder m-)nitrophenyl-3,5-diäthoxycarbonyl-*!, 4-dihydropyridine der allgemeinen Formel

H₅C₂OOC

₆₅
vorgeschlagen werden, worin R für eine Nitrogruppe in der

ortho- oder meta-Stellung steht.

Die genannten Verbindungen und deren Eigenschaften wurden in der Literatur nicht beschrieben.

Die erfindungsgemäßen 1-Benzyl-2,6-dimethyl-4rO-(oder m-)-nitrophenyl-3,5-diäthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine werden durch die Kondensation von Acetessigsäureäthylester, Nitrobenzaldehyd und Benzylaminchlorid unter Erwärmen auf eine Temperatur von 100⁰C in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base erhalten.

Die genannten Verbindungen stellen kristalline Stoffe dar und sind beim Aufbewahren recht stabil weil sich deren physikalisch-chemische und biologische Eigenschaften beim Aufbewahren während 3 Monaten an der Luft nicht verändern.

Es wurde die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt: 1-Benzyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-3,5-diäthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin (I) und 1-Benzyl-2,6-dimethyl-4-m-nitrophenyl~3,5-diäthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin (II) (siehe Tabelle). In den Untersuchungen wurden übliche Methoden angewandt, die ermöglichen,die Charakteristik der Wirkung der Substanzen aufs kardiovaskuläre und vegetative Nervensystem zu erhalten. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit der von Niphedipin - dem wirksamen Koronarvasodilatator derselben Reihe, sowie mit Papaverin - dem bekannten

§09837/0725

Präparat, das bei der Koronarinsuffizienz angewandt wird, verglichen.

In den Versuchen an narkotisierten Katzen wurde festgestellt j daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutliche koronarvasodilatatorische Wirksamkeit aufweisen, indem sie die Volumengeschwindigkeit der Koronardurehblutung sowohl bei der intravenösen als auch bei der peroralen Einführung erhöhen* Besonders wirksam ist die Verbindung II, die bei der intravenösen Einführung in einer Dosis von 1 mg/kg die Koronardurehblutung um 60 bis 90 % vom Ausgangsniveau steigt. Dieser Effekt äußert sich schnell (in 3 bis 5 min) und hält 60 bis 70 min an. Die intravenöse Einführung der Verbindung verändert den arteriellen Gesamtblutdruck nicht wesentlich. Bei der intraperitonealen Einführung und bei der Einführung in den Magen {10 mg/kg) erschwächt die Substanz II den durch Pituitrin ausgelösten Spasmus der Koronargefäße.

Die Verbindung II ist wirksamer und ihre Wirkung hält länger an, als die von Papaverin, ist jedoch weniger wirksam als Niphedipin« Im Zusammenhang damit aber, daß die Verbindung II wenig toxisch ist, ist der Index ihrer pharmakologischen Wirkungsbreite 100 mal höher als bei Papaverin und 1,5 mal höher als bei Niphedipin. Im Vergleich zu Niphedipin und Papaverin übt diese Substanz praktisch keinen Einfluß auf den arteriellen Gesamtblutdruck aus (siehe Tabelle), was von einer positiven Bedeutung bei ihrer Verwendung als Koronarvasodilatator sein kann.

Etwas schwächer und kurzfristiger ist die Wirkung der Verbindung I.

Die Verbindungen I und II weisen in Dosen, die die nardurehblutung erhöhen, den Antagonismus in bezug auf den

hämodynamisehen Effekt von Mogenen Aminen, Adrenalin, Isadrin und Acetylcholin, auf.

Die Angaben der Untersuchung der akuten Toxizität der Verbindungen in den Versuchen an weißen Mäusen bei der intraperitonealen Einführung sind in der Tabelle angeführt. Es stellte sich heraus, daß die Verbindung II 50 mal weniger toxisch als Papaverin und 25 mal weniger toxisch als Niphedipin ist.

Unter Berücksichtigung einer ausgeprägten koronarvasodilatatorischen Wirksamkeit und einer niedrigen Toxizität der gegebenen Verbindungen, d.h. unter Berücksichtigung ihrer hohen therapeutischen Wirkungsbreite muß man schließen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der medizinischen Praxis als Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris angewandt werden können.

Nachstehend werden konkrete Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1-Benzy1-2,6-dimethyl-4-o-(oder m-) nitrophenyl-3,5-diäthoxycarbonyl~1,4-dihydropyridine angeführt.

Beispiel 1

1-Benzy1-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-3,5-diäthoxycarbönyl-1,4-dihydropyridin (I) wird durch Kondensation von 3,8 g (0,025 Mol) o-Nitrobenzaldehyd, 6,5 g (0,05 Mol) Acetessigsäureäthylester und 4,25 g (0,03 Mol) Benzylaminchlorid in 20 ml Pyridin bei einer Temperatur von 100⁰C während 4 Stunden erhalten. Danach wird Pyridin abgetrieben und der zurückgebliebene ölige Niederschlag erhärtet bei seiner Behandlung mit 100 ml Methanol. Die erhaltene feste Substanz wird aus Methanol unter Isolierung gelber Kristalle vom Schmp. 124 - 125⁰C kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 4,2 g (36 %).

SO9037/O725

'2908736

~ ι —

Gefunden in 56: C 67,1; H 6,3; N 6,3 . ^C26^H28^M2⁰6· Berechnet in 56s · C 67,3S H 6,0? W 6,0.

UV-Spektrum (in C₉H₁-OH), X_mev,' nm (1 g ε): 2θ6 (4,54), 246 (4,35), 319-368 (3,72). -

IR-Spektrum (in Nujol), cm""¹ (% der Absorption): 1693 (87), 1631 (72), 1571 (75). '..... PMR-Spektrum in /(CH-z)₂S0-dg/, δ ppm: 1,08 (6H, Triplett OCH₂CH₃) 2,27 (6H, Singulett, 2,6-CH₃), 3,95 (4H, Quartett, OCH₂CH₃), 4,99 (2H, Singulett, N-CH₂), 5,52 . (1H, Singulett, 4H), 7,1-7,8 (9H, Multiplett, arom.).

Beispiel 2

1-Benzyl-2,6-dimethyl-4-m-nitrophenyl-3,5-diäthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin (II) wird durch Kondensation von 11,3 g (0,075 Mol) m-Nitrobenzaldehyd, 19,5 g (0,15 Mol") Acetessigsäureäthylester und 12,8 g (0,09 Mol) Benzylaminchlorid in 40 ml Pyridin bei einer Temperatur von 100⁰C während 4 Stunden erhalten. Danach wird Pyridin abgetrieben und der zurückgebliebene ölige Niederschlag erhärtet bei seiner Behandlung mit 150 ml Xthanol. Die erhaltene feste Substanz wird aus Äthanol unter Isolierung gelber Kristalle vom Schmp. 102 - 103°C kristallisiert. Die Ausbeute beträgt. 13 g (38 %).

Gefunden in % : C 67,3; H 6,3J.N 6,1. C₂₆H₂₈N₂O₅. .

Berechnet in %: C 67,3; H 6,0; N 6,0.

UV-Spektrum in (C₂H₅OH), X_fflax, nm ( 1 g.e): 202 (4,53),

242 (4,47), 262 (4,30), 347 (3,86).

IR-Spektrum (in Nujol), cm (% der Absorption): 1682

(82), 1641 (62), 1574 (62).

SÖÖ837/0725

Tabelle

Vergleichende pharmakologische Wirkung von·1-Benzy1-2,6-dlmethy1-4-0-(oder m-)nitrophenyl~3,5-diäthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridinen mit bekannten Präparaten

Verbindung

Dosis, Erhöhung
mg/kg der Koroi/v nardurch-

blutung,

Dauer des koronarvasodilata- torischen Effekts, min

Hyp ot en si

ve Wirksamkeit ,

₃₀ mg/kg Pharmakolo-

gischer

iltrL
lnxra-

peritoneal

II 1 60-90 60-70

1 30-50 40-50

Niphedipin 0,1 70-120 120-130

Papaverin 1 50-60 10-15

4700(3405-6485) 9222

> 5000 3848

0,06 185(119-287) 6133

0,27 91(82-100) 91

Claims

P VE N¹ TAlVWALTE

SCHiFF ν. FÜNER STREHu SCHÜBEL-HOPF EBBINGHAUS FINCK

MARlAHiLFPUATZ 2 & 3, MÖNCHEN BO
POSTADRESSE: POSTFACH 9SOT5O, D-800O MÖNCHEN 95

Institut organizes ehe skogo sinteza Akademil Nauk Latvijskoo SSR

PROFESSIONAL REPRESENTATIVES AUSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

KAHt. LUDWiS SCHIFF (1964-1978)

DiPU, CH£M, DR. ALEXANDER V, FÜNER

DIPL. INS. PETEH STREML

DIPL_-CHeM. DR. URSULA SCHÜBEL-HOPF

QlPL, ING. QlETSR EBaINGHAUS

DR. INS. DIETER FINCK

TELEFON (Ο89) 48 2OS*

TELEX 5-235Θ5 AURO D

TELEGRAMME AUROMARCPAT MÜNCHEN

DEA-19141 6. März 1979

1-BENZYL-2,6-DIMETHYL-4-O-(ODER m-)NITR0PHENYL-3,5-DllTHOZICÄRBONYL-1,4-DIHYDROPYRIOINe

Patentansprüche

1 -Benzyl-2, e-dlmethyl^-o- (oder m- )nitrophenyl-3,5-diäthoxycar"bonyl-1,4-dihydropyridine, gekennzeich net durch die allgemeine Formel

H₅C₂OOO

ft
COOCoH^-.

₂₆₅

worin R für eine Nitrogruppe in der ortho- oder meta-Stellung steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch

009837/0725

1, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetessigsäureäthylester, Nitrobenzaldehyd und Benzylamin- · chlorid in bekannter Weise kondensiert.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 in Arzneimitteln.

SÖ9837/072S