DE1645906C3 - 4 Phenyl 1 piperidin carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Description

in der R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und Ph einen gegebenenfalls chlorsubstituierten Phenylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

Ph

NH

UD

in der R und Ph die obengenannte Bedeutung aufweisen, in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallcyanat umsetzt

3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als einzigen Wirkstoff enthält.

Die Erfindung betrifft neue 4-Phenyl-1-piperidincarboxamide der allgemeinen Formel I

Ph

N —CO —NH,

(D

in der R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und Ph einen gegebenenfalls chlorsubstituierten Phenylrest bedeutet.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel II

Ph

NH

(Π)

in der R und Ph die obengenannte Bedeutung aufweisen, in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallcyanat umsetzt.

Als Alkalimetallcyanat wird vorzugsweise Kaliumcyanat verwendet; die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt. So werden die Reaktionsteilnehmer z. B. in Essigsäure, die gleichzeitig als Lösungsmittel bei der Umsetzung wirkt, erhitzt. Das Kaliumcyanat kann aber auch mit einem Säureadditionssalz eines Piperidine der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, umgesetzt werden.

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel I besitzen biologische Aktivität, z. B. als Wirkstoff gegen Hustenreiz und können in üblicher Form verabreicht werden. Sie können z. B. zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Injektionslösungen verarbeitet werden.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zubereitung mit dem kennzeichnenden Merkmal, daß sie eine Piperidinverbindung der allgemeinen Formel I als einzigen Wirkstoff enthält.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend näher erläutert.

Beispiel 1

9,9 g ^-Phenylpiperidiu-hydrochlorid, 16,2 g Kaliumcyanat und 250 ml Äthanol werden 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt Anorganische Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren des festen Rückstands aus einem Gemisch von 35 ml Isopropanol und 80 ml Isopropylacetat erhält man 4- Phenyl- 1-piperidin-carboxamid vom Fp. 176° C.

B e i s ρ i e 1 2

.1,6 g 4 - (4 - Chlorpheny 1) - piperidin - hydrochlorid werden in einem Gemisch von 25 ml Eisessig und 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 35° C erwärmt. Dann werden 16,2 g Kaliumcyanat in 30 ml Wasser auf 35° C erwärmt und zu der vorstehenden Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene feste Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von 150 ml Wasser und 60 ml

55.Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 4-(4-Chlorphenyl)-l -piperidin-carboxamid als weißen festen Stoff

vom Fp. 148⁰C. _D · · , ·,
^F B e1s piel 3

10.7 g 4 - Phenyl - 4 - piperidinol - hydrochlorid werden in einem Gemisch von 25 ml Eisessig und 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 45° C erwärmt. Dann werden 16,2 g Kaliumcyanat in 30 in! Wasser auf 45° C erwärmt und zu der vorstehenden Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der so erhaltene Festkörper abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von 40 ml Wasser und 2 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4-Hy-

droxy-4-phenyl-l-piperidin-carboxamid als weißen festen Stoff vom Fp. 144° C.

Wirksamkeit der erfindungsgemäßen 4-Pheny]U
1-piperidin-carboxamide gegen Hustenreiz bei nichtbetäubten Meerschweinchen

Diese 4-Phenyl-1-piperidin-carboxamide weisen eine große Aktivität als Wirkstoff gegen Hustenreiz auf, der bei nicht betäubten Meerschweinchen durch Inhalieren von Ammoniakdämpfen hervorgerufen wurde. Bei den Untersuchungen zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine größere und langer andauernde Aktivität aufweisen als Codein, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht Die abreichung. Die neuen Verbindungen besitzen gegenüber Codein einen günstigeren therapeutischen Iudex.

Verbindung
gemäß

Beispiel 1 Beispiel 2

Beispiel 3 Toxizitätswerte (LD₅₀) ergaben s'ch nach oraler Ver- 15 Codein Toxizität LD₅,

(oral-mg/kg

Maus)

1055
480
800
255

Unterdrückung des Hustenreizes im Aminonii'Vtest

in % (Dosis: mg/kg Meerschweinchen- "'. oral)

84% 82% 80% 78%

ED₅₀ (oral) mg/lcg

28,5

46,5

Claims (1)

1. ^Phenyl-l-pipendin-carboxamide der allgemeinen Formel 1

Patentansprüche:

man ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel 11

Ph

N — CO — NH,

(D