DE1770414B2

DE1770414B2 - Chinuclidin-2 und Chinuclidin-3-carbonsäureanilide, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE1770414B2
Application number: DE1770414A
Authority: DE
Inventors: Rune Verner Jaerna Sandberg; Berndt Olof Harald Soedertaelje Sjoeberg; Claes Philip Dr.Phil. Tegner (Verstorben)
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1967-05-23
Filing date: 1968-05-15
Publication date: 1973-10-18
Also published as: FR7713M; DK118084B; DE1770414C3; US3579523A; SE331841B; ES354055A1; CH502341A; FI49409C; DE1770414A1; NL6807287A; AT278023B; NO128025B; FR1566045A; GB1176757A; US3726980A; FI49409B

Description

COX

wobei COX eine Carboxylgruppe oder eine davon abgeleitete reaktive Gruppe bedeutet, oder deren Salze, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

YNH

R¹
R²

umsetzt, worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben und Y Wasserstoff oder einen aktivierenden Rest bedeutet, und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in die therapeutisch verträglichen Salze überführt.

3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus 0,1 bis 85 Gewichtsprozent einer Verbindung nach Anspruch 1 und einer pharmazeutisch üblichen Trägersubstanz.

45

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht darin, neue Verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische Mittel bereitzustellen, die antiarrhythmische und lokalanästhetische Wirkung besitzen.

Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen die allgemeine Formel

R¹

CONH

R²

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder sind therapeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen. Diese neuen Verbindungen gewinnt man in der Weise, daß man in an sich bekannter Weise eine Ver

bindung der allgemeinen Formel

COX

wobei COX eine Carboxylgruppe oder eine davon abgeleitete reaktive Gruppe bedeutet oder deren Salze, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

YNH-

R¹

R²

umsetzt, worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben und Y Wasserstoff oder einen aktivierenden Rest wie Na, CH₃MgI oder

R¹

/, N

CO —NH-

bcdeutet, und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in die therapeutisch verträglichen Salze überführt.
Die Verbindung

COX

ist somit eine Carbonsäure, die nach HeIv. Chem. Acta 37, 1957, S. 2119 oder 1689, hergestellt werden kann, oder eine aus dieser Carbonsäure herstellbares reaktionsfähiges Derivat, wie ein Säurechlorid, Säurebromid, Ester, Säureanhydrid, gemischtes Anhydrid, insbesondere ein solches mit einer Alkoxyameisensäure, oder ein Derivat, das man durch Umsetzung der Carbonsäure mit einem Carbodiimid oder einer äquivalent reagierenden Verbindung, wie N^-Carbonyldiimidazol oder N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, gewinnt.

Typische Säureadditionssalze sind solche von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder von organischen Säuren, wie Milchsäure, Laevolinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung wird ein niedermolekularer Alkylester einer der Chinuclidincarbonsäuren mit einem Grignard-Reagens der Anilinverbindung oder das Anhydrid einer der Chinuclidincarbonsäuren mit der Anilinverbindung umgesetzt.

In der klinischen Praxis werden die Erzeugnisse nach der Erfindung normalerweise oral oder durch Injektion in Form pharmazeutischer Zubereitungen verabreicht, die den aktiven Bestandteil in Form der freien Base oder eines der üblichen therapeutisch verträglichen Salze, z. B. des Hydrochloride, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, der ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine verdauliche Kapsel sein kann. Die Menge der aktiven Substanz liegt zwischen 0,1 und 85 Gewichtsprozent, beispielsweise zwischen 0,5 und 5% für zur Injektion bestimmte Präparate und zwischen 2 und 50% für zur oralen Verabreichung bestimmte Präparate.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind kräftige

antiarrhythmische Mittel (Tabelle 1), besitzen starke lokalanästhetische Wirksamkeit (Tabelle II), setzen die Erregbarkeit herab und verlängern die refraktorische Periode und die Leistungsdauer in den Vorkammern des Meerschweinchenherzens (Tabelle III).

Zur Demonstration der überlegenen Antiarrhythmiewirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde das Vermögen von Mäusen, sich gegen chloroforminduzierte Ventricularfibrillierung zu schützen, bestimmt. Dabei wurden fünf repräsentative Verbindungen nach der Erfindung mit 2-(Diäthylamino)-2,6-acetoxylidid verglichen.

Ventricularfibrillierung wurde bei fastenden weiblichen schweizer Albinomäusen mit einem Gewicht von 18 bis 25 g nach der von Lawson beschriebenen Methode erzeugt (J. VV. Lawson: J. Pharm. Ex. Therap. [1960], S. 22). 10 Minuten nacii oraler Verabreichung der LD₀,, einer jeden Festsubstanz wurden die Mäuse einzeln in einen 2000-ml-Becher gegeben, der mit 50 ml Chloroform getränkte Watte enthielt. Unmittelbar nach dem Aufhören der Atmung wurde die Maus aus dem Becher entfernt, der Thorax geöffnet und das Herz auf Anwesenheit oder Abwesenheit von Ventricularfibrillierung untersucht. Die Natur des Herzrhytmus wurde dann durch Elektrocardiografie bestätigt. Immer wenn Fibrillierung nicht eindeutig war, wurde das Herz mit einer Pinzette berührt. Das Herz wurde als fibrillierend angesehen, wenn auf der Oberfläche der Herzkammer zitternde s Bewegungen vorhanden waren und wenigstens 5 Sekunden nach der Thoraxöffnung oder der mechanischen Stimulierung andauerten. Ventricularfibrillierung wurde als nicht vorhanden bei jenen Tieren angesehen, bei denen nach diesen Behandlungen eine

ίο koordinierte Herzkammeraktivität ersichtlich war.

Wäßrige Lösungen aller Testverbindungen wurden am Tag der Experimente in solchen Konzentrationen hergestellt, die eine Verabreichung der Dosis in Volumina von 0,3 bis 0,6 ml gestatteten. Alle Test-

is substanzen wurden mit Hilfe einer Dosierungsnadel oral verabreicht.

Die nachfolgend aufgerührten Ergebnisse zeigen, daß bei 95% der mit 2-(Diäthylamino)-2,6-acetoxylidid behandelten Mäusen Arrhythmie hervorgerufen wurde, während nur bei 10 bis 40, im Schnitt bei etwa 20%, der mit den Verbindungen nach der Erfindung behandelten Mäusen Arrhythmie auftrat. Dies zeigt die klare Überlegenheit der Verbindungen nach der Erfindung gegenüber der bekannten Vergleichssubstanz.

Tabelle I

Verbindung der obigen Formel	R'	R²	Bindung am	2-(Diäthylamino)-2,6-acetoxylidid	Tabelle	R¹	R²	H	Verabreichungsform	II	2-(Diäthylamino)-2,6-acetoxylidid (Vergleichssubstanz)	Verbindung	R¹	R²	H₅	Bindung am	IH	0,50	% Arrhytmie	Akute Toxi-	Kaninchenhornhaut	15	Anstieg der
			Chinuclidinring	(Vergleichssubstanz)	Verbindung der obigen Formel	2-CH3	6-CH3			Tabelle		2-CH3	6-CH3		Chinuclidinring		0,50		zität i.v. LD,₀
2-CH3	6-CH3	2		2-CH3	6-C₂H₅ ■		Bindung am Chinuclidinring		2-CH3	6-C₂					mg/kg			Leistungsdauer
2-CH3	6-C₂H₃	2		2-CH3	6-C₂H₅	Hydrochlorid	2	2			20				0,50
2-C₂H₅	6-C₂H₅	2		2-C₂H₅	H	Hydrochlorid	2	2			10	20
2-CH3	H	3		2-Cl	H	Hydrochlorid	2			40	18		0,25
2-Cl	H	3		2-Cl		Base	2			20	20
		Base	2			20
		Hydrochlorid	3			95	28
						20—24	0,2
						0,9
						1,5
					Lokaianästhetische Wirkung	—
				Blockierung des solierten Frosch ischiasnervs	0,3
				0,3	0,6
			1	1,0
			0,8
			1,1	Relative Konzentralion, erforderlich
		0,2	Tür einen 50%igen
		0,2
	1,0	refraktorischen Periode
	0,50
0,

Fortsetzung

Verbindung

R-

Bindung am
Chinuclidinring Schwelle

2-C₂H₅ 6-C₂H₅

2-(Diäthylamino)-2,6-acetoxyhdid
(Vergleichssubstanz)

Beispiel 1
Chinuclidin^-carbonsäure-o-toluidid

Eine Mischung von 4,5 g Methylchinuclidin-2-carboxylat, 2,9 g o-Toluidin und 0,1 g Natrium wurde 5 Stunden auf 140⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser und Äther versetzt, die abgetrennte Wasserschicht wurde zweimal mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherlösungen wurden mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte wurden stark alkalisch gemacht, dann wurde die kristalline Base ausgefällt, die aus 60%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 2,1 &, F. = 115,5 bis 117,0° C.

Beispiel 2
Chinuclidin-2-carbonsäure-o-chloranilid

Auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Ersatz des o-Toluidins durch 3,5 g o-Chloranilin, und 15stündiges Erhitzen wurde Chinuclidin -2-carbonsäure-o-chloranilid hergestellt. Ausbeute 2,6 g, F. = 117 bis 119,5⁰C (umkristallisiert aus 60%igem wäßrigem Äthanol).

Beispiel 3
Chinuclidin-2-carbonsäure-2,6-xylidid

2,42 g 2,6-Xylidin in 15 ml Äther wurden tropfenweise zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid gegeben, die aus 0,49 g Magnesiumdrehspänen und 2,84 g Methyljodid in 20 ml Äther bereitet worden war. Darauf wurden 1,69 g Methylchinuclidin-2-carboxylat in 10 ml Äther zugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit verdünnter Salzsäure behandelt, die wäßrige Phase abgetrennt und der pH-Wert auf 5,7 eingestellt. Nach Extraktion mit Äther wurde der nicht umgesetztes Xylidin enthal- so tende Extrakt verworfen und die Lösung stark alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base wurde mit Äther extrahiert. Nach Trocknung über Kaliumcarbonat wurde die Base mit Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus Äthanol Diisopropyläther umkristallisiert wurde. Ausbeute 0,85g, F. = 223 bis 225° C.

Beispiel 4

Chinuclidin-2-carbonsäure-2-mcthyl-6-üthylanilid

Eine Suspension aus 3,85 g Chinuclidin-2-carbonsaurehydrochlorid, hergestellt nach H. Rinderknecht (HeIv. Chim. Acta 47, 1964, 162) und 2,0 g Triäthylamin in 40 ml Chloroform wurde trop- (>s fenweise mit einer Lösung von 1,0 g Phosgen in 10 ml Toluol versetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und 0,25
1,00

Relative Konzentration, erforderlich
für einen 50%igen Anstieg der

refraktorischen
Periode

0,25
1,00

Leistungsdauer

0,15
1,00

dann mit einer Lösung von 2,7 g 2-Methyl-6-äthylanilin in 25 ml Benzol versetzt. Nach 2 Stunden Rückflußerhitzen wurde die Mischung dreimal mit

,5 Wasser extrahiert, und die sauren wäßrigen Extrakte wurden in derselben Weise wie im Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Man erhielt 1,2 g Hydrochlorid, F. = 203 bis 208⁰C. Umkristallisieren aus Methylpropylketon erhöhte den Schmelzpunkt auf 209 bis 7H,5°C.

Beispiel 5

Chinuclidin-2-carbonsäure-2,6-diäthylanilid

Dieses Anilid wurde in derselben Weise wie im Beispiel 4 beschrieben aus dem Anhydrid und 2,6-Diäthylanilin hergestellt. Hydrochlorid F. = 209,5 bis 211,5⁰C (aus Acetonitril umkristallisiert).

Beispiel 6
Chinuclidin-3-carbonsäure-o-chloranilid

Eine Mischung von 1,9 g Chinuclidin-3-carbonsäurehydrochlorid und 20 ml Thionylchlorid wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, überschüssiges Thionylchlorid wurde dann abdestilliert, am Schluß mittels zwei Anteilen Benzol. Der Rückstand wurde in 25 ml Chloroform aufgelöst, worauf 6,5 g o-Chloranilin zugesetzt wurden. Wenn die schwach exotherme Reaktion nachließ, wurde die Mischung I Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Anilinhydrochlorid wurde durch Absaugen abfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der pH-Wert der Extrakte wurde auf 5,5 eingestellt und überschüssiges Chloranilin mit Äther extrahiert. Dann wurde die Lösung alkalisch gemacht (pH 10). Ausbeute an ausgefällter Base: 1,8 g, F. = 157 bis 165° C. Zwei Umkristallisationen aus Methylisobutylketon erhöhte den Schmelzpunkt auf 166,5 bis 168.5⁰C.

Beispiel 7

Chinuclidin-S-carbonsäureanilid

1,55 g Chinuclidin-3-carbonsäure und 2,12 g Ν,Ν'-Diphenylharnstoff wurden innig vermischt und unter Rühren auf 210°C erhitzt. Die erhaltene Schmelze wurde 4 Stunden unter ständigem Rühren auf dieser Temperatur gehalten.

Nach dem Abkühlen wurde das braunschwarze Reaktionsgemisch in verdünnter Salzsäure aufgelöst. Der pH-Wert dieser Lösung wurde auf 5,7 eingestellt, dann wurde die Lösung mit Äther gewaschen. Darauf wurde sie stark alkalisch gemacht und die ausgefallene Base mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die abfiltrierte Ätherlösung wurde etwas eingedampft und dann gekühlt. Ausbeute 0,50 g, F. = 177 bis 179,5°C. Umkristallisation aus Methylisobutylketon erhöhte den Schmelzpunkt auf 178 bis 180⁰C.

^{7 8}

Beispiel 8 zen versetzt. Nachdem sich das ganze Bcnzoat aufgelöst hatte, wurden 2 g Chinuclidin-2-carbonsäure-

Injizicrbare Lösung von 2-methyl-6-äthylanilidhydrochlorid und 0,6 g Na-

Chinuclidin-2-carbonsäurc-2-mcthyl-6-üthylanilid triumchlorid unter Rühren zugesetzt. Der pH-Wert

S wurde durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf 7

100 ml heißes, sterilisiertes Wasser wurde mit 0,1 g eingestellt, und mit sterilisiertem Wasser wurde auf

Methyl-p-hydroxybcnzoat unter Rühren und Erhit- 100 ml aufgefüllt.

7 c.

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

-CONH—/~K
N R²

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel