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DE2900537A1 - 2,6-dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-4- (o-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin - Google Patents

2,6-dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-4- (o-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin

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DE2900537A1
DE2900537A1 DE19792900537 DE2900537A DE2900537A1 DE 2900537 A1 DE2900537 A1 DE 2900537A1 DE 19792900537 DE19792900537 DE 19792900537 DE 2900537 A DE2900537 A DE 2900537A DE 2900537 A1 DE2900537 A1 DE 2900537A1
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DE
Germany
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dihydropyridine
dimethoxycarbonyl
dimethyl
dipl
ing
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DE19792900537
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English (en)
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DE2900537C2 (de
Inventor
Gunar Janovitsch Dubur
Jurij Arkadjevitsch Fialkov
Geb Solovjeva Valeria Kastron
Agris Adolfovitsch Kimenis
Svetlana Vladim Scheljaschenko
Rasma Oskarovna Vitolin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
INST ORGANICHESKOGO SINTEZA AK
INST ORGANICHESKOI CHIMII AKAD
Original Assignee
INST ORGANICHESKOGO SINTEZA AK
INST ORGANICHESKOI CHIMII AKAD
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Publication date
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Publication of DE2900537A1 publication Critical patent/DE2900537A1/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/12—Antihypertensives

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Description

SCHIFF ν. FONER STREHL SCHÜBEUHOPF EBBINGHAUS FINCK
Beschreibun
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,4-Dihydropyridinderivate, insbesondere auf 2,6-Dimethyl—3,5-dimethoxykarbo— nyl-4~(o-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin. Die 1,4-Dihydropyridinderivate besitzen eine hypotensive Wirksamkeit und können deswegen in der Medizin Verwendung finden.
Es ist eine große Zahl der 1,4-Dihydropyridinderivate bekannt, die eine hypotensive Wirksamkeit aufweisen. Jedoch besitzen sie dabei eine hohe Toxizität (B. Loev, M. M. Goodman, K. M. Snader, fi.Tedeschi«, SMacko, J. Med. Chem, 1972N ^7» 956; B. Loev, S. Ehrreich, H. Oiedecshi, J. Pharm. Pharmac. 1972, 24, 917)·
So beträgt beispielsweise die hypotensive Wirksamkeit der bekannten Subs tanz 2,6-Dime thy 1-5,5 -diäthoxykarbonyl-4-( o-trifluormethyXphfenyl)-1,4-dihydropyridin (SKF-24260) SD30=O,022 mg/kg, dabei beträgt dessen Toxizität LD=38,5 mg/kg. Im Zusammenhang damit wird die Suche nach neuen Verbindungen in der
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1,4-Dihydropyridinreihe fortgesetzt, die eine geringere Toxizität aufweisen.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung bestand in der Entwicklung solch einer Verbindung, die eine hohe hypotensive Wirksamkeit bei einer geringen Toxizität besitzt.
Erfindungsgemäß wird eine neue Verbindung 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-4-(o-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin der Formel
OCH F
COOCH,
-CH5
H4CO OC
vorgeschlagen.
Die genannte Verbindung ist pharmakologisch wirksam. Sie weist eine deutliche hypotensive Wirksamkeit auf.
Die effektive Dosis dieser Substanz, bei welcher der arterielle Blutdruck um 30% herabgesetzt wird, beträgt 0,024 mg/kg, was die Wirksamkeit von Papaverin um das lOfache übersteigt und der Wirksamkeit der bekannten Substanz SKF-24260 nicht nachsteht (SD550=O,022 mg/kg")· Ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung besteht darin, daß sie um das "lOfache weniger toxisch ist, als das bekannte SKF-24260, und daß deren Antagonismus in bezug auf Angiotensin um das 2 bis 3fache höher ist.
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2300537
Die erfindungsgemäße Verbindung der obenangeführten Formel kann durch die Kondensation von Acettssigsäuremethylester, o-Difluormethoxybenzaldehyd und Ammoniak unter Kochen in einem inerten organischen Lösungsmittel erhalten werden. Das Produkt stellt eine farblose kristalline Substanz dar, die in organischen Lösungsmitteln löslich und wasserunlöslich ist.
Die Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz 2,6-Dime thy 1-3,5-dime thoxykarbonyl-4-( o-dif luorme thoxyphenyl) -1,4-dihydropyridin auf den arteriellen Systemblutdruck wurde an narkotisierten Katzen, Batten und Hunden unternommen.
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei der intravenösen Einführung in Form von 50%iger wäßriger Dimethylacetamidlösung einen deutlichen hypotensiven Effekt hervorruft. Die perorale Einführung der Verbindung in Form von wäßriger Suspension mit Tween-80 setzt den arteriellen Blutdruck bei Ratten mit künstlicher, Hypertonie bedeutend herab. Der hypotensiven Wirksamkeit nach unterscheidet sich die genannte Verbindung von der bekannten Substanz SKF-24260 praktisch nicht.
Bei der Untersuchung der akuten Toxizität in den Versuchen an weißen Mäusen bei der intraperitonealen Einführung wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Substanz um das 1Ofache weniger toxisch ist, als die Substanz SKF-24-260. Die Angaben über die hypotensive Wirksamkeit und 'foxizität sind in Tabelle 1 angeführt.
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Tabelle 1.
Verbindung Senkung des arteriellen LD50, mg/kg
Blutdrucks
UD^0, mg/kg
die erfindungs 0,024 395
gemäße Substanz
die bekannte Sub 0,022 38
stanz SO-24260
In den Dosen, die den arteriellen Blutdruck herabsetzen, hemmt die erfindungsgemäße Substanz die Äußerung der hämodynamischen Effekte von biogenen Aminen - Adrenalin, Isadrin und Azetylcholin.
In den Versuchen an Batten wurde gezeigt, daß die gegebene Verbindung den gleichen Antagonismus zu Horadrenalin..wie SKi1-24260 aufweist, der Antagonismus zu Angiotensin ist jedoch orheblich deutlicher ausgeprägt. Die Angaben in bezug auf den Antagonismus der erfindun^sgemäßen Substanz sind in Tabelle 2 angeführt.
Tabelle 2.
Verbindung
Dosis, mg/kg
Relativer pressori- Belativer pr< scher Effekt von sorischer Bff< JJoradrenalin von Angiotens:
die erfindungs- 0,04 gemäße Substanz
die bekannte Sub- 0,04 stanz SO-24260
0,17
0,23
0,067
0,16
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Unter Berücksichtigung einer deutlichen hypotensiven Wirksamkeit sowohl bei der intravenösen als auch bei der peroralen Einführung sowie einer relativ niedrigen Toxizität der Substanz kann man schließen, daß die erfindungsgemäß vorgeschlagene Substanz von einem großen praktischen Interesse sein kann und zur Herstellung des Präparats benutzt werden, das in der medizinischen Praxis zur Behandlung der essentiellen Hypertonie verwandt wird.
Nachstehend wird ein Beispiel zur Herstellung von 2,6- Dirne thy 1-3,5-Dimethoxykarbonyl-4-( o-dif luorme thoxyphenyl) -1,4-dihydropyrxdin angeführt.
2,40 g (0,0139 Mol) o-Difluormethoxybenzaldehyd, 3,23 g (0,0278 Mol) Acetessigsäuremethylester, 5 ml wäßrige Ammoniaklösung und 10 ml Methanol werden während 3 Stunden gekocht» Nach der Abkühlung und Zugabe von 40 ml Hexan fällt ein hellgelber Miederschlag von 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-4-(o-dif luorme thoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin aus* Nach der Kristallisation aus Methanol erhält man 2,03 g (40%) farblose Substanz
vom Schmp, 153-154°C., U7-Spektrum, λ , nm (lg£)s 205
κ· max
(4,36)·, 243 (4,26), 366 (3,82). IR-Spektrum, cm : 1619, 1642, 1682, 3340..
PMR-Spektrum,. O ppm (in COCl^): 2,22 (6H, Singulett,
2,6-GH5). 3,52 (3H, Singulett, OGH5); 5,19 (IH, Singulett, 4-H) ; 5,75 (1H, Singulett, NH); 6,40 (IH1 Multiplett, OCHP2); 7,02 (4H, Multiplett, arom.).
Berechnet in %: 0 58,8; H 5,2; N 3,8, CH Gefunden in %i G 59,0; K 5,2; H 3,7. ~
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Claims (1)

  1. PA T E IvI TA »J WA LT hi
    SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCHÜBEL-HOPF EBBINGHAUS FiNCK
    MARIAHILFPLATZ 2& 3, MÖNCHEN 9O £ «3 U U W 3 f
    POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 6O, D-8000 MÖNCHEN 95
    Institut organitscheskogo sinteza Akademii Nauk Latvijskoj SSR
    Institut organitscheskoj chimii Akademii Nauk Ukrainskoj SSR
    PROFESSIONAL REPRESENTATIVES ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
    KARL LUDWIG SCHIFF
    DIPL. CHEM. DR. ALEXANDER V. FÜNER
    DIPU ING. PETER STREHL
    DIPL. CHEM. DR. URSULA SCHÜBEL-HOPF
    DIPL. ING. DIETER EBBINGHAUS
    DR. ING. DIETER FINCK
    TELEFON (OSS) 48 2Ο64
    TELEX 5-23 S6S AURO D
    TELEGRAMME AUROMARCPAT MÜNCHEN
    DEA-19011
    8. Januar 1979
    2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-4-(o-difluormethoxyphenylM,4-dihydropyridin
    Patentanspruch
    2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-4~(o-difluormethoxyphenl)-1,4-dihydropyridin, gekennzeichnt durch die Formel
    H3COOC
    OCHF5
    9098 28/0
DE19792900537 1978-01-11 1979-01-08 2,6-dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-4- (o-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin Granted DE2900537A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
SU782569286A SU706410A1 (ru) 1978-01-11 1978-01-11 2,6-Диметил-3,5-дикарбметокси-4(0-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин,обладающий выраженной гипотензивной активностью и оказывающий действие на функции вегетативной нервной системы

Publications (2)

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DE2900537A1 true DE2900537A1 (de) 1979-07-12
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JP (1) JPS6016933B2 (de)
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