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DE1929511A1 - Connesin-Derivate - Google Patents

Connesin-Derivate

Info

Publication number
DE1929511A1
DE1929511A1 DE19691929511 DE1929511A DE1929511A1 DE 1929511 A1 DE1929511 A1 DE 1929511A1 DE 19691929511 DE19691929511 DE 19691929511 DE 1929511 A DE1929511 A DE 1929511A DE 1929511 A1 DE1929511 A1 DE 1929511A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dimethylamino
conadienine
addition salt
connesin
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691929511
Other languages
English (en)
Inventor
Auf Nichtnennung Antrag
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM Delft BV
Original Assignee
Koninklijke Nederlandsche Gist en Spiritusfabriek BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Koninklijke Nederlandsche Gist en Spiritusfabriek BV filed Critical Koninklijke Nederlandsche Gist en Spiritusfabriek BV
Publication of DE1929511A1 publication Critical patent/DE1929511A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

C onne sin—Derivate
An anderer Stelle (Patentanmeldung P 15 95 856*2 vom 2I02«, 1966) sind Mono- und Di-quaternäre Ammoniumderivate iron Verbindungen der Formelj
die e. peripher aktive Muskel-Entspannungsmittel darstellen, beschrieben, die in 5»6-Stellung oder in den 4,5 und 6,7—Stellungen eine Doppelbindung aufweisen und in
denen R
und
R? eine Alkylgruppe mit nioht mehr als 5 Koh-
"1 Θ
1 Θ
und R. zwei Wasserstoff-
lenstoffeotomen bedeuten, während R
atome j ein Wasserstoffatom und eine et- oder ß-Hydroxylgruppe oder eine xo-Gruppe bedeuten, sowie "Säureadditionssalze der mono-quatemären Ammoniumverbindungen, mit Ausnahme der bismetho-Verbindungen von Connesin»·
001839/2231
BAD ORIGINAL DR. PH IL, DR. RER. POL.
KURT KÖHLER
PATENTANWALT
8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE 15 Telephon 284541
4,6 . Es wurde nun gefunden, dass 3ß-Dime thy !amino- • \ -Cona-
dienin-3N-äthojodid der Formel:
und seine "Säureadditionssalze aussergewöhnlich wertvolle Eigenschaften als peripheraktive Muskelentspannungsmittel zeigen.
Die Verbindung unterscheidet sich von allen in dem früheren Vorschlag ausdrücklich beschriebenen Verbindungen dadurch, dass sie keinen unerwünschten Einfluss auf den Blutdruck und das Elektrokardiogramm ausübt, selbst bei Dosierungen, die bis zehnmal so gross sind als die therapeutische Dosis, sodass dieser Stoff ein sehr sicheres Präparat darstellt. Bei solchen Dosierungen verursacht die Verbindung lediglich eine leichte und kurz andauernde Erhöhung des Blutdruckes,es tritt aber keine gefährliche Erniedrigung des Blutdruckes in diesem weiten Dosierungsbereich auf»
Die Erfindung bezieht sich also auf 3ß-Dimethylamino-^~-^ · wonadienin-3N-äthojodid und seine "Säureadditionssalze.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindung.
009839/2232
DR. PHIL., DR. RER. POL.
KURT KÖHLER PATENTANWALT
8 MÖNCHEN 2 AMALI ENSTRASSE 15 Telephon 284541
Die Verbindung wird hergestellt durch Umsetzen von 3ß-Dimethylamino-Zi -conadienin mit Äthyl^odid. Gewünschtenfalls wird das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz umgewandelt. Säureadditionssalze sind besser löslich und infolgedessen vorteilhaft bei der herstellung von Lösungen.
Die Quaternisierungsreaktion wird in der üblichen Weise durchge-
führt zum Beispiel durch Siedenlassen des Ausgangsmaterials in einem geeigneten.Lösungsmittel, wie zum Beispiel Alkoholen, Mischungen von Alkoholen und Wasser, Benzol oder anderen Kohlenwasserstoffen wie zum Beispiel Hexan, oder Aceton mit Äthyljodid. Vorzugsweise wird die Umsetzung durchgeführt unter Ausschluss von Sauerstoff, zum Beispiel in einer Stickstoffatmosphäre .
Die Erfindung bezieht sich auch auf die pharmazeutischen Kompositionen, die die Verbindungen gemäss der Erfindung enthalten und auch auf Verfahren zur Herstellung solcher Kompositionen. Die pharmazeutischen Kompositionen können in üblicher Weise hergestellt werden. Die in Präge stehenden Verbindungen werden vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst und können gegebenenfalls in einzelne Ampullen unter einem inerten Gas verteilt und danach in üblicher Weise sterilisiert werden. Die Kompositionen können sowohl für die Humanmidizin als auch für die Veterinärmedizin verwendet werden»
009839/2232
BAD ORtGlNAL
1920511
DR. PHIL., DR. RER. POL.
KURTKOHLER 8 München 2
PATENTANWALT „ Λ „ AMAUENSTRASSE 15
" Telephon 284541
Beispiel 1 .
Eine Lösung von 110 g 3ß-Dimethylamino-xA -conadienin in 2,75 Litern Hexan und 0,55 Litern Äthyljodid wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt auf einem Wasserbad, das auf 75°C gehalten wurde. Soweit möglich wurde die Umsetzung im Dunklen durchgeführt, Nach einer Reaktionszeit von 22 Stunden zeigte eine Dünnschichtchromatographie "(AIpO,;" CH2C12/CH,OH, 25:1, Vol/Vol), dass etwa 80 % des Ausgangsmaterials zu der gewünschten Verbindung umgesetzt und eine sehr kleine Menge des bis-quaternären Derivats gebildet war.
Soweit wie möglich wurde die Isolierung und Reinigung in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die gebildeten Salze abgesaugt und mit Hexan gewaschen. Die Kristallmasse wurde in einem Liter CHpCl2 und 3 Litern Wasser gelöst. Das Gemisch wurde geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit 0,5 Litern CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden viermal mit 100 ml Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde im Vakuum auf ein Volumen von etwa 1 Liter eingeengt. Es wurde danach die Konzentrierung unter einem geringen Zusatz· von Aceton zur Mischung weitergeführt, bis eine dicke Kristallsuspension erhalten wurde. Diese Suspension wurde durch Saugen gefiltert, mit Aceton gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet.
Die Ausbeute betrug 71 g 3ß-Dimethylamino-4i/j -conadienin-
009839/2232 BA0
DR. PHIL., DR. RER. POL.
KURT KÖHLER
PATENTANWALT
8 MÜNCHEN 2 AMALIENSTRASSE 15 Telephon 284541
3N-äthojodid. Schmelzpunkt = 268-27O0C;
^ max (in Methanol) = 226, 232 und 238 mu;
E ^m =552, 562 bzw. 546; D*J d = 70° (e = 0,5$ in
Chloroform)0
I.R.-Spektrum (in Chloroform): 2788, 1709, 1634 und 1600 cm
N.M.K-Spektrum (in CDCl^): 0,98} 1,04 (Düblet), 1,50 (triplet), 1,92 (Düblet), 2,23, 3,07 (Düblet), 3,30, 3,75 (Quadruplet), 4,6 (Multiplet), 5,55, 5,9 und 6,1 (AB-Spektrum) p<,p,m«
Analyse: CggH.^Nglj Molekulargewicht = 510 Berechnet C 61,18$ H 8,43$ N 5,49$ I 24,90$ G-efunden 60,61 8,50 5,40 25,49
Die Flüssigkeiten wurden folgendermassen hergestellt:
Hexan und Äthyljodid wurden durch AIpO, filtriert und mit Stickstoff gas gesättigt.
und Aceton wurden ebenfalls mit Stickstoffgas gesättigt.
Das Wasser wurde gekocht und mit Stickstoffgas während des Abklihlens gesättigt. ■ "
Beispiel 2
3ß-Diiaethylamino-<Cl —conadienin-3H-ätho.1odid~hydrojodid« Eine Lösung von 1,10 g Kaliumiodid in einem Gemisch aus 25 ml Methanol, 2,5 ml Wasser und 0,64 ml Essigsäure wird zu einer
ϊίί4 ι Q09839/2232
DR. PHIL., DR. RER. POL.
KURTKÖHLER 8 MDNCHEN 2
PATENTANWALT AMALIENSTRASSE 15
_ r __ Telephon 284541
Lösung von 3,06 g 3ß-Dimethylamino-/^ -conadienin^N-äthojodid in 10 ml Methanol zugegeben. Beim Abkühlen auf 0°C kristallisieren 2,63 g 3ß-Dimethylamino /\ „conadienin-3N-äthojodidhydrojodid aus der Lösung aus. Das Umkristallisieren aus Äthanol führt zu 2 g analytisch reinem Produkt»
Schmelzpunkt: eine Probe der Substanz wird in ein Schmelzpunkt-" röhrchen gebracht und das Röhrchen in ein Bad von einer Temperatur von 180 G eingesetzt. Die Substanz schmilzt sogleich und wird dann wieder fest. Dieses feste Produkt schmilzt unter ^ersetzen bei 194-1790C*
UV-Spektrum /CTV\QT (in Methanol)= 224 en 238 m
ζ A HlctÄ
Hlct-Ä.
Vfa £/ — =40400 und 30200
E1 om = 630 und 470 JL cm
NMR-Spektrum(in Deuterochloroform) :φ= 1,00, 1,17 (Triplet), 1,50 (Düblet), 2,95; 3,18; 3,62 (Quadruplet), 3,3-4,0 (Multiplet), etwa 4,5 (breit), 5,67; 5,8 und 6,2(AB Spektrum) ppm«, ./—
IR-Spektrum (in KBr): W= 3420, 3013, 2690, 2665, 164O5
'VL
1600, 1460, 1440 und 1385 cm %
Analyse:
C26H44N2I2» Mols^^largewic'^'t = 638»
BerechnetiC = 48,90^ H = 6,90 ^N= 4,39 % I= 39,81% Gefunden: C = 48,83% H = 6,97 % ■ = 4,14 % I = 40,14%
009839/2232
DR. PHIL, DR. RER. POL.
KURTKÖHLER 8 MÖNCHEN 2
PATENTANWALT AMALl E N STRASS E 15
rj Telephon 28 45 41
Beispiel 3
10 g 3ß-Dimethylamino-JZl -eonadienin-^N-äthojodid werden bei Raumtemperatur in 1000 ml pyrogenfreier physiologischer Kochsalzlösung gelöst«,
Die Lösung wird in üblicher Weise in einer Stickstoffatmosphäre in 2 ml Ampullen aus aktinischem Glas eingebracht, die nach dem Verschliessen während 20 Minuten bei 200O in einem Autoklaven behandelt werdene
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
  2. 2. Verfahren zur Herstellung eines Connesin-Derivats der Formel des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet,'dass 3ß-Dimethylamino-^jf* -conadienin mit Äthyljodid umgesetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt zu einem Säureadditionssalz umgewandelt wird.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer therapeutisch wirksamen Komposition, gekennzeichnet durch Vermischen von 3B-Dimethylamino-/] -conadienin-3N-äthojodid oder eines sauren Additionssalzes dieses Stoffes mit einem pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoff«
    009839/2232
    1329511
    OS. PHIL, DR. RER. POL.
    (ORT KÖHLER
    PATENTANWALT
    ©MÖNCHEN 2
    AMAUEN-STRASSE 15
    [9 Pharmazeutisches Präparat, enthaltend 3ß~Dimethjlamino=-
    .& oder ein saures Additions-
    salz dieses Stoffes als Wirkstoff©
    009839/2232
DE19691929511 1969-01-16 1969-06-11 Connesin-Derivate Pending DE1929511A1 (de)

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US79180569A 1969-01-16 1969-01-16

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