DE2317768A1

DE2317768A1 - Verfahren zur herstellung eines neuen als antazid wirkenden pharmazeutischen produktes

Info

Publication number: DE2317768A1
Application number: DE2317768A
Authority: DE
Inventors: Gianpaolo Picciola; Luigi Rovati; Paolo Senin
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1972-04-13
Filing date: 1973-04-09
Publication date: 1973-10-25
Also published as: NL168135C; JPS4947518A; ES413371A1; FR2187358A1; GB1363399A; FR2187358B1; DE2317768B2; US3857938A; NL168135B; DE2317768C3; NL7305230A; JPS5551849B2

Description

ο ο ι 7 7 R

Patentanwälte Dipl.-Ing, I⁷. Ψγιοκμανν

Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipi^-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. R A-Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÖNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 3921/22

ROTTA RESEARCH LABORATORIUM S.p.A.

San I¹ruttuoso_di_Monza_i[Miland2_Italien

Verfahren zur Herstellung eines.neuen als Antazid wirkenden Eharmazeutische^Produktes^

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Substanzen zur therapeutischen Behandlung der gastrischen Hyperazidat, der Gastroduodenitis scrwie peptischer Geschwüre. Diese Substanzen bilden die Gruppe der sogenannten Antazide.

Bekanntlich sollte ein ideales Antazid wenigstens die folgenden drei Bedingungen erfüllen:

1. Es sollte eine erhöhte neutralisierende Aktivität in bezug auf Wasserstoffionen H⁺ aufweisen.

2. Es sollte einen Pufferwert in einem pH-Bereich (pH-Wert nicht größer als 5) besitzen, der mit der Pepsin-Aktivität kompatibel ist.

3. Es soll keinen sekretiven "Rebound"-Effekt, d.h.keine Rückkehr der Säuresekretion oder reflexive Hypersekretion zulassen.

Die am weitesten verbreiteten Antazide sind Natriumbikarbonat, Magnesiumoxyd, Aluminiumhydroxyd und Kaolin. Keines dieser (oder anderer) gegenwärtig bekannten Antazide - seien sie nun«ainzeln -oder in gegenseitiger Mischung

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verwendet - wird den'obengenannten drei Bedingungen in zufriedenstellender Weise gerecht. Aluminiumhydroxyd beispielsweise besitzt zwar ein hinreichendes Neutralisierungsvermögen, sein Puffervermögen liegt jedoch'bei außerordentlich niedrigen pH-Werten (zwischen 1 und 2). Darüber hinaus bewirkt es die Ausbildung eines beträchtlichen sekretiven "Rebound"-Effektes. Die gleichen Betrachtungen gelten - wenn auch mit einigen Modifizierungen - für das Kaolin, das praktisch keine neutralisierende Aktivität und nur ein geringes Puffervermögen aufweist und das einen starken sekretiven "Rebound"-Effekt verursacht. Magnesiumoxyd besitzt zwar eine, beträchtliche Neutralisierungskapazität, verhindert jedoch nicht einen starken sekretiven "Rebound"-Effekt, und sein Puffervermögen liegt bei pH-Werteri, die stark alkalisch sind -(zwischen 8 und 9). Die neutralisierende Aktivität von Natriumbikarbonat ist mittelmäßig, es bewirkt einen starken sekretiven "Rebound"-Effekt und sein Pufferwert ist praktisch gleich Null. Als Antazid ist ferner basisches Magnesiumkarbonatpentahydrat bekannt, das eine gute neutralisierende Aktivität aufweist, jedoch - ebenso wie Natriumbikarbonat - einen starken sekretiven "Rebound"-Effekt verursacht. Auch sein Puffervermögen liegt bei relativ hohen pH-Werten (zwischen 6 und 7). Es erhöht deshalb die bereits genannten digestiven Unzulänglichkeiten ("Rebound"-Effekt, Inaktivierung der Pepsin-Wirkung usw.).

Es wurde nun herausgefunden, daß den obengenannten drei Forderungen in außerordentlich zufriedenstellender Weise ein neues Produkt genügt, welches das Resultat eines neuen Herstellungsverfahrens darstellt. Es wurde - genauer ausgedrückt - herausgefunden, daß überraschende Ergebnisse erzielbar sind, wenn Aluminiumhydroxyd und basisches Magnesiumkarbonatpentahydrat in spezieller Weise vereinigt werden. Diese^ überraschenden Ergebnisse-waren weder aus den Eigenschaften der beiden Komponenten noch aus einer einfachen Mischung dieser Komponenten vorhersehbar.

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Das erfindungsgemäße Verfahren ist durch folgende Verfahrensschritte gekennzeichnet:

a) Aluminiumsulfathydrat Al₂(SO^)₃.18H₂O vrird in einem Verhältnis von 1400-4000 ml Wasser je Mol des Sulfats in Wasser gelöst;

b) der so erhaltenen Lösung wird unter Umrühren wässriges Ammoniak in einer Konzentration von 27-30 Gewichtsprozent mit einer Zuführgeschwindigkeit von 0,100-0,160 Mol pro Minute und pro Mol des gelösten Sulfats solange hinzugefügt, bis sich ein pH-Endwert von 9,75-9,81 einstellt, wobei eine gleichmäßige Dispersion von Aluminiumhydroxyd Al(OHK von gallertartiger Beschaffenheit erhalten wird;

c) in dieser Dispersion wird basisches Magnesiumkarbonathydrat (MgCO₃)^Mg(OH)₂.5H₂O gleichmäßig verteilt und zwar in einer Teilchengröße von nicht mehr als 50 Micron und in einer Menge, die 1,0-1,2 Magnesiumatomen pro in der Dispersion vorhandenem Aluminiumatom entspricht;

d) die nach c) erhaltene Dispersion wird filtriert;

e) aus dem Filtrier-Rückstand wird der größte Teil des als Nebenprodukt des Verfahrensschrittes b) in ihm enthaltenen Ammoniumsulfats durch Auswaschen mit Wasser entfernt; .

f) wenigstens 60 Gewichtsprozent des Wassers, mit dem der ausgewaschene Rückstand durchtränkt ist, wird durch Azeton substituiert;

g) der mit Azeton getränkte Rückstand wird bei einer Temperatur von 60-80°C getrocknet, bis ein festes körniges Produkt erhalten wird, das weniger als ein Gewichtsprozent Waschwasser enthält; *

h) die Teilchengröße des Produktes wird mechanisch auf einen Wert von nicht mehr als 10 Micron reduziert.

Das aus diesem Verfahren gewonnene Endprodukt besteht im wesentlichen aus amorphem Aluminiumhydroxyd, das auf Kristallen von basischem Magnesiumkarbonat abgelagert ist. Auf Grund der bisher gewonnenen Proben scheint es jedoch,

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daß sich die Umhüllung aus Aluminiumhydroxyd gänzlich in. Teilchen-Form, d.h. extrem porös und mit vergrößerter spezifischer Oberfläche darstellt. Auch.wenn.bisher noch keine völlig sicheren Werte vorliegen, scheint es, daß das Volumen der Poren wenigstens 1 cm /g und die spezifische Oberfläche nicht kleiner als 80 mg/g ist. Wenn.unter den im folgenden beschriebenen optimalen. Bedingungen.gearbeitet wird, erhält man als überwiegenden Anteil der Produkt-, partikel winzig kleine Teilchen aus basischem Magnesium- , karbonat, die von einem Film aus amorphem Aluminiumhydroxyd völlig bedeckt sind.

In der Praxis stellen sich die einzelnen Schritte des. ,erfindungsgemäßen Verfahrens folgendermaßen dar: .

Verfahrensschritt a): Dieser Verfahrensschritt besteht in der einfachen Lösung des Aluminiumsulfathydrats in Wasser. Man arbeitet gewöhnlicherweise bei Zimmertemperatur (18-25°C). Das Wasserverhältnis ist wegen der folgenden Verfahrensschritte, insbesondere im Hinblick auf den Verfahraisschritt c) bedeutsam. Bei Verwendung.einer Wassermenge von weniger als 1400 ml pro Mol des Sulfats ist die aus dem Verfahrensschritt b) resultierende Dispersion derart dicht, daß es fast unmöglich ist, in dem Verfahrensschritt c) eine gleichmäßige Dispersion des basischen Magnesiumkarbonats zu erhalten. Bei einer Wassermenge von mehr als 4000 ml pro Mol des Sulfats neigen hingegen die im Verfahrensschritt c) hinzugefügten Teilchen von basischem Magnesiumkärbonat leicht zur Sediment ie rung, sodaß man zv/ar mühelos eine gleichmäßige Dispersion der Karbonatteilchen erhält, -diese jedoch im weiteren Verlauf nur unter Schwierigkeiten aufrecht erhalten kann. Das Wasserverhältnis liegt vorzugsweise im Bereich von 1500-2000 cm³/Mol Sulfat. Das optimale Verhältnis liegt bei etwa 1600 cm^/Mol.

Verfahrensschritt b): Die bevorzugte Ammoniak-Konzentration beträgt etwa 2Q>%. Das entspricht 26 Beaume-Graden.

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Man muß dabei unter Umrühren arbeiten, damit die sich bildenden gallertartigen Partikel gleichmäßig verteilt werden. Die Zuführgeschwindigkeit beeinflußt die Korngröße der Partikel. Die Geschwindigkeit liegt vorzugsweise im Bereich von 0,115-0,150 Mol/Min pro Mol des Sulfats. Die optimale Geschwindigkeit beträgt 0,130-0,135 Mol/Min pro Mol des Sulfats. Der pH-Endwert beträgt vorzugsweise 9,79-9,81. Hierdurch erhält man eine im wesentlichen vollständige Ausfällung des Aluminiums in Form von Hydroxyd. Bei stärker alkalischen pH-Werten neigt das Hydroxyd dazu, in Lösung zu gehen.EaILs der obengenannte pH-Endwert zufällig überschritten v/erden sollte, kann man dadurch Abhilfe schaffen, daß der wirksame pH-Wert durch Hinzufügen von Schwefelsäure korrigiert wird. Die Temperatur während des Verfahrensschrittes b) beträgt vorzugsweise 20 bis25°C Unter diesen Bedingungen erhält man einerseits eine optimale Reaktionsgeschwindigkeit, andererseits besteht nicht die Gefahr, daß Ammoniak durch Verdunstung verloren geht. Wenn die Zuführung des Ammoniaks beendet ist, empfiehlt es .sich, das Umrühren noch etwa weitere zehn Minuten fortzusetzen.

Verfahrensschritt c): Unter Umrühren der im Verfahrensschritt b) erhaltenen Dispersion fügt man dieser langsam das basische Magnesiumkarbonat als kristallines Pulver zu. Um eine gute Dispersion des Karbonats zu erhalten sollte die Geschwindigkeit des Eingießens im Bereich von 0,008-0,013 Mol/Min pro Mol des im Verfahrensschritt a) verwendeten Sulfats liegen. Die bevorzugte Geschwindigkeit beträgt 0,009-0,012 Mol/Min pro Mol des Sulfats. Das basische Magnesiumkarbonatpentahydrat ist in der im^Verfahrensschritt b) erhaltenen Dispersion leicht lösbar. Jedoch sollte der Verfahrensschritt c) bei einer nicht zu hohen Temperatur von beispielsweise 20-23° C stattfinden. Die Korngrößen der Karbonat-Partikel sind vorzugsweise kleiner als 15 Micron. Die idealen Korngrößen liegen zwischen 5 und 10 Micron. Die Partikel, die diese "ideale" Korngröße aufweisen, verteilen sich nicht nur sehr gut in der durch den Verfahrensschritt b) erhaltenen Aluminiumhydroxyd-

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Dispersion; sie besitzen auch eine extrem geringe Neigung ,. zur Sedimentierung, so daß die'einmal erreichte Gleichmäs- _;. sigkeit der Dispersion auch während der folgenden Verfahrensschritte leicht beibehalten wird. . " .,-- :

Verfahrensschritt d): In der industriellen Praxis empfiehlt es sich, die Filtrierung mit einer Filterpresse durchzuführen. Im Laboratorium wird unter vermindertem Druck gefiltert. Das Filtrat besteht aus einer wässrigen Lösung von Ammoniumsulfat, das sich als Nebenprodukt des Verfahrensschrittes b) bildet. Der feste Rückstand sollte sich vorzugsweise in Form eines feuchten, hinreichend kohärenten Kuchens darstellen. .

Verfahrens schritt e): In diesem Verfahrensschritt wird zumindest der überwiegende Teil des Ammoniumsulfats eliminiert, der in dem oben erwähnten Kuchen gebunden ist. Hierzu wird der Kuchen vorzugsweise mit einer kleinen Wassermenge vermengt, die die im Verfahrensschritt a) verwendete Wassermenge vorzugsweise nicht übersteigt. Man erhält einen Brei von cremeähnlicher Konsistenz. Nach der Filtrierung, (die vorzugsweise mit der Filtrierpresse oder unter vermindertem Druck durchgeführt wird), kann die Behandlung ein oder mehrere Male wiederholt werden. Es zeigt sich hierbei, daß der Grad der Quellung des "Niederschlags sich progressiv verringert. Es empfiehlt sich, das Auswaschen solange fortzusetzen, bis die Sulfationen im wesentlichen völlig eliminiert sind. Der als Ergebnis der letzten Filtrierung gewonnene Kuchen enthält tjrpischer Weise 70-85 Gewichtsprozent Feuchtigkeit und besitzt eine ausgesprochen micro-granulöse Beschaffenheit.

Verfahrensschritt f): Dies ist ein Verfahrensschritt von äußerster Wichtigkeit. Kritisch ist vor allem- wie man besser auf Grund der Resultate der weiter unten folgenden spezifischen Beispiele ersehen wird - die Auswahl des Azetons in bezug auf andere flüchtige organische Lösungsmittel, die mehr oder weniger mit Wasser mischbar sind

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(beispielsweise Methylalkohol, Äthylalkohol oder Isopropyläther). Es ist jeweils zu bedenken, daß die fast vollständige Substituierung des den Kuchen durchtränkenden Wassers mit diesem Lösungsmittel eine regulierende Wirkung auf die physischen Erscheinungen ausübt, die sich während der Gelatinierung während des Trocknens in dem folgenden Verfahrensschritt g) abspielen. Es ist - genauer ausgedrückt - zu bedenken, daß die Volumenkontraktion des Aluminiumhydroxyds während des Trοcknungsvorganges sich in außerordentlich kleine parzielle Kontraktionen von infinitesimalen parziellen Volumenteilen des Hydroxyds unterteilt, wenn wenigstens 6Ο56 des den Kuchen durchtränkenden V/assers durch Azeton substituiert wurden.Die genannte Unterteilung hat die Bildung außerordentlich kleiner Poren zur Folge, so daß jedes Kornteilchen des (kristallinen) basischen Magnesiumkarbonats gewissermaßen in einen Schwamm von Al(OH), eingehüllt ist. Es ist auch bei diesem Verfahrensschritt f) vorteilhaft, sich der Technik des Zerkleinerns zu bedienen. Wenn man beispielsweise den im Verfahrensschritt i) erhaltenen Kuchen in einer Azetonmenge zerfallen läßt, die nur dem zwei- bis dreifachen Gewicht des den Kuchen durchtränkenden Wasser entspricht und dabei langsam bis zum Erreichen des Gleichgewichtes, (d.h. solange bis die flüssige Phase nicht mehr die Neigung zeigt, sich in Azeton zu entreichern,) umrührt, kann man sicher sein, daß die festen Teilchen weniger als kO% der Wassermenge enthalten, von der sie vorher durchtränkt waren. Im allgemeinen wird dieser Gleichgewichtszustand mit hinreichender Annäherung nach etwa 30 Minuten erreicht sein. Der Brei wird sodann vorzugsweise in der Filterpresse oder in der Zentrifuge filtriert. Das Zerquetschen und Filtrieren kann nach Wunsch wiederholt werden. Es besteht jedoch kein Anlaß diese Behandlung über einen gewissen Punkt hinaus fortzusetzen. Dieser Punkt ist dann erreicht, wenn die Flüssigkeit, mit der der Kuchen schließlich durchtränkt ist nur noch etwa 10 Gewichtsprozent Wasser enthält. Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erkennt man, daß das Gewicht dieses Kuchens etwa dreimal geringer ist als das Gewicht des als Ergebnis des Verfahrens-

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Schrittes e) erhaltenen Kuchens.

Verfahrensschritt g): Der als Ergebnis des vorangehenden Verfahrensschrittes f) gewonnene. Kuchen fällt sehr leicht auseinander und kann deshalb ohne besondere Schwierigkeiten getrocknet werden. Es ergibt sich ein körniges Produkt; die Trocknungstemperatur ist sehr wichtig. Der bevorzugte Bereich liegt zwischen 65 und 75°C, der optimale Wert beträgt 70 + 2°C. Der Trockenvorgang kann dann als beendet betrachtet werden, wenn der Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 1 Gewichtsprozent, vorzugsweise auf weniger als 0,5 Gewichtsprozent abgefallen ist. Es ist selbstverständlich,daß unter dem Begriff "Feuchtigkeitsgehalt" nicht auch das Kristallwasser des basischen Magnesiumkarbonats verstanden wird. Mit anderen Worten, die Trocknung dient lediglich zur Entfernung des Imbibitionswassers nicht aber zur Entfernung des Kristallwassers. Um ein gleichmäßiges Ergebnis zu erzielen, ist es ratsam, den durch den Verfahrensschritt f) erhaltenen Kuchen in an sich bekannter. Weise zu einer dünnen Schicht auszuarbeiten, .

Verfahrensschritt h): Dieser Verfahrensschritt dient dazu,die Kornabmessungen .des Produktes auf solche Werte zu bringen, die für die Verabreichung an den Patienten geeignet sind. . Diese Korngröße sollte sich vorzugsweise im Bereich von 5-10 Micron bewegen. Dies ist auch ein weiterer Grund,weshalb die Korngrößen des basischen Magnesiumkarbonats, das bei dem Verfahrensschritt c) verwendet wird, vorteilhafter Weise ebenfalls in diesem Bereich liegen sollten. Obwohl zur Reduzierung der Korngrößen des Produkts auf den erwähnten Bereich verschiedene der bekannten Geräte verwendbar sind, ist es empfehlenswert, hierzu die sogenannten "Mikronisatoren" zu verwenden, bei denen die festen Teilchen sich durch gegenseitige Kollissionen in einem Gasstrom von hoher Geschwindigkeit in einer Kammer von geeigneter Form zerreiben. Wenn man unter diesen vorzugsweise empfohlenen Bedingungen arbeitet, erhält man ein Endprodukt, das im wesentlichen aus kristallinen "Kernen"von basischem Magnesiumkar-

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bonat besteht, die (gänzlich oder fast gänzlich) von einer porösen Aluminiunischicht überzogen sind.

Beispiel 1; 666 g (1 Mol) Al₂(SO^)₃.18H₂O werden unter Umrühren bei Zimmertemperatur in I6OO ml Wasser gelöst. Nachdem der Stoff gelöst ist, läßt man in diese Lösung Ammoniak zu 26 Beaume-Grad mit einer Geschwindigkeit von 0,133 Mol/ Min eintropfen» Insgesamt werden 6 Mol (750 g) in 45 Minuten verbraucht. Während der Zuführung des Ammoniaks wird die flüssige Masse langsam umgerührt, (Geschwindigkeit des Rührwerks: 120 Umdrehungen pro Minute). Der pH-Endwert beträgt 9,8 Mol. Die Temperatur beträgt 20° C. Man fährt mit dem Umrühren für weitere 15 Minuten fort. Anschließend werden langsam - immer unter Umrühren - 195 g (0,4 Mol) (MgCO-z)λ.Mg(OH)₂.5HpO zugesetzt. Die Zuführgeschwindigkeit beträgt o,01 Mol/Min = 4,86g/Min. Die Beigabe ist nach 40 Minuten beendet. Während der folgenden 20 Minuten wird weiter umgerührt. Sodann wird unter vermindertem Druck filtriert. Der Rückstand wird mit 1500 ml Wasser vermengt und unter vermindertem Druck filtriert. Diese Behandlung wird noch einmal wiederholt. Der so erhaltene Kuchen enthält 1054gImbibitions-Wasser. Der Kuchen wird sodann bei 21⁰C mit 2500g Azeton vermengt und der auf diese Weise entstehende Brei wird 30 Minuten lang durchmischt und unter vermindertem Druck filtriert. Durch Verdunstung des Azetons aus dem Filtrat verbleiben als Rückstand 994g Wasser, das bedeutet, daß fast 90% der 1054g Imbibitions-Wasser entfernt sind. Nunmehr besteht die Imbibitions-Flüssigkeit des Kuchens aus 29% Wasser und 71% Azeton. Der Kuchen wird zerteilt und im Ofen bei 70⁰C 15 Stunden lang getrocknet. Das sich ergebende staubförmig^ Produkt (257g) wird schließlich auf eine Teilchengröße von 5-10 Micron zerkleinert.

Beispiel 2; Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet jedoch 311g basisches Magnesiumkarbonat.

Beispiel 3: Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet jedoch 272g basisches Magnesiumkarbonat.

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Beispiel 4; Man verfährt· wie in' Beispiel 1, -verwendet;ö^ef'-doch 155 g "basisches Magnesiumkärbonat. -'■■■· " ^; '

Beispiel 5: Man verfährt wie in Beispiel -1, verwendet!je>Λ doch 117 g basisches Magriesiumkarbonat. ' ' " - ^"

Beispiel 6: 156 g Al (OH)-J, die eine Korngröße von weniger als 10 Micron aufweisen, werden mechanisch mit 195 g -kri~_; stallinem basischem Magnesiumkarbonat der Korngröße 5 Micron vermischt.

Beispiel 7; Man verfährt wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß der pH-Endwert des ausfallenden Aluminiumhydroxyd 9,5 beträgt.

Beispiel 8; Man verfährt wie in Beispiel 1 mj^t dem unterschied, daß der pH-Endwert des Ausfalles an - Aluminiumhydroxyd 8,0 beträgt.

Beispiel 9; Man verfährt wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß der pH-Endwert des Ausfalles an Aluminiumhydroxyd 9,0 beträgt. ^r

Beispiel 10: Man verfährt wie in Beispiel 1-mit dem Unterschied, daß der pH-Endwert des Ausfalles an- Aluminiumhydroxyd 10,5 beträgt.

Beispiel 11; Man verfährt wie in Beispiel 1,. ohne jedoch das Wasser durch Azeton zu substitu-ieren.·

Beispiel 12; Man verfährt wie in Beispiel 1, führt die Trocknung jedoch bei 100° C durch. . . ,.. , '

Beispiel 13; Man verfährt wie in Beispiel 1, führt, jedoch die Trocknung bei 50° C durch.

Beispiel 14; Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man an Stelle des Azetons Äthylalkohol verwendet.

30 984 3/ 107G _ _1t - '

Beispiel 15: Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man an Stelle des Azetons Isopropyläther verwendet.

Beispiel 16: Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man an Stelle des Azetons Methylalkohol verwendet.

Ubersichtstabelle

Beispiel	Atomverhält	• 1	pH-Wert Lösungs-	mittel	Tr ο cknungs-t em-	70
	nis Mg/Al	1		Azeton	peratur in C
1	1 :	1	9,8	It	70
2	1,6 :	1	9,8	It	70
3	1,4 :	1	9,8	ti	70
4	0,8 :	1	9,8	It	70
5	0,6 :	ί 1	9,8	me ch.Mi s chung	70
6	1 ;	. 1		Azeton
7	1, :	1	9, 5	ti ■	70
8	1 !	, 1	8,0	Il	70
9	1 :	1	9,0	Il	70
10	1 :	. 1	10,5	Wasser	70
11	1 :	. 1	9,8	Azeton	70
12	1 :	: 1	9,8	Il	100
13	1 ·	: 1	9,8	Äthylalkohol	50
14	1 !	ί 1	9,8	70
15	1	9,8	Isopropyläther 70
16	1	9,8	Methylalkohol

Das gemäß Beispiel 1 gewonnene Produkt wird im folgenden kurz mit CR.333 bezeichnet.

In der folgenden Tabelle 1 ist die neutralisierende Kapazität von CR.333 derjenigen einiger anderer Antazide gegenübergestellt. Die neutralisierende Kapazität ist durch

■ϊ -

die Menge Salzsäure gegeben (ausgedrückt in mEqH ), die erforderlich ist, um eine Lösung oder Dispersion von einem Gramm des Antazids in 100 cm Wasser auf einen pH-Endwert von 3,5 zu bringen.

-.12 -

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Tabelle 1

Antazid

CR. 333

Natriumbikarbonat Magnesiumoxyd basisches Magnesiumoxyd Aluminiumhydroxyd Kaolin

Neutralisierende Kapazität ausgedrückt in mlqH²

27,7 12,1 42,5 19,5

8,5

0,3

Man ersieht aus dieser Tabelle, daß CR.333 außer MgO, Cdas jedoch den Fehler aufweist, den Magensaft auf einen basischen pH-Wert zu bringen), die höchste Kapazität zur Neutralisierung der Wasserstoffionen besitzt.

Zur Ermittlung des Puffervermögens wurde der Test von Holbert, Noble und Grote, J.Am.Pharm.Assoc. 36, 149 (1947) und 37, 292 (1948) - modifiziert von Robert S. Murphey, J.Am.Pharm. Assoc. 41, 361 (1952) angewendet. Bei diesem Test wird der sogenannte künstliche Magen verwendet, der im wesentlichen aus einem Glaskolben mit einem Volumen von 250 ml besteht, zylindrische Form aufweist und mit einer Geschwindigkeit von 4 Umdrehungen pro Minute rotiert. In den Kolben werden 180 ml künstlichen Magensaftes eingebracht, der gemäß der folgenden Formel zusammengesetzt ist.

HCl cone. (d. 1,19) Pepsin (Verdünnung 1:3000) NaCl

HpO quantumsatis für

7 ml
3,2 g

2 g
1000 ml.

In diesen künstlichen Magensaft werden 1,8 g des zu prüfenden Antazids eingebracht. Die Prüfung dauert 120 Minuten. Alle 10 Minuten werden 18 ml Flüssigkeit "entnommen und die gleiche Menge frischen Magensaftes zugefügt. Unmittelbar darauffolgend wird der pH-Wert der Flüssigkeit in dem Kolben gemssen. Die Aufeinanderfolge der so bestimmten pH-Werte liefert ein Bild der neutralisierenden Eigen-

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schäften und Puffervermogen der zu prüfenden Substanz. Die folgende Tabelle 2 veranschaulicht das Puffervermogen der in den oben beschriebenen Beispielen 1-16 erzeugten Substanzen.

		CNJ	2	3	4	1	?	—	1	2	Tabelle	1,	—	I	2	3	Z	a	1ü	11	12	13	14	1	15	!2 ,2	16
		4 3	1 2	1 ?		4		^	2			Br,	1	1 2		1,2	1 2	1 ?	CNJ	1 2	1 ?	5	2		1 2
Zeit in	1	4,2	5 K		5,	5	b	5	,2		4	-]	V		3,9	3,8	3.8	3,F,	5,4		5	,1		4,1
Hinuten	4 2	5,7	5,5			4	1	pH	4	ς	4,0		3,9		3 7		5 3	4 6		P		4 R
	4 ¹		5 4	4	q	4	3	Beispiel	3,	7	^ 4	34	3Π	3 5	3 3	5,1	4,5	3			4,4
O	¹ 1 ■i' 4,0 4,0 -M	«» 4	5 1	3, 2, 2, 1, 1	7 8 0 9 8	3 2 1 1	,0 β ,8 7		ί r> *·>>* 2, 2,	C 3 0 9 5	? q	3,4	2.fi	3,3	3.2		4,4		R	4,?
10	3,9 3,7 3,6	5,1 4,5 2,9 2,1 1 Ρ	4,6 4,0 2,9 2,1 1 R	], i!	8 7 6	1,7 1,6 1,6	1,2	2, 2, 2,	3 2 0	2.6 2,4 2,2 2,1 2,0	2,7 2,7 2,5 2,5 2,3	2,2 .1,8 1,7 1,7	2,8 2,6 2,5 2,4	2fi 2.8 2,6 2 5	3,4 3.3 2,9 2,8 2 6	3,9 3,8 3,8 3,5 3 1		3,2 2,9 2,6 2,7 ■'? fi	3,8 3,8 3,8 3,6 3 η
20		1,8 1,8 1,7	1,7 1,6 1,6			5,4		1,9 1,8 1,8	2,2 2,2 2.1	1,6 1,6 1,5	.2,3 2,1 2,1	2,5 2,5 2,4	2,5 2,5 2,3	2,5 1.8 1,5	2 2 2	2,0 1,7 1,6
30						5,5
40						5,4
50 60 70 80 90				5.2
100 110 120	4 ^c 3.5 2.* 2,0 2,0
1,8 1,6 1,6

Man erkennt aus Tabelle 2,daß das Produkt von Beipiel 1 (CR.333) den pH-Wert während der gesamten 120 Minuten Prüfungszeit im gewünschten Bereich hält. Man erkennt darüber hinaus, daß die Produkte, die gemäß Beispiel 2 bis 5 gewonnen werden und bei denen das Atomverhältnis von Magnesium zu Aluminium außerhalb der durch die Erfindung gesetzten Grenzen liegt, sich mehr oder weniger wie das durch Beispiel 6 erzielte Produkt verhalten (das eine einfache Mischung der beiden konstituierenden Stoffe darstellt),und einen anfänglichen pH-Wert(größer als 5) ergeben, der im Verlauf von 50 - 70 Minuten unter 3 fällt. Die Produkte, die gemäß Beispiel 7 - 10 mit pH-Werten erhalten werden, die außerhalb der hier beanspruchten Grenzen liegen, besitzen Anfangswerte der Azidität, die hinreichend zufriedenstellend sind; sie halten diese Werte jedoch nur für kurze Zeit (40-70 Minuten). Dieselbe Beobachtung gilt für das' Produkt nach Beispiel 11, bei dem das Wasser nicht durch Azeton substituiert wird. Das Produkt nach Beispiel 13» bei dem die Trocknung bei 100°C durchgeführt wurde, besitzt wäh-

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-14 -

rend, der ersten 30 Minuten einen, erhöhten pH-Wert yon , 5,4 - 5,1, der,im Laufe der folgenden 30.Minute.*! unter 3,0 abfällt. Das -Produkt nach Beispiel 12,; das bei nur. 50⁰C getrocknet w,ird, besitzt, bereits''von Anfang:: ah -einen pH-Wert von weniger als 4 und s^ine .Eiiffer-liirksamk'eM^- auf diesem Wert dauert-kaum 40 Minuten. .Dio/'fmdukte nach Beispiel 14 und 16, bei denen das Wässer 'durch^;Äthylalköhol bzw. Methylalkohol substituiert ..ist, gleichen dem, CR. 333 lediglich während der ersten 60;.- 70 Mimten.Noch schlechter verhält sich das Produkt na:ch Beispiel T5,bei dem das Wasser durch IsOpropyläth:er ,entfernt wurde., _

Die Gegenüberstellung zwischen CR./333 uwä einigen, signifikanten Produkten, die in Tabelle 2 ,aufgäführt ist,wird, durch die in der Zeichnung gezeigte Darstellung deutli- : eher. Diese·.zeigt ein Diagramm,".in dem die pH-Werte .in,/ Abhängigkeit von der Zeit aufgetragen sind«. Der günstige Verlauf der dem CR.333 zugeordneten Kurve ist augenscheinlich.. .:■ -., .. ." . ' : _: · ^: \: -

In der folgenden.. Tabelle 3 ist das Puffervermögen von CE. demjenigen·anderer Antazide, die schon in Tabelle 1 betrachtet, wurden, gegenübergestellt. ^ ....

	CCR₄333)	.·. Tabelle !	Magne	3 . .. .	Aluniinium-	basi
Zielt		hiatrium-	sium- -	Lablin	hydroxyd	sches:
der		bikarbo-	oxyd.. :- .			■Magn«-
Ent		nat				Earb.
nahme	1,2		1,2 ;		1,2. , *·:	1,2
0	4,3 ,	1,2 :	9,0	1,2 ^:	■ 1,3 \..·	6,15
10' .	4,2 :	6,0 ^: .	8,8	1,3	i 1,2 *	6,5
20'	'4,2	6,1	8,8 ■..,.-	1,3	■ .1-Vt-' ■■■	6.; 55
30'	4,1	5,7 «	8,8	= 1,3^	1,7	6,30
40'	4,1	4,5	8,8	1,3	1,8	6,20
50«	4,0	2,5	8,7	1,3	1,8 ,	6,0
60'	4,0	1,9	8,7	1,3	1,7	5,85
70'	4,0	1,6	8,7	1,3	1,7	5,65
80'	3,9	1,5	8,6	1,3	1,7	5,25
90'	3,9 .	1,4	8,3	1,4	1,7	3,40
100·	3,7-	1,3	8,1	1,4	1,6	2,0
110'	3,3	1,3	8,0	1,4	1,6	1,7
120'	1,28	1,4

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Aus den Tabellen 2 .und 3 ist klar ersichtlich, in welcher Weise CR.333 für einen langen Zeitraum den pH-Wert zwischen etwa 3,5 und 4,5 stabilisiert. Dies sind Werte, die die Hyperazidität reduzieren ohne die pepsischen Verdauungsvorgänge zu inaktivieren. Mit keiner deijübrigen hier betrachteten Substanzen ist dieser Effekt erzielbar.

Zum sekretiven "Rebound"-Effekt wurden systematische Versuche nach der Methode der "doppelten Tasche im Antrum und Körper des Magens" durchgeführt,(die in R.A.Gregory-Sekretory Mechanismus of the Gastro-Intestinal Tract, S. 38, Edward Arnod Publishers Ltd., London angegeben ist). Ohne auf sämtliche Einzelheiten einzugehen, sei kurz^rläutert, daß diese Methode darin besteht, im Magen des Hundes zwei Taschen zu bilden, (eine davon im Antrum und die andere am Magengrund), die nicht miteinander in Verbindung stehen. In die im Antrum befindliche Tasche, die für Reize empfindlich ist, werden vorbestimmte' Mengen der Versuchssubstanz eingeführt, während aus der anderen Tasche, die sektrive Neigung besitzt, Magensaft gesammelt wird, dessen Ausscheidung durch die Versuchssubstanz bewirkt wurde. Im vorliegenden Fall wurden CR.333 und die ihm gegenübergestellten Substanzen in wässeriger Suspension in der Standardquantität von 2g in 20ml Wasser eingeführt. Das Produkt wurde alle 15 Minuten (während dreier zusammenhängender Stunden) aus der betreffenden Tasche entnommen und durch eine gleiche Menge des frischen Produktes ersetzt, um den Reiz kontinuierlich zu gestalten. Die Bewertung der Effekte wurde dadurch vorgenommen, daß die Quantität und der pH-Wert des Magensaftes gemessen wurde, der aus der jeweils anderen Tasche austrat. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 dargelegt.

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->. 098Λ3/107Ο

	Zeit	CR.	333	60	•'atriuai-	0,59-0,30	(1,0-	Kagn.	Tabelle 4	,85	I	i Al win i UJi-	GeHn a-	Ohne	92	physio!..	I basisches
^: Ent-				75	jikarb.		3,2o)	{Oxyd	j - j Kaolin	,90	, hydroxyd	Lösung		85	Lösung	Karbonat
1 nähme I	R	2,			.2.6			4,00		,70	. 1,34	0,80	?-,	92	0	; 1.6
! 01	15'	o,			1,5	4,07		,4C	0,92	0,77	O,	50	0,52	1,8 j
1	30'	o,			3,8	4,50		,25	0,58 .	0,97	i °.	02	0,65	3,6 ;
CVl	45'	o,	40 j		1,1	6,42		,12	, 0,76	1,67	c,	10	^! 0,75	3,2. ;
3	60'	1.	60		0,4	2,00		,97	1,25	2,97		20	. 0,45	3,9 j
4	75'	o,	82		0,4	2,60		,25	1,70	3,18	■ o,	02	0,35	3,4 ί
5	90·	1,	94		1_r5	4,12		,15	1,96	4,31	: η	72	: 0,2?	2,6
6	105'	0,	12		1,9	5,02		,82	2,10	4,57	1,	07	1,07	1,8
7	120'	o,	35		2.4	4,52		,55	1,8	4,63	o,	25	• 0,9	2,9
8	135'	o,	03		2,4	3,22		,40	0,72	4,37	1,	22	1,2·	1,7
9	150'	o,	37		M	5,72		,CO	1,30	5,21	o,	15	0,5	2,6
10	165'		82		0,7	2,BO		,12	1,26	4,16	o,	50	1,0	2,0
11	180'	27		²>⁷	4,25		,48)	1,42	3,35	.o,	0,26-	0,25	2,4
12	Mittel wert	85	2,13	4,10		1,31	3^35	o,	0,74	0,65	■ 2,66
	Lim.fid.	0,62	3,28-		0,99-	2,4-			0,46-	2,18-
	o,	4,9)		1,63	4,3	.0,85 j	3,14
	o,
	1
1
0
1
2
4
0
5
B
6
1
4
0
3
(1

1/5 t = 3,472 1/7 t = 1,850 3/6 t = 1,335 5/7 t = 4,472 1/9 t = 2,23.

Die numerischen Werte in Tabelle 4 bedeuten die mEqH⁺- Sekrete in Intervallen von 15 Minuten, die in der zweiten Spalte eingetragen sind. Wenn als Vergleich die Spalten 7 und 8 herangezogen werden, wird es offensichtlich, daß das CR.333 unter den untersuchten Substanzen das einzige Produkt ist, das praktisch keinen sekretiven Reiz ausübt. Man erkennt aus Tabelle 4 ferner, daß die in der Spalte des CR.333 eingetragenen Werte sich von denen völlig unterscheiden, die das Aluminiumhydroxyd und das basische Magnesiumkarbonat kennzeichnen.

Die Vorteile von CR.333, die vorstehend erhellt wurden, wurden^ durch klinische Versuche an 52 Gastroduodenitis leidenden Patienten bestätigt. 45 von ihnen wurden mit Tabletten behandelt, die 500 mg CR.333 enthielten und 7 wurden mit einer Suspension behandelt, die 6 g CR.333 je 100 ml enthielt. Die betreffenden Kompositionen waren folgendermaßen zusammengesetzt;
309843/1070 oeftndert csemäß Eingab©_ ₁₇ -

*» -1 b

	2317768	500 mg
Tabletten: CR,333	150 »
Mannit	50 «■
. Laktose	80 »■
Zucker	30 »
Carbowax 6000	8 "
Syloid Zkk	32 "
Talk	8«
Magnesiumstearat	2,5.mg.
pulver.Fruchtaroma
Suspension: 100 ml ,	6,000 g
CR.333	6,000 "
Mannit	0,010 «
p-Oxypropylbenzoat	0,060 »
p-Oxymethylbenzoat	0,800 g
Tragantgummi	39,000 g
Sorbit 70%

aqua dest.qu.satis für 100 ml

Im allgemeinen können die Tabletten beispielsweise 200 1000 mg CR.333 enthalten. Die oben erwähnte klinische Behandlung hat sowohl das Fehlen jeder reflexiven Hyperazidität als auch die Reduktion oder sogar das Verschwinden des Gastroduodenitis-Symptomkomplexes deutlich erwiesen. Als klinische Parameter wurden die Pyrosis, die Intensität des Spontanschmerzes, die Intensität des provozierten Schmerzes, der Schmerzrhythmus, das Erbrechen, die Übelkeit, sowie die neuropsychischen Störungen herangezogen, die als typische Symptome die Gastroduodenitis-Leiden begleiten.

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Claims

P a t e η t a η s ρ r ü c h e

;1; Verfahren zur Herstellung" eines als AntazM :wl-r- _;- _;-kenden oral anzuwendenden Arzneimittels,, _;- : _; · g e k e η η z. e i, e h η e t durch, folgende Verfahrens-

a) --ft^ffigulfathydrat !!^(SQ^}~*t8HjD· wird iri...-,.-■ _v <

1400 ~ 4000 ml Wasser je Κσΐ äes- Sulfats;--·.- · ,. , ._:: in Wasser gelöstj

b) der so erhaltenen.Lösung wird unter.llmriihren,-wässriges Ammoniak·- in einer Konzentration von 27-30 Gevilciitsprözent mit einer ZufüJargesßiiwindigkeit von 0), "TOO-O₁₁160 Mol pro Minute und pro; Mol des gelösten Sulfets soian^ ge hinzugefiigtv Ms sicii ein pH-Endwert: vom 9_r75^9,B1 ■ einstellt, wobei eine gleichmäßige Dispersion von Aitominiumhydroxyd Al {(M)-* von_: gallertartiger Beschaffenheit erhalten wird; .-■.-·.. _ ■- -.

c) in dieser Dispersion wird feasisches Magnesiumkarfeonathydrat CHg CO^K.MgfQH)^ gleichmäßig verteilt und zwar in einer Teilchengröße von nicht mehr als 5Q Mikron und in einer Menge,, die 1,0-1 _r2 Magnesiumaiiomen pro in der Dispersion vorhandenen AlAimirtiumatom entspricht;;

d) die nach cj erhaltene Dispersion wird filtriert;

e) aus dem Filtrier-Rtickstand wiräf äm£ größte; Teil- des als Nebenprodukt des Verfahrensschrlttes b) in Ihm. enthaltenen Ammoniumsuifats durch Auswaschen mit Wasser entfernt;

f) wenigstens 60 Gewichtsprozent des Wassers, mit dem'der ausgewaschene Rückstand durchtränkt ist, wird durch Azeton substltu-iert;

g) der mit Azeton, getränkte Rückstand wird "bei einer Temperatur von 60-80⁰C getrocknet, bis ein festes körniges Produkt erhalten wird, das weniger als ein Gewichtsprozent Imbibltionswasser enthält;

h) die Teilchengröße des Produktes wird mechanisch auf einen Wert von nicht mehr als 10 Mikron reduziert.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasserverhältnis in Verfahrensschritt a) 1500-2000 ml pro Mol des Sulfats beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß das in Verfahrensschritt b) verwendete wässrige Ammoniak auf 26 Beaume-Grade eingestellt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet , daß der pH-Endwert in Verfahrens sehr ixt b) 9,79-8,81 beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Teilchengröße in Verfahrensschritt c) verwendeten basischen Magnesiumkarbonats nicht größer als 15 Micron ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Teilchengröße des überwiegenden Teiles des basischen Magnesiumkarbonats zwischen 5 und 10 Micron liegt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch g e k e η-η zeichnet, daß die Substitu-.ierung mit Azeton dadurch bewirkt wird, daß das in Verfahrensschritt e) gewonnene Produkt mit einer Azetonmenge vermengt wird, die wenigstens dem doppelten Gewicht des das Produkt durchtränkenden Wassers entspricht und daß das überschüssige wässrige Azeton anschließend eliminieri?wird.

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L e e r s e i t e