DE3124014A1

DE3124014A1 - Aluminiumibuprofensuspensionen

Info

Publication number: DE3124014A1
Application number: DE19813124014
Authority: DE
Inventors: Lois Jean Kalamzoo Mich. Larion; Susanne Maureen Kalamazoo Mich. Peck; Englebert L. Kalamazoo Mich. Rowe
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1980-06-20
Filing date: 1981-06-19
Publication date: 1982-03-11
Also published as: FR2484834A1; CA1156552A; IT8122391A0; FR2484834B1; US4361580A; GB2079600B; IT1136671B; GB2079600A

Description

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Henkel, Kern, Feiler & Hänzel Patentanwälte

Registered Representatives

before the

I uropean Patent Office

Möhlstraße 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkid Telegramme: ellipsoid

TUC 3773A

THE UPJOHN COMPANY 301 Henrietta Street Kalamazoo, Mich. 49001, V.St.A.

Aluminiumxbuprofensuspensionen

AluminiumibuOrofensusDensionen

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen des Aluininiumibuprofensalzes. Insbesondere befaßt sie sich mit neuen gegen Gelierung beständige nicht-backende flüssige pharmazeutische Zubereitungen des Aluminiumibuprofens, die leicht durch Schütteln in eine homogene Konsistenz zwecks gleichmäßiger Dosierung überführt werden können und die eine verbesserte Beständigkeit gegen die Herabsetzung des Auflösungsgrades beim Lagern zeigen.

In der US-PS 3 385 886 wird die 2-(4- Isobuty!phenyl)propionsäure (Ibuprofen) per se als Verbindung beschrieben. Die US-PS 3 228 831 erläutert die Verwendung des Ibuprofens als ein Arzneimittel zur Linderung der Symptome von .Entzündungen in Tieren. Seit seiner Einführung als ein im Handel erhältliches Arzneimittel zur Verwendung bei Menschen hat sich eine umfangreiche medizinische Literatur mit Ibuprofen befaßt. Ibuprofen wird in Form von beschichteten Tabletten vertrieben, da es per se einen scharfen bitteren und damit unangenehmen Geschmack zeigt. Der deutlich saure Geschmack des Ibuprofens wird durch die Beschichtung maskiert, wodurch eine orale Verabreichung möglich wird, ohne daß der bittere oder brennende saure Geschmack der freien Säuren zutage tritt. Weitere Forschungen nach besseren Verabreichungsmöglichkeiten des Ibuprofens wurden durchgeführt, um des weiteren die Kosten und die Notwendigkeit der derzeit herangezogenen Beschichtungen zu senken bzw. auszuschließen und um dadurch so weit wie möglich den unangenehmen sauren Geschmack des Ibuprofens zu beheben.

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Es wurde gefunden, daß gewöhnliche Natrium-, Calcium- und Magnesiumsslze dieser Säure ebenfalls einen merklich unangenehmen Geschmack zeigen.

Kürzlich wurde gefunden, daß Aluminiumibuprofensalze eine im wesentlichen geschmacklose und wirksame pharmazeutische Form des Ibuprofens liefern. Diese Salze können in wirtschaftlicher Weise hergestellt und in flüssige pharmazeutische Suspensionen und feste Zubereitungen zur Verabreichung in einheitlichen Dosierungsformen überführt werden. Diese 7iluminiumsalze werden in den US-Patentanmeldungen 640 431 (1975) und 152 238 (1980) beschrieben.

Aluminiumibuprofensalze sind in Wasser oder den anderen pharmazeutischen Bindemitteln nicht bjs zu irgendeinem wesentlichen Ausmaß lönlich. Sie sind schwierig zu benetzen und in flüssigen Mischungen gleichmäßig zu verteilen. Diese Salze werden normalerweise in verschiedene beliebige feste Dosierungsformen überführt. Jedoch werden flüssige pharmazeutische Suspensionen dieser Salze bevorzugt, wenn es sich bei den Patienten um kleine Kinder oder ältere Personen handelt, da dieser Patientenkreis häufig Schwierigkeiten hat, Tabletten, Kapseln oder andere feste Arzneimittelformen zu schlucken.

Bei der Herstellung von Suspensionen wasserunlöslicher Arzneimittelverbindungen, wie von Aluminiumibuprofensalzen, kann das besondere pharmazeutische Vehikel oder die Verdünnungsmischung, die sich bei diesen Salzen als besonders geeignet erweist, nicht ohne weiteres auf Grund des Wissens und der Erfahrung mit anderen ähnlichen Arzneimitteln auf der Basis saurer Salze vorhergesagt werden. Der Einsatz eines Aluminiumsalzes einer Arzneimittelsäure in einer pharmazeutischen Zubereitung eines anderen Aluminiumsalzes einer Arzneimittelsäure führt nicht oft zu einer akzeptablen pharmazeutischen Zubereitung

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für die beabsichtigte Dosierungsform. Hierzu sei z.B. auf die BE-PS B22 810 und auf die Ergebnisse verwiesen, die in der US-PS 4 145 440, Spalte 9 zu Vergleichszwecken zusammengestellt sind. Um ein akzeptables pharmazeutisches Erzeugnis darzustellen, muß die Aluminiumibuprofensalzsuspension eine geeignet lange Lagerbeständigkeit haben, d.h. 1 bis 3 Jahre. Die flüssige Suspension darf nicht bis zu einem wesentlichen Ausmaß gelieren. Die Feststoffe in der flüssigen Suspension dürfen sich nicht absetzen, um einen harten, nicht gleichmäßig dispergierbaren Kuchen zu bilden. Die Sedimentationsmenge der Feststoffe in der Suspension muß innerhalb eines Bereiches von etwa 60 bis 95%, vorzugsweise von etwa 70 bis 85% des Flüssigvolumens der Suspension eingeregelt werden.

Die Erfindung kann als eine Verbesserung derjenigen pharmazeutischen Suspensionen auf der Basis von Aluminiumibuprof en angesehen werden, die in der US-PS 4 145 440 beschrieben werden. Dieses Patent beschreibt flüssige pharmazeutische Zubereitungen in Form einer Suspension von Aluminiumibuprofensalzen, die gecfen Gelieren beständig und nicht-backend sind und die eingeregelte Sedimentationseigenschaften aufweisen. Sie können leicht durch Schütteln der Suspension in einer Flasche erneut suspendiert werden, indem das Aluminiumibuprofensalz in einer Sorbit/Glycerin/Wasser-Mischung dispergiert wird, die eine eingeregelte Maximalmenge von pharmazeutisch akzeptablen Suspendiermitteln und wasserlöslichen oberflächenaktiven Mitteln enthält. Die in der US-PS 4 145 beschriebenen Zubereitungen können auch kleine Mengen Äthanol, Sorbinsäure, Süßstoffe,wie Rohrzucker und Natriumbenzoesäuresulfimid, sowie Geschmacksstoffe und Färbemittel enthalten. In dieser Patentschrift wird des weiteren die Verwendung eines Aluminiumibuprofensalzes eines Verhältnisses von etwa zwei Ibuprofenäquivalenten pro Aluminiumatom (in dem Salz) diskutiert.

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Die Zubereitungen, die in der US-PS 4 145 440 beschrieben werden, sind dann wirksam, wenn sie kurz nach ihrer Herstellung verwendet werden. Jedoch wurde überraschenderweise gefunden, ditß sie· beim Stehenlassen während längerer Zeit bei verschiedenen Temperaturen ein Problem aufwerfen, das darin besteht, daß diese Zubereitungen, die auf einer SorbLt/Glycerin-Mischung als flüssiges Vehikel der Suspension beruhen, zu einer Zubereitung führen, die die Eigenschaft des Alterns zeigt. Diese Alterungseigenschaft führt zu einer Verminderung des Auflösungsgrades des aktiven Bestandteils, nämlich des Aluminiumxbuprofensalzes, bis zu einem nichtakzeptablen niedrigen ProZ'2ntgehalt in der flüssigen Suspension, wenn eine längere Lagerbeständigkeit (z.B. 6 Monate oder mehr) wegen kl inischer Anforderungen oder Marktanforderungen verlangt wird, die an das gewünschte suspendierte Produkt wegen weltweiter Verwendung für pädiatrische und geriatrische entzündungshemmende therapeutische Behandlungen gerichtet werden, wobei hier oft lange Lagerzeiten unter schwankender Umgebungstemperatur erforderlich sind.

Die Feststellung des katalytischen Effekts beim Altern der Zubereitung durch die Sorbit/Glycerinbestandteile in der Zubereitung war überraschend, da pharmazeutische Literatur vorliegt, die angibt, daß Sorbit, zu Aluminiumhydroxidgelen gegeben, wirksam den Verlust der säure-verbrauchenden Kapazität des Gels (weniger als zehn-prozentualer Verlust) während 6-monatiger Alterungsdauer verhindert, wenn mit dem wesentlichen Verlust (mehr als 60%iger Verlust) der säure-verbrauchenden Kapazität identischer Gele, die kein Sorbit enthalten, verglichen wird. Eine solche Literaturstelle ist Steven L. Nail et al. "Structure of Aluminum Hydroxide Gel III: Mechanisms of Stabilization by Sorbitol" in Journal of the Pharmaceutical Sciences, Band 65, No. 8,

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August 1976, S. 1195-1198. Bei diesen pharmazeutischen Zubereitungen auf der Basis von Aluminiumibuprofen wurde erfindungsgemäß gefunden, daß Sorbit und Glycerin, aus bisher noch nicht vollständig geklärten Gründen, das Altern zu katalysieren und die Auflösungsgrade des Aluminiumibuprofens in diesen pharmazeutischen Zubereitungen zu vermindern scheinen.. Die chemisch-pharmazeutische Wissenschaft suchte daher weiterhin nach flüssigen pharmazeutischen Suspensionen von Aluminiumibuprofensalzen, die nicht nur gegen die Gelierung beständig und nicht-backend sind sowie eingeregelte Sedimentationseigenschaften aufweisen und zudem leicht durch Schütteln der Suspensionsflasche erneut suspendiert werden können, sondern auch nach flüssigen pharmazeutischen Suspensionen, die keine Bestandteile enthalten, die den Auflösungsgrad des darin enthaltenen Aluminiumibuprofens während normaler Lagerdauer auf ein nichterwünschtes Niveau herabsetze η.

Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue homogene dispergierbare flüssige pharmazeutische Zubereitungen in Form einer Suspension von Aluminiumibuprofensalzen vorzuschlagen, die bessere Auflösungseigenschaften nach der Lagerung zeigen. Darüber hinaus bezweckt es die Erfindung, die Alterungseigenschaft und des weiteren den Auflösungsgrad in der flüssigen pharmazeutischen Zubereitung in Form einer Suspension des Aluminiumibuprofens zu verbessern.

Gegenstand der Erfindung ist eine flüssige pharmazeutische Zubereitung in Form einer Suspension, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie, jeweils auf 100 ml Suspension,

(a) etwa 4 bis etwa 17g Aluminiumibuprofensalz,

(b) etwa 0,2 bis etwa 1,1 g eines pharmazeutisch akzeptablen Suspendiermittels einer durch-

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sehnLttlichen Teilchengröße unter etwa 50 um,

(c) etwa 0,3 bis etwa 0,7 g eines nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen, im wesentlichen wasserlöslichen oberflächenaktiven Mittels und

(d) soviel Wasser, um das Flüssigkeitsvolumen auf insgesamt 100 ml flüssige Suspension zu bringen, enthält.

Die Ziele, die sich die Erfindung gesetzt hat, werden demzufolge dadurch erreicht, indem das Aluminiumibuprofensalz als aktiver Bestandteil in einer flüssigen pharmazeutischen Suspension suspendiert wird, die maximale und eingeregelte Mengen an mikrokristalliner Cellulose, an Natriumcarboxymethylcellulose oder Magnesiumaluminiumsilikaten oder Mischungen davon als Suspendiermittel und pharmazeutisch akzeptable wasserlösliche oberflächenaktive Mittel in einem wäßrigen pharmazeutischen Lösungsmittel bzw. Vehikel enthält, um die durch Sorbit und/oder Glycerin (der Zubereitungen nach der US-PS 4 440) aufgeworfenen Probleme zu behe.ben und um auf diese Weise die Auflösungsgrade während langer Lagerungsdauern anzuheben. Des weiteren wurde gefunden, daß diese verbesserten vorteilhaften Auflösungsyrade des Aluminiumibuprofens als aktiver Bestandteil nicht wesentlich durch die Zugabe oder durch die Gegenwart von bis zu etwa 30 g Rohrzucker pro 100 ml flüssiger Suspensionszubereitung oder äquivalenter Mengen von Süßstoffen in Form von Rohrzucker,Fructose, Glucose, Natriumbenzoesäuresulfidimid und/oder Natriumcyclamat beeinflußt wird. Die Zugabe dieser besonderen Süßstoffe kann den Geschmack und die Eignung der Suspension zur Anwendung bei pädiatrisch und geriatrisch erkrankten Patienten wesentlich verbessern, wobei dennoch die an eine derartige Suspension gerichteten Anforderungen erfüllt werden, die nämlich gegen Gelierung beständig und nicht-backend ist sowie eingeregelte Sedimentationseigenschaften

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zeigt und, wenn sie abgesetzt ist, leicht durch Schütteln in einer Flasche wieder suspendiert worden kann, wobei lediglich eine geringe Beeinflussung des Auflösungs grades de.^c; darin enthaltenen Aluminiumibuprofcns feststellbar ist.

Die bei der Erfindungsdefinition genannte Mischung kann, wenn erforderlich, mit einer ausreichenden Menge Chlorwasserstoff säure oder Natriumhydroxid oder äquivalenter wäßriger Säure- oder Basenlösungen pharmazeutischer Qualität behandelt werden, um den pH-Wert der Suspension auf 4,5 bis 5,5, vorzugsweise auf etwa 5,0 zu bringen. Gewöhnlich werden weniger als 2 ml einer 1o vol.-%igen Chlorwasserstoffsäurelösung pro 100 ml Suspension benötigt.

Die obigen Zubereitungen enthalten kein Sorbit oder Glycerin und keinen Rohrzucker oder einen anderen Zucker vom Saccharidtyp. Derartige Zubereitungen genügen den Tests zur Ermittlunq des Auflösungsgrides und sind im Hinblick auf die angestrebten Auflösungsqrade des darin enthaltenen Aluminiumibuprofensalzes bei längerer folgender Lagerung sowie im Hinblick auf andere vorgenannte Eigenschaften zufriedenstellend. Jedoch haben derartige Zubereitungen einen schalen und kreideartigen Geschmack, den die Mehrzahl der Patienten nicht schätzt.

Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen werden nachfolgend beschrieben. Sie enthalten des weiteren (e) 5 bis 30 g körnigen Rohrzucker ciemäß US-Pharmacopöe in den genannten 100 ml der flüssigen Zubereitung in Form einer Suspension. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß diese Mengen des Rohrzuckers die vorteilhaften höheren Auflösungsgrade flüssiger Suspensionszubereitungen, die Sorbit oder Glycerin nicht enthalten, nach einer ausgedehnten Lagerung nicht we-

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sentlich beeinflussen.

Das bevorzugte Suspendiormittel (b) wird aus der folgenden Gruppe ausgewählt:

(1) eine Mischung aus mikrokristalliner Cellulose als Hauptbestandteil und Natriumcarboxymethylcellulose als Nebenbestandteil,

(2) Magnesiumaluminiumsilikatpulver und

(3) Mischungen aus (1) und (2), wobei das Gesamtgewicht des Gemisches aus den Suspendiermitteln (1) und (2) nicht mehr als etwa 1,1 Gew.-% (der gesamten flüssigen Suspension) ausmacht.

Gegebenenfalls kann die Suspension bis zu etwa 10 ml 95?,igas Äthanol (pro 100 ml) enthalt on, wobei diese Menge vor Zugabe der letztlich erforderlichen Wassermenge zur Schaffung des Gesamtvolumens der Suspension hinzugegeben wird. Das Äthanol unterstützt das Benetzen der festen Bestandteile der Suspension.

Gegebenenfalls kann der Zubereitung auch bis zu etwa 0,3 mg Sorbinsäure N.F. (Nutrition Foundation) pro 100 ml Suspension oder eine andere hierzu äquivalente Substanz hinzugegeben werden, um die Gegenwart von Schimmelpilzen oder Hefepilzen auszuschließen bzw. deren Wachstum und Wirkung zu hemmen.

Des weiteren wurde gefunden, daß anstelle eines Teils oder anstelle der gesamten Menge des Rohrzuckers äquivalente Mengen eines Süßstoffs in Form von Fructose, Glucose, Natriumbenzoesäuresulfimid und/oder Natriumcyclamat ohne wesentliche Herabsetzung des Auflösungsgrades des aktiven Aluminiumibuprofenbestandteils verwendet werden können. Zum Beispiel können anstelle von 5 bis 30 g Rohrzucker in einer dieser Zu-

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bereitungen etwa 6,25 g bis 37,5 g Glucose, etwa 2,94 g bis 17,65 g Fructose, etwa 5 mg bis 60 mg Natriumbenzoesäuresulfimid, etwa 166 mg bis 1 g Natriumcyclamat oder äquivalente süßende Mischungen des Rohrzuckers, der Glucose, der Fructose, des Natriumbenzoesäuresulfimids oder des Natriumcyclamats, wenn es zweckmäßig ist, verwendet werden.

Zu Beispielen von Geschmacksstoffen, die in Mengen bis zu etwa 1 g pro 100 ml Suspension verwendet werden können, zählen der Orange/Zitronen-Geschmacksstoff PFC 84 32 sowie andere pharmazeutisch akzeptable Geschmacksstoffe, wie der Kirschengeschmacksstoff, Pfefferminzöl, doppelt-destilliertes Eukalyptol, Anethol, Methylsalicylat, Cassiaöl, Zimtaldehyd u.dgl.

Eine bevorzugte Ausgestaltung der oben erläuterten erfindungsgemäßen Zubereitung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie, jeweils bezogen auf 100 ml flüssige Suspension,

(a) etwa 4,4 bis 14 g Aluminiumibuprofensalz, das in der Suspensionszubereitung etwa 4 bis 12,7 g Ibuprofenäquivalente liefert ,

(b) etwa 0,2 bis 1,1 g eines Suspendiermittelgemischs aus etwa 0,18 bis 1,0g mikrokristalliner Cellulose und etwa 0,02 bis 0,12 g Natriumcarboxymethylcellulose NF niedriger Viskosität,

(c) etwa 0,3 bis 0,7 g eines Netzmittels, wie (Z)-Sorbitan-mono-9-octadecenoat-poly(oxy-1,2-äthandiyl) derivate, wie Polyoxyäthylen (20) -sorbitanmonooleat, im Handel unter dem Warenzeichen Polysorbat 80 bekannt,

(d) etwa 5 bis 30 g körnigen Rohrzucker gemäß US-Pharmacopöe oder deren Süßeäquivalente an Glucose, Fructose, Natriumsaccharid und/oder Natriumcyclamat,

(e) etwa 0,1 bis 0,3 g Sorbinsäure NF,

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(f) etwa O,032 bis 0,05 ml eines künstlichen Kirschen/Vanille-Geschmacksstoffs,

(g) die zur pH-Einstellung erforderliche Menge einer 1o vol.-'sigen wäßrigen Salzsäurelösung,

(h) die zur pH-Einstellung erforderliche Menge einer 1o gew.-^!;igen wäßrigen Natriumliydroxidlösung und

(i) die zum Auffüllen auf 100 ml flüssiger Suspension erforderliche; Menge an gereinigtem Wasser enthält.

Eine typischerweise bevorzugte flüssige Suspension (des Aluminiumibuprofens) des obigen Typs, d.h. eine bevorzugte besondere flüssige Zubereitung in Form einer Suspension, enthält pro 100 ml flüssiger Suspensionszubereitung:

(a) etwa 8,8 g des Aluminiummonohydroxy-bis(2-(4-isobutylphenyl) propionat salzes / hier als Aluminiumibuprofen- -1'2-SaIz bezeichnet, wobei es sich um ein bevorzugtes Salz handelt' und dieses Salz vorzugsweisi > in pul voriger Form mit einer Oberfläche von mindestens 7 m² pro g ganz besonders bevorzugt wird (8,8 g reines wasserfreies Aluminiumibuprofen-1:2 liefert 8,0 g Ibuprofenäquivalente, wenn es hydrolysiert wird);

(b) etwa.0,5 g eines Suspendiermittels, das etwa 89 Gew.-% mikrokristalline Cellulose und 11 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose NF niedriger Viskosität (AVICEL RC-591) enthält;

(c) etwa 0,5 g Polysorbat 80 gemäß US-Pharmacopöe;

(d) etwa 15 g Rohrzucker gemäß US-Pharmacopöe·;

(e) etwa 0,2 g Sorbinsäure NF;

(f) etwa 0,05 ml eines künstlichen Kirschen/Vanille-Geschmacksstoffs ;

(g) die zur Einstellung eines pH-Wertes von 5,0 erforderliche Menge einer 10 vol.-%igen wäßrigen Salzsäurelösung und

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(h) die zum Auffüllen auf 100 ml erforderliche Menge an gereinigtem Wasser.

Um eine solche flüssige Suspensionszubereitung herzustellen, wird wie folgt vorgegangen: Zu einer Hälfte des gereinigten Wassers (gewünschte Menge) werden in einem tarierten und kalibrierten Beheiter aus rostfreiem Stahl bzw. einem entsprechenden Behälter mikrokristalline Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose als Suspendiermittel gegeben. 30 Minuten lang wird gut gerührt. Hierzu worden Sorbinsäure und Polysorbat 80 gegeben und solange gemischt, bis sich eine Dispersion gebildet hat. Hierzu werden Rohrzucker oder andere Süßstoffe und Geschmacksstoffe gegeben und solange gemischt, bis sich eine Dispersion eingestellt hat. Schließlich wird das Aluminiumibuprofensalz langsam unter schnellem Rühren hinzugegeben, wobei allerdings ein übermäßiger Lufteinschluß zu vermeiden ist. Die Mischung wird solange gerührt, bis das Benetzen abgeschlossen ist. Darauf wird die Mischgeschwindigkeit bis auf eine langsame Schlingerbewegung herabgesetzt, um Luft freizusetzen, bis die Mischung in Form einer schaumfreien Flüssigkeit vorliegt.

Die Chargn kann gegebenenfalls über !Jacht in diesem Verfahrensstadium stehengelassen werden, um dann erneut zur Gewährleistung der Luftentfernung gerührt zu werden. Wenn die Luft ausreichend ausgetrieben ist, wird der pH-Wert mittels Chlorwasserstoffsäure auf 5 eingeregelt und die Mischung dann mit dem verbleibenden gereinigten Wasser auf das gewünschte Gesamtvolumen gebracht. Die Mischung wird über eine Kolloidmühle geführt, um die Aggregate aufzubrechen. Darauf wird langsam gerührt, um die eingeschlossene Luft zu entfernen.

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Das Aluminiumibuprofensalz in der Suspension stellt ein Salz der nachfolgende! Formol 1 dar,worin bedeuten: χ eine Zahl von 0 bis 2 und y eine Zahl von 1 bis 3, so daß die Summe von χ und y gleich 3 ist. Diese Formel soll auch Mischungen des Mono-Ibuprofenaluminiumsalzes, Di-ibuprofenaluminiumsalzes und Tri-ibuprofenaluminiumsalzes erfassen, so daß in einer typischen Probe des Aluminiumsalzes das Durchschnittsverhältnis des Ibuprofenteils zu dem Aluminiumatom in der Probe im Bereich von 0,9 bis 2,9 liegt. Die bevorzugten Aluminiumibuprofensalze zur Verwendung in diesen Zubereitungen sind diejenigen, die ein durchschnittliches Verhältnis Ibuprofensäureäquivalent(e) pro Aluminiumatom von etwa 1 bis 2 haben (x=1 bis 2; y=1 bis 2) . Es wurden Aluminiumibuprofensuspens ionen gemäß der Erfindung hergestellt, bei denen ein Aluminiumibuprofensalz verwendet wurde, das durchschnittlich etwa zwei Ibuprofenanteile pro Aluminiumatom enthält, obwohl Aluminiumibuprofensalze, die herunter bis zu etwa 1 Äquivalent Ibuprofen pro Aluminiumatom enthalten, in diesen Suspensionen sehr gute Eignung zeigen. Aluminiumibuprofensalze, die bis dicht an das Maximalverhältnis von drei Ibuprofenäquivalenten pro Aluminiumatom gehen, können verwendet werden. Sie werden jedoch nicht bevorzugt, da sie sehr schwierig von dom anhaftenden Ibuprofon durch Reinigung zu befreien sind, das, wie bereits gesagt, für den unangenehmen Geschmack verantwortlich ist, und da sie in einem wäßrigen Medium teilweise zu Hydroxyaluminiumibuprofensalzen und freiem Ibuprofen hydrolysieren.

Das bevorzugte Aluminiummonohydroxy-bis-ibuprofensalz, das in den Suspensionen verwendet wird, kann nach einem allgemeinen Verfahren von Sinkula hergestellt werden, das auf der folgenden Formel beruht: 2'ibuprofen Na+·

+ AlCl₃ + NaOH * (Ibuprofen)₂-A10H + 3NaCl. Hierin

bedeutet "Ibuprofen" die anionische Form der 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure. Auch das Dihydroxymono-ibuprofen-aluminiumsalz (x=2 und y=1) liefert gute flüssige

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Zubereitungen in Form einer Suspension. Ein typischer Versuch, bei dem dieses Verfahren in einem kleineren Maßstab durchgeführt wird, wird nachfolgend beschrieben:

Aluminiumibüprofen-1:2-Salz

Eine gerührte Lösung des Natriumibuprofens (22,8 g, 0,1 Mol) in 200 ml deionisiertem Wasser wird auf 65°C erhitzt und in einer Zugabemenge von 10 ml pro Minute mit einer Lösung des Aluminiumchloridhexahydrats (10,84 g, 0,0449 Mol) in 100 ml deionisiertem Wasser behandelt. Der pH-Wert wird überwacht und während der hauptsächlichen Reaktion durch Zugabe von 43 ml 1,0 normaler NaOH (0,043 Mol) bei 7,1 bis 7,3 konstant gehalten. Die Temperatur wird auf 50 C abfallen gelassen. Ein weißer Feststoff wird durch Filtration gewonnen. Der Feststoff wird mit Wasser (6 χ 100 nü ) gewaschen. Der feuchte Kuchen wird luftgetrocknet. Das abschließende Trocknen erfolgt bei Raumtemperatur während 3 Stunden über Phosphorpentoxid unter Anlegen eines hohen Vakuums. Für Cp₆H-Jj-Ot-Al wurden dabei folgende Analysenwerte ermittelt:

C	ber 68,	■ 70	ge f. (korrigiert gelialt) 68,87	bezüglich Wasser
H	7,	76	7,69
Al	5,	93	6,24 (Asche)	6,31 (EDTA)
H₂O	-		0,77

Gegebenenfalls kann das Aluminiununonohydroxy-bis-ibuprofensalz, das vor dem Trocknen erhalten wurde, mit wäßrigen Salzsäurelösungen gewaschen werden, d.h. mit einer ausreichenden Menge 0,01 bis 0,1 normaler Chlorwasserstoff säure, um den pH-Wert der Aluminium-bis-ibuprofensalz/wäßrige Säurelösung-Mischung auf etwa 3 bis

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3,5 während etwi 1 Stunde zur weiteren Reinigung des Salzes einzuregeln.

Auf diese Weise hergestellte Aluminiummonohydroxy-bisibuprofensalze haben bedeutend stärkere Oberflächeneigenschaften als solche Aluminiumibuprofensalze, die nach den bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch das Aluminiumtriäthy1- oder Aluminiumisobutoxiddiäthyl-Verfahren, das in der US-PS 3 865 857 und der DE-OS 2 213 704 beschrieben wird. Aluminiummonohydroxybis-ibuprofensalze können nach dem vorstehend beschriebenen Sinkula-Verfahren hergestellt werden und zeigen Oberflächen von mehr als 7 m² pro g, wodurch die Aluminiumibuprofensalze in Form vollständig bioäquivalenter Dosierungen in vernünftig kleine Arzneimittel-Bindemittelmengen von Ibuprofenäquivalenten überführt werden können, die mit den vorliegenden Ibuprofensäurearzneimittelformen erhalten werden.

Diese neuen Suspensionen sind so geplant und werden derartig hergestellt, daß sie pro 5 ml~Dosis zwischen etwa 200 und 600 mg Ibuprofenäquivalentedes Aluminiumibuprofensalzes enthalten. Die Gewichtsprozente des Aluminiumibuprofensalzes werden herangezogen, die der ausgewählten Konzentration entsprechen. Zum Beispiel beträgt das Gewicht des Aluminiumdiibuprofensalzes pro 100 ml Suspension bei einer pädiatrischen Suspension, die etwa 200 mg Ibuprofenäquivalente pro 5 ml Dosis enthält, etwa 4,4 g. Bei einer normalen Erwachsenendosis von 400 mg des Ibuprofenäquivalents beträgt der Gewichtsgehalt des gleichen Aluminiumdiibuprofensalzes etwa 8,8 g.Und bei einer stärkeren 600 mg-Dosis des Ibuprofenäquivalents würde die Dosierung eines derartigen Diibuprofenaluminiumsalzes etwa 13,2 g dieses Aluminiumdiibuprofensalzes pro 100 ml Suspension betragen.

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Da es sich hierbei um pharmazeutische Suspensionen handelt, muß die Qualität des Rohrzuckers für pharmazeutische Zwecke geeignet sein. Versuche mit verschiedenen Rohrzuckerkonzentrationen von 5-30 Gew.-% zeigen, daß die Veränderung des AufJ önunq.'Kjradci·; dos Aluminiumibuprofcns (A, ) zufällig zu sein und nicht mit dem Rohrzuckergehalt in der flüssigen Suspension korrelierbnr zu sein scheint. Dor jeweilige Rohrzuckergehalt in diesen flüssigen Suspensionszubereitungen kann durch geschmackliche Prüfungen festgelegt werden. Mindestens etwa 5 Gew.-% Rohrzucker werden für eine minimale Süße und für das Maskieren des Geschmackes benötigt, wenn Rohrzucker der einzige Süßstoff in der Zubereitung ist, während Rohrzuckergehalte über 25 Gew.-% dazu führen, daß die Suspensionen zu süß sind. Die Viskosität und die Sedimentationseigenschaft dieser flüssigen Suspensionen werden nicht wesentlich durch einen Rohrzuckergehalt von 5 bis 25% beeinflußt. Bei dem bevorzugten mittleren Konzentrationsbereich des Rohrzuckers (etwa 15 Gew.-%) liefern diese flüssigein Suspensionszubereitungen etwa 0,75 g Rohrzucker pro 5 ml Dosis der flüssigen Suspensionen.

Des weiteren steigt die Viskosität der Suspension bei einer angegebenen Menge des Suspendiermittels in der Suspension an, wenn die Teilchengröße des Aluminiumibuprofensalzbestandteils in diesen flüssigen Suspensionen feiner wird, wobei "feiner" ausdrückt, daß die Teilchengröße klein genug ist, um Oberflächen zu haben, die sich dem Wert von 7 m². pro g annähern oder vorzugsweise überschreiten, vorzugsweise in diesem Zeitpunkt in einem Bereich von 12 bis 16 m² pro g liegen. Dieser Viskositätsanstieg kann, wenn gewünscht, durch Herabsetzung des Gehalts des Suspendiermittels aufgewogen werden. Zum Beispie] kann der gewichtsprozentuale Anteil der Suspendiermitte.L in Form von mikrokristalliner Cellulose und Natriumc. ι rboxymethylcellulose

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bei unseren bevorzugten SuspensionsZubereitungen auf der Basis fein zerteilten Aluminium bis-ibuprofensalzes auf die Hälfte der Mengen herabgesetzt werden, die in der US-PS 4 145 440 genannt werden.

Zu den für die Zwecke der Erfindung in Frage kommenden Suspendiermitte3π zählen Acacia U.S.P., Bentonit U.S.P., Carbomer N.F., Nati iumcarboxymethylccllulo^e U.S.P-, Polyvinylalkoho] U.S.P., Povidone U.S.P., Traganth U.S.P. (Tragacanth), Xanthangummi NF, mikrokristalline Cellulose N.F. u.dgl., bei denen es sich meistens um Pulver einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als etwa 50 um handelt.

Zu den Beispielen bevorzugter Suspendiermittel, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Suspensionen verwendet werden können, zählen:

(1) Avicel RC-591, das im Handel als mikrokristalline Cellulose erhältlich ist (vertrieben von der FMC Corporation, Avicel Department, Marcus Hook, Pa., 19601) und von der gesagt wird, daß sie in kolloidaler Form von etwa 89% mikrokristallinem Cellulosegel , vermischt mit etwa 11% Natriumcarboxymethylcellulose , getrocknet vorliegt. Dieses Produkt ist leicht in Wasser dispergierbar . Es ist in Wasser, organischen Lösungsmitteln und verdünnten Säuren unlöslich. Es ist teilweise löslich in verdünnten Alkalien. Seine physikalischen und chemischen Spezifikationen sind entsprechend dem National Formulary, Vol. XIV wie folgt: Trocknungsverlust: nicht mehr als 8% seines Gewichtes; Gehalt an Schwermetall: weniger als 0,001% oder 10 ppm; Visko-

2 sität einer 1,2 %igen Dispersion: 0,065 + 0,025 Ns/m (65 +25 cp) ; pH-Wert einer 1,2 %igen Dispersion: 6 bis 8 und Gehalt der Probe an Natriumcarboxymethylcellulose: 11 (8,25 bis 13,75)%. Andere mikrokristalline Cellulose-

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produkte ähnlicher pharmazeutischer Qualität können verwendet werden.

(2) Veegum F stellt ein raikrofeines pulveriges Magnesiumaluminiumsilikat dar (hergestellt und vertrieben von R.T. Vanderbilt Company, Inc., Specialties Department, 230 Park Avenue, New York, N.Y. 10017).Dieses pulverige Suspendiermittel soll ein anorganische?s,komplexes,kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat einer durchschnittlichen chemischen Zusammensetzung haben, die (als Oxide) wie folgt angegeben wird:

Siliciumdioxid 61,1 %

Magnesiumoxid 13,7 %

Aluminiumoxid 9,3 %

Titanoxid 0,1 %

Eisen(Ill)oxid 0,9 %

Calciumoxid 2,7 %

Natr.i umox id 2,9%

Kaliumoxid 0,3 H,

Kohlendioxid 1,8%

gebundenes Wasser 7,2 %.

Die Teilchen sind so groß, daß sie durch ein Sieb einer lichten Maschenweite von 0,044 mm (326 mesh) treten.

Es wurde gefunden, daß es für die pharmazeutischen flüssigen Suspensionen des Aluminiumibuprofens, die obige Kriterien erfüllen, wichtig ist, die Menge des Suspendiermittels auf mindestens etwa 0,2 bis etwa 1,1 Gew.-%, vorzugsweise unter etwa 2 Gew.-% einzuregeln, wobei die besonderen Mengen jeweils von dem gewählten Suspendiermittel abhängen. Wenn die Gewichtsmengen der Suspendiermittel unter dem genannten unteren Limit liegen, dann wird das Material nicht ausreichend suspendiert und als Ergebnis dessen scheiden sich die festen Bestandteile

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der Suspension un.er Bildung eines Kuchens aus, der schwierig zu dispergieren ist. Wenn die Mengu der Suspendiermittel dcutlicli oh Thalb des WtLcj; von 1,1 Gew.-% liegt, dann wird die Suspension übermäßig dick und i st nicht fließfähig.

Die Netzmittel oder oberflächenaktiven Mittel, die in den erfindungsgemäßen Suspensionen verwendet werden, müssen pharmazeutisch akzeptabel sein, d.h. nicht toxisch, und in den verwendeten Mengen im wesentlichen wasserlöslich und wirksam sein, um die festen Bestandteile löslich zu halten oder mit der Suspensionszubereitung kompatibel zu machen. Das Netzmittel oder das oberflächenaktive Mitte] kann eine nichtionische, anionische oder kationische chemische Verbindung oder Zusammensetzung sein, die ihre Funktion bei einer Konzentration von nicht mehr als etwa 0,8 Gew.-%, bezogen auf etwa 100 ml flüssige Suspension, ausübt. Beispiele von bevorzugten wasserlöslichen Netzmitteln oder oberflächenaktiven Mitteln für die erfindungsgemäßeriAluminiumibuprofensuspensionen sind: Polysorbat 80 (Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat), Polysorbat 60 (Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonostearat), Myrj 52 (Polyoxyäthylenstearat gemäß US-Pharmacopöe ), Glycerinmonostearat, Glycerinmonooleat, Glycerinmonoricinoleat, Pluronic F-68 (ein Polyoxyäthylenpolyoxypropylenmischpolymerisat, das etwa 80 % Polyoxyäthyleneinheiten und einen Polyoxypropylenanteil enthält, dessen Molekulargewicht etwa 1750 beträgt) als nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, Natriumlaurylsulfat als anionisches oberflächenaktives Mittel und Myristylgamma-picoliniumchlorid als kationisches oberflächenaktives Mittel.

Die Erfindung soll nachfolgend anhand von Herstellungsverfahren und Beispielen noch näher erläutert werden.

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Herstellungsverfahren I

Es erläutert das Verfahren der US-PS 4 145 440 / Sorbit/Glycerin-Bindeinittel.

Bestandteile Menge

Avicel RC-591 (eine Mischung aus

89% mikrokristalliner Cellulose und

11% Natriumcarboxymethylcellulose

NF niedriger Viskosität) 1 ,0%

Natriumcarboxymethylcellulose

gemäß US-Pharmacopöe (niedrige

Viskosität) 0,2%

Glycerin gemäß US-Pharmacopöe 10,0%

Sorbinsäure NP 0,2% Polysorbat 80 gemäß US-Pharmacopöe

(Lebensmittelquaütät) 0,5%

Sorbitlösung (70%) gemäß US-Pharmacopöe 20,0%

Aluminiumibuprofen-1:2-Salz 8,8%

30%ige Natriumhydroxidlösung (zur Einregelung des

pH-Wertes)

Gereinigtes Wasser gemäß US-Pharmacopöe, um das Volumen auf 100,0%

zu bringen.

■ 3124"OH

Vorschrift:

Bas Produkt Avicel wird in etwa 50% des gereinigten Wassers unter Hochgeschwindigkeitsrühren während einer halben Stunde dispergiert. Natriumcarboxymethylcellulose wird mit einem Drittel des Glycerins benetzt und zu der Avicel-Dispersion gegeben. Unter konstantem Rühren bei massiger Geschwindigkeit wird der Rest des Glycerins, der Sorbinsäure, des Polysorbats 80 und der Sorbitlösung gegeben. Es folgt ein gutes Mischen. Unter schnellem Rühren wird das Aluminiumibuprofen hinzugegeben. Das endgültige Volumen wird durch Zugabe gereinigten Wassers eingestellt. Dann wird der pH-Wert auf 5,0 eingeregelt, homogenisiert und langsam gerührt, um überschüssige Luft zu entfernen.

Ergebnxsse:	Lagerbedingungen auf	die Auflösung
Wirkung der	Temperatur	^A60 ⁺
Alterung		100,1/100,5
Anfänglich	47° C	72,0/ 67,2
1 Woche	56° c	38,1/ 38,1
1 Woche	7O° c	3'· ,8/ 3 3,7
1 Woche	90° c	22,4/ 23,3
1 Woche	Raumtemperatur	67,8/ 70,8
4 Monate

Ag₀: Prozent, gelöst in einer Stunde in einem Puffer von pH 7,2 bei 37 C. Eine vollständige Beschreibung des Lösungssystems erfolgt nachfolgend.

.'■- -" "- 3Γ124Ό T4

Aussehen: 9-monatige Lagerung bei Umgebungsbedingungen; schwache Sedimentation, leichtes erneutes Suspendieren.

Diese Zubereitung zeigt vorzügliche Eigenschaften: Kein Backen, Beständigkeit gegen Gelierung, gute Sedimentation, chemische Beständigkeit und Feinheit. Jedoch nimmt der 'Auflösungsgrad beim Altern, wie oben gezeigt, drastisch ab. Die Erfindung führt, wie die nachfolgenden Beispiele zeigen, zu einer bedeutsamen Verbesserung.

Beispiel 1

Bindemittel: Rohrzucker

Bestandteile Menge

Avicel RC-591 (eine Mischung aus 89% mikrokristalliner Cellulose und 11% NatriumcarboxymethyleelLu-

lose) 1,0%

Sorbinsäure NF 0,2%

Polysorbat 80 gemäß US-Pharmacopöe (Lebensmittelqualität) 0,5%

Körniger Rohrzucker gemäß US-Pharma-

copöe 15,0%

Aluminiumibuprofen-1:2-Salz (5%iger Überschuß) 9,63%

Kirschen/Vanille-Geschmacksstoff 0,032%

Gereinigtes Wasser gemäß US-Pharma-

copöe zum Auffüllen auf 100,0%

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■" 3Ί2Α0Η

Vorschrift:

Zu etwa 50% des gere nicrten Wassers wird das Avicel gegeben. Dann wird während etwa dreißig Minuten unter Erhitzen auf 50°C gut gerührt. Es werden das j olysorbat 80 und die Sorbinsäure hinzugegeben. Es folg¹ dann solange ein Mischen, bis eine Dispersion vorliegt, darauf worden dir Rohrzucker und der Geschmacksstoff hinzug< geben und solange gemischt, bis alles dispergiert ist. Es folgt die Zugabe des AIuminiumibuprofens. Es schließt sich ein langsames Rühren solange an, bis das Benetzen abgeschlossen ist. Die Suspension wird in einer Kugelmühle behandelt. Danach wird der pH-Wert auf 5,0 eingeregelt und das endgültige Volumen mit gereinigtem Wasser eingestellt.

Ergebnisse:	Lagerbedingungen auf	die	Auflösung
Wirkung der	Tempe ratur		^A60
Alterung	25° C 56° C 47° C	105 93 97	,4/107,6 ,3/ 92,9 ,8/100,6
1 Woche 1 Woche 1 Monat
Aussehen:

Geringfügige Sedimentation und Gelieren nach 4 Monaten; das Sediment war durch Schütteln ohne weiteres erneut in eine Suspension zu überführen.

Diese Formulierung zeigt hervorragende Sedimentationseigenschaften, Feinheit usw., die auch durch das Herstellungsverfahren I erzielbar sind. Jodoch ist sie dem Produkt, αειε durch das Herstellungsverfahren I hergestellt worden ist, darin überlegen, daß die Auflösungsgrade

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31240U

beim Altern sich nicht in wesentlichem Umfange ändern. Der Einsatz von Rohrzucker für Sorbit und Glycerin verursacht diesen Unterschied. Scheinbar .^c;ind das Sorbit und/ oder das Glycerin für diese schlechte Alterung verantwortlich.

Eine Serie von experimentellen Ansätzen wurde durchgeführt, um dia bedeutenden Faktoren dieses Alterungsphänonions festzustellen. Die folgenden vit?r Beispiele zeigen, daß Sorbit und Glycerin die Ursache für die Abnahme des Auflösungsgrades sind.

Herstellungsverfahren II Rezept: Kein Sorbit
Bestandteile

Avicel RC-591 (eine Mischung aus 89% mikrokristalliner Cellulose und 11 % Natriumcarboxymethylcellu Lose

NF (niedriger Viskosität) 1,0%

Natriumcarboxymethylcellulose gemäß US-PharmacopÖe (niedri ge Viskosität) 0,2%

Glycerin gemäß US-Pharmacopöe 10,0%

Polysorbat 80 gemäß US-Pharmacopöe (Lebensmittelqualität) 0,5%

Sorbinsäure NF 0,1%

Aluminiumibuprofen-1:2-Salz 8,8%

BAD ORIGINAL

iO%ige Sal-.säurelösung (zur Einregelung des

pH-Wertes)

Gereinigte:; Wc sser gemäß

US-Pharmac ·ρο( zur

Einstelluni j der 100'iigen

Menge.

Vorschrift;

Das Produkt Avicel wird in etwa 50% des gereinigten Wassers unter Hochgeschwindigkeitsrühren während etwa einer halben Stunde dispergiert. Natriumcarboxymethylcellulosewird mit etwa einem Drittel des Glycerins benetzt. Dazu wird die Avicel-Dispersion gegeben. Unter konstantem Rühren bei mäßiger Geschwindigkeit wird der Rest des Glycerins, der Sorbinsäure und des Polysorbats 80 hinzugegeben. Es folgt ein gutes Mischen. Unter heftigem Rühren wird das Aluminiumibuprofen hinzugefügt. Das endgültige Volumen wird mit gereinigtem Wasser eingestellt. Der pH-Wert wird auf 5,0 gebracht. Es schließt sich ein Homogenisieren an.

Ergebnxsse:	Lagerbedingungen	auf das Auflösen
Wirkung der	Temperatur	^A60
Alterung	56° C	94,3 24,5
Anfänglich 1 Woche
Aussehen:

Nach 8 Monaten: Dicke und gleichmäßige Suspension, die durch Schütteln wieder in eine Suspension überführt

BAD ORIGINAL

werden kann.

Herstellungsverfahren III Rezept: Kein Glycerin

Bestandteile Menge

Avicel RC-591 (eine Mischung aus
89% mikrokristalliner Cellulose
und 11% Natriumcarboxymethylcellulose NF (niedrige Viskosität)) 1,0%

Natriumcarboxymethylcellulose

gemäß US-Pharmacopöe

(niedrige Viskosität) 0,2%

Sorbinsäure NF 0,1%

Polysorbat 80 gemäß US-Pharmacopöe (Lebensmittelqualität) 0,5%

Sorbitlösung (70%) gemäß

US-Pharmacopöe 20,0%

Aluminiumibuprofen-1:2-Salz 8,8%

10%ige Salzsäurelösung (zur Einregelung des

pH-Wertes)

Gereinigtes Wasser gemäß
US-Pharmacopöe zur Einstellung der Menge von 100,0%.

BAD

·. - "' ^: 31*2-4 O U

Vorschrift:

Das Avicel wird in 50% des gereinigten Wassers unter Hochgeschwindigkeü srühren während ungefähr einer halben Stunde dispergiort. Dazu wird die Natriumcarboxymethylcellulose, die Sorbinsäure, das Polysorbat 80 und die Sorbitlösung gegeben. Es folgt ein gutes Mischen, Unter schnellem Rühren wird das Aluminiumibuprofen zugegeben. Das fertige VoIamen wird mit gereinigtem Wasser eingestellt. Es folgt eine Einregelung des pH-Wertes auf 5,0 und ein Homogenisieren.

Ergebnisse:	Lagerbedingungen auf das	Auflösen
Wirkung der	Temperatur	^A60
Alterung	56° C	102,8 34,3
Anfänglich 1 Woche
Aussehen:

Nach 8 Monaten: Dicke und gleichmäßige Suspension; das Sediment wird durch Schütteln wieder in eine Suspension überführt.

Beispiel II

Rezept: Keine Sorbitlösung oder Glycerin Bestandteile

Avicel RC-591 (eine Mischung aus 89% mikrokristalliner Cellulose

BAD ORIG/N_AL

und 11% Natriumcarboxymethylcellulose NF (niedrige Viskosität) 1,0%

Natriumcarboxymethy!cellulose gemäß US-Pharmacopöe (niedrige Viskosität) 0,2%

Sorbinsäure NF 0,1%

Polysorbat 80 gemäß US-Pharma-

copöe (Lebensmittelqualität) 0,5%

Aluminiumibuprofen-1:2-Salz 8,8%

10%ige Sal2säurelösung (zur Einregelung des

pH-Wertes)

Gereinigtes Wasser gemäß US-Pharmacopöe zur Einstellung der fertigen Menge von 100,0%.

Vorschrift:

Das Avicel-Produkt wird in etwa '.Of. .Ich qeroiniyton Wassers unter Hochtjcschwindigke.i tsrlihren w ihrimd etwa einer halben Stunde dispergiert. Dazu wird die Natriumcarboxymethylcellulose, die Sorbinsäure und das Polysorbat gegeben. Es schließt sich ein gutes Mischen an. Danach folgt die Zugabe des Aluminiumibuprofens unter starkem Rühren. Das fertige Volumen wird mit gereinigtem Wasser eingestellt, der pH-Wert auf 5,0 gebracht und homogenisiert.

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■ "-3124G14

Ergebnisse:	Lagerbedingungen auf	das Auflösen
Wirkung der	Temperatur	^A60
Alterung	56° C	96,4/101,0 100,2/ 97,5
Anfänglich 1 Woche
Aussehen:

Nach 8 Monaten: Geringfügige Sedimentation und leichtes erneutes Suspendierein.

Beispiel III Bestandteile Menge

Aluminium-ibuprofen-1:2-Salz 8,8%

Polysorbat 80 gemäß US-Pharmacopöe (Lebensmittelqualität) 0,5%

Gereinigtes Wasser gemäß US-Pharmacopöe zur Schaffung einer Menge von 100,0%.

Vorschrift:

Polysorbat 80 wird zu etwa 50?. des gereinigten Wassers gegeben. Es schließt sich ein gutes Mischen an. Danach wird unter starkem Rühren das Aluminiumibuprofen hinzugefügt. Es folgt ein Rühren während etwa drei Tagen. Dann wird das endgültige Volumen mit gereinigtem Wasser eingestellt und bei dichtem Absetzen homogenisiert.

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. . :: "^:· 31240Η

Ergebnisse: Wirkung der Lagerbedingungen auf das Auflösen

Suspension Alterung Temperatur A,^

bO

A 1 Woche Raumtempera- 93,8

tür

B 1 Woche 56° C 93,1

Aussehen:

Die Suspension sedimentierte ohne weiteres und zeigte eine Tendenz zur Kuchenbildung.

Die obigen Herstellungsverfahren und Beispiele zeigen klar und deutlich, daß sowohl Sorbit a Ls auch Glycerin dem Aluminiumibuprofen eine geringere Reaktivität verleihen, d.h. sie hydrolysieren und lösen langsamer. Dieses war nicht zu erwarten, da frühere experimentelle Arbeiten mit analogen Verbindungen zeigten, daß Sorbit und andere Polyhydroxyverbindungen tatsächlich die Abnahme der Reaktivität des Al(OH)₃, die normalerweise beim Altern auftritt, hemmt. Hierzu sei auf S.L. Neil et al., J. Pharmaceutical Sciences, 65, (1976) S. 1195 verwiesen. Dieser Effekt kann durch die Wasserstoffbindung zwischen den Hydroxylgruppen des Sorbits und den Kanten der Hydroxyaluminiumteilchen, dLe die sekundäre PolymerisatLonsreaktion hemmen, erkLärt werden. Es war dann überraschend, daß Sorbit 1 .its ichlich den Alterungseffekt dieser Aluminiumsalze kataLysiert. Zusätzlich war es jedoch gänzlich unerwartet, daß Rohrzucker sich

BAD ORIGINAL

von anderen Süßstoffen bezüglich seines Verhaltens so deutlich abhebt.

Verfahren des AufIosungstests

Ein Verfahren zur Durchführung des Auflösungstests zur Ermittlung verg] eichbarer Werte dos Auflösungsgrades bei verschiedenen flüssigen Suspensionen des AIuminiumibuprofem; wird nachfolgend angegeben:

Auflösungsbedincfungen

Apparat: RFSB-Auflösungssystem

Probenmenge: 2,0 ml Aluminiumibuprofen

Suspension (80 mg/ml) Auflösungsf lüss.Lgke it:

900 ml	0,05	M	KH₂PO₄
Pufferung	bei	dem	pH-
Wert von	7,2
37°C
600 U/min

Temperatur:

Rührgeschwindigkeit:

Filter: 1/2 um-Glasfilter

Rotationsfilter (mit stationärem Korbsystem) nach der US-PS 3 801 280.

Vorgehen bei den Studien des Auflösungsvorganges

Das Äquivalentgowicht von 2,0 ml Suspension (bezogen auf das spezifische Gewicht der Suspension) wird zum Zeitpunkt null zu jedem Becher gegeben, der 900 ml eines bei dem pH-Wert 7,2 puffernden Systems enthält. Die Behälter werden ausgespült und die Waschungen zu der Lösung in den Bechern gegeben. 10,0 ml des Filtrats werden manuell zu festgesetzten Zeiten abgenommen und in 20 ml .-Scinti llationsglasf läschchen gegeben. Vor Fertigstellung der Proben wird ein intermittierendes

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'-" "3Ϊ2-40Η

Pumpen durchgeführt, um eine gleichmäßige Probe von dem Filtrat zu erhalten. Ein leerer Korb wird eingefügt, um jeglichen Strudel auszuschließen. Al Le Proben werden sofort über ein Filter mit 0,4 μπτ-ΓΙΙΙ 1 iporon filtriert. Eine 1 normale NaoH-Lösung wird in jeden Becher nach der Fertigstellung der Proben gegeben, um den pH-Wert des Phosphatpuffers auf ca. 11,0 einzuregeln. Die Fertigprobe wird nach vierundzwanzig Stunden abgenommen, um die Gesamtmenge des vorliegenden Ibuprofens zu prüfen. Diese Konzentration wird mit D_lon% angesetzt, wobei es sich um die theoretische Menge des vorliegenden Ibuprofens handelt.

Bedingungen bei der Hochdruckflussigch ι -omatographie

Säule:

Lösungsmittel:

Innerer Standard:

Strömungsgeschwindigkeit: Druck:

Pumpe: Detektor:

EM Hibar II Lichrosorb RP-8, 10 um, oder eine entsprechende Säule für die Umkehrphasenchromatographie Acetonitril, Phosphatpuffer pH 7 ,2

40:60; pH-Werteinregelung auf 7,3

0,002 M Acetophenon in einem Phcsphatpuffer des pH-Wertes 7,2
1,5 ml/min
68,67-10:!,49 bar
(1OO0-15O0 psi)

Altex 1K)A Lösungsdosierungspumpe odor eine entsprechende Pumpe

Hitachi 100-40 UV-VIS, Spektralphotometer mit variabler Wellenlänge oder ein entsprechendes Gerät

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31240U

_ Ο·7 _

Wellenlänge: Spaltbreite: Skaleneinsteilung: Dämpfung: Integrator:

Probennehmer:

Injizierte Probenmenge: 23() nm
2,0 nm
0,3 ABS
128

HP 338OA Integrator-Schreiber oder entsprechendes Gerät

WISP 710, automatischer Probennehmer oder entsprechendes Gerät
50 ul

Geänderte Prüfbedingungen bei der Hochdruckflüssigchromatographie

Säule:

Pumpe:

Detektor:

Injektor:

Skaleneinstellung: Lösungsmittel:

Probe: Strömungsgeschwindigkeit: Wellenlänge: Microbondapak C.g (Umkehrphase (Wasser)) oder entsprechendes Gerät

Doppelkopfpumpe LDC (Milton Roy Minipump) oder ein entsprechendes Gerät Beckman Spektralphotometer DUR (UV) oder ein entsprechendes Gerät

Rheodyne-Schleifen (20 ul)-Injektor oder entsprechendes Gerät

0-0,56 AUFS

UV Acetonitril/Wasser/Essigsäure (50:50:0,5) 20 ul, Gehalt: 0,05-0,5 mg/ml 2,5 ml/min
228 nm

BAD ORIGINAL

Herstellung des äußeren Standards

Der äußere Standard wird dadurch hergestellt, indem eine bekannte Menge eines Ibuprofens in einem 7,2 pH-Phosphatpuffer gelöst wird. WiederhoH werden Injektionen durchgeführt und ein durchschnittliche-s Mengen/Flächen-Verhältnis des inneren Standards und des Ibuprofen-Standards bei der Programmierung des Integrators verwendet.

Probenherstellung

Gleiche Volumina des Probenfiltrats und der Lösung des inneren Standards werden gemischt und dann aliquote Mengen dieser Mischung auf die Säule LnjJziert.

Berechnung des prozentualen Gehalts dc is gelösten Ibuprofens

Das mit dem inneren Standard arbeitende Verfahren, bei dem der Integrator HP 3380 herangezogen wird, wird zur Berechnung der Konzentration des Ibuprofens in den Proben verwendet.

Beispiel: Theoretische Menge (D.. %) des in 2,0 ml der Suspension vorliegenden Ibuprofens= 1 ·50 mg

160 mg Ibuprofen = 0,1774 mg Ibuprofen/ml 902 ml Lösungsflüssigkeit

Beispiel IV

Vergleich der 'Wirkung verschiedener Saccharide und Süßstoffe auf die Auflösungsgrade (A^_Q) des Alumin iumibupro fens

Eine Anzahl von Süßstoffen, die gewöhnlich in flüssigen

BAD ORiGiNAL

■ '3124ÜK

pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Verabreichung verwendet werden, werden, wie nachfolgend dargelegt, einer Standardzuberiitunq einverleibt. Danach folgen Tests im Hinblick a if d.i<· Auflösungsgrade Die Testzubereitung war v/ie folgt zusühihk-iKjowLzt:

Bestandteile Menge pro 100 ml

Mikrokristalline Cellulose und Natriumcarboxymethy1-cellulose N.F. (niedrige

Viskosität) 0,5 g

Polysortat 80 N. F. 0,5 g

Sorbinsäure N.F. 0,2 g

Kir scheri /Va ni lie- Geschmacksstoff 0,005 ml

Aluminiumibuprofen (wie beim Herstellungsverfahren I) 8,8 g

10%ige Chlorwasserstoffsäurelösung ^ur Einregelung des

pH-Werts auf 5,0

TestsüßiJtoff (Rohrzucker) 10 g

Wasser zur Auffüllung des

Volumens auf 100 ml

Bei diesen Tests wurden 10 g eines jeden Süßstoffs, unabhängig von seLner relativen Süße, verwendet, um die jeweiligen Wirkungen des Testsüßstoffs auf die

BAD ORIGfNAL

• -" "-3Τ240Ί4"

AuflÖHunq;;qrad<- des Aluminiumibuprofens als aktiver Bestandteil in den jeweiligen Zubereitungen zu bestimmen. Es ist klar, daß dann, wenn der gewünschte Süßstoff ausgewählt wird, dessen Gewichtsmenge innerhalb des oben angegebenen Bereiches in der c esamten Zubereitung eingeregelt wird, um soweit wie möglich den gewünschten Süßgrad in den Zubereitungen zu erhalten.

Die jeweiligen flüssigen pharmazeutischen Testsuspensionen wurden innerhalb weniger Tage nach der Zubereitung (anfängliche A. -Werte) getestet. Dann wurden erneut Prüfungen durchgeführt, nachdem ein TeLl der gleichen flüssigen pharmazeutischen Suspension oine Woche lang bei 56 C lagerte (eine Woche 56 C, A. -Wert). Dieses beschleunigte Altern simuliert (im LabJr) ein langzeitiges Altern bei 25 C bei einer Lagerung in einem Viarenlager.

Der Auflösungsgeschwindigkeitstest wird wie folgt durchge führt:

2 ml der Testsuspension werden zum Zeitpunkt null bei 37°C zu 900 ml des Phosphats vom plI-Wc rt 7,2 gegeben. Die flüssige Mischung wird bei 600 U/n in mittels eines Rotationsfiltergerätes kontinuierlich gerührt. Die Proben der gerührten Mischung werden periodii ch entnommen, filtriert und auf den Gehalt an gelösi em Ibuprofen (freie Säure) mittels Hochdruckflüssigchromai ographie geprüft. Beispiele typischer Auflösungskurven des Glycerin- und Rohrzucker-Tostsüßstoffs finden sich in den Figuren 1 und 2.

Der Prozentgehalt des Ibuprofens (freie Säure), der sich nach 10-minütigem Auflösen (A₁₀) einstellt, stellt einen effektiven AuriösungsparainoLor zum Vergleich der Wirkuig der Testsüßstoffe (oder Blindproben) für die Auflösung: grade des Aluminiumibuprofens in der jeweiligen Testsuspension d£ir.

BAD ORIGINAL

^;- · -3T24Ü14

Die Suspensionen losen sich schneller als sie altern, was sogar für di<? einfachsten Suspensionen qilt, die lediglich Aluminiumib iprofen und das oberflächenaktive Mittel enthalten. Die folgenden üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Binlendttel (für das Süßen) rafen einen im wesentlichen schärferen Alterungseffekt als nach einer einwöchigen L igerung in dem beschleunigten Alterungstest bei 56 C, gemessen durch den A^_Q-Wert, hervor.

	^A1O	in %
Testsüßstc ff	Anfänglich	Nach 1 Woche/
		56°C
Glycerj η	80,5	12,6
Sorbit/Gl\ ce) in
(50/50 Gev.-V)	93,7	9,2
Xylit	86,8	23,9
Mannit	90,9	48,0
Arabit	89,8	46,6

Die folgende Gruppe von Verbindungen unterscheidet sich ausschließlich von den vorgenannten Süßstoffen darin, daß sie pharmazeutisch akzeptable süßende Stoffe erfaßt, die die Auflösungsgrade innerhalb der Testdauer nicht wesentlich herabsetzen.

Testsüßstjff

Kein Rohrzucker Fructose Glucose

Natriumbenzoesäure-

sulfimid 90,0 63,4

Die Figur 1 zeigt graphisch die Beziehung zwischen dem

	^A1O	in %	1 Woche/
Anfang!	ich	Nach	56°C
			69,2
85,1			59,8
92,8			60,4
89,5			59,3
90,7

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·■■ ··' "-3'?24ϋ Ί

Prozentgehalt an gelöstem Ibuprofen (Ordinate) und der Zeit bis zu 1 Stunde (Abzisse) bei pharmazeutischen Aluitiiniumibuprofensuspens ionen, die entsprechend den obigen Angaben hergestellt wurden und 10 Gew.-% Glycerin als Süßstoff kombiniert enthalten. Die obere Linie bezieht sich auf die Messungen im anfänqlichen Zustand, während die untere Linie auf Messungen nach einer einwöchigen Alterung der Suspension bei Ί6 C zurückgeht. Die Figur 1 zeigt, daß der A₁ -Wert der anfänglichen Probe bei etwa 80,5% (gelöst) und der A_1o~Wert der Probe, die eine Woche beschleunigt gealtert wurde, bei etwa 12,5% (gelöst) liegt.

Die Figur 2 gibt eine ähnliche graphische Darstellung der Beziehung zwischen dem anfänglich gelösten Ibuprofen und dem nach einer einwöchigen Alterung der pharmazeutischen Suspensionen des Aluminiumibuprofens bei 56 C wieder, wobei stehende Suspensionen und 10 Gew.-% Rohrzucker als Süßstoff verwendet wurden. Die graphische Darstellung zeigt, daß die Herabsetzuig der Auflösungsgrade des Ibuprofens bei der Verwendung von Rohrzucker als Süßstoff nicht sonderlich groß ist. Die Figur 2 zeigt, daß der anfängliche A^ -Wert der Rohrzucker enthaltenden pharmazeutiscien Zubereitung etwa 92,5% ist und nach einwöchiger ALterung bei 56°C bei etwa 60% liegt.

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Formel I

•-3T24ÜU

(HO)_x-Al -|

- CH

^CH

Claims

, ·'- - -■ "31240 H

-χ-

Patentansprüche

1. Flüssige pharmazeutische Zubereitung in Form einer Suspension, dadurch gekennzeichnet, daß sie, jeweils auf 100 ml Suspension,

(a) etwa 4 bis etwa 17 g Aluminiumibuprofensalz

(b) etwa 0,2 bis etwa 1,1g eines pharmazeutisch akzeptablen Suspendiermittels einer durchschnittlichen Teilchengröße unter etwa 50 μπι,

(c) etwa 0,3 bis etwa 0,7 g eines nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen, im wesentlichen wasserlöslichen oberflächenaktiven Mittels und

(d) soviel Wasser, um das Flüssigkeitsvolumen auf ins- ^s gesamt 100 ml flüssige Suspension zu bringen, enthält.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich (e) etwa 5 bis etwa 30 g Rohrzucker oder sein Süßeäquivalent an Fructose, Glucose, des Natriumsalzes des Benzoesäuresulfimids und/oder Natriumcyclamat enthält.

3. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Suspendiermittel

(1) ein Gemisch aus etwa 0,18 bis etwa 1,0 Gew.-I mikrokristalliner Cellulose und etwa 0,02 bis etwaO,12 Gew.-% Natriuracarboxymethylcellulose,

(2) etwa 0,12 bis etwa 1,0 Gew.-% Magnesiumaluminiumsilicatpulver oder

(3) ein Gemisch aus (1) und (2), wobei das Gesamtgewicht des Gemische aus den Suspendiermitteln (1) und (2) nicht mehr als etwa 1,1 Gew.-% (der gesamten flüssigen Suspension) ausmacht.

■■* BAD ORIGINAL "

. j '^l "' '-*'" "31240 H

A. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ihr bei ihrer Zubereitung auf jeweils 100 ml Suspension vor Zugabe der letzten erforderlichen Wassermenge etwa 10 ml 95 %igen Äthanols zugesetzt werden.

5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ihr bei ihrer Zubereitung auf jeweils 100 ml Suspension vor Zugabe der letzten erforderlichen Wassermenge etwa 0,3 mg Sorbinsäure zugesetzt wird.

6. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Bestandteil (e) etwa 5 bis etwa 30 g Rohrzucker enthält.

7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ihr bei ihrer S'.ubereitung auf jeweils 100 ml Suspension vor Zugabe der letzten erforderlichen Wassermenge mindestens ein Geschmacksstoff und/oder mindestens ein Färbemitte] zugesetzt wird, (werden).

8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Aluminiumibuprofensalz ein solches eines durchschnittlichen Verhältnisses Ibuprofensäureäquivalent(e) pro Aluminiunatom zwischen etwa 1 und 2 enthält.

9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Aluminiumibuprofensalz ein solches eines durchschnittlichen Verhältnisses Ibuprofenäquivalente pro Aluminiumatom (in dem Salz) von etwa 2 enthält.

10. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

BAD ORIGINAL

'daß sie, jeweils bezogen auf 100 ml Suspension,

(a) etwa 4,4 bis etwa 14 g Aluminiumibuprofensalz, das in der Suspensionszubereitung etwa 4 bis etwa 12g Ibuprofenäqulvalente liefert,

(b) etwa 0,2 bis etwa 1,1 g eines Suspendiermittelgemischs aus etwa 0,18 bis etwa 1,0 g mikrokristalliner Cellulose und etwa 0,02 bis etwa 0,12 g Natriümcsrboxymethylcellulose,

(c) etwa 0,3 bis etwa 0,7 g eines Polyoxyäthylensorbitan-

raono-C.,- bis -C_or.-alkansäure-Netzmi ttels mit durch-Ib ZU

schnittlich etwa 18 bis etwa 22 Äthylenoxygruppen pro Netzit.ittelmolekül,

(d)· etwa 10 bis etwa 25 g körnigen Rohrzuckers gemäß US-Pharmacopöe ,

(e) etwa 0,1 bis etwa 0,3 g Sorbinsäure NF,

(f) etwa 0,032 bis etwa 0,05 ml eines künstlichen Kirschen/Vanille-Geschmackstoffs ,

(g) die zur χ^Η-Ε ins te llung erforderliche Menge einer 10 volume;nprozentigen wäßrigen Salzsäurelösung,

(h) die zur pH-Einstellung erforderliche Menge einer 10 gew. -■„igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und

(i) die zum Auffüllen auf 100 ml flüssiger Suspension erforderliche Menge an gereinigtem Wasser enthält.

11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Aluminiumibuprofensalz einer Oberfläche von mindestens 7,0 m²/g enthält.

12. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Bestandteil (e) etwa 6,25 g bis etwa 37,5 g Glucose enthält.

13. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Bestandteil (e) etwa 2,94 g bis etwa 17,65 g Fructose enthält.

3 1240 H

14. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Bestandteil (e) etwa 5 mg bis etwa 60 mg des
Natriumsa]zes des Benzoesäuresulfimids enthält.

15. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Bestandteil (e) etwa 166 mg bis etwa 1 g Natrium cyclamat enthält.

BAD ORIGINAL