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DE2907215A1 - Feste depotarzneimittelpraeparate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Feste depotarzneimittelpraeparate und verfahren zu deren herstellung

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Publication number
DE2907215A1
DE2907215A1 DE19792907215 DE2907215A DE2907215A1 DE 2907215 A1 DE2907215 A1 DE 2907215A1 DE 19792907215 DE19792907215 DE 19792907215 DE 2907215 A DE2907215 A DE 2907215A DE 2907215 A1 DE2907215 A1 DE 2907215A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
forming
grains
depot
weight
gel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19792907215
Other languages
English (en)
Inventor
Laszlo Prof Dr Gyarmati
Janos Prof Dr Plachy
Istvan Dr Racz
Peter Dr Szentmiklosi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NOVEX FOREIGN TRADE CO Ltd
Original Assignee
NOVEX FOREIGN TRADE CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NOVEX FOREIGN TRADE CO Ltd filed Critical NOVEX FOREIGN TRADE CO Ltd
Publication of DE2907215A1 publication Critical patent/DE2907215A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
6-DACHAU BEI ,MJJNCHEN
POSTFACH 1168
MDNCHENER STRASSE SOA
Bundesrepublik Deutschland
TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München (BLZ 700 100 BO)
Konto-Nr. 1 368 71
Bankkonto-Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadt-
«parkasse Dachau-indersdorf IBLZ 700 515 40)
[VIA Bayerische Landesbank
Girozentrale, München)
P 1 193
Beschreibung zur Patentanmeldung
NOVEX TALAIiMANrFEJLESZTO ES ERTEKESITO KÜLKEBESKEDELMI ET.
Budapest, Ungarn betreffend
Feste Depotarzneimittelpräparate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue bessere Depotarzneimitte lpräparate, das heißt Arzneimittelpräparate mit langdauernder Wirkung und geregelter zeitlich .
- 2
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verzögerter Wirkstofffreigabe und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß die in neutralen wäßrigen Medien zur Bindung von im allgemeinen nicht löslichen Säuren fähigen basischen Wismutsalze, insbesondere basisches Wismutcarbonat und basisches Wismutnitrat, mit amphoteren, hauptsächlich tierischen oder pflanzlichen, gelbindenden Stoffen, wie Traganth, Albumin, Casein, und Pektin, im nahezu neutralen pH-Bereich in molekulare Wechselbeziehung treten und eine haftende homogene Masse von gelartiger Struktur und stark erhöhter Viskosität bilden, aus der die basische Wismutverbindung auch in alkalischen Medien nur außerordentlich langsam und gleichmäßig gelöst wird. Auf diese Weise bleibt im Falle der als Wirkstoff(e) die basische(n) Wismutverbindung(en) enthaltenden Antacidpräparate die säurebindende Wirkung des in den Magen gelangenden Präparates lange Zeit auf gleichmäßigem Niveau und im Falle von neben der beziehungsweise den sich langsam lösenden basischen Wismutverbindung(en) auch 1 oder mehr andere [nj Wirkstoff(e) enthaltenden Präparaten kann beziehungsweise können auch diese(V/ Wirkstoff(e) mit ähnlich langsamer gleichmäßiger Geschwindigkeit aus dem Präparat aus der im Magen entstandenen Masse frei werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher feste Depotarzneimittelpräparate, geeignet zur peroralen Verabreichung, hauptsächlich in Form von Tabletten oder Kapseln, bestehend aus
a) einem/^"oder mehr sich im Magen lösende[n] Wirkstoff(e) im Gemisch mit 1 oder mehr in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffi(en)> insbe-
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sondere Trägerstoff(en), enthaltenden gesonderten festen Körnern bestehenden Pulvergemisch und
b) einer diese Körner umgebenden ebenfalls festen äußeren Phase,
welche dadurch gekennzeichnet sind, daß die die innere Phase bildenden Körner als Wirkstoff(e) oder neben 1 oder mehr anderen Wirkstoff (en) 1 oder mehr therapeutisch brauchbare (JsJ, insbesondere säurebindende[jsj, basischefsj Wismutsalz(e) enthalten und 1 oder mehr hydrophobe(Jn] Bestandteil(e) und hydrophile Us}. Emulgiermittel enthaltende in wäßriger Emulsion erzeugte Granulatkörner sind und die äußere Phase 1 bis 50 Gew.-% von 1 oder mehr trockenen festen gelbildenden Stoff (en) von amphoterem Charakter, bezogen auf das Präparatgesamtgewicht, im Gemisch mit 1 oder mehr in der Pharmazie üblichen Hilfsstofi(en) , insbesondere Träger stoff (en) und/oder Gleitmittel(η), enthält.
Vorzugsweise enthalten die die innere Phase der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate bildenden Körner als basische Wismutverbindung(en) eine solche beziehungsweise solche, welche sich in neutralen wäßrigen Medien nicht oder nur geringfügig löst beziehungsweise lösen.
Die genannte überraschende erfindungsgemäße Peststellung kann experimentell auf einfache Weise wie folgt veranschaulicht werden:
In 1%-igem wäßrigem Traganthschleim wird feingepulvertes basisches Wismutnitrat in einer Konzentration von 10, 15 be-
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ziehungsweise 20 Gew.-% suspendiert. Die homogenen Suspensionen werden in gleiche Mengen aufgeteilt und die pH-Werte der einzelnen Proben mit einigen Tropfen verdünnter Salzsäure beziehungsweise verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung auf folgende pH-Werte eingestellt: 2, 3, 4, 5» 6, 7, 8 und 9 (der Eigen-pH-Wert der Suspensionen liegt bei 4,5). Dann wird die Viskosität der auf einer Temperatur von 23°C gehaltenen Proben mit einem Höppler-Rheoviskosimeter in bestimmten Zeitabständen gemessen. Unter Beachtung der Tatsache, daß die Lauge durch den Traganth bis zu einer bestimmten Menge gebunden wird, wird während des Versuches der pH-Wert der Proben mehrmals gemessen und nach Bedarf korrigiert. Die das basische Wismutnitrat in verschiedenen Konzentrationen enthaltenden Probereihen mit verschiedenen pH-Werten werden 40 Minuten, 3 Stunden beziehungsweise 16 Stunden nach dem Ansetzen der Suspension einer Viskositätsprüfung unterzogen und die erhaltenen Werte mit der Viskosität des Traganthschleimes, welcher kein suspendiertes basisches Wismutnitrat enthält, die gleiche Konzentration (1%) aufweist und den gleichen pH-Wert hat, verglichen. Die Ergebnisse des Vergleiches sind in der beiliegenden Figur 1 graphisch dargestellt, wobei auf ihrer Abszisse die pH-Werte und auf ihrer Ordinate die bei einer Temperatur von 23°C gemessenen Gleichgewichtsviskositätswerte -\9e aufgetragen sind.
Die Ergebnisse der Viskositätsmessung zeigen klar, daß sich die die Wismutverbindung enthaltenden Proben im pH-Bereich von 4 bis 7 ganz anders verhalten als in den stärker alkalischen oder sauren pH-Bereichen; die Viskosität nimmt bei den vorstehenden pH-Werten außerordentlich stark zu und erreicht ein Mehrfaches des Anfangswertes und dieser
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Maximalwert bleibt dann über längere Zelt praktisch unverändert. Ähnlich auffallende Unterschiede zeigt auch das makroskopische Bild der Suspensionen mit verschiedenen pH-Werten; die während 48 Stunden feststellbaren Veränderungen bei einer 10 gew.-%-igen Suspension von basischem Wismutnitrat in 1%-igem Traganth sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
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- 6 Tabelle 1
pH-Wert
bis 3
Makroskopisch beobachtetes Verhalten von Suspensionen von 10 Gew.-% .basischem Wismutnitrat in 1%-igem Traganthschleim bei verschiedenen pH-Werten
Nach dem Ansetzen
Homogene Suspension
Nach 8 Stunden Standzeit
Geringfügig
abgesetzte
Suspension Zeitpunkt der Beoabachtung
Nach 24 Stunden Standzeit
Nach 16 Stunden Standzeit
Fortgeschrittenes Absetzen
Nach 48 Stunden Standzeit
Völlig abgesetzte Suspensionen; der abgesetzte Teil ist nicht geleeartig, sondern staubartig, diß Flüssigkeit darüber ist schleimig
bis 6
Homogene Suspension.
Dickflüssige homo gene Suspension Geleeartige
dicke, schleimige
Suspension
Homogene Suspension
Dickflüssige
homogene
Suspension Homogenes
geleeartiges
Gel
Homogene Suspension
Dickflüssige
homogene
Suspension Geleeartige
dicke, schleimige
Suspension
Homogene
geleeartige
Gele
Geleeartige Gele mit beginnender Synärese, das verdrängbe Wasser ist nicht schleimig
Fortsetzung der Tabelle
O CO 09 UJ OT >s. O CD
pH-Wert Zeitpunkt der Beoabachtung Nach dem
Ansetzen		 Nach 8 Stun
den Standzeit		 Nach 16 Stun
den Standzeit		 Nach 24 Stun
den Standzeit		 Nach 48 Stun
den Standzeit
8 Homogene
Suspension		 Geringfügig
abgesetzte
Suspension		 Fortgeschrit
tenes Absetzen		 Völlig abgesetzte Suspensionen;
der abgesetzte Teil ist etwas
geleeartig, die Flüssigkeit
darüber ist schleimig
ι
9		 Homogene
Suspension		 Geringfügig
abgesetzte
Suspension		 Fortgeschrit
tenes Absetzen		 Völlig abgesetzte Suspensionen;
der abgesetzte Teil ist pulver
artig, die Flüssigkeit darüber
ist schleimig
Bei der Deutung der Reaktion zwischen dem basischen Wismutnitrat und dem Traganth ist zu berücksichtigen, daß diese Reaktion nur mit solvatisiertem Traganth erfolgt. Die SoI-vation des Traganthes ist jedoch, wie die eines jeden Kolloidstoffes, eine Zeitreaktion und nimmt daher eine längere Zeit in Anspruch. Daraus folgt, daß in einem festen Antacidpräparat selbst von solcher Zusammensetzung, bei welcher der Traganth zu Beginn im Überschuß gegenüber dem basischen Wismutnitrat vorhanden ist, anfangs doch mit einem erheblichen Überschuß an basischem Wismutnitrat gerechnet werden mußte, da zu erwarten war, daß das Naßwerden des Traganthes (SolvafcatLon) nur stufenweise während längerer Zeit erfolgen kann. Im vorliegenden Fall erfolgt jedoch die Reaktion schnell, wie dies auch aus der die zeitliche Veränderung der bei einer Temperatur von 23 C gemessenen Gleichgewicht sviskos it ät von mit 1%-igem Traganthschleim angesetzten 20 gew.-%-igen basischen Wismutnitratsuspensionen bei einem pH-Wert von 4,5 betreffenden beiliegenden Figur 2, in welcher die Gleichgewichtsviskosität ^e als Ordinate gegen die Zeit als Abszisse aufgetragen ist, hervorgeht, wobei der anfängliche Wert der Gleichgewichtsviskosität bereits während 30 Minuten auf ein Mehrfaches erhöht ist.
Die Geschwindigkeit der Gelbildung hängt dabei in hohem Maße auch von der Konzentration des im Traganthschleim suspendierten basischen Wismutnitrates (beziehungsweise anderen basischen Metallverbindung, insbesondere Wismutverbindung) ab. Dieser Zusammenhang ist bei einer Suspension von 10 bis 30% basischem Wismutnitrat in 1%-igem Traganthschleim von nahezu neutralem pH-Wert bei einer Temperatur von 23°C in der beiliegenden Figur 3} in. welcher die Gelierungszeit als
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Ordinate gegen die Konzentration des basischen Wismutnitrates als Abszisse aufgetragen ist, graphisch dargestellt. (Die zwischen den 2 Kennlinien liegende schraffierte Fläche zeigt die Streuung der Meßergebnisse und die bei 10, 20 und 30 Gew.-% Wismutnitrat in den schraffierten Teil eingezeichneten dicken senkrechten Linien zeigen das bei dieser Konzentration ermittelte Maß der Streuung).
Sowohl das nachgewiesene starke Ansteigen der Viskosität der Suspensionen bei neutralem oder leicht saurem pH-Wert äLs auch die Tatsache, daß, während die suspendierte Wismutverbindung in basischen beziehungsweise alkalischen und stärker sauren Suspensionen keine physikalische Veränderung zeigt und sich mit der Zeit aus dem Traganthschleim absetzt, in Suspensionen mit einem nahezu neutralen pH-Wert die ursprünglich suspendierte Wismutverbindung zu einem Gel wird und nach einer bestimmten Zeit bereits die gesamte Suspension sich in ein homogenes geleeartiges Gel verwandelt, zeigen eindeutig, daß die suspendierte, ursprünglich nicht lösliche basische Wismutverbindung mit dem gelbilden3en Stoff von amphoterem Charakter, wie dem Traganth, in molekulare Wechselbeziehung tritt und eine die Wismutverbindung in gelartiger Form gebunden haltende homogene, haftende, geleeartige Masse entsteht.
Die Versuchsergebnisse ergaben, daß die vorstehend dargestellte Verhaltensweise als allgemeine Eigenschaft der in neutralen wäßrigen Medien nicht löslichen, zur Bindung von Säure geeigneten Wismutverbindungen beziehungsweise der gelbildenden Stoffe von amphoterem Charakter anzusprechen ist.
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Vorzugsweise beträgt der Wirkstoffgehalt der die innere Phase der erf indungsgemäßen- Depotarzneimittelpräparate bildenden Körner 10 bis 80 Gew.-%.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die die innere Phase der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate bildenden Körner als Wirkstoff(e) basisches Wismutnitrat (Wismutsubnitrat) und/oder basisches Wismutcarbonat (wismutsubcarbonat) allein oder mit 1 oder mehr anderen pharmazeutisch brauchbaren säurebindenden Mittel(n).
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die die innere Phase der erfindungsgeniäßen Depotar2neinöfctelpräparate bildenden Körner die für die Säurebindung geeignete Wismutverbindung(en) zusammen mit Aluminiumhydroxyd und/oder Magnesiumhydroxyd.
Es wurde ermittelt, daß die oben nachgewiesenen Eigenschaften der genannten Stoffe in der Pharmazie in erster Linie bei Arzneimittelpräparaten mit antacider Wirkung, die durch gleichmäßige zeitlich stark verlängerte Freigabe der säurebindenden Wirkstoffe im Magen von geregelter Zeitdauer ihre säurebindende Wirkung gleichmäßig entfalten, besonders vorteilhaft verwertet werden können. Wenn nämlich die basischen Wismutverbindungen von gelbildenden Stoffen von amphoterem Charakter umgeben im Magen mit der sauren Magenflüssigkeit in Berührung kommen, setzt der durch die beginnende Diffusion der basischen Wismutverbindung in situ eintretende Gelbildungsvorgang auf den Einfluß des neutralen oder leicht sauren pH-Wertes hin im Magen selbst ein. Die sich bildende eine hohe Viskosität aufweisende, haftende,
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geleeartige Masse, welche die säurebindende Wismutverbindung enthält, haftet an der Magenwand und entfaltet dort ihre Wirkung den physiologischen Erfordernissen entsprechend auf optimale Weise über längere Zeit gleichmäßig. Dieser den theoretischen Annahmen völlig entsprechende optimale Wirkungsvorgang wurde durch mit telernetrischen Heidelberg-Kapseln durchgeführte klinische Versuche sowie durch mit Glasfaseroptik im Magen in situ angefertigte Farbaufnahmen ebenfalls bestätigt.
Das primäre Anwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate stellen zwar hauptsächlich die Antacidpräparate dar, da in diesen die basische£n"3 Wismutverbindung(en) zum Erzielen der oben gezeigten Wirkung selbst als Antacidwirkstoff(e) dient beziehungsweise dienen, die erfindungsgemäß en Depotarzneimittelpräparate können aber auch wie bereits erwähnt solche mit krampflösender (spasmolytischer), einschläfernder (hypnotischer) oder antihistaminischer Wirkung sein, das heißt allgemein solche, bei welchen der Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe zeitlich ausgedehnt, über längere Zeit gleichmäßig freigegeben wird beziehungsweise werden, wenn der betreffende Wirkstoff beziehungsweise die betreffenden Wirkstoffe mit der beziehungsweise den die zeitlich ausgedehnte Auflösung in der oben beschriebenen Weise bewirkenden säurebindenden Wismutverbindung(en) kombiniert ist beziehungsweise sind.
Nach einer speziellen bevorzugten Ausführ.ungsform der Erfindung enthalten daher die die innere Phase der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate bildenden Körner als Wirkstoff (e) 1 oder mehr sich im Magen lösende Verbindung(en)
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mit krampflösender, einschläfernder beziehungsweise antihistaminischer Wirkung und/oder 4 oder mehr-andere therapeutisch wirksame Verbindung(en) in einer ^enge von 1 bis ; 60 Gew.-% und 1 oder mehr basische(YJ Wismutsalz(e) in einer Menge von M- bis 80 Gew.-%, insbesondere 40 bis 80 Gew;-%/
Die Erfahrung lehrte, daß als gelbildender Stoff von amphoterem Charakter Traganth die günstigsteh Ergebnisse liefert. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält daher die die Körner der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate umgebende äußere Phase als gelbildenden Stoff von amphoterem Charakter Traganth.
Ferner enthalten nach einer weiteren vorteilhaften. ;■-:- Ausführungsform der Erfindung die die innere phase .der" er- .".--. findungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate bildenden Körner als Hilfsstoff(e) 1 oder mehr schleimbildendejjo] Stoff(e), insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose undv/öder Natrium- "-_:. alginat, und/oder 1 oder mehr ge !bildende JnT]-Stoff (e) von amphoterem Charakter, insbesondere Traganth, in-einer Menge . von 2 bis 20 Gew.-%. Praktisch können aber auch mit sonstigen gelbildenden Stoffen von;amphotereii: 'Charakter, wie Pektin. oder Albumin, völlig befriedigende Ergebnisse erzielt werden. ■
Vorzugsweise enthalten die": die innere Phase der erfindungSi-' gemäßen Depotarzneimittelpraparate-bildenden Körner als von : der Granulieremulsion herstammendeQaQ hydrophobe Γη] Bestandteil(e) Stearinsäure und/oder Pälmitinsäurein einer Menge von 2 bis 10 Gew.-%. V --..-v: ^:-: :. :■-. ■"...-■. -:;- ■·; --_■:-
Es ist auch bevorzugt, daß die die innere'Phase der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate bildenden Körner
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als von der Granulieremulsion herstammende ^s] hydrophile^s"] Emulgiermittel 1 oder mehr nieht-ionogeneCs] Emulgiermittel in einer Menge von 0,5 bis- 5 Gew.-%. enthalten. . .■ . .
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 1 oder mehr therapeutisch brauchbare£s3 .basischeJV} Wismutsalz(e) und in der Pharmazie übliche£nj Hilfsstoff(e) sowie gegebenenfalls 1 oder mehr weitereQi] sich im Magen lösende Γη "j therapeutisch wirksame[]n3 Wirkstoff (e) ·enthaltendes Pulvergemisch mit einer 1 oder mehr hydrophobe[h~J Bestandteilee) und hydrophile [s^ Emulgiermittel enthaltenden wäßrigen Emulsion angefeuchtet und granuliert wird, worauf zum getrockneten Granulat -ein 1 oder mehr trockenejjf] gepulverte [n\ gelbildendejji] Stoff(e) von amphoterem Charakter in einer Menge von ^] bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Präparatgesamtgewieht, und 1 oder mehr Hilfsstoff (e), insbesondere Trägerstoff(e) und/oder Gleitmittel, enthaltendes trockenes Pulvergemisch zugegeben wird und das so erhaltene Gemisch tablettiert oder in Kapseln gefüllt wird.
Zweckmäßig wird das dem getrockneten Granulat zuzusetzende trockene Pulvergemisch in einer solchen Menge verwendet, daß im Magen die Schleimkonzentration, die zum oben beschriebenen Gelbildungsvorgang erforderlich ist, ausreicht. Dies entspricht einer Menge von 80 bis 800 Gew.-% des gelbildenden Stoffes bezeihungsweise der gelbildenden Stoffe, bezogen auf die im Granulat vorhandene[n^ Wismutverbindung(en).
Ganz besonders bevorzugt ist es, als hydrophile Emulgiermittel 2 verschiedene nicht-ionogene Emulgiermittel zu verwenden. Durch deren Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate gestaltet sich
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nämlich diese besonders vorteilhaft. Diese beiden verschiedenen oberflächenaktiven Stoffe und deren mengenmäßiges Verhältnis werden vorteilhaft bo gewählt, daß der für die Emulgierfähigkeit des Emulsionssystemes charakteristische sogenannte HLB-Wert (Hydrophil-Lipophil Balance) 8 bis 12, zweckmäßig 10, beträgt. Jedes Emulsionssystem kann nämlich durch einen sogenannten erforderlichen HLB-Wert (vgl.» Griff in W. C, J. Soc. Cosmetic. Chem. 5 095^ 249*, Eacz I., Acta Pharm. Hung. 34 [j96^f]5 26), der im gegebenen System hinsichtlich der Emulgierung eine optimale Stabilität gewährleistet, charakterisiert werden. Der erforderliche HLB-Wert (HLBj^) eines gegebenen Emulsionssystemes ergibt sich aus der folgenden Formel:
HIlBN
W. . HLB. + W„ * HLB1,'+ Wn . HLB
W. und Wg das jeweilige Gewicht der bei
den Emulgiermittel (A beziehungsweise B), ausgedrückt in Grammen, in der die ideale physikalische Stabilität bewirkenden Emulsion sind, -
Wq das Gewicht des gegebenenfalls
vorhandenen Bestandteiles beziehungsweise der gegebenenfalls vorhandenen Bestandteile mit ; emulgierender Wirkung (G), zum
Beispiel von Natriumcarboxy- - methylcellulose, ausgedrückt in Grammen, ist. und
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ItLBA , HLBB und HLB0 der jeweilige Eigen-HLB-Wert
der betreffenden Stoffe, der für den betreffenden Stoff charakteristisch ist und ein durch die aus dem Schrifttum (beispielsweise I. Kacz und E. Orban {j. Coil. Sei. 20 P 965], 99j bekannten Verfahren meßbarer Wert ist, sind.
Die auf dem HLB-Wert der Bestandteile der zu granulierenden Emulsion beruhende theoretische Berechnung ermöglicht bei Verwendung beliebiger emulgierender Stoffe die Wahl der hin* sichtlich der Verzögerung der Wirkst off freigäbe optimalen Zusammensetzungen. Auf Grund der auf den HLB-Werten beruhenden Berechnungen der in erster Linie in Betracht kommenden nicht-ionogenen Emulgiermittel Polyoxyäthylensorbitanmonooleate, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurate, Polyoxyäthylensorbitanmonostearate und -monopalmitate und Sorbitanfettsäureester kann als praktische Regel festgestellt werden, daß im allgemeinen befriedigende Ergebnisse erzielt werden, wenn als in der Granulierflüssigkeit zu emulgierender hydrophober Bestandteil ' Stearinsäure in einem Mengenanteil von bis zu 25 Gew.-Teilen, insbesondere 2 bis 20 Gew.-Teilen, und die 2 verschiedenen nicht-ionögenen Emulgiermittel insgesamt in. einem Mengenanteil von 1 bis 7 Gew.-Teilen, insbesondere 1 bis 3 Gew.-Teilenjverwendet werden. Es ist besonders vorteilhaft, wenn neben den 2 verschiedenen nicht-ionogenen Emulgiermitteln noch, ein schleimbildender Stoff, zweckmäßigerweisέ Natriumcarboxymethylcellulose in einer Menge von 1 bis 7 Gew.-Teilen, insbesondere 5 bis 7 Gew.-Teilen, in der Granulieremulsion verwendet wird.
Es wird zweckmäßig wie folgt vorgegangen.
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Eine wie oben beschriebene Granulieremulsion wird zweckmäßig in der Weise angesetzt, daß der hydrophobe Bestandteil in der etwa 1- bis 2-fachen Menge Alkohol durch Erwärmen gelöst wird, der erhaltenen Lösung die Emulgiermittel zugesetzt werden und dann die noch warme alkoholhaltige Lösung in der etwa ^-iachen Wassermenge oder bevorzugt in einer etwa 2 bis 4-%-igen Natriumcarboxymethylcelluloselösung emulgiert wird. Die so angesetzte Emulsion wird dann zur Granulierung des den Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe, den Trägerstoff beziehungsweise die Trägerstoffe und gegebenenfalls den sonstigen Hilfsstoff beziehungsweise die sonstigen Hilfsstoffe enthaltenden Pulvergemisches verwendet: Zweckmäßigerweise werden 2 Gew.-Teile Pulvergemisch mit 1 Gew.-Teil Granulieremulsion vermischt und geknetet und die nasse Masse wird auf bekannte Weise, zum Beispiel durch Durchdrücken durch ein Sieb, granuliert. Zu den getrockneten Körnern wird beziehungsweise werden der gelbildende beziehungsweise die gelbildenden Stoffe von amphoterem Charakter in einer Menge von 1 bis ■' 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des fertigen Erzeugnisses, gegebenenfalls in Mischung mit dem Hilfsstoff beziehungsweise den Hilfsstoffen, zum Beispiel Trägerstofüfen) und/oder Gleitmitteljn\ zweckmäßig zusammen mit Magnesiumstearat, zugegeben. Dieses Gemisch wird dann tablettiert oder in Kapseln gefüllt.
Bei einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann als zu granulierendes Pulvergemisch ein solches, welches neben dem beziehungsweise den bereits erwähnten schleimbildenden Stoff(en) oder an Stelle desselben beziehungsweise derselben 1 oder mehr gelbildendeQö Stoff(e), insbesondere Traganth, zweckmäßigerweise im wesentlichen in mit der Menge der im Pulvergemisch vorhandenen basischen Wismutverbindung (en) übereinstimmender Menge, enthält, verwendet werden. Auf diese Weise wird ein Depotarzneimittelpräparat
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-η.
hergestellt, welches neben der die Körner umgebenden äußeren Phase auch im Innern der die innere Phase bildenden Körner 1 oder mehr gelbildende£nj Stoff(e) von amphoterem Charakter, der beziehungsweise die noch mehr zur schnellen Entstehung der vorstehend erläuterten Wechselbeziehung zwischen der basischen Wismutsalzlösung und dem beziehungsweise den gelbildenden Stoffen) von amphoter em Charakter beiträgt beziehungsweise beitragen, enthält.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
Zur Herstellung eines tablettierten Depotarzneimittelpräparates wurden je Tablette folgende Stoffmengen verwendet:
Magnesiumtrisilikat 0,28 g
Magnesiumoxyd 0,12 g
Basisches Vismutnitrat 0,05 g
Traganth 0,05 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,033 g
Die vorstehend aufgeführten siebfein gemahlenen Stoffe, welche hinsichtlich ihrer Qualität den Vorschriften des Arzneibuches und ihrer Feinheit der Klasse V des Arzneibuches (Pharm. Hung. Ed. VI.) entsprachen, wurden in ein homogenes Gemisch verwandelt. Das Pulvergemisch wurde dann mit der in der folgenden Weise bereiteten Granulierflüssigkeit geknetet:
Es wurden 300 g Stearinsäure unter Erwärmen in 300 g 96%-igem Ithanol gelöst. Dieser lösung wurden 70 g des Emulgiermittels "Tween 85" und 20 g des Emulgiermittels "Tween 20" (nicht ionogene Emulgiermittel auf Polyoxyäthylensorbitanmonooleatbasis) zugesetzt und dann wurde dieses alkoholhaltige Gemisch in noch warmem Zustand in 3 500 g wäßrigem 4%-igem Natriumcarboxymethylcelluloseschleim emulgiert. Diese Emulsion wurde dann zur üblichen Herstellung von Tabletten verwendet. Das Pulvergemisch der oben angegebenen Zusammensetzung wurde mit der Granulieremulsion im Gewichts verhältnis von 2 : 1 vermischt und geknetet. Die erhaltene feuchte Masse wurde dann durch ein Sieb gedrückt, getrocknet und in üblicher Weise unter Zugabe eines Gleitmittels (wie Magnesiumstearat oder Kieselsäure [Äerosil E 972}) und von 0,02 g Traganth je Tablette zu einem Gewicht von 0,76 g tablettiert.
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Die bo hergestellten Tabletten hafteten an der Magenwand und verblieben länger als üblich im Magen. Im simulierten Magensaft wurden bei ständiger Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 3 nach der auf der Messung der in 1 Stunde verbrauchten Salzsäure beruhenden Verfahrensweise "Konstant-pH = 3" durch 1 Tablette 5,3 bis 6,2 Milliäquivalente Salzsäure mit gleichmäßiger Geschwindigkeit verbraucht .
Beispiel 2
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, zum Bereiten des Pulvergemisches für die Tabletten wurden jedoch die folgenden ebenfalls den Qualitätsvorschriften des Arzneibuches entsprechenden Stoffe, jeweils bezogen auf 1 Tablette, verwendet:
Magnesiumtrisilikat 0,25 g
Natriumalginat 0,12 g
Magnesiumoxyd 0,10 g
Calciumlactat 0,06 g
Traganth 0,06 g
Basisches Wismutnitrat 0,05 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,04 g
Die Granulierflüssigkeit wurde in der im Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung und im in diesem angegebenen Mengenanteil verwendet und es wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verarbeitungsverfahrensweise ein tablettiertes
- 20 -
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Depotarzneimittelpräparat, dessen Eigenschaften im wesentlichen mit denen des nach dem Beispiel 1 hergestellten übereinstimmten, erzeugt.
Mit ähnlich gutem Ergebnis konnten jedoch als Granulierflüssigkeiten auch die in der ungarischen Patentschrift 167 604-beschriebenen Gemische mit entsprechenden HLB-Werten verwendet werden. Nachstehend sind einige in den erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparaten vorteilhaft verwendbare Emulgiermittelkombinationen und die Berechnungen der HLB-Werte der aus den angegebenen Bestandteilen bestehenden Emulgiermittelsysteme zusammengestellt;:
Bestandtexle Menge HLB-Vert
Stearinsäure 50 g 1
Natriumcarboxy-
methylcellulose		 60 g 15
Tween 85 60 g 11
Tween 20 20 g 16,7
Sich ergebender HLB-Wert:
■(50 χ 1) + (60 χ 15) + (60 x 11) + (20 χ 16,7)
50+60+60+20
2.) Bestandteile Menge HLB-Wert
Stearinsäure 50 g 1
Natriumcarboxy-
methylcellulose 60 s 15
Tween 80 60 g 15
Glycerinmonostearat 20 g 3,8
- 21 909836/0681
Sich ergebender HLB-Wert:
(50 x 1) + (60 χ 15) + (60 χ 15) + £θ χ 5,8) = 10 1 50 + 60 + 60+20
3·) Bestandteile Menge HLB-Wert
Stearinsäure 50 g 1
Natriumcarboxy-
methy1ce1IuIοse 		60 g 15
oorbitanmonostearat (Spar ι 60) 20 g 4,7
Polyoxyäthylenstearat 60 g 16,9 Sich ergebender HLB-Wert:
(50 x 1) + (60 χ 15) + (20 x 4,7) + (60 χ 16,9)L 1Q 8 50+60+20+60
Aus dem mit der gewählten Granulieremulsion granulierten Pulvergemisch wurden dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise durch Zugabe üblicher Gleitmittel und von 0,02 g Traganth je Tablette Tabletten gepreßt. Die die Säure neutralisierende Geschwindigkeitskonstante der in dieser Weise gepreßten Tabletten variierte in Abhängigkeit vom HLB-Wert der verwendeten Granulierflüssigkeit entsprechend der ungarischen Patentschrift 167 604.
Beispiel 5
In diesem Beispiel wird die Herstellung eines in Gelatinekapseln gefüllten Depotarzneimittelpräparates beschrieben.
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Es wurde in der in den vorstehenden Beispielen "beschriebenen Weise vorgegangen, das die Wirkstoffe enthaltende Pulvergemisch wurde .iedoch aus den folgenden Stoffen der im Arzneibuch vorgeschriebenen Qualität in der angegebenen Menge, bezogen auf je 1 Kapsel, bereitet:
Magnesiumtrisilikat 0,20 g
Magnesiumoxyd 0,085 g
Basisches Wismutnitrat 0,035 g
NatriumcarboxymethylcelluloBe 0,023 g
Im übrigen wurde das Pulvergemisch mit der im Beispiel 1 angegebenen Granulierflüssigkeit in üblicher Weise granuliert und aus diesem granulierten Material wurde eine jeweils 1 Dosis entsprechende Menge nach Zugabe eines üblichen Gleitmittels und von 0,07 g Traganth je Kapsel in harte Gelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt.
Der Inhalt der so bereiteten Depotarznexmittelkapseln gelangte nach ihrer Verabreichung in den Magen, blieb an der Magenwand haften und verblieb langer als üblich im Magen, wobei die langsam freigewordenen Wirkstoffe mit der im Magen vorhandenen Salzsäure stufenweise beziehungsweise allmählich reagierten. Bei der Messung nach der im Beispiel 1 erwähnten Verfahrensweise "Konstant-pH = 3" wurden durch -1 Kapsel in 1 Stunde 4,4 bis 5t2 Milliäquivalente Salzsäure mit gleichmäßiger Geschwindigkeit verbraucht.
Beispiel 4
Zur Herstellung eines in Gelatinekapseln gefüllten Depotarzneimittelpräparates wurde in der in den vorherigen Beispielen
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beschriebenen Weise vorgegangen, das die Wirkstoffe enthaltende Pulvergemisch wurde jedoch aus folgenden Stoffen in Qualitäten nach den Vorschriften des Arzneibuches in den angegebenen Mengen, bezogen auf je 1 Kapsel, bereitet:
Magnesiumtrisilikat 0,20 g
Natriumalginat 0,10 g
Magnesiumoxyd 0,075 g
Calciumlactat 0,04 g
Basisches Wismutnitrat 0,035 6
Netriumcarboxymethylcellulose 0,023 g
Im übrigen wurde das Pulvergemisch mit der im Beispiel 1 angegebenen Granulierflüssigkeit in der üblichen Weise granuliert und aus diesem granulierten Material wurde eine jeweils 1 Dosis entsprechende Menge nach Zugabe eines üblichen Gleitmittels und von 0,02 g Traganth je Kapsel in harte Gelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt.
Die Eigenschaften der so erhaltenen Depotarzneimittelkapseln stimmten mit denen der in den vorhergehenden Beispielen hergestellten überein.
Beispiel 5
Zur Herstellung eines in Gelatinekapseln gefüllten Depotarzneimittelpräparates wurde in der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise vorgegangen, das die Wirkstoffe enthaltende Pulvergemisch wurde jedoch aus den folgenden Stoffen in Qualitäten nach den Vorschriften des Arzneibuches
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in den angegebenen Mengen, bezogen auf je 1 Kapsel, bereitet:
Magnesiumtrisilikat 0,20 g
Ma gne s iumoxyd 0,07 g
Aluminiumhydroxid 0,08 g
Basisches Wismutcarbonat 0,04 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,023 g
Im übrigen wurde das Pulvergemisch mit der im Beispiel 1 angegebenen Granulierfliissigkeit in üblicher Weise granuliert und aus diesem Granulat wurde eine jeweils 1 Dosis entsprechende Menge nach Zugabe eines üblichen Gleitmittels und von 0,06 g Pektin je Kapsel in Gelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt.
Die Eigenschaften der so erhaltenen Depotarzneimittelkapseln entsprachen denen der in den vorhergehenden Beispielen hergestellten.
Beispiel 6
Zur Herstellung eines in Gelatinekapseln gefüllten Depotarzneimittelpräparates wurde in der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise vorgegangen, das die Wirkstoffe enthaltende Pulvergemisch wurde jedoch aus den folgenden Stoffen in Qualitäten nach den Vorschriften des Arzneibuches in den angegebenen. Mengen, bezogen auf je 1 Kapsel, bereitet:
Magnesiumtrisilikat" 0,20 g
Basisches Wismutnitrat 0,10 g
Hatriumcarboxymethylcellulose 0,023 g
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Im übrigen wurde das Pulvergemisch mit einer der in den Beispielen 1 beziehungsweise 2 angegebenen Granulierflüssigkeiten in üblicher Weise granuliert und aus diesem Gemisch wurde eine Jeweils 1 Dosis entsprechende Menge nach Zugabe eines üblichen Gleitmittels und von 0,10 g Gummi arabicum je Kapsel in Gelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt.
Die Eigenschaften der so erhaltenen Depotarzneimittelkapseln stimmten mit denen der in den vorhergehenden Beispielen hergestellten überein.
Beispiel 7
Es wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise vorgegangen, zur Herstellung von ein krampflösendes Mittel enthaltenden Tabletten wurden jedoch folgende Stoffe in den angegebenen Mengen, bezogen auf je 1 Tablette, verwendet:
■ 3',4·,6,7-Tetraäthoxy-i-benzal—
-^,^•-dihydroisochinolinhydro- 0,15 g chlorid (Drotaverin)
Traganth 0,20 g
Natriumalginat 0,12 g
Basisches Wismutnitrat 0,05 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,04 g
Die Granulierflüssigkeit wurde in der im Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung und im in diesem angegebenen Mengenverhältnis verwendet und es wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verarbeitungsverfahrensweise ein tablettiertes Depotarzneimittelpräparat, dessen Eigenschaften im wesentlichen mit denen des nach d^rn Beispiel 1 hergestellten übereinstimmten, erzeugt.
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Zur Veranschaulichung der praktischen Vorteile der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate wurden an Menschen klinische Versuche durch Messung der Wirkungszeitdauer und der die Säure neutralisierenden Wirkung der einzelnen Depotarzneimittelpräparate durchgeführt.
Die Versuche wurden an 6 freiwilligen Patienten mit Hyperaciditätsbeschwerden (bei nüchternem Magen pH-Wert zwischen 0,5 und 2,0), die jedoch an keinen sonstigen Magen/Darm- -Krankheiten (gastrointestinalen Krankheiten) litten, durchgeführt. Heben Untersuchungen mit in der in den obigen Beispielen 4, 5 und 6 beschriebenen Weise hergestellten erfindungsgemäßen Antacidkapseln (A) wurden unter gleichen Bedingungen Paralleluntersuchungen mit die äußere Phase aus gelbildendem Stoff von amphoterem Charakter nicht enthaltenden Vergleichstabletten (B) und mit einem bekannten Antacidpräparat (C), das in der klinischen Praxis verwendet wird, eine Langzeitwirkung aufweist und je Tablette 400 mg trockenes Gel aus Mg(OH)2 + Al(OH), enthielt (Maalox:-Tabletten), als weiterem Vergleichspräparat durchgeführt. Alle 3 Präparate wurden den Patienten jeweils in einer Dosis, welche 7,00 (± 0,5) Milliäquivalenten Antacidmittel . entsprach, verabreicht und mit Heidelberg-Kapseln (vgl.: Connel A. M., Waters T. E.: "Assessment of Gastric Function by pH Telemetering Capsule". Lancet 2_ |1964J , 227; Steinberg W. H-, Mina F. A., Pick P. G., Frey G. H.: "Heidelberg Capsule I. In vitro Evaluation of a New Instrument for Measuring Intragastric pH": J. Pharm. Sei. J>4 |j965]Jt 772) wurden der pH-Wert des Magensaftes und dessen zeitliche Veränderung gemessen. Im Falle von allen 3 Präparaten wurden.nach der Messung des Ausgangs-pH-Wertes beziehungsweise Anfangs- . -pH-Wertes 4 Parameter ermittelt:
a) Die Zeitdauer, welche zum Erreichen des pH-Wertes
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von 3 erforderlich war,
b) der pH-Spitzenwert,
c) die Zeitdauer der Wirkung beim pH-Wert von 3»O und
d) die Seitdauer der Wirkung beim pH-Wert von 4,0.
Die erhaltenen Ergebnisse (die bei den 6 Versuchspersonen erhaltenen Durchschnittswerte) sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt»
- 28 909836/0687
- 28 -
Tabelle
Untersuchte Parameter 1,2 A Präparat
B		 1,0 G
^nfangs-pH-Wert 8,5 1,1 5,4
Erreichen des pH-Wertes von 3 30,0 Minuten 6,2 Minuten 16,6 Minuten
Wirkungsdauer beim
pH-Wert von 3,0		 25,9 Minuten 19,0 Minuten 8,6 Minuten
Wirkungsdauer bei
pH-Werten über 3,5		 6,6 Minuten 16,3 Minuten 4,9 Minuten
pH-Spitzenwert 5,0
Aus den Daten der vorstehenden Tabelle 2 geht hervor, daß die Wirkungsdauer des erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparates sowohl die des keine äußere Phase enthaltenden Präparates als auch die des anderen bekannten
Präparates bei weitem übertraf.
Patentansprüche
§£$836/0667

Claims (1)

  1. P atent ansprüche
    1.) Feste Depotarzneimittelpräparate, geeignet zur per oralen Verabreichung, hauptsächlich in Form von Tabletten oder Kapseln, bestehend aus
    a) einem r\ oder mehr sich im Magen lösende |_nj Wirkstoff(e) im Gemisch mit 1 oder mehr in der Pharmazie üblichen Hilfsstoff(en) enthaltenden gesonderten festen Körnern bestehenden Pulvergemisch und
    b) einer diese Körner umgebenden ebenfalls festen äußeren Phase,
    dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner als Wirkstoff(e) oder neben 1 oder mehr anderen Wirkstoff(en) 1 oder mehr therapeutisch brauchbare[V] basischej^sj Wismutsalz(e) enthalten und 1 oder mehr hydrophobe[rfj Bestandteil(e) und hydrophilere] Emulgiermittel enthaltende in wäßriger Emulsion erzeugte Granulatkörner sind und die äußere Phase 1 bis 50 Gew.-% von 1 oder mehr trockenen festen gelbildenden Stoff(en) von amphoterem Charakter, bezogen auf das Präparat ge samtgewxcht, im Gemisch mit 1 oder mehr in der Pharmazie üblichen Hilfsstoff(en) enthält.
    909836/0687
    2.) Depotarzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffgehalt der die innere Phase bildenden Körner 10 bis 80 Gew.-% beträgt.
    5.) Depotarzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner als Wirkstoff(e) basisches Wismutnitrat und/oder basisches Wismutcarbonat allein oder mit 1 oder mehr anderen pharmazeutisch brauchbaren säurebindenden Mittel(n) enthalten.
    4-.) Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner als Wirkstoff(e) 1 oder mehr sich im Magen lösende Verbindung(en) mit krampflösender, einschläfernder beziehungsweise antihistaminischer Wirkung und/oder Λ oder mehr andere therapeutisch wirksame Verbindung(en) in einer Menge von 1 bis 60 Gew.-% und 1 oder mehr basischefVJ Wismutsalz(e) in einer Menge von 40 bis 80 Gew.-% enthalten.
    5·) Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner die für die Säurebindung geeignete Wismutverbindung(en) zusammen mit Aluminiumhydroxyd und/oder Magnesiumhydroxyd enthalten.
    6.) Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner als von der Granulieremulsion
    - 32 -
    909836/0687
    her stammende [Vj hydrophobe[rfj Bestandteil(e) Stearinsäure und/oder Palmitinsäure in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% enthalten.
    7.) Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner als von der Granulieremulsion herstammende [V] hydrophile [V) Emulgiermittel 1 oder mehr nicht-ionogenejVj Emulgiermittel in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% enthalten.
    8.) Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 7j dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner als Hilfsstoff(e) 1 oder mehr schleimbildendefnj Stoff(e), insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Natriumalginat, und/oder Λ oder mehr gelbildendeJJn] Stoff (e) von amphoterem Charakter, insbesondere Traganth, in einer Menge von 2 bis 20 Gew.-% enthalten.
    9.) Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die die Körner umgebende äußere Phase als gelbildenden Stoff von amph.oterem Charakter Traganth enthält.
    10.) Verfahren zur Herstellung der Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1 oder mehr therapeutisch brauchbarefs] bas3sche[s] Wismutsalz(e) und in der Pharmazie üblichein} HLlfsstoff(e) sowie gegebenenfalls 1 oder mehr weitere{n| sich im
    - 33 -
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    Magen lösende[Jn] therapeutisch vrirksame|]ii] Wirkstoff (e) enthaltendes Pulvergemisch mit einer 1 oder mehr hydrophobe^n] Bestandteil(e) und hydrophile [\Γ] Emulgiermittel enthaltenden wäßrigen Emulsion anfeuchtet und granuliert, worauf man zum getrockneten Granulat ein 1 oder mehr trockene[n] gepulvertejn] gelbildende[7nj Stoff(e) von amphoterem Charakter in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Präparatgesamtgewicht, und 1 oder mehr Hilfsstoff(e) enthaltendes trockenes Pulvergemisch zugibt und das so erhaltene Gemisch tablettiert oder in Kapseln füllt« ·-■■
    11.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Emulsion als hydrophobe£n] Bestandteile) Stearinsäure und/oder Palmitinsäure verwendet.
    12.) Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Emulsion als hydrophilers} Emulgiermittel 1 oder mehr nicht-ionogene[s] Emulgiermittel verwendet.
    15·) Verfahren nach Anspruch 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man für das zu granulierende Pulvergemisch als Hilfsstoff(e) 1 oder mehr schleimbildende[n] Stoff(e), insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Natriumalginat und/oder 1 oder mehr gelbildende [n] Stoff(e) von amphoterem Charakter, insbesondere trockenes, gepulvertes Traganth, verwendet.
    909836/0667
    14.) Verfahren nach Anspruch 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als gelbildendefnj Stoff(e) von amphoterem Charakter für das dem getrockneten Granulat zuzusetzende trockene Pulvergemisch Traganth verwendet.
    009836/0607
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