DE2218209A1

DE2218209A1 - Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums

Info

Publication number: DE2218209A1
Application number: DE19722218209
Authority: DE
Inventors: T Ishimaru; Y Kodama; T Maeda; S Takano
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-04-15
Filing date: 1972-04-14
Publication date: 1972-10-26
Also published as: NL7205083A; AR204077A1; DD97422A5; BE781934A; NL158803B; BR7202225D0; ES401525A1; NO146986B; FR2133686B1; DE2218209C3; IE36288B1; IL39062A0; DK142418C; DK142418B; CA1041996A; IE36288L; NO146986C; DE2218209B2; CS178106B2; SE392275B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums der folgenden allgemeinen Formel

R-i

R¹ -(C) - CONH
^v .ti

COOII

wobei Y eine der folgenden beiden Gruppen bedeutet

CIL

oder

CH₂R

wobei R ein Wasserstoffatom, ein Ilalogenatow, eine Azido-, Acyloxy-, Alkoxy- oder Aryloxy-Gruppe oder eine Gruppe

der Formel -S-R > bedeutet, wobei R¹ eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe oder eine heterozyklische Gruppe bedeutet, wobei Ii und R je ein Wasserstoffatom oder je eine substituierte oder unsubstiCuierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy- oder Cycloalkyl-Gruppe oder eine heterozyklische

2098U/12U

Gruppe bedeuten oder wobei R und Ii gemeinsam einen Ring bilden, wobei Ii ein Vasserstoffatom, ein Ilalogenatom oder eine Hydroxyl-, Amino-, Alkylamino-, Azido-, Cyano-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxyearbonyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeutet und wobei η eine ganze Zahl von O oder I bedeutet.

Falls Y eine Gruppe der Formel C ^^^ bedeutet,

' CII₃

so handelt es sich um ein Penicillin der Formel

K¹ - (C) - CONH

(1-1)

COOII

wobei die Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.

Beispielhafte Vertreter derartiger Penicilline sind z. B.

t/ -Phenoxyäthylpenicillin, fi( -Phenoxypropylpenicillin, Methylphenylisoxazolylpenicillin, Methylchlorphenylisoxazolylpenicillin, MethyIdichlorpheriylisoxaaolylpenicillin,

p( -Aminobenzylpenicillin, X-Amino- OC -(p-hydroxybeuzyl) penicillin, O^-Carboxylbonzyljienicillin, 2, o-Dimethoxyphenylpenicillin, Aminocyclohexylpenicillin, oder dergleichen. Diese Penicilline zeigen starke antibakterielle Eigenschaften gegen Gram-positive Baktei-ien und gegen Gram-negative Bakterien und sie sind in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin äußerst wirksame Medikamente.

Falls Y eine Gruppe der Formel

bedeutet, so handelt es sich um Cephalosporine eier folgenden allgemeinen Formel:

/09 844/124 4

R-

- CONH-

(1-2)

COOH

wobei die Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.

Beispielhafte Vertreter derartige!" Cephalosporine sind z„ B. 7-(2-Thienylacetamido) ^-acetoxymethyl^-cephem-fycarbonsäure, 7-( C< -atninophenylacetamido) -3-acetoxymetlryl-3-oephem-^-carbonsäure, J-{ K-Aminophenylacetamido)-3-niethyl-^-cephem-^-carbonsäure , 7~( V -Amiuophenjrlacetamido)-3-metlio::ytiiethyl-3-cephem-4-carbon.^t;äure , 7-( 0( -Aminophenylacetamido) -3-methylthiomethyl~3-cephem-4-carbonsäure, 7- £ 1-( lIl)-Tetra2-,olyl-acetamido J -3- [^ 2-(5-methy 1-1 ,3 _tbthiadiazolyl)-thiomethyl J -3-cepkem-^-carboasäure, 7-I PC -Amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido J -3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder dergleichen. Diese Cephalosporine zeigen starke antibakterielle Eigenschaften gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien. Sie sind in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin äußerst wirksame Medikamente. Es sind bereits Vei-fahren bekaut, diese Penicilline oder Cephalosporine herzustellen, vie ζ. B. Die Schotten-Baumann-Ileaktion bei der ein Alkalimetallsalz der 6-Aminopenicillansäure oder der 7-Aminocephalosporansäure gemäß Formel (il)

wobei Y die oben angegebene Bedeutung hat, in Wasser aufgelöst wird 11 ml .sodann mit einem Süurehalogenid umgesetzt

/ 1 7'χ h

SAD ORI(IlKAL

wird. Bei einem anderen Verfahren wird ein Trialkylaminsalz der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (il) in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure umgesetzt.

Dieses Verfahren wird jedoch im allgemeinen unter alkalischen Bedingungen durchgeführt, so daß mit der Spaltung des instabilen ß-Lactam-Rings im Molekül gemäß Formel (il) gerechnet werden muß. Dies bedeutet, daß die Reinheit des erhaltenen Produkts gemäß Formel (i) äußerst schlecht ist und daß die Ausbeute ferner gering ist. Obwohl bei letzterem Verfahren die Reaktion im nicht-wässrigen Lösungsmittel und im homogenen System durchgeführt xvird, so ist doch die Ausbeute gering und auch hier tritt eine Spaltung des ß-Lactam~Ringes ein. Somit sind auch hier komplizierte Stufen der Abtrennung und Reinigung des erhaltenen angestrebten Produktes erforderlich und es ist sehr schwierig, diese Verfahren im industriellen Maßstab durchzuführen.

Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel (l) bekannt, bei dem die Verbindung gemäß Formel (il) nach einem anderen Verfahren in einem nichtwässrigen Lösungsmittel aufgelöst wird, wobei kein Trialkylaminsalz eingesetzt wird. Sodann wird Acyliert um die Spaltung des ß-Lactatn-Ringes der Verbindung gemäß Formel (il) zu vermeiden. Die Reaktion verläuft in guten Ausbeuten, Es sind verschiedene Bericht erschienen, welche dieses Verfahren betreffen. Es ist ein Verfahren bekannt geworden, nach dem die Carboxyl-Gruppe der 6-Aminopenicillansäure mit Trialkylsilyl-Gruppen geschützt wird [Ann. o73, loo-I7O(19ό^) J ; sowie ein Verfahren zum Schutz der Carboxyl-Gruppe und der Amino-Gruppe der 6-Aminopenicillansäure mit Trialkylsilyl-Gruppen

/japanische Patentanmeldung Nr. 4064/65 und Nr. 8353/65, belgisches Patent Nr. 615.344 (1962), US-Patent Nr, 3.249.622 (1966)J ; sowie ein Verfahren zum' Schutz der 7-Atninocephalosporansäüren mit Trialkylsilyl-Gruppen [^britisches Patent Nr. 1.073.530 (1967) und CA. 68, 12984J . Wenn man nach diesen Verfahren die Verbindung gemäß Formel (il) mit der Trialkylsilyl-Gruppe schützt, so erhält man eine gute Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln und die Entfernung der Schutzgruppe nach der Acylierung verläuft leicht und die Ausbeute des angestrebten Produkts ist ausgezeichnet.

Bei diesen herkömmlichen Verfahren ist es jedoch erforderlich, die Verbindung gemäß Formel (il) mit einem Überschuß Trialkylsilylchlorid, N-Trimethylsilyldiäthylamin, Hexamethyldisilazan oder dergleichen in Gegenwart eines mitwirkenden Lösungsmittels bei einer Temperat ur von 60 C bis 90 C während einer langen Zeitdauer umzusetzen um zu Trialkylsilylderivaten gemäß Formel (il) zu gelangen und die Ausbeute an diesem Produkt ist recht gering. Die Verbindung gemäß Formel (il) zersetzt sich beim Erhitzen, wodurch die Ausführung dieses Verfahrens vom industriellen Standpunkt aus sehr nachteilig ist.

Ferner wurde ein Verfahren zum Schutz der Carboxyl-Gruppe der 6-Aminopenicillansäure mit Dihalogensilanderivaten bekannt /westdeutsche Patentanmeldung 1.923.642 (1969)J · Die Ausbeuten sind jedoch nicht immer befriedigend und die Handhabung der Dihalogensilanderivate ist schwierig, da diese Hautgifte darstellen. Daher ist auch dieses Verfahren vom industriellen Standpunkt aus nachteilig.

Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums der eingangs genannten Art zu schaffen, welches einfach, mit großen

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Ausbeuten und ohne unerwünschte Nebenreaktionen verläuft.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein Salz der o-Aminopenicillansäure oder der 7-Aminocephalosporansäuro der allgemeinen Formel

H₂N"

OOH

wobei Y die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung der folgenden allgemeinen Formel

P — Y

(III)

umgesetzt wird, wobei R eine Alkyl-, Halogenalkyl-,

Aryl-, Aralkyl-, Alkyloxy-, Halogenalkyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy- oder Dialkylamino-Gruppe bedeutet und

5
wobei R eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkyloxy-, Aryloxy-, Halogenalkyloxy-, Aralkyloxy- oder Dialkylamino-Gruppe oder ein Halogenatom bedeutet oder

h 5
wobei R und R gemeinsam einen Ring bilden und wobei X ein Halogenatom bedeutet, worauf die erhaltene geschützte 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansüure mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel

2 0 9 ß U / 1SU 4

R¹ - (C) - COOII
^v . 'η

R²

12 3
wobei It , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird, worauf das erhaltene Produkt zur Entfernung der Schutzgruppe solvolysiert wird.

Die erfindungsgemäß geschützte Verbindung gemäß Formel (ll) kann leicht in einem nicht -was sr ige 11 Lösungsmittel aufgelöst werden. Die Schutzgruppe kann leicht eingeführt und entfernt werden und die Acylierung verläuft ebenfalls leicht. Somit sind die genannten dreiwertigen Phosphorverbindungen ausgezeichnete Schutzgruppen. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich ausgezeichnet für die industrielle Durchführung»

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Penicilline und Cephalosporine durch Umsetzung der Salze der o-Aciinopenicillansäure oder der 7~^^Tninocephalosporansäure gemäß Formel (ll) mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung gemäß Formel (ill) umgesetzt, worauf das erhaltene Produkt mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure gemäß folgender allgemeiner Formel (iv) umgesetzt wird

t
R¹ - (C) - COOH (IV)

t
)

12 3
wobei die Symbole R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, worauf das dabei erhaltene Produkt solvolysiert wird.

Als Salz der Verbindung gemäß Formel (il) kann man z. B. ein Alkalimetallsalz, wie z. B. ein Natrium- oder ein Kaliumsalz oder dergleichen verwenden, sowie z. B. ein sekundäres Ammoniumsalz, wie z. B. ein Piäthylammoniumsalz, ein Pj.peridiniumsalz, ein Morpholiniumsalz, ein Pyrrolidiniumsalz oder dergleichen oder ein tertiäres Ammoniumsalz, wie z. B. ein Trialkylammoniumsalz, ein N-Alkylpiperidiniumsalz, ein N-Alkylmorpholiniumsalz oder dergleichen.

Als dreiwertige Phosphorverbindungen gemäß Formel (ill) kommen die folgenden Verbindungen in Frage»

CH₃PCl₂, C₂H₅PCl₂, C₂H₅PBr₂, C₃H₇PCl₂, C₄H₉PCl₂, C₆H₅PCl₂,

C_nHPBr , C.ILCHPCl , (CHj₉PCl, C₂H

₆₅ (^C6^H ₅)2^PC1' CH₃OPCl₂, C₂H₅OPCl₂, C₃H₇OPCl₂, C₄H₉OPCl₂, ClCH₂CH₂OPCl₂, C₆H₅OPCl₂,

ei-/q\-opci_2> C₆H₅CH₂OPCi₂,

CH CHCH₂OPCl₂, CH₃OCH₂CH₂OPCl₂,

Cl Cl

C₂II₅CH₂CH₂OPCl₂, (CH₃O)₂PCl, (C₂H₅O)₂PCl, (ClCH₂CH₂O)₂PCl, (C₆H₅O)₂PCl, (C₆H₅CH₂O)₂PCl,

C₂II₅O,

N / " C₂ ¹V" ^C6^H5"

C₂H₅O C₂H₅O_x (CH₃J₂N

(( H Vo) PCI, ^-PCl, _^PC1, \/

CH_nOCH_n ' KJ' , Ulln··—U ι -__υ .^— ,

PCI

_ν 11 : μ ■ " ^ ι". W ι η ■*" > η ^^^^^

-O-

"PCl.

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Beispiele der Carbonsäuren gemäß der Formel (iv) umfassen z. B. Phenylessigsäure, ^-Phenoxyessigsäure, 0(-Phenoxypropionsäure, J(-Phenoxybuttersäure, Diphehoxyessigsäure, Diphenylessigsäure, Naphthylessigsäure_t Naphthoxyessigsäure, $(-Aminophenylessigsäure, 6ζ-Chlorphenylessigsäure, % -Bromphenylessigsäure, ^ -Azido-Phenylessigsäure, Mandelsäure, χ-Methylthiophenylessigsäure, 0(-Äthoxycarbonylphenylessigsäure, Thienylessigsäure, Tetrazolylessigsäure, 1-Aminocyclohexancarbonsäure, 2,6-Dimethoxybenzoesäure, p(-Benzyloxycarbonylphenylessigsäure, ö(-Amino-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure, fc-Amino-(3»5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-essigsäure, JC-Amino-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)· essigsäure, 0(-Amino-(4~nitrophenyl)-essigsäure, 0(-Amino-(4-chlorphenyl)-essigsäure, ft(-Amino-(^-raethoxyphenyl)-essigsäure, ^-Amino-(4-methylthiophenyl)-essigsäure, ^-Amino-(4-acetamidophenyl)-essigsäure, ^(-Amino-cyclohexadienylessigsäure,K-Aminocyclohexylessigsäure,χ-Aminothienylessigsäure, Cyanessigsäure, 4-Pyridylthioessigsäure, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylcarbonsäure, 3-(2-chlorphenyl)· 5-πlethyl-4-isoxazolylcarbonsäure_f 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonsäure, 3-(2-ChIOr-O-^uOrPhO-nyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-oarbonsäure, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl-carbonsäure, Ρζ-Amino-(substituiertes oder uneubstituiertes-thiazolyl)-essigsäure, N-(N¹,N¹-dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)-K -amino- f£ -(p-hydroxyphenyl)-essigsäure und N-(N¹,N¹-dimethylamino-carbonylpropen-2-yl)- φζ -aminophenyl-essigsäure oder dergleichen.

Die reaktiven Derivate dieser Säuren umfassen z. B. Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride mit organischen oder anorganischen Säuren, aktive Ester, Säureazide, Säurecyanide, aktive Säureamide oder dergleichen. Insbesondere bevorzugt sind Säurechloride, gemischte Säure— anhydride oder aktive Säureamide. Die gemischten Säureanhydride weisen z. B. substituiertes Acetat, Alkylcarbonat,

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Arylcarbonat, Aralkylcarbonat oder dergleichen auf. Die aktiven Ester umfassen z. B. Cyanomethylester, substituierte Phenylester, substituierte Benzylester, substituierte Thiophenylester oder dergleichen. Die aktiven Säureamide umfassen z. B. N-Acylsacc&arin, N-Acyl-Imidazol, _κ N-Acylbenzoylainid , NjN-Dicyclohexyl-N-acylharnstoff, N-Acylsulfonamid oder dergleichen. Wenn die Verbindung gemäß Formel (iV) eine {(-Aminosäure ist, so kann das angestrebte Produkt in großen Ausbeuten hergestellt werden, wenn man diese Verbindung der Formel (iv) in Form ihres zyklischen Anhydrids, wie z. B. in Form von 0xazolidin-2,5-dion einsetzt, oder in Form eines gemischten Anhydrids, bei dem die Amino-Gruppe durch eine Diphenylmethyl-, Trityl-, Bis(p-methoxyphenyl)-methyl-, Bis(p-methoxyphenyl)rPhenylmethyl-, Trifluoracetyl-, Sfllücyliliden-, Benzyliliden- oder p-Nitrobenzyliliden-Gruppe geschützt ist oder bei dem die Amino-Gruppe in Form eines Enamins mit ß-Diketonen oder ß-Ketosäurederivaten geschützt ist, wie z. B. in Form eines Enamins mit Acetessigsäureester, Acetoacetamiden, Acetylaceton, Benzoylaceton, ^(-Formylpropionsäureester, pf-Acetylcyclopentanon oder X-Acetylcyclohexanon oder dergleichen, oder wenn ein Hydrochlorid eines Säurechlorids eingesetzt wird.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Salz der Verbindung gemäß Formel (il) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z, B. in Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Äthylenchlorid, Trichloräthan, Trichlen(trilen), Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther, Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder dergleichen aufgelöst oder suspendiert. Diese Lösung wird zu einer Lösung der Verbindung gemäß Formel (ill) gegeben. Alternativ kann die Verbindung gemäß Formel (ill) zu dem Salz der Verbindung gemäß Formel (il) gegeben werden. Die lieak-

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tion findet unterhalb Zimmertemperatur und vorzugsweise bei einer Temperatur von -50 C bis O C statt. Das bevorzugte Molverhältnis der Verbindungen (il) und (ill) beträgt 1:0,5 ~ 1:2. Es ist bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen, so daß das säurebindende Mittel im Vergleich zur Verbindung gemäß Formel (il) in einem geringen Überschuß der Lösung der Verbindung (ill) zugesetzt wird.

Bs kommen z„ B. vorzugsweise die folgenden säurebindenden Mittel in Frage: Trialkylamin, Ν,Ν-Dialkylanilin, Pyridin nnd deren Homologe, Chinolin und dessen Homologe, N-Alkylmorpholin, N-Alkylpiperidin oder dergleichen.. Besonders geeignet sind Pyridin, Picoline, Lutidine, Collidine, N,N-Dimethylanilin oder dergleichen. Als Lösungsmittel für die Verbindung gemäß Formel (ill) kann z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Athylacetat oder dergleichen sowie eines der oben genannten Lösungsmittel dienen.

Die Reaktion schreitet rasch voran und die Reaktionslösung wird farblos oder blassgelb. Sodann wird zu der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von -50 C bis +50 C ein reaktives Derivat der Verbindung gemäß Formel (iV) gegeben, welches genügend reaktiv ist. Die Reaktion wird während 30 min bis 2 h bei der gleichen Temperatur durchgeführt.Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Da jedoch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das säurebindende Mittel im allgemeinen schon in der Anfangsstufe in genügender Menge zugegeben wird, ist es nicht immer notwendig in der Endphase säurebindendes Mittel zuzusetzen. Sodann wird zu der Reaktionslösung Wasser und/oder ein Alkohol, wie z. B. Methylalkohol," Äthylalkohol, Propylalkohol, Butylalkohol oder dergleichen gegeben, so daß die Phosphorderivate zersetzt werden«

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Die Solvolyse wird normalerweise bei Zimmertemperatur oder bei leichter Kühlung durchgeführt.

Wie oben bereits im einzelnen erwähnt, erhält man mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Penicilline und Cephalosporine durch Acylierung der Verbindung gemäß Formel (il), welche in neuartiger Weise durch die genannten dreiwertigen Phosphorverbindungen geschützt ist. Diese Schutzgruppen können leicht eingeführt und leicht entfernt werden. Daher kann erfindungsgemäß das angestrebte Produkt in großer Reinheit und in großer Ausbeute bei einfacher Arbeitsweise gewonnen werden.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

0,46 g 2-Chlor-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphoran wurden in 7 mlJ Methylenchlorid aufgelöst und 0,8 g N,N-Dimethylanilin wurden unter Eiskühlung hinzugegeben. Sodann wurde die Mischung mit einer Lösung von 4 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure und von 0,1 g N,N-Dimethylanilin in 7 ml Methylenchlorid bei 0 C versetzt. Nach Umsetzung der Mischung während 10 min wurde die Reaktionsmischung tropfenweise mit einer Lösung von 0,63 g i(-Phenoxypropionylchlorid in 3 ml Methylenchlorid versetzt. Nach dem Ansteigen der Temperatur der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur während etwa 30 min wurde die Umsetzung weiter während 30 min fortgeführt und sodann

wurde die Reaktionsmischung in 10 ml Wasser gegossen. Es wurde 20 min umgerührt und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 3 nil Butylacetat aufgelöst und die Lösung wurde mit einer konzentrierten

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wässrigen Lösung von 0,32 g Kaliumacetat versetzt. Sodann wurde die Mischung gerührt, wobei sich weiße Kristalle abschieden« Die abgeschiedenen Kristalle liurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhielt 1,24 g (9$ fo) des Kaliumsalzes des Phenoxyäthylpenieillins. Nach dem Umkristallisieren desselben aus wässrigem Aceton erhielt man 1,2 g (95 $) ^von Kristallen mit einem Zersetzungspunkt von 220 °C.

Das Infrarotspektrum des Produktes war mit dem einer Standardprobe identisch.

Beispiel 2

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch 0,49 g 2-Chlor-1,3,2-dioxaphosphorinan anstelle von 2-Chlor-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphoran verwendet wurden. Man erhielt 1,24 g (98 $) roher Kristalle des Kaliumsalzes des Phenoxyäthylpenicillins.

Beispiel 3

0,94 g Triäthylamin wurden zu einer Suspension von 1 g 6-Aminopenicillansäure in 7 ml Methylenchlorid gegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 min umgesetzt. Die Mischung wurde dabei transparent. Sodann wurde die Mischung mit 0,5 g Dimethylchlorphosph.it versetzt und während 30 min umgesetzt. Das abgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wurde abfiltriert und das FiI-trat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in einer Lösung von 1,1 g Dimethylanilin in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1 g ^C-Phenoxybutyrylchlorid in 3 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Umsetzung während 1 h wurde die Reaktionsmischung in 10 ml Wasser gegeben und bei einem pH-Wert von 1,0 während 15 min hydrolysiert.

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Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gev/a schen und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde unter Zugabe von 3 ml Butylacetat und 1 ml Aceton aufgenommen. Die Mischung wurde mit 0,45 g feingepulvertem Kaliumacetat versetzt. Nach dem Auflösen schieden sich allmählich weiße Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhielt 1,65 g (35,5 /&) des Kaliumsalzes des Phenoxypropylpenicillins,

Das Produkt wurde aus wässrigem Aceton Umkristallisiert. Man erhielt weiße Kristalle mit einem Zersetzungspunkt von 215 C. Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produkts war mit demjenigen einer Standardprobe identisch.

Beispiel 4

Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde unter den gleichen Bedingungen wiederholt, wobei jedoch 0,34 g Dimethylchlorphosphin anstelle von Dimethylch.lorphosph.it eingesetzt wurden. Man erhielt 1,6 g (t>2,7 ⁽/q) des Kaliutisalzes des Phenoxypropylpenicillins.

Beispiel 5

0,46 g 2-Chlor-4-methyl-1,3|2-dioxapheephoran wurden in 7 ml Methylenchlorid aufgelöst und 0,6 g N,N-Dimethylanilin wurden unter Eiskühlung hinzugegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Mischung von 1 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure und 0,4 g Ν,Ν-Dimethylanilin in

7 ml Methylenchlorid bei O C gegeben. Nach 10-minütiger Umsetzung wurde die Reaktionsmischung tropfenweise mit einer Lösung von 0,77 g 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylchlorid in 3 ml Methylenchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur während

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etwa 30 min erhitzt und während 30 min'umgesetzt. Nach dem Eingießen der Reaktionsmischung in 10 ml Wasser und Rühren während 15 min wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 3 ml Butylacetat und 1 ml Aceton und 1 Tropfen Wasser aufgenommen. Bei Zugabe von feingepulvertem Natriumacetat entstand zunächst eine Lösung und dann schieden sich Kristalle ab. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit genügend Aceton gewaschen. Man erhielt 1,15 g (87,5 $) weißer Kristalle des Natriumsalzes des Methylphenylisoxazolylpenicillins.

Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhielt man weiße Kristalle mit einem Zersetzungspunkt von I88 bis 190 C. Das Infrarotspektrum des Produkts war mit dem einer Standardprobe identisch.

Beispiel 6

0,46 g 2-Chlor-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphoran wurden in 7 ml Methylenchlorid aufgelöst und 0,8 g Ν,Ν-Dimethylanilin wurden hinzugegeben. Zu der Lösung wurde eine gemischte Lösung von 1 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure und von 0,k g Ν,Ν-Dimethylanilin in 7 ml Methylenchlorid bei 0 C gegeben. Nach Umsetzung während 10 min wurde die Reaktionsmischung tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 g 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylchlorid in 3 ml Methylenchlorid versetzt. Nach der Umsetzung der Mischung wurde die Temperatur der Reaktionsmischung während etwa 30 min auf Zimmertemperatur gebracht, worauf die Reaktion nochmals während 30 min fortgesetzt wurde. Sodann wurde die Mischung in 10 ml Wasser eingegossen. Die Mischung wurde 20 min umgerührt und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem

Druck abgedampft. Zu dem Rückstand wurden tropfenweise 3 ml Butylacetat und 1 ml Aceton gegeben sowie 1 Tropfen Wasser, worauf die Mischung mit 0,27 g feingepulvertem Natriumacetat versetzt wurde. Nach dem Auflösen der Mischung schieden sich weiße Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhielt 1,4 g (87,5 $) des Natriumsalzes des Methyldichlorphenyl-isoxazolylpenicillins.

Das Produkt wurde aus wässrigem Aceton Umkristallisiert. Man erhielt 1,25 g weißer Kristalle mit einem Zersetzungspunkt von 220 °C bis 222 °C.

Beispiel 7

0,4 g 2-Chlor-1,3,2-dioxaphosphoran wurden in 5 ml Dioxan aufgelöst und mit 0,8 g N,N-Dimethylanilin versetzt. Die Mischung wurde mit einer Lösung von 1 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure und 0,4 g N,N-Dimethylanilin in 5 ml Dioxan bei 10 C versetzt. Nach Umsetzung während 10 min wurde die Reaktionsmischung tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 g 3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylchlorid in 2 ml Dioxan versetzt. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Zimmertemperatur wähfend etwa 30 min erhitzt und ferner während 30 min umgesetzt. Sodann wurde die Mischung in 20 ml Wasser gegossen und 20 min umgerührt. Die abgeschiedenen gelartigen Kristalle wurden in 3 ml Butylacetat und in 1 ml Aceton aufgelöst und zu der Mischung wurden 0,27 g feingepulvertes Natriumacetat gegeben. Nach der Auflösung schieden sich weiße Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhielt so 1,3 g (81,4 fo) des Natriumsalzes des Methyldichlorphenylisoxazolylpenicillins.

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Das Salz wurde aus wässrigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt 1,2 g weißer Kristalle mit einem Zersetzungspunkt von 220 bis 222 °C.

Beispiel 8

0,92 g 2-Chlor-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphoran wurden in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit 1,6 g N,N-Dimethylanilin versetzt. Die Mischung wurde auf -40 °C abgekühlt und mit einer Lösung von 2 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure und 0,8 g N,N-Dimethylanilin in 10 ml Möthylenchlorid versetzt. Die Mischung wurde während 1 h umgesetzt. Andererseits wurden 1 g Kalium-N-(N^!,N¹-dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)- b( -aminophenylacetat in 10 ml Methylenchlorid suspendiert und auf -ko °C abgekühlt. 2 Tropfen N-Methylmorpholin wurden hinzugegeben und die Lösung von 0,84 g Äthylchlorcarbonat in 2 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 90 min umgerührt, wobei ein gemischtes Anhydrid erhalten wurde. Dieses wurde auf einmal ζμ der zuvor hergestellten Lösung gegeben und bei -4θ C während 1 h umgesetzt. Sodann wurde die Temperatur während 1 h auf 0 C erhöht.

Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und das Piltrat wurde bei einer niedrigen Temperatur unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser und in 20 ml Methylisobutylketon aufgelöst und die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2,5 mit verdünnter Salzsäure

unter Rühren eingestellt. Sodann wurde die Mischung 15 min stehengelassen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und auf einen pH-Wert von 5»2 mit Triäthylamin eingestellt.

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Es schieden sich Kristalle ab„ Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und sorgfältig mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhielt weiße Kristalle von D-(-)- d( -aminobenzylpenicillin-trihydrat. Beim Umkristallisieren nach herkömmlichen Methoden erhielt man 1,9 g (7^ /^) weißer Kristalle.

Beispiel 9

2 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure und 1,6 g N,N-Dimethylanilin wurden mit 15 ml Methylenchlorid vermischt und tropfenweise mit 0,92 g 2-Chlor-4-methyl-1,312-dioxaphosphoran bei -20 C versetzt. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 30 min umgesetzt. Sodann wurde die Iteaktionsmischung mit 1,3 g D-(-)- ζΚ. -aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid versetzt und während 1,5 h bei 20 C umgesetzt. Nach dem Eingießen der Reaktionsmischung in 250 ml Wasser und Umrühren während 10 min wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Ferner wurden 10 ml Wasser zu der organischen Schicht gegeben, so daß das verbleibende Produkt extrahiert wurde. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und 10 ml Äthylacetat wurde hinzugegeben. Sodann wurde die Mischung auf einen pH-Wert von 5_t5 mit 10$igem Natriumhydroxid eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und 12 g Ammoniumsalz wurden hinzugegeben. Dabei schieden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurde abfiltriert. Man erhielt 2|5 g (9o,4 ^cjo) rohi-er Kristalle von D-(-)- tf -aminobenzylpenicillin-trihydrat. Beim Umkristallisieren nach herkömmlichen Methoden erhielt man 2,15 g 0">4,ö ^c/o) des angestrebten Produkts.

Bei Verwendung anderer dreiwertiger Phosphorverbindungen erhielt man ähnliche Ergebnisse:

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Dreiwertige Phosphorverbindung

Molverhältnis Ausbeute

CH₀OPCl₀ (CH₃O)₂PCl (ClCII₂CH₂O)₂PCl (C₆H₅O)₂PCl

1,05

Ü2,6

0,6	74,2
1,05	76, ü
1,05	7ö,6
1,05	73,0
1,05	63,0

Beispiel 10

2 g Triäthylaminsalz von 6-Aminopenicillansäure und 0,d g Ν,Ν-Dimethylanilin wurden mit 10 ml Methylenchlorid vermischt und die Mischung wurde tropfenweise mit 0,92 g 2-Chlor-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphoran bei -40 C versetzt. Sodann wurde diefoeaktionsmischung bei der gleichen Temperatur während 30 min umgesetzt. Andererseits wurden 1 g Natrium-D-(-)-N(N·,N¹-dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)- b( -amino-(p-hydroxyphenyl)-acetat in 10 ml Methylenchlorid suspendiert und 2 Tropfen N-Methylmorpholin wurden bei -40 C hinzugegeben und die Lösung von 0,84 g Äthylchlorcarbonat in 2 ml Methylenchlorid wurde eingetropft. Sodann wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur während 90 min umgesetzt und man erhielt ein gemischtes Anhydrid. Dieses wird auf einmal zu der zuvor hergestellten Lösung gegeben und während 1 h bei -40 °C

unigesetzt.

Die erhaltene Mischung wurde während 1 h auf 0 C erhitzt, Die lleaktionsmischung wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Sodann wurde

der Rückstand in 10 ml Wasser und 20 ml Methylisobutylketon aufgenommen und die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2,5 mit verdünnter Salzsäure unter Rühren eingestellt. Das Ganze wurde 15 min stehengelassen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und deren pH-Wert wurde auf 5»2 mit lO^igetn Natriumhydroxid eingestellt. Dabei schieden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhielt 2,9^ g (70 fo) von Kristallen des 6- I D(-)-#-amino-(p-hydroxyphenyl)~ acetamido J penicillansäure-trihydrats. Das Infrarotabsorptionsspektrum und das Dünnschichtchromatogramms dieses Produkts und einer Standardprobe waren identisch.

Beispiel 11

2,72 g 7~A^mino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid aufgelöst und 2 g Triäthylamin wurden hinzugegeben, wobei eine transparente Lösung entstand. Sodann wurde die Mischung mit einer Lösung von 2,k g N,N-Dimethylanilin und 1,7 g Ν,Ν-Dimethylanilinhydrochlorid in 7 ^ml Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wurde auf -20 C abgekühlt und tropfeuweise mit 1 > ^ g 2-Chlor-1 ,3 ι 2-dioxaphosphoran versetzt. Nach der Umsetzung bei der gleichen Temperatur während 30 min wurde die Reaktionsmischung tropfenweise mit einer Lösung von 1,9 g Thienylacetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Nach dem Erhöhen der Temperatur der Reaktionsmischung auf 20 C und Umsetzung während 2 h wurde die Mischung in 20 ml Wasser gegossen und 15 min umgerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser

gewaschen und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Butylacetat aufgenommen und die Lösung wurde mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von 0,9 g Natriumacetat versetzt und umgerührt. JOs schieden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurden ab-

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filtriert und mit Butylacetat und darauf mit Aceton gewaschen, Man erhielt 3>6 g Kristalle des Natriumsalzes der 7~(2-thienylacetamido)-3-acetoxy-meth.yl-3~cephein-^l-carbonsäure. Das Infrarotspektrum und das Dünnschichtchromatogramm dieses Produkts und einer Standardprobe waren identisch.

Beispiel Ί2

Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wurde unter den gleichen ReaktionsbiÄngungen wiederholt, wobei jedoch 1,5 g 2-Chlor-1,3f2-dioxaphosphorinan anstelle von 2-Chlor-1 ,3f2-dioxaphosphoran verwendet wurden. Man erhielt 3,5 g eines kristallinen Natriumsalzes der 7-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 13

Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch 1,7 g Diathylchlorphosph.it anstelle von 2-Chlor-1,3,2-dioxaphosphoran verwendet wurden. Man erhielt 3,2 g von Kristallen des Natriumsalzes der 7-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 14

2,72 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem~4-carbonsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid aufgelöst und die Mischung wurde mit 2 g Triethylamin versetzt. Es entstand eine transparente Lösung. Sodann wurde die Mischung mit einer Lösung von 2,4 g N, N-Diine thy !anilin und 1,7 g Ν,Ν-Dxmethylanilin-hydrochlorid in 7 ^ml Methylenchlorid versetzt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf -30 C und nach einer trppfenweisen Zugabe von 1,5 g 4-Methyl-

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2-clilor-1,3,2-dioxaphosphoran wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur während 30 min umgesetat. Andererseits wurden 3>5 S Natrium-N-(N',N¹-dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)-D( -) - χ -aminophenylacetat in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und 2 Tropfen N-Methylmorpholin wurden tropfenweise hinzugegeben. Sodann wurde die Lösung auf -30 C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,2 g Äthylchlorcarbonat in 3 ml Methylenchlorid versetzt und während 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Diese Mischung wurde auf einmal zu der zuvor hergestellten Lösung gegeben und bei -30 C während I h umgesetzt. Sodann wurde die Temperatur auf 0 C während 1 h erhöht. Nach beendeter Reaktion wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Wasser und 25 ml Methylisobutylketon gegeben. Nach dem Auflösen xiurde der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure unter Rühren auf 2,5 eingestellt. Sodann wurde das Ganze 15 min stehengelassen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und auf einen pll-Wert von 5,5 mit Triethylamin eingestellt. Man erhielt 2,9 S von Kristallen des 7-( C^-aminophenylacetamido) -'J-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-dihydrats,

Das Infrarotspektrum und das Dünnschichtchromatogramm des Produkts und einer Standardprobe waren identisch.

Beispiel 15

2,72 g 7~Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit einer Lösung von 2,4 g N, N-Dimethylanilin und 1,7 ίϊ N,N-Dimethylanilin-hydrochlorid in 7 ml Methylenchlorid versetzt. Nach dem Abkühlen dieser Mischung auf -20 C und nach tropfenweiser Zugabe von 1,5 E ^-Mothyl-2-chlor-I,312-dioxaphosphoran wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur während 30 min umgesetzt. Zu dor

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-•23 -

Reaktionsniiscliung wurden 2,1 g D-(-) - iC-aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid gegeben und die Temperatur wurde auf 20 C erhöht. Sodann wurde die Umsetzung während 2 h durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser versetzt und 10 min lang umgerührt und sodann auf einen pH-Wert von 5»2 mit 1Obigem Natriumhydroxid versetzt. Es schieden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 3t97 g (90 $) ^von Kristallen des 7- J d(-) - 6^-aminophenylacetamido J -3-a.cetoxymethyl~3~ ce phein-4-carbonsäur e-dihydrats .

Die folgenden Ergebnisse wurden erzielt, wenn andere dreiwertige Phosphorverbindungen in ähnlicher Weise eingesetzt wurden:

Dreiwertige Phosphorverbindungen Molverliältnis Ausbeute

r-0*

Lo

PCI 1,05 οό

(CH O)₀PCl 1,05 BO, 5

1,05 «»3,9

1,05 lh

₀II.. J₂PCi 1,05 c>5, ι

Beispiel 16

2, bo g Diiithylaminsalz der 7-Auiino-3-methyl-3-cephem-4-carbnnsiiure und 1,2 g Ν,ΤΙ-Dimethylaiiilin wurden mit 25 ml IIetliyleucblorid verwischt und 1,5 g 4-Ilethyl-2-chlor- 1 , 3 , *'--(Jlo.-caphosphor -■ u wuruon trcpfeiweise bei -20 C während i ) urin hi η:-'.π;:θ;·'ϋ1τοη. oodann wurde die Reaktion bei der

SAD

2 2 1 H 7 η

- zk -

gleichen Temperatur während 30 min durchgeführt. Zu der Reaktionsmischung wurden 2,1 g D-(-)- 0<-aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid gegeben und die Temperatur wurde auf 20 C erhöht. Die Reaktion wurde sodann während 2 h durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Methanol versetzt und r.iit 1O'/oiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert und das Piltrat wurde mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 5f2 eingestellt und sodann 15 min gerührt. Nachdem die abgeschiedenen Stoffe abfiltriert wurden, wurde das Filtrat auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 50 ml Aceton verdünnt, wobei sich Kristalle abschieden. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und man erhielt 2,7 g (73»5 °Ό) von Kristallen des 7- £d(-)- ^-aininophenylacetamidol -3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-tnonohydrats.

Das Infrarotspektrum und das Dünnschichtchromatogramm dieses Produkts und einer Standardprobe waren identisch.

Beispiel 17

2,36 g des Natriumsalzes der 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 25 ml Methylenchlorid suspendiert und die Mischung wurde mit 1,2 g Dimethylanilin versetzt und auf eine Temperatur von 20 C gebracht. Sodann wurde die Mischung tropfenweise während 15 min mit 1,5 g ^-Methyl-2-chlor-1,3,2-dioxaphosphoran versetzt. Nach dem Umsetzen der Mischung bei der gleichen Temperatur während I h wurde die Mischung mit 2,1 g D-( -) - # -atninophenylacetylchlorid-hydrochlorid versetzt und während 2 h bei 20 C umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die

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Reaktionsmischung mit 50 ml Methanol versetzt und der pH-Wert der Mischung wurde mit 10biger Salzsäure auf 5,2 eingestellt. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurde der pH-Wert des Filtrats mit Triäthylamin auf einen Wert von 5,2 eingestellt und das Filtrat wurde 15 min gerührt. Die abgeschiedenen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt, worauf der Rückstand mit 50 ml Aceton verdünnt wurde. Man erhielt 2,6 g (71 fo) von Kristallen des 7- Γρ(-)- p(-am±nophenyl-acetamidoJ ^-methyl^-cephem-^-carbonsäure-monohydrats.

209844/1?/*/.

Claims

PAT TD N T Λ N S P R U C H E

1. Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums der folgenden allgemeinen Formel

R³

R¹ -(C) - CONII
ⁿ

ι ⁿ

π' I

0OH

wobei Y eine der beiden folgenden Gruppen bedeutet CHL

oder

wobei R ein Wasserstoffatom, ein Ilaloge natoin, eine Azido-, Acyloxy-, Alkoxy- oder Aryloxy-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -S-R¹ bedeutet, wobei R¹ eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe oder eine heterozykli-

1 2 sehe Gruppe bedeutet, wobei Ii und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder utisubstituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy- oder Cycloalkan-Gruppe oder heterozyklische Gruppe bedeu-

I 2
ten oder wobei R und R gemeinsam einen Ring bilden, wobei R ein Wasserstoffatom, ein Ilalogenatom, eine Hydroxyl-, Amino-, Alkylamino-, Azido-, Cyano-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl oder Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeutet und wobei u eine ganze Zahl von 0 oder 1 bedeutet, dad ure Ii ge kennzeichnet, daß man ein Salz der 6-Aminopeniciliansäure oder der 7-^-mitt°^cePtialosporans;lure gemüiJ folgender allgemeiner Formel

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H₂N"

/Γ

COOH

wobei Γ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung der folgenden allgeueinen Formel umsetzt

P-X

4
wobei R eine Alkyl-, Halogenallcyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkylox}'·-, Älalogenalkyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy- oder Dialkylamino-Gruppe bedeutet, wobei R eine Alkyl-, Halogenallcyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkyloxy-, Aryloxy-, llalogenalkyloxy-, Aralkvloxy- oder Dialkylamino-Gruppe

h 5 oder ein Halogenatom bedeutet oder wobei R und R gemeinsam einen r Ring bilden und wobei X ein Halogenatoin bedeutet, um die Carboxyl-Gruppe der 6-Aminopenicillansäure oder der 7-Aminocephalosporansäure zu schützen, worauf man das erhaltene Produkt mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel

R¹ - (C) - COOH

R"

wobei Il

W und η die oben angegebene Bedeutung

haben, umsetzt, und" das erhaltene Produkt zur lOnt-Γοπιιιη,™ dor .-jchutzgruppe solvolysiert _o

-/09844/1?**

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der 6-Aminopenicillansäure oder der 7-Aminocephalosporansäure mit der dreiwertigen Phosphorverbindung" in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur von -50 C bis 0 C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die 6-Aminopenicillansäure oder die 7-Aminocephalosporansäure, deren Carboxyl-Gruppe durch die dreiwertige Phosphorverbindung geschützt ist, mit dem reaktiven Derivat der Carbonsäure bei einer Temperatur von -50 bis +50 C umgesetzt wird.

h. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Solvolyse unter Zusatz von Wasser und/oder Alkohol durchgeführt wird·

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis k, dadurch gekennzeichnet, daß die Solvolyse bei Zimmertemperatur oder unter leichter Kühlung durchgeführt wird.

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