DE2937868A1

DE2937868A1 - 7- eckige klammer auf 2-(2-amino- 5-halogen-4-thiazolyl)-2-alkoxyiminoacetamido eckige klammer zu -3-cephem- 4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen

Info

Publication number: DE2937868A1
Application number: DE19792937868
Authority: DE
Inventors: Yoshio Hamashima; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1978-09-20
Filing date: 1979-09-19
Publication date: 1980-04-03
Also published as: ES492003A0; CH644129A5; GB2031425A; GB2031425B; JPS5543011A; ES8103754A1; ES492002A0; AU5064479A; ES8100300A1; CA1127632A; FR2436787A1; IE791777L; US4254119A; ES8103755A1; ES8103756A1; FR2436787B1; AU528117B2; SE7907764L; IE48942B1; IT7968839A0

Description

Aus der JP-AS 52 195/1976 sind 7ß-[a-(2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl)-a-alkoxyiminoacetamido]-cephalosporine bekannt, die in der 3-Steilung des Cephem-Gerüstes substituiert sind. In der JP-AS 149 296/1976 sind Cephem- und Penam-Verbindungen mit einer a-(2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl)-a-alkoxyirainoacetamido-Seitenkette genannt, doch sind keine speziellen Verbindungen beschrieben, die in der 3-Stellung des Cephem-Gerüsts unsubstituiert sind. Ferner ist in dieser Auslegeschrift nichts über die bakterizide Aktivität der Verbindungen angegeben. In der JP-AS 130 691/1978 ist zwar angegeben, daß der Anmeldungsgegenstand auch a-(2-Amino-5-unsubstituierte-4-thiazolyl)-a-alkoxyiminoacetamido-S-unsubstituierte-S-cephem-Verbindungen umfaßt, doch sind solche Verbindungen mit einem in der 3-Stellung unsubstituierten Cephem-Gerüst nicht durch wissenschaftliche Kennwerte offenbart, obwohl andere Typen von

20 Cephem-Verbindungen näher beschrieben sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte 7-[2-(2-Amino-5-halogen-4 -thiazolyl) -2-alkoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich durch eine hohe antimikrobiell Aktivität, insbesondere gegenüber gram-negativen Keimen auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen 1 bis 16 gekennzeichneten Gegenstand.

Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I zeigen eine sehr hohe Aktivität gegenüber Pseudomonas-Stämmen im Vergleich zu den nichthalogenierten Thiazolylderivaten und den 3-Alkyl-, 3-Halogen-, 3-Acyloxymethyl- und 3-Heterothiomethylderivaten.

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Nach dem Prioritätstag der vorliegenden Patentanmeldung wurde die JP-AS 52 096/1979 veröffentlicht, die Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt, die jedoch in der 5-Stellung des Thiazolringes kein Halogenatom tragen. Diese Verbindungen wurden als Standard- bzw. als Vergleichssubstanz in der vorliegenden Patentanmeldung verwendet.

Nachstehend werden die verschiedenen Substituenten in den Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I näher defitq niert.

Hai bedeutet ein Halogenatom, beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Das Fluor-, Chlor- und Bromatom sind bevorzugt .

Die Aminoschutzgruppe R kann einen Acylrest bedeuten, beispielsweise einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkanoylrest. Spezielle Beispiele sind die Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl- und Trifluoracetylgruppe. R kann auch einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkoxycarbonylrest oder einen Alkansulfonyloxycarbonylrest bedeuten, z.B. eine tert.-Butoxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl- oder .Methansulfonyloxyäthoxycarbonylgruppe. R kann ferner einen Aralkoxycarbonylrest, beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl- oder Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einen Alkylsilylrest, beispielsweise eine Trimethylsilyl- oder Methoxydimethylsilylgruppe, einen Alkylstannylrest, einen Oxoalkylenrest, beispielsweise einen Alkoxycarbonyloxopropenyl-, Carbamoyloxopropenyl-, Acetylpropenyl-, Oxotetrahydrofuranylidenäthyl- oder Oxocyclopentenylrest, einen Alkylidenrest, beispielsweise eine Xthylidengruppe, einen Aralkylidenrest, beispielsweise eine Benzalgruppe oder eine andere übliche Aminoschutzgruppe bedeuten. Wenn der Rest R ein Wasserstoffatom darstellt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze mit Säuren bilden. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,

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Alkansulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, Essigsäure, Citronensäure, Rhodanwasserstoffsäure und Trifluoresslgsäure. Diese Salze werden ebenfalls beansprucht.

Der Alkylrest R kann einen C,g-Alkylrest, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe, bedeuten.

Als Carboxy!schutzgruppe R kommen die üblichen Schutzgruppen in Frage, wie sie in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie benutzt werden, z.B. gegebenenfalls durch halogensubstituierte Alkylreste, Alkoxyreste, Alkanoyloxyreste, Alkoxycarbonylreste oder Alkansulfonylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopropyläthyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Butyryloxyäthyl-, Äthoxycarbonyloxyäthyl-, Methansulfonyläthyl- und Diacetylmethylgruppe, Aralkylreste, wie eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl- oder Alkylgruppen substituierte Benzylgruppe , Diphenylmethyl-, Alkoxydiphenylmethyl-, Trityl-, Anthranylmethyl-, Phenacyl-, Halogenphenacyl- und Phthalidylgruppen, Arylreste, wie die Phenyl-, Indanyl-, Naphthyl-, Pentachlorphenyl- und Pyridylgruppe, Alkylsilylreste, wie die Trimethylsilyl- und Äthylendioxymethylsilylgruppe, Alkylstannylreste, wie die Trimethylstannylgruppe, und andere Ester und Alkalimetallsalze, wie die Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, Leichtmetallsalze, wie Magnesium, Calcium- und Aluniniumsalze, die Salze mit organischen Basen, wie Triäthylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin, Dicyclohexylamin, Pyridin, Chinolin und Dimethylanilin. Andere äquivalente Carboxylschutzgruppen, wie Amide und Anhydride, sowie die Ester und Salze sind ebenfalls beansprucht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R eine Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls halogenierten C. g-Alkanoylrest oder einen Cg_₁₂-Aralkoxycarbonyl-

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rest und R ein Wasserstoff-, Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumatom, einen C-....-Ar alkyl-

rest oder einea C_ --Alkanoyloxyalkylrest darstellt.

t. —ο

Spezielle Beispiele für Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I sind nachstehend aufgeführt:

1) R¹=H, R²=CH₃, R³=H und HaI=F;

2) R¹=H, R²=CH₃, R³=H und HaI=Cl;

3) R¹=H, R²=CH₃, R³=H und HaI=Br;

10 4) R¹=H, R²=CH₃, R³=Phthalidyl und HaI=Cl;

5) R¹=H, R²=CH,, R³=Pivaloyloxymethyl und HaI=Cl;

12 3

6) R =Carbobenzyloxy, R =CH^, R =Dlphenylmethyl und HaI=F;

1 2 3

7) R =Carbobenzyloxy, R =CH.,, R =Diphenylmethyl und HaI=Cl;

1 2 3

8) R =Carbobenzyloxy, R ³CH₃, R =Diphenylmethyl und HaI=Br;

¹S 9) R¹=Chloracetyl, R²=CH^, R³=Diphenylmethyl und HaI=Cl,

oder wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, ihre Natriumoder Kaliumsalze, oder wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, ihre Salze mit Mineralsäuren.

Nachstehend wird die Herstellung der Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I erläutert:

1) Amidbildung

Die Umsetzung des Amins der allgemeinen Formel II oder dessen reaktionsfähigen Derivats mit einer Alkoxyiminoessigsäure der allgemeinen Formel III oder deren reaktionsfähigem Derivat liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel I

N- -C-COOH

30 H Il Il ₂

I^^s-^Hal NOR

35 *, η .C—CONH

COOR³

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- 40-

12 3
j Hal, R , R und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Umsetzung erfolgt nach üblichen Methoden der Amidierung von Cephalosporinen. Beispielsweise wird 1 Moläquivalent des Amins der allgemeinen Formel II oder dessen reaktionsfähigem Derivats an der Aminogruppe, das mit einem Acylierungsmittel ein Amid bilden kann, wie das Trimethylsilylamin, Iminohalogenid, den Iminoäther, das Enamin, Amid, Isonitril oder Isocyanid, mit der freien Säure der allgemeinen Formel III in

^O Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure der allgemeinen Formel III, beispielsweise einem Säurehalogenid, wie dem Chlorid oder Bromid, einem Säureanhydrid, beispielsweise einem gemischten Anhydrid mit einer Alkoxyameisensäure, einem symmetrischen Anhydrid aus zwei Molekülen der Säure der allgemeinen Formel III, einem reaktionsfähigen Ester, wie dem Dinitrophenylester oder Succinimidoylester, einem reaktionsfähigen Amid, beispielsweise einem Amid mit Iraidazol, oder einem anderen reaktionsfähigen Derivat der Säure der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Dimethylbenzylamin, Pyridin, einem Alkalimetallhydroxid oder einer Pufferlösung, umgesetzt. Die Umsetzung wird nach üblichen Methoden und vorzugsweise bei Temper«
Lösungsmittel durchgeführt.

und vorzugsweise bei Temperaturen von -20 bis -50 C in einem

2) Oximbildung

Bei der Umsetzung eines Glyoxylylamins der allgemeinen Formel IV mit einem O-Alkylhydroxylamin der allgemeinen Formel V werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:

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(IV)

500R-

H₂NOR² (V)

—CONH

COOR³ (l)

12 3
Hal, R , R und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Herstellung des Oxims wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.

Das Glyoxylylamin der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzen des Amins der allgemeinen Formel II mit dem Glyoxylsäurederivat der allgemeinen Formel VI oder dessen reaktionsfähigem Derivat oder durch Oxidation des Glykolsäureamid-Derivats der allgemeinen Formel VII hergestellt werden:

COCOOH

N T-CHC

(H)

00R-

12 3

Hal, R , R und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

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3) Austausch eines Substituenten Der Austausch eines Substituenten

in der 3-Stellung des Cephem-Gerüstes durch ein Wasserstoff atom liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Beispielsweise werden durch Decarbonylierung der 3-Formyl-3 cephem-4-cärbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VIII oder durch Reduktion von 3-(Halogen- oder Sulfonyloxy)-3-cephem-4-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel VIII die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:

(viii)

oor3

12 3
Hal, R , R und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung X ist eine Formylgruppe, ein Halogenatom oder eine SuIfonyloxygruppe.

2 4) Einführung des Restes R

Die Umsetzung der Hydroxyiminoverbindung der allgemeinen For mel IX mit einem den Rest R liefernden Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Diazoalkan oder Dialkylsulfat, liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel I:

Alkylierung

COOR³ (R²O)₂SO

₂SO₂

12 3
Hal, R , R und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

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1 5) Abspaltung der Schutzgruppen

Die Schutzgruppe R oder R in den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch Solvolyse mit einer Base oder Säure (wenn der Rest R beispielsweise eine Salzgruppe, eine Alkoxycarbonyl-/ Aralkoxycarbonyl- oder Alkanoylgruppe oder eine ein Enamiη bildende Gruppe, oder wenn der Rest R eine salzbildende Gruppe, eine Alkylester-, Aralkylester- oder Anhydridgruppe oder eine einen Silylester bildende Gruppe ist), durch Reduktion (wenn der Rest R beispielsweise eine Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Nitrobenzyloxycarbonylgruppe oder wenn der Rest R beispielsweise eine Trichloräthyl- oder Nitrobenzylgruppe bedeutet), oder nach anderen in der Penicillin- oder Cephalosporin-Chemie üblichen Methoden

15 zur Abspaltung von Schutzgruppen entfernt werden.

6) Modifikation an der Carboxylgruppe

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R ein Wasserstoffatom darstellt, können Salze mit Säuren bilden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, können mit Basen Salze bilden. Die Salze sind wasserlöslich und daher geeignet zur Herstellung von Injektionspräparaten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R^J ein Wasserstoffatom bedeutet, oder die Salze mit Basen können nach üblichen Methoden in die Ester bzw. die Salze der Ester überführt werden. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R sich von einem physiologisch aktiven Ester ableitet, eignen sich zur Herstellung oral applizierbarer Arzneistoffe. Die Umsetzungen können unter üblichen Bedingungen durchgeführt werden, im allgemeinen bei Temperaturen vom -20 bis +10O⁰C, und vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, Äther, Ester, Alkohol, Keton, Wasser oder wasserhaltigem Lösungsmittel.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R und R Wasserstoffatome bedeuten, und ihre Salze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, sind wertvolle Arzneistoffe mit starker antimikrobieller Wirkung. Diese Verblndungen haben eine stärkere antibakterielle Wirkung gegenüber gram-negativen Keimen als bekannte Verbindungen ähnlicher Struktur mit einer Acyloxymethyl- oder Heterocyclothiomethylgruppe oder einem Halogenatom in der 3-Stellung des Cephem-Gerüstes. Dieser Effekt ist besonders deutlich bei hoher Einig saatdichte oder gegenüber einigen cephalosporinresistenten Stämmen von Bakterien bis zu einem Verhältnis des 200-fachen. Ferner zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch die stärkste Wirkung unter den analogen 3-Norcephalosporinen aus, z.B. den entsprechenden 3-Cephemverbindungen mit beispielsweise einem Chloratom, einer Methyltetrazolylthio- oder Methoxygruppe in der 3-Steilung. Die physiologisch aktiven Ester sind ebenfalls starke Antibiotika, die sich zur oralen Gabe eignen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu üblichen Darreichungsformen konfektioniert werden, beispielsweise zu Kapselpräparaten, Suspensionen oder anderen Präparaten zur oralen Gabe. Zu diesem Zweck wird der Arzneistoff mit üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt. Beispiele für diese Verarbeitungshilfsmittel sind Talkum, Magnesiumstearat und wäßrige Akazienschlelmlösung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere ihre Alkalimetallsalze, sind leicht löslich in Wasser. Sie können daher zur Herstellung von Injektionspräparaten zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion konfektioniert werden. Beispiele für Verdünnungsmittel sind physiologisch verträgliche wäßrige oder ölige Lösungsmittel, wie Wasser, Sesamöl und ölsäuremethylester. Zweckmäßig bestehen die Injektionspräparate aus der kristallinen Verbindung, einem Pulver, Mikrokristallen oder einem Lyophilisat einer Verbindung der

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allgemeinen Formel I. Unmittelbar vor der Anwendung wird das Präparat in einem Lösungsmittel zur Injektion gelöst und suspendiert. Das Präparat kann noch Konservierungsmittel enthalten, beispielsweise p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder

5 -äthylester oder Sorbinsäure.

Die Verbindungen der Erfindung können in der Human- oder Tiermedizin bei der Bekämpfung von Infektionen eingesetzt werden, die durch gram-negative Keime, wie Pseudomonas aeruginosa,

10 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus sp.,

Enterobacter sp., Serratia sp., Salmonella sp. oder grampositiven Keimen, wie Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Bacillus subtilis oder Staphylococcus aureus, hervorgerufen werden. Zur oralen Gabe eignen sich insbesondere der Acyloxymethylester, Phthalidylester und Indanylester.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Ph bedeutet eine Phenylgruppe.

In Tabelle I sind die physikalischen Kenndaten von neun Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I zusammengestellt.

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Tabelle I

cn

CCONH

JHJ
AooR³

CbZ= Caibobenzyloxy; CIAc=CICH₂CO-J t-Bu=tert .-Butyl.

	NP.	Z	HaI	-H	3320,3420,1775» 1675.1632,1535» 1217,1040.(KBr)	— «Ξ^ .. .— - ■ . ■
O	1	H-	-P	η	-«-——.—	3,55m2H, 3»83s3H,5»Ö7d(4,5Hz)IH, 5»8Odd(4,5:9Hz)lH, 6,47mlH, 7,O5brs2H, 9»55d(9Hz)lH. (CD₃SOCD₃)
co O O J?»	2	n	-Cl	η	3409.3206,1775» 1675»1634,104ο. (Nu.iol)	3,57m2H, 4,02s3H, 5,O7d(5Hz)lH, 5,91d(5Hz)lH, 6,62dd (4;6Hz)IH. (CDC1_Ä+CD„OD)
0770	3	η	-Br	-CHPh₂	3400,1780,1730, 1695»1345»1280, 1040.
	4	Cba-	-P	It	3400,1772,1723. 1682,1280,1038.	3f50m2H, 4,O2s3H, 5»O3d(5Hz)lH, 5,20s2H, 6,07dd(5?8 Hz)IH, 6,67mlH, 6,92slH, 7f2-7»6ml5H, 7»95<i(8Hz)lH.
	5	n	-Cl	η	3406,3208,1779» 1728,1684,1548, 1284.	3,5m2H, 4,O3e3H, 5iO2d(5Hz)lH, (5_#12;5«24).ABq(12Hz) 2H, 6,0dd(5;8Hz)lH, '6,63mlH, 6,9OaIH, 7,20-7,47ml5H, 8,1Od(8Hz)IH, ll,6brslH.
6	η	-Br	η	1790,1775.1695» 1290,1050.	3t43m2H,4,00s3H, 4»97d(4i5Hz)lH, 5»20ABq(12,5Hz)2H, 5,99dd(4,5}ff,5Hz)lH, 6_f65mlH, 6i92elH, 7,05-7,8Om 15H, 8,20d(8t5Hz)lH, 10,12bralH.
7	ClAe-	-Cl		3t53m2H, 4,05s5H, 5»O3d(5Hz)lH, 6,O3dd(5j9Hz)lH, 6,68mlH, 6,93slH, 7,2-7«5mlOH, 8,20d(9Hz)lH, 10,8brslH.

cn

Tabelle I - Fortsetzung

CJ O O

Nr.	Z	Hal	B¹	0	IR: V^₃ -f*	NMR: 6^CDC13 » ppm
8	H-	-Cl	-CH₂OCeO t-Bu		3i53m2H, 4,02₈3Η, 5»O7d(5Hz)lH, 5»97d(5Hz)lH, 6,67mlH, 7,32slH, 7,47-8,0m4H. (CDCU+CD.OD)
9	n	η	3400,2950,1795» 1750,1685,1615, 1460,1400,1120, 1110.	1,18s9H, 3_fOOs3H, 3.08s3H_f 3,53m2H, 4.03s3H. 5,02d (5Hz)IH, (5,8l,5,89)ABq(6Hz)2H_t 6,0Od(S^Hz)IH, 6,58mlH, 8,25slH.

Beispiel 1-1

COOCHPh,

PIxCH₂OC

PECH^OCO

C—CO

NOCH,

N j C-COOH

INH ³HaI NOCH«

(3)

(ι)

COOCHPh,

Die Umsetzung des Amins (2) mit dem Säurechlorid der Carbonsäure (3) unter den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Bedingungen liefert die Verbindung (1)

Nr.

Hai

nut)

Lsm. (ml)
3H„C1„/THF

PCI »zeit
(mffTLL min-

60
45
50

Temp.
(⁰C)

(mg·

PyC
>i)

H₉Cl.
(mi)²

Zeit:
min·

Temp
Cc)

ίΐί)

1
2
3

Cl
Br
P

185
272
204

3+3
0+3-5
3+0

llS
165
134

0
0
O

123
200
145

250
146
200

4
**5
4

30
45
30

Vr 0 0

255
370
271

(THF = Tetrahydrofuran; Py = Pyridin)

Nachstehend ist die Umsetzung Nr. 1 näher erläutert. Dieses Verfahren ist auf andere Umsetzungen übertragbar.

Umsetzung Nr.

Eine Suspension von 185 mg 2-(2-Carbobenzyloxyamino-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure in 6 ml eines Gemisches von Dichlormethan und Tetrahydrofuran (1:1) wird unter Eiskühlung mit 0,113g Phosphorpentachlorid versetzt. Hierauf

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wird das Gemisch 60 Minuten bei O^UC gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einer auf -20°C abgekühlten Lösung von 123 mg T-Amino-S-cephera^-carbonsäurediphenylmethylester und 250 ul Pyridin in 4 ml Dichlormethan versetzt und 30 Minuten bei -2O⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Hasser, verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und verdünnter wäßriger Phosphorsäure gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 255 mg 7ß-[2-(2-Carbobenzyloxyamino-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.

Beispiel 1-2

(3)

PhCH₂OCONH

-COOH

OOCHPh

C/-N=C=N—C 7

(DCC)

PhCH₂OCONH

C—CONH

NOCH,

(D

Die Umsetzung des Amins (2) mit der Carbonsäure (3) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in einem Lösungsmittel liefert die Verbindung (1). Die Reaktionsbedingungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

0300U/0770

Nr.	Hal	mg)	(mg	CH Cl (ml)²	DCC (mg)	Temp· Cc)	2eit (min·)	mg)
1 2 3	P Cl Br	307 103 180		O O O CM H CM	l42 75 138	23 25 20	60 60 30	281 163 262
	207 103 150

Die Umsetzung Nr. 1 ist nachstehend näher erläutert. Das Verfahren ist auf andere Umsetzungen übertragbar.

Umsetzung Nr. 1

Eine Lösung von 207 mg 2-(2-Carbobenzyloxyamino-5-fluor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure und 207 mg 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 20 ml Dichlormethan werden mit 142 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 60 Minuten bei 23°C gerührt und sodann zur Abtrennung des Dichlormethans eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 281 mg 7ß- [2-(2-Carbobenzyloxyamino-5-fluor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.

Beispiel

1 - 3

COOCHFh,

-COOH

ClCH₀CO:

K j —C-COC

iniT^'tci noch.

ClCH₂C

N j——C-COJ

ONH ³^Cl NOCH

COO

CHPh«

0300U/0770

Γ

Eine Lösung von 1,1Og 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 120 ml Dichlormethan wird mit einer Lösung von 1,20 g 2-(2-Chloracetamido-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure sowie 0,80 g Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid in _e 60 ml Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Dichlormethan abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit einer geringen Menge Äthylacetat digeriert und unlösliche Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 1,49 g 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-chloracetamido-5-chlor-4-thiazolyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten, der nach umkristaHisation aus Benzol bei 149 bis 151°C schmilzt. In

J₅ ähnlicher Weise werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Beispiel 2-1

XJT"

Cb₂NH ³^Xl

0' 1

lOOCHPh-

H₂NOCH₃

Jl NOCH₃ J^-_N,J

COOCHFh₂ 30 ' -

Eine Lösung von 280 mg 7ß- ^-Carbobenzyloxyamino-S-chlor^- thiazolyl) -glyoxylylamino-S-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester in 5 ml Äthanol wird mit 50 μΐ Triäthylamin sowie 34 mg 0-Methylhydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem herkömm-

0300U/0770

Γ "1

\ liehen Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird der 7ß-l2-(2-Carbobenzyloxyamino-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.

Beispiel

2-2

JOOCHPh,

H NOCH 2

OOCHPh,

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2-1 werden 276 mg 7ß-[2-(2· Amino-5-chlor-4-thiazolyl) -glyoxylylamino] -3-cephem-4-carbonsäure mit einer Lösung von 58 mg 0- Me thy !hydroxylamino- hydrochlorid in 5 ml Methanol und in Gegenwart von 74 mg Natriumcarbonat umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten wird die 7ß-[2-(2-Amino-5-chlor-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt.

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Beispiel 3

COOCHPIi₂

Eine Lösung von 180 mg 7ß-[2-(2-Amino-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoäcetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 5 ml Dichlormethan wird mit 120 mg Zinkstaub und 1 ml Essigsäure versetzt und 10 Minuten bei -10 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach herkömmlichem Aufarbeiten des Rückstandes wird der 7ß-[2-(2-Amino-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten. In ähnlicher Weise können die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt werden.

0300U/0770

CbzNH

Beispiel 4-1 __C—CONH

P NOH

OOCHPh,

CTbzN

.C—CONH

T. NOCH,

COOCHPh,

Eine Lösung von 180 mg 7ß-[2-(2-Carbobenzyloxyamino-5-fluor-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 3 ml Dichlormethan wird mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt, bis die gelbe Farbe der Lösung nicht mehr verschwindet. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es werden 153 mg 7 ß-[2- (2-Carbobenzyloxyamino-5-fluor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.

In ähnlicher Weise können die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt werden.

0300U/0770

Beispiel 5-1

PhCH₂OCO:

-C—CONH

NOCH,

CH_nOPIi

AlCl.

C—CONH

H.

jtrr

,IT ^⁵^ ΊίΆΐ NOCH.

(2)

OOCHPh,

COOH

(1)

Die Umsetzung des Esters (2) mit Aluminiumchlorid und Anisol und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel liefert die Verbindung (1). Die Reaktionsbedingungen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

Nr. _r	Hai	(mg)	CHoOPti (ml)	AlCl» (mg)³	rsro\ (ml)	Temp. CcT	Zeit (min·)	(mg'
1 2 3	F Cl Br	270 216 300	k 5 k	510 400 790	—	0 0 G	180 90 80
90 90 138

Nachstehend ist die Umsetzung Nr. 2 näher erläutert. Das Verfahren ist auf andere Umsetzungen übertragbar.

Umsetzung Nr. 2

Eine Lösung von 216 mg 7ß-[2-(2-Carbobenzyloxyamino-5-chlor-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -S-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester in 5 ml Anisol wird unter Eiskühlung mit 400 mg Aluminiumchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 90 Minuten bei 10°C gerührt. Danach wird das Reaktions-

0300U/0770

gemisch mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 bis 9 eingestellt und filtriert. Das erhaltene Filtrat wird mit Äthylacetat gewaschen, mit lOprozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Methyläthylketon extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Diäthylather gewaschen. Es werden 93 mg (74 % d. Th.) 7 ß-[2-(2-Amino-5-chlor-4-thiazoly1)-2-methoxyiminoacetamido] 3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Beispiel 5-2

CICH-CONH

-C—CONH . _s
NOCH₃ Jr—Ü^J

COO

OOCHPh,

Eine Lösung von 330 mg 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-chloracetamido-5-chlor-4-thiazolyl) -acetamido] -S-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester in 10 ml eines Gemisches von Äthanol und Tetrahydrofuran (1:1) wird mit 152 mg Thioharnstoff versetzt und 4 Stunden gerührt. Nach 15 bis 17stündigem Stehen wird die Lösung 10 Minuten mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Danach werden die organischen Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Sodann wird der Rückstand der Säulenchromatogra-

030014/0770

phie an Kieselgel unterworfen. Es werden 273 mg roher 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-5-chlor-4-thiazolyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten, der unter Eiskühlung während 90 Minuten mit einem Gemisch von 0,5 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoressigsäure in 5 ml Dichlormethan gerührt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und mit Diäthylather und einem hochporösen Polymerisat behandelt. Es werden 164 mg (76,7 % d. Th.) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-5-chlor-4-thiazolyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. Die Verbindung stimmt mit einer auf anderem Weg hergestellten authentischen Probe überein.

Beispiel

6 - 1

—CONH

Cl N0CH„ JLn^J

^ü 1 coo

—CONH

Cl NOCH,

Eine Lösung von 209 mg 7ß-[2-(2-Amino-5-chlor-4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure in 5 ml

0300U/0770

Γ "1

Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 0,07 ml Triäthylamin und 128 mg Phthalidylbromid versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die entstandene Fällung abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Äthylacetat gelöst, die erhaltene Lösung mit Wasser, verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, verdünnter wäßriger Phosphorsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 220 mg 7ß- [2- (2-Amino-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] S-cephem^-carbonsäurephthalidylester erhalten.

Beispiel 6-2 15

COOK

\f

JCH₀OCOG(CH

COOCH₂OCOC(CH₃)₃

Eine Lösung des Kaliumsalzes der 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-5-chlor-4-thiazolyl) -acetamido] -3-cephem-4-carbonsäure · hergestellt aus 1,16 g der freien Säure und 1 Moläquivalent Kalium-2-äthylhexanoat in 7 ml Ν,Ν-Dimethylformamid - wird mit einer Lösung von Pivaloyloxymethyljodid in geringem Überschuß in 7 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das

Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat ex-35

trahiert. Der Äthylacetatextrakt wird durch Säulenchromato-

0300U/0770

graphie an 50 g Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) als Laufmittel gereinigt. Es wird der 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-5-chlor-4-thiazolyl)-acetamido]-S-cephem-^-carbonsäurepivaloyloxymethylester erhalten.

Beispiel 7-1

10 (Versuch 1) (Natriumsalz }

Die nach den in den vorstehenden Beispielen erläuterten "Verfahren hergestellten freien Carbonsäuren werden in 0,011 η wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Mit den erhaltenen Lösungen der Natriumsalze werden die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) bei 37°C in zweifach abgestufter Verdünnung auf Mueller-Hinton-Agar, pH-Wert 7, bestimmt. In Tabelle II sind die Ergebnisse zusammengefaßt.

0300U/0770

Ol

OI

Tabelle II MHK-Werte von/

0OH

(Einsaatdichte IO /ml)

Y	P	Cl	Br	* Cl	H	H	H	H
Z	H	H	H	H	H	Cl	CH₂STet	-CH₂OAc
Escherichia coli JC-2	0,1	If6	6,3	100	0,1	0,4	0,8	0,2
Klebsiella 363	0,2	0,8	3il	50	0,2	1,6	>	3,1
Proteus vulgar!s No«3	0,4	0,8	6,3	>	0,4	>	>	>
Pseudomonas aeruginosa 25619	6,3	0,8	1,6	100	25	>	3.1	12,5
Pseudomonas aeruginosa 24	100	25	50	>	>	>	>	>

Tet ■ _l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl; Ac = Acetyl ; = 100 N 1 CCONH-

anti-Fbrm H,

geometrisches Isomer

Ul

CO

OP O) CO

Γ 1

Sofern nichts anderes angegeben ist, befinden sich die Gruppe

2
R 0- und die Amidocarbonylgruppe der Seitenkette in der syn-Porm bezüglich der C=N-Doppelbindung. Die geometrischen Isomeren der anti-Form in dieser Reihe haben eine sehr schwache antibakterielle Wirkung.

In den nachstehenden Versuchen ist die Herstellung einiger Ausgangsverbindungen beschrieben. Die physikalischen Kennwerte sind nach Versuch 4 angegeben.
10

0300U/0770

Versuch 1

(2AJUiV.) NaNO₂(1,2 Äquiv.)

PCH₂COCl [1]

CH₁COOH

FCh₀COCH₉COOC₉H - ^ FCh₂COCCOOC₂H₈

& Λ. £. ο lo'c J ·*

30 min. ^N0H

(73

ίθ₄ (1,1 Äquiv.) (1,2 Äqiiiv.)

in (CH₃)₂CO

FCH₂COCCOOC₂H₅ ^AIB^ⁱ ^at *'

NOCH₃ CCl₄-

[k] CH₃COOH(I :l) [5]

Rückfluß, 3h- -

iOCH,

COOC₂H

2ⁿ5 (ü)

F NOCH, )ΝΐΛ^ί

[6]

-CCOOC„H.

PhCH₂0C0NH^^^S* 'F NOCH, [7]

(iü)

N-^CCOOC₂H_{5 (iv)}

PhCH₂OCONH ~ > NOCH [8]

-CCOOH

PhCH₂OCONH - F NOCH

[9]

0300U/0770

y (i) Eine Lösung von 8,6 g Bromfluoracetessigsäureäthylester [5] in 43 ml Äthanol wird mit 2,54 g Thioharnstoff versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 8,38 g eines Rückstandes, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Es werden 4,26 g (50,5 % d.Th.) des Thiazolincarbonsäureäthylesters [6] erhalten.

(ii) Eine Lösung von 3,56 g des Thiazolincarbonsäureesters [6] in 40 ml Dichlormethan wird bei -10°C mit einer Lösung von 4,6 ml Chlorameisensäurebenzylester in 2,4 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt, sodann mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumcarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 4,71 g des Carbobenzyloxythiazolinesters [7] sowie 1,05 g des Fluorthiazolesters [8] erhalten.

(iii) Eine Lösung von 4,71 g des Carbobenzyloxythiazolinesters [7] in 47 ml Dioxan wird mit 3,37 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 6 Stunden bei 60 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Abtrennung des Dioxans eingedampft und der erhaltene Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 2,50 g des Fluorthiazolesters [8] erhalten. Die Gesamtausbeute an dieser Verbindung beträgt somit 3,55 g (64,7 % d.Th.).

(iv) Eine Lösung von 2,3 g des Fluorthiazolesters [8] in 23 ml Methanol wird mit 23 ml 3 η Natronlauge versetzt und

0300U/0770

Γ "1

30 Minuten bei 50°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Eiswasser gelöst, mit Äthylacetat gewaschen und mit lOprozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, mehrmals mit Diäthylather gewaschen und mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther (1 : 1) digeriert. Es werden 590 mg (28,7 % d.Th.) der Fluorthiazolcarbonsäure [9] erhalten.

Versuch 2

PhCH₂OCONH PhCH₂OCO

N r-CCOOH

PhCH.OCONH -¹ 'PhCH₀OCO

2 2

(i) Eine Lösung von 166 mg des unsubstituierten Esters [10] in 1 ml N,N-Dimethy1formamid wird bei 50⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 37 mg Trichlorisocyanursäure in 0,3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 80 mg der entsprechenden Chlorverbindung 111] erhalten.

(ii) 470 mg der Chlorverbindung [11] in 5 ml Aceton werden bei Raumtemperatur tropfenweise mit 5 ml 1 η Natronlauge versetzt. Danach wird das Gemisch 40 Minuten bei der gleichen

0300U/0770

- 35 - 2Β37868

Temperatur stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Es werden 415 mg der entsprechenden Chlorcarbonsäure [13] vom F. 186 bis 187°C (Zers.) erhalten.

SCl;	45	C	3	H	11	N	%
ber. :	45	,47	3	,27	11	,36	%.
gef.:	,21	,20	,47

(iii) Eine Lösung von 3,35 g der unsubstituierten Carbonsäure [12] - hergestellt durch Hydrolyse des Esters [10] analog den Bedingungen der Stufe (ii) -in 10 ml N,N-Dimethylformamid wird bei 50°C mit einer Lösung von 0,815 g Trichlorisocyanursäure in 3 ml N,N-Dimethy1formamid versetzt und 30 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Es werden 3,18 g der Chlorcarbonsäure [13] erhalten, die bei 186 bis 187°C unter Zersetzung schmilzt. Die Verbindung ist identisch mit der gemäß (ii) hergestellten Verbindung.

Versuch 3

JUT?

H N ^{S 3} ClCH₂CO

² [JA]

XX

-COOC₂H₅

³⁰ ^

* ClCH₂CONH' "¹^ "Cl NOCH₃

[16]

J-COOH

Il Il I 35

ClCH₂CO

JDTT"

INH^³TDl NOCH₃

[17]

0300U/0770

Eine Lösung von 4,59 g des nicht-halogenierten Esters [14] in 40 ml Dichlormethan wird bei -30⁰C .mit 2,4 ml Pyridin und 2,3 ml Chloracetylchlorid versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in herkömmlicher Heise aufgearbeitet. Es werden 4,77 g der entsprechenden Chloracetylverbindung [15] erhalten, die nach ümkristallisation aus Äthylacetat bei 118 bis 119°C schmilzt.

Eine Lösung von 4,59 g des Chloracetylesters [15] in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird auf 40 bis 50°C erwärmt, mit einer Lösung von 1,29 g Trichlorisocyanursäure in 13 ml N,N-Dimethylformamid versetzt und 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Abtrennung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol digeriert. Es werden 4,05 g kristalliner Chloracetylchlorester [16] vom F. 125 bis 126°C erhalten.

Eine Lösung von 3,0 g Kaliumhydroxid in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird mit 3,3 g des Chloracetylchloresters [16] versetzt, und das Gemisch wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis sich die Lösung geklärt hat. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die hinterbleibende Lösung wird mit einer geringen Menge Wasser versetzt, mit Äthylacetat gewaschen und mit lOprozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Die entstandenen Kristalle der Chloracetylchlorsäure [17] werden abfiltriert. Ausbeute 1,59 g vom P. 159 bis 16O°C.

Versuch 4

jMrin^HJuri⁰⁰⁰⁸

jMrin^H „ Juri

NIT*^ NOCH PhCHgOCOlBI^'^^r N

jJui

PhCH₂OCONIT*^ NOCH PhCHgOCOlBI^'^^r NOCH«

[18] [19]

0300U/0770

Eine Suspension von 506 mg der unsubstitulerten Carbonsäure [18] in 8 ml Dichlormethan wird unter Eiskühlung innerhalb 45 Minuten tropfenweise mit 7,85 ml einer 3prozentigen Lösung von Brom in Essigsäure versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der Filterrückstand wird mit Benzol gewaschen. Es werden 190 mg der Brom-carbonsäure[19] erhalten. Nach dem Aufarbeiten der Mutterlauge werden weitere 258 mg der gleichen Verbindung erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 448 mg (72 % d. Th.). Als Nebenprodukt entstehen etwa 101 mg des anti-Isomers.

NMR

pp

3_#82s3H, 5.07s2H, 7.20s5H.

^vüo£⁰¹ 3253, 17^2, 1705, 12^5, 1049. 739 cm max

Tabelle III

Verb, Nr.	3395. 1737» 15^6, 1258, 1037·	li33t(7Hz)3H, 3t95s3H, 4,37q (7Hz)2H, 5,22s2H, 7»33s5H, 8,78 brslH.	7Hz, 7Hz	3H, 4,03s3H, 4,23s2H, 2H.
[8]		3,93s3H, 5.25S2H, 7i37s5H (CH-COCD₃-CD₃OD(8:1).	4,40s3H, 4,27s2H (CD₃OD)
[9]		3*87s3H, 3f95s3H, 5i20s2H, 7f3TaSH.	3,77s3H, 5fO8s2H, 7,26s5H (CD₃SOCD₃).
[11]	3350, 1730, 1685, 1535-	3»93s3H, 5i23s2H, 7,37s5H, 12,37slH (CD₃SOCD₃).
[13]		l»38t 4,4θα
U6]	3173. 1723. 1718, 1312, 1279» 1046, 721 (Nu.iol).
L17J
[19]

0300U/0770

Claims

u.Z.: P 306 (Vo/kä) 1 9. Si'P. 1979 Case: F 3769 TW SHIONOGI & CO., LTD. Osaka, Japan " 7-[2-(2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl)-2-alkoxyiminoacetamido]-S-cephem-^-carbonsäure-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen " Priorität: 20. September 1978, Japan, Nr. 115 498/1978 Patentansprüche K

1. 7-[2-(2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl)-2-alkoxyiminoacetamido]-3-cephem-4~carbonsäure-Verbindungen, ihre Salze und Ester der allgemeinen Formel I

25

ü> 1 C—CONH^ JS^

(D

—CONIL^JS

COOR³

in der Hai ein Halogenatom, R ein Wasserstoffatom oder eine

2 3

Aminoschutzgruppe, R einen niederen Alkylrest und R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy!schutzgruppe bedeutet. .

2. Cephemverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet.

03001 4/Π770

3. Cephemverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.

4. Cephemverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R einen C₁ --Halogenalkanoyl- oder c_o .~-

I~O O~ ι Δ

Aralkoxycarbonylrest bedeutet.

5. Cephemverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen For-

2
mel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet.

6. Cephemverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff-, Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumatom bedeutet.

7. Cephemverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R einen Aralkylrest bedeutet.

8. Cephemverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R ein

2 3

Wasserstoff atom, R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoff-,

Natrium- oder Kaliumatom bedeutet.

9. Cephemverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen For-

1 2

mel I, in der Hai ein Chloratom, R ein Wasserstoffatom, R

eine Methylgruppe und R eine Phthalidyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder Hai ein Fluoratom, R eine Carbobenzyloxy-,

2 3

R eine Methylgruppe und R eine Diphenylmethylgruppe oder

1 2

Hai ein Chloratom, R eine Carbobenzyloxygruppe, R eine Methylgruppe und R eine Diphenylmethylgruppe oder Hai ein

1 2

Bromatom, R eine Carbobenzyloxygruppe, R eine Methylgruppe

und R eine Diphenylmethylgruppe bedeutet.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen For-

35 mel II

030014/0770

(ID

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy!schutzgruppe bedeutet, oder dessen reaktionsfähiges Derivat mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
10

(III) 1 NOR

1 2

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe, R einen niederen Alkylrest und Hai ein Halogenatom bedeutet, oder deren reaktionsfähiges Derivat in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureacceptors oder Kondensationsmittels zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Glyoxylylaminoverbindung der allgemeinen Formel IV

TT ^(iv)

in der R ein Wasserstoffatorn oder eine Aminoschutzgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy!schutzgruppe und Hai ein Halogenatom bedeutet, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem O-Alkylhydroxylamin der allgemeinen Formel V

H₂NOR² (V)

030014/0770

oder dessen reaktionsfähigem Derivat in einem inerten Lösungsmittel zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Cephemverbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

OOR-

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe,

2 3

R einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy!schutzgruppe, Hai ein Halogenatom und X eine Formylgruppe, ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem Reduktionsmittel behandelt oder erhitzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydroxyiminoverbindung der allgemeinen Formel IX

N 1 C—CONH. SL

(IX)

COOR³

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe und Hai ein Halogenatom bedeutet, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem einen niederen Alkylrest liefernden Alkyllerungsmittel in einem inerten Lösungsmittel bei -20 bis +50⁰C zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung

030014/0770

- 5-

durch Umsetzung mit einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis \3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminoschutzgruppe R oder die Carboxylschutzgruppe R in an sich bekannter Weise abspaltet.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Cephemverbindung in an sich bekannter Weise mit einer Säure oder einer Base in ein Salz und/oder mit einem Veresterungsmittel in einen Ester oder ein Estersalz überführt.

16. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.

0300U/0770