DD154542A5 - Verfahren zur herstellung von 6 beta-hydroxyalkylpenicillansaeuren - Google Patents

Abstract

6ss-Hydroxyalkylpenicillansaeuren und deren Derivate als brauchbare Verstaerker der Wirksamkeit verschiedener ss-Lactam-Antibiotika gegenueber zahlreichen ss-Lactamase-produzierenden Bakterien, und 6ss-substituierte Penicillansaeurebenzylester-Derivate als brauchbare Zwischenstufen, die zu den die Wirksamkeit von ss-Lactam-Antibiotika steigernden Mittel fuehren.

Description

2 2 Λ 6 S 1 -4- Berlin, den 7·^.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 /11)

Verfahren zur Herstellung von öß^-Hydrozyalkylpenicillan-« säuren

Amgendungsgebietder Erfindung

Die -Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Eeihe von 6ß~Hydroxyalkylpenicillansäuren und deren in vivo leicht hydrolysierbaren Estern, die starke Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen sind und die Wirksamkeit von ß-Lactam-AntIdiotika verstärken» Die Erfindung bezieht? sich ferner auf Benzyl~6ß~hydroxyalkylpenicillanate, die brauchbare chemische Zwischenstufen für die entsprechenden Säuren sind«

Auch Arzneimittel mit denvorerwähnten 6ß-substituierten Penicillansäuren und byda?olysieiⁱbax^en Estern mit bestimmten ß~Lactam-Antibiotika soviie ein Verfahren zur Steigerung der Wirksamkeit bestimmter ß-Lactam-Antibiotika in Kombination mit den vororwähntenöß-substituierten Penicillansäuren und leicht hydrolysierbaren Estern sind Gegenstand der Erfindung,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Eine der bekanntesten und am meisten verwendeten Klassen . antibakterieller Mittel ist die der sogenannten ß~Lactara~ antibiotika« Diese Verbindungen zeichnen sich durch einen Kern aus_?' der aus einem 2~Azetidinon~(ß~-Lactam-)Eing ent-

O O Λ β Q 1

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weder an einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-1,3-thiazin-Eing besteht» Enthält der Kern einen Thiazolidin-Ring, werden die Verbindungen gewöhnlich artmäßig als Penicilline bezeichnet, -während für den Fall, daß der Kern einen DihydrothiazinKing enthält, die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden. Typische Beispiele für Penicilline, die gewöhnlich in der klinischen Praxis eingesetzt werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin·, typische Beispiele für gewöhnliche Cephalosporine sind Cephalotin, Cephalexin und Cefazolin«

Doch trotz der weiten Verwendung und der breiten Annahme der ß-Lactamantibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel haben sie den großen Nachteil, daß bestimmte Vertreter gegen gewisse Mikroorganismen nicht wirksam sind» Man nimmt an, daß an vielen Fällen diese Resistenz eines besonderen Mikroorganismus gegenüber einem gegebenen ß-Lactam-antibiotikum darauf zurückzuführen ist, daß der Mikroorganismus eine ß^Lactamase produziert» Letztere sind Enzyme, die den ß-Lactam-Ring von Penicillinen und Cephalosporinen zu Produkten spalten, denen antibakterielle Wirksamkeit fehlt_? Bestimmte Substanzen haben jedoch die Fähigkeit, ß-Lactämasen zu hemmen, und wenn ein ß-Lactamase~Inhibitor in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit des Penicillins oder Cephalosporins gegenüber bestimmten ß-Lactamse produzierenden Mikroorganismen steigern oder verstärken* Vermutlich tritt eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit ein, wenn die antibakterielle Aktivität eine Kombination einer ß~Lactarnte-hemmenden Substanz und eines ß-Lactam-Antibiotikums wesentlich größer ist als die Summe der antibakteriellen

7 »4.

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Aktivitäten der einzelnen Komponenten

Di Winno et al_tf J₉ Org, Chem· 42_S 2960 (1977) haben die Synthese von 6ß~Hydro:xyalkylpenicillansäuren und deren ent sprechenden Benzylestern als mögliche antibakterielle Mittel bzw, brauchbaren Zwischenstufen beschriebene

6-Äthylpenicillansäure und deren Sulfoxid-Barivat sind als Antibiotika in der US-PS 4- 123 539 beansprucht,

6&»Hydroxypenioillansäure und deren Ester sind aus 6~Diazo penicillansäure und den entsprechenden Istern hergestellt worden (J. Or-g* Chem« ^ 144Λ (197^;O),

Die US-PS 4 143 0-46 offenbart 6ß-substituierte Sulfonyloxypenicillansäuren als antibakterielle Mittels,

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die starke Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen sind»

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die verbesserte ß-Laetamse-hemmende Wirkung besitzen und Verfahren zu ihrer Herstellung-zur Verfugung zu stellen»

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formeln

2 4 6

7.4,1981

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H H CH,

Z Ic; ;*

- _»^-⁰V₁S_-1 gh.

0'

-N-

HH °2

rÖ

•/

¹CO₂E₁

und

II

oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz dieser Verbindungen hergestellt, worin E Alkylsulfonyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der Alkylgruppe, Phenylsulfonyloxy methylj substituiertes Phenylsulfonyloxymethyl, worin der ^ubstituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, oder 1~Hydroxy-3^phenylpropyl₅ E₁ Benzyl Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Eest und

ist, worin E_ Sulfo, Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl.mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoylj substituiertes Benzoyl, worin der Substituent Amino, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, Alley !sulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl .oder substituiertes Phenylsulfonyl, wobei der Substituent Methyl^ Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, und E^ Vfasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl,' Pyridyl oder ß-Phenethyl ist.

2 24691

-5- 7.4.1981

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bevorzugte Gruppe von ß~Lactamase--Inhibitoren sind solche der Formel H₅ worin IL und E^ jeweils Wasserstoff sind* Insbesondere bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, bei denen R, Wasserstoff, Acetyl, Stearoyl oder Benzol ist.

Eine zweite Gruppe bevorzugter, mit II verwandter Verbindungen sind solche, bei denen E- und B- jeweils Wasserstoff und E^ Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist» Insbesondere bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, bei denen E^ Methyl ist»

dritte Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen E. Wasserstoff ist_e Insbesondere bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, bei denen E Methylsulfonyloxymethyl,, p--i-Oluolsulfonyloxytnethyl und 1~Hyda?oxy-3~phenylpropyl· ist_e

Gegenstand dei· Erfindung ist auch ein Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetiere^ das einen pharmazeutisch annehmbaren Träger _$ ein ß—Lactara-Antibiotikum und eine Verbindung der Formel

H H .CH, HH O₀

H \Ε-Ηϋη "Y V=ZfA CHq Ep

0 \ 0

III· und · IV

2 26 6 9 T -6- 7.4*1981

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oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Basensalze aufweist, väobei E Alkylsulfonyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Phenylsulfonyloxymethyl, substituiertes Phenylsulfonyloxymethyl , -wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, oder i-Hydroxy-3-phenylpropyl,

R₄-CH-

Eo Sulfo, Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, wobei der S^bstituent Amino-, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, Alkylsulfönyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pheny!sulfonyl oder substituiertes Phenylsulfonyl, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, E^ Vfesserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyridyl, Benzyl oder ß-Phenyl und E,- Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Eest ist.

Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formeln III und IV, worin E,- Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydro lysierbarer "> esterbildender Rest ist, ausgewählt unter Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)-äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1^;-(alkanoyloxy )äthyl mit

5 bis 8. Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis

6 Kohlenstoffatomen 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis

7 Kohlenstoffatomen, 1~Methyl-1~(alkoxycarbonylo:^)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3~Phthalidyl, 4~CrotonolactonyI .

' und ^-ButyrolactoiWl—ylj und die ß-Lactam-Aitibiotika sind

2 2 4 b a ! ^₇.. 7,4.1981

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ausgewählt unter Penicillinen und Cephalosporinen» Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel IV, vsorin R^ und K,-jeweils Wasserstoff und E₃ Wasserstoff, Acetyl, Stearoyl oder ^Benzoyl sind« Ebenfalls besonders bevorzugtest die Verbindung, bei der E- Lind Rj- jeweils Wasserstoff und E^ Methyl ist«, Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel III, vsorin R Methylsulfonyloxyinethyl, p-Toluolsulfonyloxy~ methyl und 1-Hydroxy-3™phenylpropyl ist«

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Steigerung der Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums in einem Säuger, bei dem dem Individuum eine die ß~Lactam-Antibiotikum-Wirksamlieit steigernde Menge einer Verbindung der Formeln

H H

CIL

x^ssSä. CH

N-

• 'es · '

''s* ~^³" PTI

I ³

CO₂R₅

III

IV

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes hiervon^ worin R Al^Isulfonyloxymethy 1 mit 1-bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Pbonylsulfonyloxymethyl, substituiertes Phenylsulfonyloxymethyli worin der S übstituent Me thyIj Methoxy_s Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, oder

24691 _Q_ 7.4*1981

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worin Ro Sulfo, Wasserstoff, Alkoxy carbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, wobei- der Substituent Amino, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder substituiertes Phenylsulfonyl, wobei der ^substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, und E^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder ß-Phenethyl und Ec Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, mit verabreicht wird*

Bevorzugte Verbindungen sind solche, der Formeln III und IV, worin Ec Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, ausgewählt unter Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1~>(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1~(alkanoyloxy)~· äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)-« äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbony loxy)~ät hy I mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und ßT~Butyrolacton~4~yl, und die ß-Lactam-Antibiotika unter Penicillinen und Cephalosporinen ausgewählt sinde Besonders bevorzugt sind zu IV verwandte Verbindungen, worin Rq_- und R₁- jeweils Wasserstoff sind und R^ Wasserstoff, Acetyl, Stearoyl oder Benzoyl ist» Ebenfalls besonders bevorzugt in dieser Klasse ist die Verbindung,

^7Λ·¹⁹⁸¹

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bei der Rq und K₁- jevseils Wasserstoff Bind and R^ Methyl ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen <3er Formel III, worin E Methylsulfonyloxymethylj p-Toluolsulfonyloxyrnethyl und 1~Hydroxy-3~phenylpropyl ist»

Die Definition der vorgenannten estex'bildenden Reste soll jeden Ester umfassen, der in einem Säuger leicht hydrolysiert ¥iird* Besonders bevorzugt sind in vivo leicht hydrolysierba- ' re esterbildende Reste_} ausgewählt unter Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1->(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,, 1~Methyl~1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bid 6 Kohlenstoffatomen, 1~(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bia 7 Kohlenstoffatomen, 1-(Methyl-1-(alko:xycarbonylo:xy)-äthyl mit 5 bis 8 Eohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und 'f-Butyrolacton-4-yl_e

Die bevorzugten ß-Lactarne, deren antibiotische Aktivität durch die 6ß~Hydro%yalkylpenicillansäuresulfone gemäß der Erfindung verstärkt werden, sind ausgewählt unter

6~(2~Phenyla(Sfeamido)penioillan3äure, .·

6-(2-Phenoxyacetamido)pQnicillansäure, 6-(2~Pb.Qnylpropionamido)penicillansäure, 6- ( D-2--^Ainino-2<-p he ny Iac e t amid ο) pe ni c il lans äure _s

6-(D-Amino*-2~^i ,4-~cyclohezadienyl/acetamldo) pe ni eil lans äure 6-(i~Aminocyclohexancarbo%amido)penicillansäuiⁱa_?

6-(2-Carboxy™2~phGnylacGtamido)penicillansäure,

2 24 69 1 _-10_ 7,4.1981

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6-(2-Carboxy~2-/5-thienyl/acetamido)penicillansäiire, 6-(D-2-/4-~Ät hylpiperaz in.~2,3-d ion-1-carboxamidQ/-2-pb.enylacetamido)penicillansäure,

phenylacetamido)-penicillansäure,

6-(D-2-S ulf o-2-pheny lace t amido) penicillansäure, 6-(D~2-Suifamino~2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-^midazolidin-2--on-1-carboxamidq7-2-phenylacetamido)-penicillansäure,

6-.(D-»2~/3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamidQ7-2-phenylacetamido)penicillansäure,

G-C^exahydro-IH-azepin-i^l/methylenamino)penicillansäure j Acet;o3cymethyl-6~(2-phQnylacetamido)penicillanat_} Acetoxymethyl~6~(D-2-amino-2~phenylacetamido)penicillanat, Ace toxyme thy l~6~(D~2~amino---2-Zⁱ1--hydi'oxyphenyiyacet amido)-penicillanat,

Pivaloyloxymethyl-6-(2-phenylacetaffiido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6~(D-2~amino~2-phenylacetamido)penicillanat, Pivaloyloxyme thy l«-6~(D~2~amino-2-/5^:~hydroxyphenyl7acet amido)-penicillanat,

i-(lthoxycarbonyloxy)atbyl-6-(2-pheny!acetamido)penicillanat, 1-(Athoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D~2~amino-2~pheny!acetamido)-penicillanat,

i-(lthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D~2-amino-2-y^—hydroxyphenyl/-acetamido)penicillanatμ

3-Phthalidyl~6~(2~phenylacetamido)penicillanat, 3~Phthalidyl-6-(D-2~amino-2-phenylacetamido)penicillanat_s 3~Phthalidyl-6~(D-2~aDiino~2'-/^—hydroxj'-phenyl/acetamido)-penicillanat,

6-(2-Pbenoxycarbonyl~2~phenylacetamido)penicillansäurej 6~(2-Tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure,

. AP C 07 D/224 (58 219 / 11)

6-(2~/5~IndanyloxycarbOnyl7~2~phenylacetamido)penicillansaure, 6-(2~Phenoxycarbonyl-="2-=/3~thienyl7acet;amido)penicillanBäure 6-(2-To Iyloxycarbonyl~2~,/3~thienyl7ac6t amido) penicillan-

6-(2-/5~Indanyloxycarbonyl7--2»-/3--thienyl7acetamido)peiiicillan säure, 6-(2,2~Dime thy 1~5~oxo-^h-pheny l-1~iniidazolidi.ny l)penic illansäure j 7~(2~Z2-^Thieny1/acetamido)cephalosporansäure,

7~(D-2~ Forrnyloxy~2-phQiiy lace tamido) ~3-(5~Ζΐ -Met hylt et razoly IJ-thiomethyl)~3-desacetoxymethylcephalösporansäure, 7-(D~2--Amino-2-»phenylacetaniido)desaoetoxycephalosporansäure, 7-<~Μθ t hoxy-7-"( 2-/2-t hienyl/ace tamido) -3-carbainoyloxyme t hyl-3~desacetox3''methylcephalosporansäure _t 7-(2-Cyanoaoetamido) cephalospox-ansäuro 7-(D-2-Hydroxy~2~pheny lace tamido) -3~(5-^-^me" by ltetrazo Iy ij/-thiomethyi)~3-desace-to2-r>^rnaethylcephalospox^!anöäiire_i 7~(P~2-Araino~2--p~hydrosypheriylacetamido)desacetoxycjephalp~ sporanaäurSj

/) cephalosporansäure _s

s äure _t 7-(D~2~Amxno-2~pbenylacetamido)cephalosporansäurQ_$

cL~(4—hydroxyphenyl) ace tamid07-3-ZCi-¹¹¹¹³ * hy 1-1 ? 2-3 Λ-te trazol 5™yl) thiomethyl7~3-^>c6phem--^/]— carbonsäure,

säurG,

224 691

-12- 7»

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7-/2-(2-±tnino-4-thiazolyl)-2-(methoximino)acetamidQ7cephalosporansäure,

/5R, 7E-3-Carbamoyloxymethyl~7(2Z)-2-methoxyimxno(fur-2« yl)acetamido~ceph-3--Qm--4--carbo:xylaiL? ()y

aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl7thio)methy!L7ceph-3-em-4-carbonsäure,

und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen,

Die erfind migsgemäßen ß-Lactamase-Inhibitoren werden bequeme rweise von Benzyl-öjS-dibrompenicillanat ausgehend hergestellt. Die Kondensation eines geeigneten Aldehyds mit dem durch die Unisetzung von Benzyl-6,6-dibrömpenioillanat mit einem metallorganischen Reagens gebildeten Enolat, vorgeschlagen von Di Ninno et al., J«, Org, Chem* 42_} 2960 (1977)» führt zur Bildung eines Benzyl-6~brom~6-hydroxyalkylpenicillanats, der ersten Zwischenstufe, die zu den erfindungsgemäßen Produkten führt»

Das Produkt dieser ersten Kondensation besteht aus einem Diastereomerengemisch aufgrund zweier asymmetrischer Zentren, eines in 6-Stellung des Penam-Kern und das zweite an dem Kohlenstoffatom in der Kette in 6-Stellung_s vjie folgts

H HO

CH₃

O .· CO₂CH₂C₆H₅

" -13- 7.4.1981

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Wie der Fachmann leicht feststellt, ist von diesen nur eines

ein Asymmetrie ζ e nt rum im Zwischenprodukt, wenn IL "Wasserstoff

Die Substituenten in 6-Stellung werden mit ^oder ß bezeichnet und in der Strukturformel durch eine unterbrochene bzw» eine ausgezogene Bindung angegeben« Die stereochemische Konfiguration des Substituenten in der Seitenkette ist als (E) oder (S) bezeichnet (Cahn et al», Experientia 12,, 81 (1956))· Die Zuordnung der Konfiguration gründet sich auf die kernmagnetische Resonanzspektroskopie₉

Experimentell wird Bensyl-6_s6-dibrompenicillanat in einem · inerten Lösungsmittel bei -20 bis -78 ⁰G mit etwa 1 Äquivalent t-Butyllithium oder t-Butylniagnesiumchlorid behandelte Das anfallende Bnolat vsird dann mit dem geeigneten Aldehyd behandelt j und nach kurzer Reaktionszeit wird das Reaktionsmedium abgeschreckt und das Produkt in herkömmlicher Weise isoliert_β

Die Zugabe von Zinkchlorid zu einer Lösung des Bnolats vor der Zugabe des Aldehyds scheint die Stersochemie des Kondensationsprodukts zu steuern« Dnach überwiegt die (S)-Konfiguration in der Seitenkette unter diesen Bedingungen«

Wenn als metallorganisches' Abgangs reagens Diäthylzink ver™ wendet wird, überwiegt, die (R)-Konfiguration in der Seitenkette des Produkts«

Die erste Reaktion erfolgt in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel, das die Reaktionskömponenten erheblich löst,

224 691

-14-- 7·4-*

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ohne mit ihnen oder Produkten unter Reaktionsbedingungen groß zu reagieren» Vorzugsweise haben diese Lösungsmittel ^siede~. punkte und Gefrierpunkte, die mit den Reaktionstemperaturen in Einklang zu bringen sind. Solche Lösungsmittel oder Gemische umfassen aromatische Lösungsmittel, -nie Toluol, und ätherische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Diäthyläther.i

Das Molverhältnis des Ausgangs-Penicillanatderivats und der metallorganischen Eeaktionskomponente ist für das Verfahren unkritisch. Die Verwendung eines geringen Überschusses der metallorganischen Verbindung, bis zu 10 % über der äquimolaren Menge, fördert den Reaktionsabschluß und bietet kein ernstes Problem bei der Isolierung des gewünschten Produkts in gereinigter

Feuchtigkeit kann aus dem Reaktionssystem durch Verwendung einer Stickstoff- oder Argonatrnosphäro wirksam ausgeschlossen werden, ·.

Die Reaktionszeit hängt von Natur aus von der Konzentration, der Reaktionsteraperatür und der Reaktivität der Ausgangsreagentien ab. Erfolgt die Umsetzung bei der" bevorzugten Reaktionstemperatur von -60 bis -78 ⁰C, beträgt die Reaktionszeit für die Bildung des Enolats etwa 30 bis 4-5 min. Die Reaktionszeit für die Bildung des Zwischenstufenprodukts aus dem vorerwähnten Enolat und Aldehyd beträgt etvja 30 bis 60 min.

Ist die Umsetzung beendet, vjird das Produkt, nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert, und das Diastereomerengemisch kann

2 24 6 9Ji -15- 7.4,1981

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säulenchromatographisch getrennt vierden* Die Art der nächsten Reaktion, nämlich die Abspaltung der 6-Brom-Substituenten, schließt jedoch die Hottendigkeit der Trennung der^;- und ß-Spimeren am C₆ aus«,

Die Behandlung des Benzyl~6-brom~6~hydroxy^akylpenicillanats aus der ersten Umsetzung mit Tri-n-butylzinnhydrid führt zur Bildung eines Benzyl~6~hydroxyalkylpenicillanats_s bei dem der 6-Hydroxyalkylrest in ß-Konfiguration steht,, Öieses Ergebnis ist unabhängig von der Zonformation der S_Ub_Stituenten in 6~Stellung der Ausgangsreagentien_e So liefern sowohl 6cH3rorß~6ß~hydroxyalkyQster als auch 6ß-.Brom~6a;~hydro2qyalkyl'~· ester beim Behandeln mit Tri-n-butylzinnhydrid den gleichen Gß-Hydrosyalkylester als Hauptprodukt unter der Annahme, daß alle weiteren Strukturparameter in den Verbindungen die gleichen sind«,

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, das die Beakfcionskomponenteη in erheblichem Maße in Lösung bringt/ ohne in starkem Ausmaß mit ihnen oder dem Produkt unter Eeaktionsbedingungon zu reagieren. Das Lösungsmittel ist weiterhin vorzugsweise ein aprotisches Lösungsmittel, mit Wasser nicht mischbar und hat einen Siedepunkt und Gefrier^ ρunkts die mit den Eeaktionstemperatüren vereinbar sind* Solche Lösungsmittel oder deren Gemische schließen die bevorzugten Lösungsmittel Benzol und. Toluol ein«

Die Reaktionszeit hängt von der Eonsentration, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Reagentien ab_c Wenn die Umsetzung bei der bevorzugten Temperatur, der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels_s erfolgt, ist sie. gewöhnlich in etwa 4 bis 5 ti beendet"*

224691 -16- 7.4.1981

. AP C 07 D/224

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Das Molverhältnis der Eeagentien ist für das Verfahren unkritisch. Gewöhnlich wird ein Überschuß an Zinnhydrid eingesetzt, und sogar 100%iger ÜberschuB zur äquimolaren Menge kann verwendet werden»

Wenn die Umsetzung vollständig ist, wird das Lösungsmittel entfernt und der Kickst and mit Hexan verrieben, um das.. Organozinn-Nebenprodukt zu entfernen. Das Zwischenstufenprodukt kann gereinigt und die Isomeren können säulenchromatographisch getrennt werden.

Die Oxidation des anfallenden Benzyl~6ß-(S)~ und ~(E)~hydroxyalkylpenicillanats zu den entsprechenden Sulfonen der Formel II, worin E_x, Benzyl ist, erfolgt bequemerweise mit" einem organischen Peroxid, z. B, einer Peroxycarbonsäure, wie m-Chlorperbenzoesäure. Die Umsetzung erfolgt unter Behandeln des geeigneten -^enzyl-6ß~(E)- oder -(S)-hydroxyalkylpenicillanats mit etwa 2 bis etwa 4 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2,2 Äquivalenten des Oxidationsmittels in einem inerten Lösungsmittel, Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2i-Di-chloräthan« -

Oxidationsmittel und Substrat werden zunächst in einem Lösungsmittel bei 0 bis 5 ⁰C zusammengebracht. Die temperatur kann auf Raumtemperatur steigen* Die Reaktionszeit beträgt etwa 3 bis 6 h_?

Während der Isolierung der Sulfone, die brauchbare Zwischenstufen sind, wird das Lösungsmittel entfernt und der Eückstand zwischen V/asser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittelj wie Äthylacetat, vorteilt. Der pH-Wert des

2 2^691 _17- 7,4.1981

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Gemischs aus Wasser und organischem Lösungsmittel vjird auf 7,0 eingestellt, und überschüssiges Peroxid wird mit Natrium— bisulfit zerstört«' Das Zwischenstufenprodukt, das in der organischen Phase erhalten wird, wird isoliert und nach herkömmlichen Maßnahmen gereinigt.

Die erfindungsgemäßen, biologisch aktiven Produkte der Formel I und IIj worin IL Wasserstoff ist, werden'durch Debenzylierung der entsprechenden Benzylester hergestellte Daher wird der geeignete Benzylester zu einer Suspension von vorhydriertem 5 % Pä/CaCO₀-Katalysator in 50%iger Methanol/ Wasser-Lösung gegeben,. Die Hydrogenolyse erfolgt bei Raumtemperatur und gewöhnlich bei 3$1 bis 3,4 bar (45-50 psi) Druck- Unter diesen Bedingungen ist die Umsetzung gewöhnlich in 30 bis 60 min beendete Filtrieren des verbrauchten Katalysators und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels durch Gefriertrocknen führt zur Isolierung- des -Calciumsalzes, Ansäuern des ^iItrats nach dem Entfernen des Katalysators und anschließendes Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,· wie Äthylacetat, führt zur Isolierung der freien ^äure, worin R- Wasserstoff ist.

Andererseits können die Verbindungen der Formel II, worin IL Wasserstoff ist_s auch nach der gleichen, zuvor beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden, aber in anderer Reihenfolge« Beispielsweise können die zunächst gebildeten Benzyl-'6-"brom-6-hydro:xyalkylpenicillanate" wie zuvor beschrieben oxidiert werden, worauf der 6-Brom-§ubstituent mit Tri-nbutylzinnhydri.d abgespalten und debenzyliert wird*

24 69 1 _₁₈_ 7Λ.1981

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Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel II, worin IL Alkanoyl ist, werden durch Acylierung des erforderlichen Benzyl-6ßhydroxyalkylpenicillanatsulfons und anschließende Hydrogenolyse des Benzylesters zu Verbindungen der Formel II, worin wie angegeben und IL Wasserstoff ist, hergestellt»

Die Acylierung geschieht durch Zusammenbringen des geeigneten Penicillanatsulfons mit eineräiuimolaren Menge des erforderlichen Säurehalogenids plus bis zu 10 bis 20 % Überschuß.in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid«, Ein tertiäres Amin, in molaren Mengen entsprechend dem Säurehalogenid zugesetzt, wirkt als -^bfanger für den gebildeten Halogenwasserstoff.

Die Acylierung erfolgt bei einer Eeaktionstemperatur von etwa O bis 5 ⁰C und benötigt eine -Reaktionszeit von etwa 20 bis 30 min» Das Zwischenprodukt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und Behandeln des Mickstands mit Wasser/ Äthylacetat und Verdampfen der organischen Phase zum gewünsch ten Material erhalten.

Die Bildung der Endprodukte, Verbindungen der Formel II, worin Eo Alkanoyl und E^ Wasserstoff ist, erfolgt durch Debenzy lieren unter nachfolgend beschriebenen Bedingungen,

Die erfindungsgemäßeη Verbindungen der Formel II, worin Eo Benzoyl, das substituierte' Benzoyl oder das Alkoxy carbonyl ist, werden alle ähnlich der Herstellung solcher Verbindungen hergestellt, worin Eo Alkanoyl ist, und dazu gehört die anfängliche Acylierung des geeigneten Benzyl-6ß~hydroxyalkyl— penicillanatsulfons und das anschließende Abspalten des Benzylrestes aus dem Ester, · ,

ΖΖ£*Ό)3 I _₁₉_ 7.4.1981

*- AP C 07 D/224 691

(58 219 / 11)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin R das Alkylsulfonyloxymetby1, PhenylsulfonyloxymethyI oder substituierte Phenylsulfonyloxymethyl ist, und der Formel II, worin Eo das Alkylsulfonyl, Phenylsulfony1 oder das substituierte Phenylsulfonyl ist, werden sehr bequem durch anfängliche Acylierung des erforderlichen Benzyl-6ß-hydroxyalkylpenicillanats mit etwa einer äquimolaren Menge des geeigneten ^sulfonylchlorids unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel und bei einer Eqaktionstemperatur von O ⁰C und einer Reaktionszeit von etwa 2 bis 3 h hergestellt« Das Produkt wird durch Abschrecken des Reaktionsgemische mit Wasser und anschließendes Extrahieren und Reinigen isoliert»

Die zweite Reaktion in der Beine ist die ^ebenzylierung des Zwischenstufenesters mit Wassers zuvor beschriebene Arbeitsweise.

Zwischenstufenesters mit Wasserstoff und 5 % Pd/CaCOoj eine

Die letzte ^stufe zu Verbindungen der Formel II ist die Oxidation der 6ß.~Sülfonyloxyalkylpenicillansa.ü.ren mit EaIiumpermanganat in einem Geraisch aus Wasser/Möthylenchlorid bei Raumtemperaturen bei einem pH—Wert von 6 bis 6,4-,, Nach der Reaktion, die etwa 45 bis 60 min erfordert, wird der pH auf 1,5 eingestellt und das Produkt aus der organischen Phase isoliert·

Die Synthese solcher Verbindungen der Formel II, worin R~ SuIfο ist, erfolgt durch Umsetzen .des geeigneten Bonzyl-GßhydiOxyalkylpenicillanatsulfons mit Schwefeltrioxid/Pyridin-Ivomplex" in Dimethylformamid bei Raumtemperatur für 45 bis 60 min«,

224 691

-20- 7.4.1981

AP C 07 D/224-(58 219 / 11)

Das Produkt,'das als Pyridiniumsalz isoliert isird, wird mit Wasserstoff und 5 % Pd/CaCCU, vfie zuvor besehrieben, debenzyliert.

Wenn B- ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest in einer Verbindung der Formel I ader II ist, ist es eine Gruppe, die sich gedanklich von einem Alkohol der Formel IL-OH ableitet, so daß der Best C003L· in einer solchen Verbindung der Formel I oder II eine Estergruppierung darstellt. Ferner ist IL von solcher Art, daß die Gruppierung COOIL in vivo leicht unter Freisetzung einer freien Carboxylgruppe (COOH) gespalten wird. Das heißt, IL ist eine Gruppe der Art, daß, wenn eine Verbindung der Formel I oder II, worin IL ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Best ist, Säugetierblut oder -gewebe ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel I oder II, worin B^ Wasserstoff ist, leicht gebildet vnird. Die Gruppen E^ sind auf dem Penicillingebiet bekannt» In den meisten Fällen verbessern sie die Äbsorptionseigenschaften der Penicillinverbindung,, Außerdem sollte B^ solcher Art sein, daß sich pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften einer Verbindung der Formel I oder II ergeben und bei der Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freigesetzt werden.

Wie oben angegeben, sind die Gruppen B* bekannt und vom Fachmann auf dem Penicillingebiet leicht erkennbar, vgl«, die P 25 17 316. Typische öruppen\füi· B^ sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, ar~Butyrolacton-4~yl, ^lkanoyloxyalkyl und Alkoxycarbonyloxyalkyl. Bevorzugte Gruppen für B. sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

2 2 A β 9 1 -21- 73.1981

AP C ο? D/224 (58 219 / 11)

1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 !Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Aikoxy~ carbonyloxy)äthyl mit 4- bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und f~Butyrolacton-4~yl.

Verbindungen der Formel I oder II, worin E. ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, können direkt aus der Verbindung der Formel I oder II, worin E. Wasserstoff ist, durch Verestern hergestellt vierden. Die speziell geviählte Methode hängt natürlich von der genauen Struktur des esterbildenden Restes ab, vom Fachmann kann aber leicht eine geeignete Methode gewählt werden,, '^ird IL unter 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, r-^Bu.tyrolacton-4-yl, Alkanoyloxyalkyl und Alkoxycarbonyloxyal^l gewählt, können sie durch Alkylieren der Verbindung der Formel I oder II, worin IL Wasserstoff ist, mit einem 3-Phthalidylhalogenid_s einem ^-Crotonolacetonylhalogenid, einem tf-Butyrolacton-4--ylhalogenid, einem Aikanoyloxyalkylhalogenid oder'einem Alkoxycarbonyloxyalkylhalogenid hergestellt werden«, Der Begriff "Halogenid" soll Derivate des Chlors, Broms oder Jods bezeichnen* Die Umsetzung erfolgt bequemerweise unter Lösen eines ^salzes der Verbindung der Formel I oder II, worin IL Wasserstoff ist, in 'einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformainid, und anschließende Zugabe von etwa 1 Moläquivalent.des Halogenide. Wenn die Umsetzung praktisch vollständig abgelaufen ist, vUrd das Produkt nach Standardtechniken isoliert* Häufig reicht es aus, das Eeakt ions medium, mit einem Überschuß an Wasser einfach

2 2 4 6 9 1

_₂₂_ _7>4

AP C 07 D/224 (58 219 /11)

zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu extrahieren und darauf durch Verdampfen des Lösungsmittels zu gewinnen. Als A-usgangsmaterial gewöhnlich verwendete Salze sind Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalz, tert.-Aminsalze, wie von Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, Ν,Ν-Dimethylanilin und N-Methylmorpholin. Die Umsetzung erfolgt bei einer temperatur im bereich von etwa 0 bis 50 ⁰C, gewöhnlich bei etwa 0 bis 25 ⁰C. Die bis zum Abschluß erforderliche Zeit variiert mit einer ^eihe von Faktoren, wie der Konzentration der Keaktionskomponenten'und der Reaktivität der Reagentien. So reagiert unter den Halogenverbindungen das Jodid schneller als das Bromid, das wiederum schneller reagiert als das Chlorid. Tatsächlich ist es zuweilen von Vorteil, bei Verwendung einer Chlorverbindung bis zu 1 Moläquivalent eines Alkalimetalljodids zuzusetzen. Dies beschleunigt die Umsetzung, Unter voller Beachtung der vorstehenden Faktoren werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 1 ti is etwa 24 h angewandt.

Die ^erbindungen der i'Ormel I und II, worin E^, Wasserstoff ist, sind sauer und bilden Salze mit basischen Mitteln.. Solche Salze gehören zur Erfindung. S^e können nach Standardtechniken hergestellt werden, wie durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponente, gewöhnlich in einem Molverhältnis von 1 : 1, in einem wäßrigen, nicht-wäßrigen oder teilweise wäßrigen Medium, je nach'Eignung. Sie werden dann durch Filtrieren, durch Fällen mit einem Nichtlösungsmittel. und anschließendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wäßriger Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basen, die sich zur Salzbildung eignen,' gehören sowohl zu den organischen als auch.zu den an-

2 24691 -23- 7.4.1981

AP C 07 D/224- 691 (68 219 / 11)

organischen und umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoholate soiraie Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoholate» Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, vaie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin, sec_e~Amine, wie Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tert«,- ^-mine, wie '^riäthylamin,'N-It hy !piperidin, N-Methylmorpholin und i^-Diazabicyclo^-jSjD^on-^-enj Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxidj Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoholate, viie Natriumäthylat und Kaliumäthylat, Hydride, vsie Caiciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate, wie Kalium- und Natriumcarbonat5 Bicarbonate, wie Natrium» und Kaliumbicarbonat, und Alkalimetallsalze langkettiger fettsäuren, Natrium-2~äthylhexanoat%

Bevorzugte ^alze der Verbindungen der Formel I und II_S -worin K ' Wasserstoff ist, sind die Natrium-, Kalium- und ^riätbylaminsalze_e

Wie oben angegeben, sind die Verbindungen der Formel I und II, isiorin E. -T/asserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, starke Inhibitoren für mikrobielle ß-Lactamasen und steigern die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika (Penicillinen und Gephalosporinen) gegenüber zahlreichen Mikroorganismen, insbesondere solchen, die eine ß-Lactamase produzieren» Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder II, die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums zu erhöhen, kann nach Veisuchen abgeschätzt werden,- bei denen die MHK. eines gegebenen Antibiotikums alleine und die einer Verbindung der formel I und II alleine gemessen v;ird_e Diese MHK-Wertβ werden· dann mit den'

2 24691 -24- 7 Λ. 1981

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MHK-Werten verglichen, die mit einer Kombination des gegebenen Antibiotikums und der Verbindung der Formel I oder II erhalten werden. Wenn die antibakterielle Stärke der Kombination erheblich größer ist, als aus den Stärken der einzelnen Verbindungen vorherzusagen gewesen wäre, wird dies als eine Verstärkung der Aktivität angesehen. Die MHK-Werte von Kombinationen werden unter Anwendung der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", Lenette, Spaulding und Truant, 2, Auflage, 1974, American Society for Microbiology, beschriebenen Methode, gemessen»

Die Verbindungen der Formel I und II, worin E_x. Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, verstärken die antibakterielle Wirksamkeit der ß~Lactam-Antibiotika in vivo. Das heißt, sie setzen die Menge des Antibiotikums herab, die zum Schutz von Mäusen gegen ein sonst letales Inoculum bestimmter.ß-Lactamase-produzierender Bakterien nötig ist.

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I und II, worin IL Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums gegen ß~Lactaraase-produzierende Bakterien zu verstärken, macht sie für die gemeinsame Verabreichung mit ß-Lactam-Antibiotika bei der Behandlung bakterieller Infektionen in Säugern, insbesondere beim Menschen, brauchbar. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion kann die Verbindung der Formel I oder II mit dem ß-Lactam-Antibiotikum zusammengemischt und die beiden Mittel können somit gleichzeitig verabreicht werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel I oder II als getrenntes Mittel im Verlauf der Behandlung mit einem ß-Lactam-Antibiotikum verabreicht

224 691

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werden. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, den Patienten mit der Verbindung der Formel I o.der II vorzudosieren, bevor mit der Behandlang mit einem ß-Lactam-Antibiotikum begonnen wird*

Wenn eine Verbindung der Formel- I oder 11$ "worin IL Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, zur Verstärkung der Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums verwendet wird, wird.-ein Gemisch von I oder II mit dem ß~Lactam~Antibiotikum vorzugsweise in Zusammenstellung mit pharmazeutischen Standardträgern oder -Verdünnungsmitteln verabreichte Ein Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, einem ß-Lactam-Antibiotikum und einer Verbindung der Formel I oder H₅ worin IL Wasserstoff ist, oder einem leicht hydrolysierbaren Ester hiervon enthält normalerweise etwa 5 bis etwa 80 Gew«-% des pharmazeutisch annehmbaren Trägers«·

Wenn die Verbindungen der Formel I oder H₅ worin 3L Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbare Estergruppe ist, in Kombination mit einem anderen ß~Lactam-Antibiotikum verwendet werden, können die' Verbindungen oral oder parenteral, d» h» intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden_e Wenngleich der verschreibende Arzt letztlich die bei einem menschlichen.Patienten anzuwendende Dosis festlegen wird, so liegt doch das Verhältnis der täglichen Dosen der Verbindungen der Formel I oder II und des ß-Lactam—Antibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1 ι bis 3 !. 1( Außerdem liegt bei Verwendung der Verbindungen der Formel I oder II in Kombination mit einem weiteren ß~Lactam-Antibiotikum die orale Tagesdos is jeder Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg

-26- 7.4.1981

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Körpergewicht und die parenterale Tagesdosis einer jeden Komponente normalerweise bei etwa 10 bis etwa 400 mgAg Körpergewicht· Diese Werte dienen jedoch nur der Veranschaulichung, und in manchen Fällen kann es nötig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte einzusetzen.

Typische ß-Lactarn—Antibiotika, mit denen die Verbindungen der Formel I oder II oder deren in vivo leicht hydrolysierbare Ester zusammen verabreicht werden können, sind folgende:

6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure, -2-^4-hydroxyphenyl7acetamido)penicillansäure, ^-/⁷! ,4-cyclohexadienyl/acetamido)penicillan-

säure,

6-(1-Aminocyclohexancarboxamido)penicillansäure, .

6~(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-^-thienyl/acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-yÄ-Athylpiperazin-2,4-dion-1-carboxamido_7-2-phenyl-

acetaraido)penicillansäare, , · .

phenylacetamido)~penicillansäurG, 6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Sulfamino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-/lmidazolidin-2-on-1-carboxamidg7-2-pheny!acetamido) penicillansäure,

6-(D-2-/^-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamidq7-2-pheny!acetamido)penicillansäure,

„27- 7.4.1981

AP C 07 D/<^4 (58 219 / 11)

säure 5 Acetoxymethyl-6-(2~phenylacetajniclo)penicilIanat, Ace toxymethyl-6~(D~2~amino-~2--phenylacetamido) penicillanat, Acetoxyraethyl-6-(D-2-amino-2-^4-hydroxypheny^acetamido)-penicillanat_f

Pivaloylos:ymethyX~6~(2~phenylacetamido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6~(D-2~araino-2-phenylacetamido)penicillanat_i

amido)penicillanat,

1~(lthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(2-'phenylacetanii<ao)penicillanat, 1-(Ä'tho^carbonyloxy)äthyl-6~(D-2~amirio--2-phenylac6tiamido)-

penicillanatj . .

1~(Äthoxycarboriyloxy) ä

lanat

3-Phthalidyl~6~(2-phenylacetamido)penicillanat _t 3~l^Dbthalidyl~6~.(D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanat 5 3~Pht halidy 1-6^ D~2-amino~2-/^--hydroxyphenyl7acQt amido)-penicillanat}

6-(2~Phenoxycarbonyl~2~phQnylacetamido)panicillansäure, 6~(2~^oIyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-^-Indanyloxycarbonyl7~2~phenylacetamido)penicillan-

säure, . -

6-(2~Phenoxycarbonyl-2-/5--thienyl7acetaniido)penicillan·» säure j

6-(2-iolyloxycarbonyl-2T/3~thieny3_i7acet amido) penicillan«-

saure_? .

6~(2~/5~IndanyloxycarbOnyl7™=2~^3-"thieny l/acet amido) penicillan s aure,

6~(2j2--Ditaethyl-~5'-oxo»»²i---"phenyl~1-~irdiäazolidinyl)penicilla)i-säure.

2 24 β 9 1 -28- 7Λ.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

7-(2-/2-§hienyl/acetamido)cephalosporansäure,

thiadiazolyl7thiomethyl)-3~desacetoxymethylcephalosporansäure,

7-(I)--2-Formyloxy--2-phenylacetami(3o)-3-(5-Z3--methyltetrazolyl_i7-thiometrhy^^-desacetoxymethylcephalospoi^ansäure, 7-(B-2-Amin.o-2~phenylacetamido)desacetoxycephalosporansäur6, 7-tf-Me thoxy-7-(2-^-thieny ^acetamido)-3-carbamoyloxymetbyl^-desacetoxymeijhylcephalosporansäure, . 7-(2~Öyanoac6tamido)cephalosporansäure, 7-(D~2-Hydroxy-2~phenylaGetamido)-3-(5~/fi-methyltetrazolyX7-thiomethyl)-3-<3esacetoxymethyloephalosporansäure, 7-(D-2-Ainino--2-p-hydroxyphenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure,

7-(2-^i-~Pyridylthiq7ace tamido) cephalosporansäure, 7-(D-2-Amiho--2--^i ,4~cyclohexad ie nyl/acet amido) cephalosporan™ säure,

7-(3>-2-4mino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure,

3,4~t0trazol-5~yl) thiomethyl/^-cephemv^l—carbonsäure, 7~(D~2~Amino-2-phenylacetamido)-3-chlor--3-cephem-4-carbon~ säure,

7-/2-(2-^1111110-4— thiazolyl)-2-(methoximino)acetamido/cephalosporansäure,

/δΕ, 7R-3-^carbamoyloxymethy1-7(2Z)-2-matboxyimino(fur~2-yl)-acetamiäo-ceph^-Qra-^-cai'boxylat/

7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamidg/-3-Z(^l-2-diniQt;hylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl7thio)methyl7ceph-3-era-4-carbon- säure.;

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,-

2 246.91 -29- 7.4.1981

AP C 07 D/224- 691 (58 219 / 11)

Wie der Fachmann erkennen wird, sind einige der obigen ß-Lactam~Verbindungen bei oraler oder parenteraler Verabreichung wirksam, während andere nur wirksam sind, wenn sie parenteral verabreicht werden. Wenn Verbindungen der Formel I, 'worin IL Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, gleichzeitig (d. hu im Gemisch) mit einem ß-Lactam-Antibiotikum, das nur bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, verwendet werden soll, wird eine für parenterale Verwendung geeignete Eombinationszusanimen— stellung erforderlich«, Wenn die Verbindungen der Formel I, worin IL Wasserstoff oder eine Estergruppe ist, gleichzeitig (im Gemisch) mit einem ß-Lactam-Antibiotikum verwendet werden soll, das oral oder parenteral wirksam ist, können für orale oder parenterale Verabreichung geeignete Kombinationen hergestellt werden«, Außerdem können Präparate der Verbindungen der Formel I o:ral verabreicht werden, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactam-Antibiotikum parenteral verabreicht wird? und es können amhPräparate der Verbindungen der Formel I parenteral verabreicht werden, während gleichzeitig das andere ß-Lactam-Antibiotikum oral verabreicht wird.

Ausfüh'rünsrsbeispiel

Die folgenden Beispiele dienen ausschließlich der weiteren Veranschaulichung,, Kernmagnetische Eesoiianzspektren (NMR) wurden bei 60 Mz für Lösungen in Deuterochlorform ( CDClO, Perdeuterodimethyisulfoxid (DMSO-dg) oder Deuteriumoxid (DpO) gemessen oder sind anderweitig angegeben, und Peaklagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan oder Natrium-2_$2-dimethyl~2-silapentan-5-sulfonat ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen

2 2 4 6 9 1 -30- 7.4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

für Peakformen werden verwendet: s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quadruplett, m für MuItiplett.

Beispiel 1 eß^Hydroxymethylpenicillansäuresulfon

') '

.A, Benzyl-e-brom-G-hydroxymethylpenicillanat

Lösung von 44,9 g Benzyl-öjö-dibrompenicillanat in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf -78 ⁰C gekühlt, und 56,4 ml t-ButylmagneBiumchlorid wurde unter heftigem Eühren unter einer inerten Atmosphäre und Beibehaltung einer Temperatur von -60 ⁰C zugetropft» Nach 30 min Eühren bei -78 ⁰C wurde die Lösung mit gasförmigem Formaldehyd in einem Stickstoffstrom behandelt, bis 5 Moläquivalente zugesetzt waren, ^ie Eeaktion wurde bei -78 ⁰C durch tropfenweise Zugabe von 5»7 ml Essigsäure über 25 min gestoppt. Die Eeakt ions lösung konnte sich auf Baumtemperatur ervjärmen und wurde im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurden 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat gegeben. Die organische Schicht vjui-ae abgetrennt und die wäßrige Schicht -wieder mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser (200 ml), 5%igQ3? wäßriger Natriumbicarbonatlösung (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte 38,2 g des gewünschten Produkts, das am Cg epimer war,

B. Benzyl-öß-hydroxymethylpenicillanat

Eine 10 g ^Benzyl-6-brom-6-hydroxymethylpenicillanat, 6,9 ml

2 24691 -31- 7*4.1981

AP G 07 D/224691 (58 219 / 11)

Tri-n-butylzinnhydrid und eine Spur Azobisisobutyronitril enthaltende Lösung in 200 ml ^Benzol wurde 5 h unter Stickstoff rückflußgekocht * Das ^eaktionsgemisch wurde gekühlt und im Vakuum eingeengt» Der Bäckstand wurde mit Hexan verrieben und an Kieselgel Chromatograph ie rt, wozu Toluol/ Äthylacetat (2 ϊ 1) als Elutionsmittel verwendet v^urde, vsias 7,5 g Produkt ergab»

C* Benzyl-Bß-hydroxymethylpenicillanatsulfon

m-Chlorperbenzoesäure (11 _$8 g) wurde, zu einer Lösung von 7,5 g Benzyl^ß-Hydroxymethylpenicillanat in 600 ml Methylenchlorid j auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt, gegeben* Die Lösung konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Yakuum abgezogen und der Rückstand zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat verteilt j Der pH-Wert des Gemische wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriutnbicarbonatlösung auf 7 eingestellt, und genügend Natriumbisulfit wurde zugesetzt, um einen negativen Peroxidtest (Jodstärke) zu liefern» Die Schichten wurden getrennt_f und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen_f Die organische Schicht und'die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt nacheinander mit Wasser, 5%lgex Natrium— bicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet_f; Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Schaum,-der bei Chromatographieren an Kieselgel (Chloroform/Äthylacetat 20 : 3) 3₅5 g des gewünschten Zwischenprodukts lieferte_s

D₀ Calcium-öß-hydroxymethylpenicillanatsulfon

Zu 30 ml Lösung Wasser/Methanol (1 : 1) wurden 3,5 g 5 %

2 24691 3

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

n gegeben und der Katalysator bei 3,24 bar (47 psi) in einer Hydriervorrichtung vorhydriert. Der erhaltene Katalysator wurde mit 3,5 g Benzyl-eß-hydroxymethylpenicillanatsulfon in 10 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran versetzt, und das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 30 min bei 3i31 bar (48 psi) geschüttelt. Der Katalysator wurde durch ein filterhilfsmittel filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der wäßrige Bückstand wurde mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert und zu 3jO g des gewünschten Produkts in Form des Calciumsalzes gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (CDCIo - freie Säure) zeigte Absorption bei 1,49 (s, 3 H), 1,6 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,32 (s, 1H) . und 4,9 (d, 1 H? J = 4 Hz) ppm.

Beispiel 2 .

6ß-/l(S)Hydroxyäthyi7penicillansäuresulfon

A, Benzyl-6ß-brom-6o^i(S)hydroxyäthyl7penicillanant

Zu einer gerührten Lösung von 9 g Benzyl-6,6—dibrompenicillanat in 200 ml trockenem Toluol bei -78 ⁰C unter Argon wurden 15 ml t-Butyllithiura in Pentan getropft. Die grünlich-gelbe Lösung wurde 15 wiro bei -78 ⁰C gerührt, dann folgte Zugabe von 10 ml einer 1 m Lösung wasserfreien Zinkchlorids in Tetrahydrofuran, Das Gemisch wurde 45 min bei -78 ⁰C gerührt, und 5 nil Acetaldehyd wurden unter Aufrechterhalten der Temperatur von -78 ⁰C zugesetzt. Nach 1 h weiteren Rührens wurde die Reaktion mit 5 nil Essigsäure in 50 ml Äther bei -78 ⁰C abgeschreckt und konnte sich dann auf Raumtemperatur ervsarmen» -Das Toluol vmrde im Vakuum entfernt und der Rück-» stand zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt« Die organi-

2 24 691 -33- 7.4.1981

AP G 07 D/224 691 (58 219 / 11)

sehe Phase wurde abgetrennt und die wäßrige mit (2 χ 100 ml) Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer 5/£igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschene Sie wurden darauf über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das beim Chromatographieren an Kieselgel unter Verwendung von Toluol/Methylacetat als Elutionsmittel (10 s,2) 3,5 g Benzyl~6x-brompenicillanat und 3,9 g des gewünschten Produkts lieferte,» Eine isnalysenprobe wurde durch Umkristallisiei-en aus Äther gereinigt, Schmp* 124 bis 125 ⁰C . .

Das NMB-Spektrum (CDClO zeigte Absorption bei 1,4-2 (s, 3H), 1,4-5 (d, 3H, J =: 6 Hz), 1,67 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 4,3 (q, 1H₁ J=6Hs), 4,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,5 (s, 1H) und 7,4- (Sj 5H) ppm«

Β» Benzyl-6ß-./Ti(S)Hydroxyäthyl7penicillanat

Zu 20 ml Methanol/Wasser (1 ί 1) wurden 1,1 g 5 % PdZCaCO₃ gegeben, und das erhaltene Gemisch vmrde bei 3,24- bar (4-0 psi) 20 min hydriert_β Der erhaltene schwarze Brei wurde mit 1,1 g Benzyl~6ß~brom~6Q^-/T(S)hydro:xyäthyl/penicillanat versetzt und die Hydrierung 30 min.bei 3_S24- bar (47 psi) fortgesetzt« Der verbrauchte Katalysator vsurde abfiltriert' und das FiItrat unter vermindertem Druck eingeengte Der pH-Wert der verbliebenen wäßrigen Phase wurde auf 8 eingestellt, dann wurde mit Methylenchlorid extrahiert« Die organische Phase wurde.· abte.trennt, über Magnesiumsulfat -getrocknet und zu einem Öl eingeengt, -^as zurückbleibende Öl" wurde dann an 150 g Kieselgel mit Chloroform/lthylacetat (10 s 1) als Elütionsmittel chromatographiert. Die "Fraktionen

2 24691 _34- .-7.4

AP C 07 D/224 691 (58 219 /11)

23 bis 33 wurden vereinigt und zur Trockne zu 148 mg des gewünschten Produkts eingeengte

Das NMK-Spektrum (CDCIo) zeigte Absorption bei 1,35 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 3,45 (dd, 1H, J =10, 4 Hz), 4,2 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,38 (d, 1H, J = 4 Hz) und 7,33 (b, 5 H) ppm.

C, Benzyl-6ß-/^:1(S)Hydroxyäthyl7penicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 148 mg Benzyl-6ß-/i(S)hydroxyäthyl7~ penicillanat in 20 ml Methylenchlorid bei O bis 5 ⁰C wurden 223 mg m-^uhlorperbenzoesäure protionsweise gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Kaumtemperatur gerührt. Die ungelösten feststoffe wurden filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt« Der Rückstand wurde zwischen einer 5%xgen. wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat verteilt. Das kräftig gerührte Gemisch wurde mit Natriumbisulfit versetzt, bis ein negativer Peroxidtest (Jodstärke) erhalten wurde. Die organische Schicht wurde anschließend abgetrennt und die wäßrige Schicht mit weiterem Athylacetat extrahierte Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung rückgewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels in Vakuum lieferte 160 mg des Produkts als öl»

Das NBiIE-Spektrum (CDCl·,) zeigte Absorption bei 1,27 (s, 1,35 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,85 (dd/ 1H, J = 11, 5 Hz), 4,53 (s, 1H),. 4,77 (m, 1H), 4,77 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,28 (ABq, 2H, J = 12 Hz) und 7,43 (s, 5H) ppm«,

2 24691 -35- 7.4.1981

AP C 07 D/224 (58 219 / 11)

D. 6β-/ΐ(S)Hydroxyäthyl/penicillansäuresulfon

Eine Suspension von 160 ml 5 % Pd/CaCOo in 20 ml Methanol/ Wasser (1 : 1) wurde bei 3_S24 bar (47 psi) 20 min hydriert. Zu der erhaltenen Suspension wurden 160 mg Benzyl-6ß_i/i(S)-hydroxyäthyl_w7penicillanatsulfon gegeben und die Hydrierung 1 h bei 3»52 bar (51 psi) forgesetzt. Der verbrauchte Katalysator vmrde filtriert und der pH-Wert des Filtrats auf 8 eingestellt«, Nachdem die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert «ar, wurde der pH-^'ert auf 1,8 eingestellt und frisches Äthylacetat zugesetzt« Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl_s 90 mg, eingeengt. Das Öl kristallisierte anschließend und lieferte einen weißen Feststoff, Schmp» 160 bis 161,5 ⁰G, Zers_e

Das HME-Spektrum (CDCl-. - DMSO-dg) zeigte Absorption bei 1,2 (d, 3 H, J = 6 Hz), 1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,80 (dd, 1H, J = 10, 5 Hz), 4_t28 (s, 1H), 4,5 (m, 1H) und 5,20 (d, 1H, J - 5 Hz) ppm₉

6ß-/1(E)Hydroxy ät hy l7p a ni c i1lans äures ulfon

^1 (E) hydroxyäthyl/penicillanat

Zu 50 ml Toluol, auf -78 ⁰C gekühlt, wurden langsam 70 ml Zinkdiäthyl, ebenfalls auf -78 °.C gekühlt, gegeben«, Anschließend wurden 45 g ^Benzyl~6_s6-dibrompenicillanat in 250 ml Toluol dem Reäktionsgemisch über 45 min zugesetzt. Nach 1 h Rühren in der Kälte wurden 17 ml Acetaldehyd dem Eeaktions-

2 24 691 _36- 7.4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 /11)

gemisch zugesetzt und es wurde 1 h weitergerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 11,5 nal Essigsäure in 100 ml Diäthyläther gestoppt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktion konnte sich auf iiaumtemperatur erwärmen. Ein gleiches Volumen Wasser und Äthylacetat wurde dem Eeaktionsgemisch zugesetzt und 5 min gerührt. Die organische Phase wurde dann abgetrennt und nacheinander mit (3 χ 75 ml) Wasser, (3 x 75 ml) gesättigter Natriumbicarbonatlösung und (1 χ 100 ml) gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingeengt, das an 500 g Kieselgel mit Chloroform/Äthylacetat (10 : 1) als Elutionsmittel chroniatographiert wurde. Die Fraktionen 13 - 29 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 20 g des rohen Zwischenprodukts zu ergeben, das aus Diäthyläther/Hexan umkristallisiert wurde und 12,7 g Produkt, Schmp. 109 bis 110 ⁰C₁ lieferte. Das isolierte Material enthielt auch Benzyl-6ß-brom-6#- ^l(S)hydroxyäthyl7penicillanat.

B, ^Benzyl-6ß-Z^?l(R)hydroxyäthyl7penicillanat

1,0 g Benzyl-6ß-brom-6Gf)-/fi(R)hydroxyäthyl7penicillanat und 1,4 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 3,5 ml ^Benzol unter Stickstoffatmosphäre wurde 4-0 min rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde\wiederholt mit Hexan verrieben. Er wurde an 100 g Kieselgel mit Chloroform/Äthylacetat (20 : 1) als Elutionsmittel Chromatographiert. Die Fraktionen 82 - 109 wurden vereinigt und zu 750 ml des gewünschten Produkts eingeengt. . · .

24691 _27_ 7.4· 1981

AP C 07 D/224 (58 219 / 11)

Das NMR-Spektrum (CDCl₃)- zeigte Absorption bei 1,10 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,38 (s, 3E)_f 1,62 (s, 3H), 2,6 (n, 1H), 3,45 (dd, 1H, J =.9, 4 Hz), 4,2 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,33 Cd, 1H,-J's 4Hz) und 7,33 (s, 5H) ppm_e

C, Benzyl-6ß-Zi (R^ydxOxyäthyl/penicillanatsulfon

Ein Gemisch aus 335 mg B"enzyl-6ß-/i(R)hyd2?oxyäthyl) penicillanat und 507 mg m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt« Die Feststoffe -werden filtriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abgezogen· Der Rückstand v'ird zwischen 50 ml %sser lind 50 ml Ithylacetat verteilt« Natriumsulfit viird portionsweise dem gerührten Gemisch zugesetzt, bis alles Peroxid zerstört ist, nachgewiesen durch einen negativen Jodstärketest_β Die organische Phase vürd abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und .das Lösungsmittel im Vakuum entfernte Der Rückstand wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet«,

D«, 6ß~/i(R)hydroxyäthyl/p6nicillansäuresulfon

Bine Suspension von 1,78 g 5 % Pd/CaGO- in 40 ml Methanol/ Wasser (1 s 1) wird 20 min bei 3_S4 bar (50 psi) hydriert_e Benzyl~6ß-/1(R)hydrozyäthyl7penicillanatsulfon (1,67 g) wird der erhaltenen Suspension zugesetzt und die Hydrierung bei dem gleichen Druck 1 h fortgesetzt_β Das Methanol vurd unter vermindertem Druck abgezogen und der wäßrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert» Die wäßrige,-Schicht wird auf einen pH-Wert von 2. angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert« Die organische Phase wird mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, -über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem reißen Feststoff, -j_?o g, -SchDip· 182 bis I83 ⁰C, Zers., eingeengt«, ' .

2 24 6 91 _₃₈_ 7.4.1981.

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

Das NMR-S pektrum (DMSO-dg) zeigte Absorption bei 1,15 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,37 (s, 3H), 1,4-7 (s, 3H) 3,87 (ctd, 1H, J s 10, 5Hz), 4,28 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,11 (d, 1H, J -5 Hz) und 5,5 (m, 4H).

Beispiel 4 6ß-/Ks)Hydroxyäthyl7penicillansäüresulfon

A. Benzyl-6ß~brom-6öl-^⁵I(S)hydroxyäthy!t^penicillanatsulfon

Zu 500 ml Methylenchlorid, bei 5 ⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 14,7 g Benzyl-6ß-broπl-6x-,^·^:i(S)-hydroxyäthyl7penicillanat (Beispiel 2A) und 17,8 g m-Chlorperbenzoesäure gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch \surde über Nacht gerührt. Weitere 200 mg der Persäure werden zugesetzt, und es wird weitere 2,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zu einem weißen Peststoff eingeengt. Ein gleiches Volumen Wasser/Äthylacetat wurde zum Rückstand gegeben und der pH-Wert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zu frischem Wasser gegeben und der pH-Wert mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 8,2 eingestellt. Die Äthylacetat.schicht wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (3 χ 400 ml) und dann mit einer Salzlösung rückgewaschen. Die organische Phase wurde getrennt-, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl, 18,.2 g eingeengt.

Das NMR-Spektrum'(CDClO zeigte Absorption bei 1,28 (s, 3H), 1,43 (d, 3H_S J a 6 Hz)', 1,55 (s, 3H),- 4,2 (q, 1H, J =

'2 2A 6 9 1 -39- . 7Λ.

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

6 Hz), 4,57 Cs, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,23 (ABq, 2 H,' J = 12 Hz) and 7,38 (s, 5 H) ppm.

B. ^Benzy1-6Β-/Ϊ(S)hydroxyäthyX/penicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 740 mg Benzyl~6ß-brom-6öi-/i (S) hydroxyäthy l7p6nicillanat;sulf on in 10 ml Benzol unter einer Stickstoff atmosphäre wurden 0,52 ml Tri-n-butylzinnhydrid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 η auf Rückfluß erhitzt,» Das Benzol ^ürde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Hexan verrieben. Das Hexan vmrde dekantiert und der Rückstand in der nächsten Stufe ohne weitere Mnigung eingesetzte

C* 6ß~_//i(S)Hydroxyäthyl7penicillansäuresulfon

1 g 5 % Pd/CaCO-2 in 20 ml Wasser vmrde mit Wasserstoff bei 3,4 bar (50 psi) vorreduziert» Zu der erhaltenen Aufschlämmung vjurde das rohe Benzyl-6ß-^T(S)hydroxyäthyl/penicillanat~ sulfon in 20 ml Methanol aus dem obigen Beispiel 4B gegeben und die Hydrierung 1 h bei dein gleichen Druck fortgesetzt* ^eitere 500 mg Katalysator vairden zugegeben und die Reaktion 45 min fortgeführte Der verbrauchte Katalysator ^urde filtriert und das Filtrat mit (2 χ 50 ml) Äthylacetat extrahiert«, Die wäßrige Phase vjurde mit frischem Äthylacetat überschichtet und der pH-Wert auf 1,5 eingestellte Die organische Phase \srurde abgetrennt und die wäßrige mit (7 xiOOml) Äthylacetat extrahiert» Die sauren Äthylacetatextrakte vmrden vereinigt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum ζ lit Trockne eingeengt, 230 mg_e Das NMR-Spektrum war identisch mit dem des in Beispiel 2D hergestellten Produkts,

2 24 691 9

. AP C 07 D/224 691

(58 219 λ H)

Beispiel 5 6ß-^i(E)Hydroxyäthyl₁7penicillansäuresulfon

A. Benzyl-6ß-brom-6oC-/i(E)hydroxyäthyl/penicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 2,9 g Benzyl-6ß-b:rom-6eC-/i(E)-hydroxyäthylTpenicillanat (Beispiel 3A) in 100 ml Methylenchlorid, auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt, wurden 3,6 g m-^chlorperbenzoesäure gegeben, und das erhaltene Eeaktionsgemisch vmrde bei Eaumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Eückstand in einem gleichen Volumen/Äthylacetat gelöst. Der pH-Wert des Gemischs TCUrde auf 7,4 mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Phase vüurde mit einer gesättigten Salzlösung rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das kristallisierte, 4,0 g.

Das ME-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,25 (s, 3 H), 1,28 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,7 (dd, 1 H, J =: 10, 5 Hz), 4,43 (s, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,57 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,17 (ABq, 2H, J = 12 Hz) und 7,32 (s, 5 Hz) ppm.

B, BOnZyI^B-Z⁷T(E) hydroxyäthyl/penicillanatsulfon

Bin Gemisch von 3,0 g Benzyl-6ß-brom-6c{;-^i(E)hydroxyäthyl7-penicillanatsulfon und 2,9 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 100 ml Benzol wurde unter einer ötickstoffatmosphäre 30 mxn rückflußgekocht.. Das Lösungsmittel vmrde im Vakuum entfernt und der Eückstand mehrmals mit-Hexan extrahiert. Das zurück-

2 24 6 91 ^_1- 73.1981

AP C σ/ D/224- 691 (58 219 / 11)

bleibende Material wurde an 250 g Kieselgel chromatographiert und ergab 1,67 g des gevmnschten Produkts, das in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

C_# 6ß-/1(R)Hydroxyäthyl7penicillansäuresulfon

1 7/10 g 5 % Pd/CaCOo in 4-0 ml 50%igem Methanol/Wasser wurde bei 3,4 bar (50 psi) 20 min vorreduziert» Zu der erhaltenen Suspension wurden 1,67 g Benzyl-6ß-^(R)hydroxyäthyl7penicilla natsulfon gegeben, und die Hydrierung vmrde 1 h fortgesetzt« Der Katalysator wurde filtriert und das Methanol vom Filtrat im Vakuum abgezogen. Der wäßrige Rückstand wurde mit Wasser extx-ahiert, dann wurde der pH-Wert der wäßrigen Phase auf 2,0 eingestellte Die angesäuerte wäßrige Lösung wurde mehrmals mit It hy lgi.ce tat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknete Entfernen des Lösungs~ mittels ergab 1,0 g des Produkts, das in jeder Hinsicht von dem des Beispiels 3D nicht zu unterscheiden war*

Ausgehend von Benzyl~6_?6-dibrompenicillanat 'und dem geeigneten Aldehyd und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurden die folgenden 6ß~^i(S)Hydroxyalkyl7penicillansäuresulfone hergestellt j

6ß~/f](S)Hydroxypropyl7penicillansäuresulfon_J 6ß-/1 (S.)Hydroxy-n~b utyl7penicillansäures ulf on, ββ-^/ΐ (S)Hydroxy-2~methylpropy!J_7penicillansäuresulf on, 6&-/Λ(S^iydiOxy-n-pentyl/penicillansäureoulfon, öß-/⁷! (S ) Hy d roxy-2~me t hy 1-n-b uty 1/pe nie illans äure s ulf on« 6ß~/i(S)Hydroxy~3~mQthyl-n-butyü'penicillansäuresulfon, -

24691 ^_42- 7.4.1981

AP C 07 D/224 (58 219 / 1Ό

6ß-^fi(S)Hydroxy-2,2-dimethylpropy2_:7penicillansäuresulfon,

Beispiel 7

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 und ausgehend von dem erforderlichen Aldehyd und Benzyl-öjö-dibrompenicillanat wurden die folgenden Verbindungen hergestellt;

'6ß-/t(E)Hydroxypropyl7peniciilansäuresulfon, 6B-^I(R)Hydroxy ~2-methylpropyl/penicillansäuresulfon, 6ß-/^;1(li)Hydroxy-n-pentyl/penicillansäuresulfon, 6ß-/^?i(R)Hydroxy-2-methyl~n-butyl/penicillansäuresulfon, 6ß~/⁷l(R)Hydroxy~3-niethyl-n-butyl/penicillansäuresulfon und 6ß-/?7(E)Hydroxy--2,2-dimethylpiOpyl/penicillansäuresulfon.

Beispiel 8 ·

Ausgehend vom geeigneten Benzyl-6-brom-6»-/1-hydroxyalkyl/-penicillanat und nach den Arbeitsweisen der Beispiele 4/5 v?urden die folgenden 6ß~Verbindungen hergestellt %

OH '

H H	-, ,N-	°2 . M	3 CHo
		"CO2H
/ O

2Λ691 _4₃_

AP C 07 D/224 (58 219 / 11)

CH₃CH₂- (S)

(E)

(CH₂)₃-()

₂ (CH₂)₂- (R)

₃g₃ (R)

CH₃CH(CH₃)- (S)

CH₃CH(CH₃)CH₂- (S)

(C)C (R)

(S)

Beispiel 9

6ß-/T(S)Hydroxybenzyl7penicillansäuresulfon

und 6ß-/i(R)Hydroxybenzyl7p6nicillansäuresulfon

Α_β Benzyl-6cc-brom-6ß-^i(R)- und -.(S)hydroxybenzyl7-penicillanat

Zu einer Lösung von 9?O S Benzyl-6_s6~dibrompenicillanat In 200 ml trockenem Toluol, auf -78 ⁰C gekühlt und unter Argonatmosphäre gehalten, wurden 14·' ml t-Butyllith'ium_s auf -67 ⁰C gekühlt, gegeben* Nach 4-5minütigera Rühren in der Kälte wurden 2 ml Benzaldehyd zugesetzt und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt. Eine Lösung von 1,2 ml Essigsäure in 50 ml Diäthylä-ther wurden dann über 10 min zugesetzt und das Gemisch 30 min bei -78 ⁰C gerührt. Wasser (100 ml) und Diätby 1-äther (IOO ml) wurden zugesetzt und"das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt« Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige mit Ithei· gewaschen. Die organische

2 2 A 6 9 1 -44_ 7.4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

Schicht und die Ätherwaschflüssigkeit wurden vereinigt und nacheinander mit (1 χ 50 ml) %sser, (2 χ 50 ml) gesättigter wäßriger Hatriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 10,3 g eines Öls eingeengt.

Das zurückbleibende Material wurde an'450 g Kieselgel mit Chloroform/Äthylacetat (20 ; 1) als Blutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 71 bis 101 wurden vereinigt und eingeengt, um 1,97 gctes Produkts als halbfestes Material zu ergeben.

B_# Benzyl-6ß-/i(R)hydroxybenzyl7penicillanat Q_n^ ^enzyl-6ß-^i(S)hydroxybenzyl7penicillanat

Eine Lösung von 1,9 g Benzyl-6aC-brom-/i(R)- und -(S)-hydroxybenzyl7penicillanat und 1,1*ml Tri-n-butylzinnhydrid in 30 ml trockenem Benzol unter Stickstoffatmosphäre wurde 3»5 η rückflußgekocht, ^eitere 1,0 ml Hydrid wurden zugegeben und über Nacht weiter rückflußgekocht. Das Benzol

wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt. Das Hexan wurde dekantiert, und die 850 mg zurückbleibendes öl wurden an 100 g Kieselgel mit Chloroform/ Ithylacetat (20 : 3) ^al^s Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 20 - 34 wurden vereinigt und das Lösungsmittel entfernt, um 495 mg Benzyl-6ß-/i(B)hyuroxybemyl7penicillanat zu.ergeben» ·

Das NME-Spektrum (CDClO zeigte Absorption bei 1,42 (s, 1,67 (s,~3H), 3,2 (m, 1H), 3,9 (d<3, 1H, J a 4, 10 Hz), 4,42 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,2'(m, 1H), 5,4 (d, 1H, J = 4 Hz) und 7,35 (m, 10 H) ppm, ·

7 Λ, 1981

AP C 07 D/224 691

(58 219 / 11)

Die Fraktionen 35 - 58 wurden vereinigt und im Vakuum zu 380 mg Benzyl^6ß-^(S)hydroxybenzyi7penicillanat eingeengt.

Das NMR~Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,33 (ß, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,4 Cm₁ 1H), 3,85 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 4,42 (s, 1H), 5,10 (d, 1 H, J ~ 4 Hz), 5,10 (s, 2H), 5,10 (m, 1H) und 7,35 (m, 10 H) ppm,

C» £enzyl~6ß-^(R)hydro:xybenzyl/penicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 490 mg B_enzyl-6ß-^1 (E)hydroxybenzyl7~ penicillanat in 50 ml Methylenchlorid, auf -5 ⁰C gekühlt, wurden 1,35 S in-Chlorperbenzoesäure gegeben und das erhaltene Eeaktionsgemisch über Nacht gerührt» Das Lösungsmittel vaird im "Vakuum abgezogen und der Rückstand mit einem gleichen Volumen Äthylacetat und ^asser behandelt«, Der pH-Wert des Gemische wird mit einer gesättigten. Natriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt und genügend Natriumbisulfit zugesetzt, um überschüssige Persäure zu zersetzen (negativer Jodstärketest) » -^ie organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit %sser bei einem pH-Wert von 8_f3? einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer .Salzlösung gewaschen» Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 395 rag eines reißen Peststoffs eingeengt« Das Produkt wurde an 100 g Kieselgel mit '-Coluol/lthylacetat (10 s- 12) als Elutionsmittel chromatographiert«, Die Fraktionen 18. - 27 wurden, vereinigt und zu 148 mg des Produkt als Öl eingeengt« _

Nas NMR-Spektrum ( CDClO zeigte Absorption bei 1,22 (s, 3 H), 1,5 (s, 3H)₅ 2,6 -Cm, 1 H), 4,07 (dd, 1H, J ^ 10, 5 Hz), 4,47 Cs, 1H), 4,67 Cd, 1H, J = 5 Hz)₅ 5,2 .(ABq, 2 H), 5j63 Cd, .1H, J = 10 HzO und 7,37 Cm, 10 H) ppm, -

2 24 69 1

-46- 7.4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 /

C^f, Benzyl-6ß-/i(S)hydroxybenzyl7penicillanatsulfon

Die Arbeitsweise des Beispiels ^C wurde wiederholt, ausgehend von Benzyl-6ß-/1(S)hydroxybenzyl7penicillanat, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

Das NMR-Spektrum (CDCIo) zeigte Absorption bei 1,19 (s, 3 H), 1,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 4,20 (dd, 1H, J = 10, 5 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 5 Hz), 4,43 (s, 1H), 5,20 (ABq, 2 H), 5,77 (d, 1H, J = 10 Hz) und 7,37 (m, 10 H) ppm,

D. 6ß-^3(E)Hydroxybenzyl/penicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 148 mg 5 % Pd/CaCO- in 20 ml Wasser/ Methanol (1 : 1), das 20 min bei 3,28 bar (47,5 psi) vorhydriert worden war, wurden 140 mg Benzy1-6B-^i(R) hydroxybenzyl7-penicillanatsulfon gegeben und die Hydrierung bei einem Anfangsdruck von 3,24 bar (47 psi) 40 min foigesetzt. Weitere 140 mg Katalysator wurden zugesetzt und die Reduktion 30 min fortgeführt, Schließlich wurden dann 140 mg Katalysator zugesetzt und die Reduktion weitere 30 min forgesetzt. Der verbrauchte Katalysator wurde filtriert und das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert« Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, der pH auf 1,5 eingestellt und frisches Äthylacetat zugesetzt. Der Äthylacetatextrakt wurde mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 90 mg des Produkts als Öl.

2 24691 _4.7_ 7.4*1981

* AP C 07 D/224

(58 219 / 11)

Das WMR-Spektrum (CDCIo) zeigte Absorption bei 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,1 (dd, 1 H, J = 10, 5 Hz), 4,45 (s, 1H), 4,78 (d, 1H, Js-5 Hz), 5,7 (d, 1 H, J = 10 Hz) und 7,4 (m, 5 H).

D*. 6β"-/Ί (S)Hydroxybenzyl/penicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 170 mg vorreduziertem 5%ig6m Pd/ CaCOo in 20 ml WasserAiQthanol (1 : 1) wurden 170 mg Benzyl-6ß-^i(S)hydro2cybenzyl7penicillanatsulfon gegeben und die Hydrierung bei 3>24 bar (47 psi) 40 min fortgesetzt. Weitere 340 mg Katalysator wurden zugegeben und die Reduktion 3 h fortgesetzt. Der Katalysator ^urde filtriert, mit tetrahydro furan/Wasser (1 ί 1) gewaschen und das vereinigte Piltrat und die Waschlösungen eingeengt. Das zurückbleibende wäßrige System vsurde mit Äthylacetat extrahiert und dann die wäßrige Schicht auf einen pH~Wert von 1,5 angesäuert und mit frischem Äthylacetat extrahiert_P Die organische Phase vmide mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet* Entfexmen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 100 mg des Produkts, Schmp_e 164 bis 165 ⁰C₅ Zersetzung_e

Das NMB~Spektrum (CDCl-) zeigte Absorption bei 1,40 (s, 3 H), 1,55 (s, 3H)₅ 4,0 (dd₅ 1 H, J =s 5, 10 Hz) 4,4 (d, Ί H, J ~ 5 Hz), 4,4 (s, 1 H), 5,7 (d, 1H, J= 10 Hz),und 7,4 (m, 5 H) ppm,

Beispiel 1O₁

6ß~/T(S)Hydroxy-2-phenethyl7penicillansäuresulfon

and . . '

224 691

-48- 7.^.1981

AP C 07 D/224 (58 219 / 11)

-/⁷! (E)Hyäroxy-2-phenethyl_7penicillansäuresulf on

A, Benzyl-6(£-brom—6JB~^i (R)hydroxy-2-phenethyl./penicillanat und Benzyl-6ß-brom-6<&-^i(S)hydroxy-2-phenethyl/penicillanat

Zu einer Lösung von 9»0 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat in 200 ml Toluol, auf -78 ⁰C gekühlt und unter einer -A-rgonatmosphäre gehalten, wurden 9»2 ml einer 2,5 m Lösung von t-Butyllithium gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch 40 min gerührt. Dann wurden 2,34 ml Phenylacetaldehyd zugesetzt. Nach Istündigem Rühren wurde 1,2 ml Essigsäure in 25 ml Diäthyläther zugegeben und 30 min bei -78 ⁰C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, worauf ein gleiches Volumen Wasser zugesetzt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und aufbewahrt und die wäßrige Phase wurde mit ithylacetat extrahiert. Die organische Schicht und Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit V/asser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der ölige Rückstand, 11,0 g, der nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum zurückblieb, wurde an 500 g Kieselgel mit Chloroform/lthylacetat (20 : 0,2) als Elutionsmittel Chromatographiert.

Die Fraktionen 150 - 154 wurden vereinigt und zu 670 mg Benzyl-6o6brom-6ß-^i(R)hydroxy~2-phenethyl7penicillanat eingeengt.

Das NMR-Spektrum (GDCIo) zeigte Absorption bei 1,35 (s, 1H), 1,53 (s, 1H), 2,85 (m,3 H), 4,23* (m, 1 H), 4,41 (s, 1 H),

2 2 -49- - 7.4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

5,13'(β, 2 H), 5,57'(e, 1 H) und 7,33 (m, 10 H) ppm.

Fraktionen 155 - 195 wurden vereinigt und zu 4,84 g Benzyl~6ß~brom~6d>-/i(S)hydroxy-2~phenethyl7penicillanat eingeengt.

Das NMR-äpektrum (CDCIo) zeigte Absorption bei 1,35 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 2,85 (m, 3 H), 4,23 (m, 1H), 4,41 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 5,42 (s, 1 H) ,und 7,33 (m, 10 H) ppm,

B, Benzyl~6ß»/i(E)hydroxy-2-pbenethyl7penicillanat und Benzyl-6ß-/^(S)hydroxy--2-phenethyi7penicillanat

Eine Benzollösung (80 ml) mit 5,51 g Benzyl-6oO-brom~6ß-/⁷l(E)hydroxy-2~phenethyl^7penicillanat und Benzyl~6ßbrom-6c(,~/1(S)hydroxy~2--phenethyl7penicillanat_s wie in Bei~ spiel 1OA isoliert, wurde mit 3,2 ml Tri-n-butylzinnhydrid behandelt und das Keaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphare 4 h auf Rückfluß erwärmt_e Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mehrmals mit Hexan gewaschen* Der Rückstand, 4_S2 g, -wurde an 500 g Kieselgel mit ^chloroform/lthylaoeta1i (20 s 3) als Blut ionsmittel chromatographiert«

Die Fraktionen 50 - 61 wurden vereinigt und zu 596 mg Benzyl-6ß-_/:fi(S)hydroxy~2-phenethyl7penicillanat eingeengt»

24 6 91 -50- 7Λ.1981

AP C 07 D/224 (58 219 /

Das NTO-Spektrum (CDCIo) zeigte Absorption bei 1,35 (s, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 2,8 (m, 2 H), 3,1 (m, 1H), 3,55 (dd, 1 H, J = 4, 10 Hz), 4,23 (m, 1 H) 4,40 (s, 1H), 5,15 (s, 1 H), 5,35 (d, 1 H₁ J = 4 Hz), 7,22 (s, 5 H) und 7,3 (s, 5 H) ppm.

Die Fraktionen 55 J₃J_-3 75 wurden vereinigt und zu 1,5 g Benzyl-6ß-/1(E)hydroxy-2-phenethyl7penicillanat eingeengt♦

Das NMB-Spektrum (CDClO zeigte Absorption bei 1,35 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 2,78 (m, 2 H), 2,9 (m, 1 H), 3,43 (dd, 1 H, J = 5,9 Hz), 4,30 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 5,22 (d, 1H,J=5 Hz), 7,19 Cs, 5 H) und 7,3 (s, 5 H) ppm.

C_# Benzyl-6ß-/fl(S)hydroxy-2-phenethyl7penicillanatsulfon

Zu einer gekühlten (O bis 5 ⁰C) Lösung von 300 mg Benzyl-6ß-^(S)hydroxy-2-phenethy:L7penicillanat in 50 ml Methylenchlorid wurden 63O mg m-Chlorperbenzoesäure gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch vsiurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Bückstand mit einem gleichen Volumen Wasser und Äthylacetat behandelt. Der pH des Gemischs wurde, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt, und es vaurde genügend Natriumbisulfit zugesetzt,, um einen negativen Jod-Stärke-Test zu liefern. Die organische Phase vmrde abgetrennt, mit einem gleichen Volumen Wasser behandelt und der pH-Wert wie oben auf 8,2 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte ein Produkt als Öl, 320 mg.

2 2^691 -51-' 7Λ.

AP C 07 D/224 (58 219 / 11)

Das NMR-öpektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1£2 (s, 1 H), 1,5 (s, 1 H), 2,8 (m, 2 H), 3,8 (dd, 1 H, J = 5, 10 Hz), 4,42 (s, 1 H), 4,6 (d, 1 H, J - 5 Hz), 4,75 (m, 1 H), 5,18 (ABq, 2 H), 7,2 (s, 5 H) und 7,3 (s,.5 H) ppm,

C\ Benzyl"-6ß-.^(E)hydrox₍y-2-pbenethyl7penicillanatsulfon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 10C und ausgehend von 700 mg Benzyl~6ß-/i(E)hydroxy-2~phenethyl7penicillanat und 850 rag m-Chlorperbenzoesäure wurden 610 mg des gewünschten Produkts als öl erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl-O zeigte Absorption bei 1,25 (s, 1 H), 1,52 (s, 1 H), 2,8 (m, 2 H), 3,7 (dd, 1 H₁ J = 5, 10 Hz), 4,42 (s, 1 H), 4,55 (d, 1 E, J = 5 Hz, 4,80 (m, 1 H), 5,18 (ABq, 2 H), 7,22 (s, 5 H) und 7,3 (s, 5 H) ppm.

D₀ 6ß~_i/i(R)hydroxy-2-phenethy3jⁱpenicillansäuresuliOn-'Natriumsalz

Zu einer Suspension von 600 mg 5 % Pd/CaCOo, bei 3,24 bar (47 psi) 20 min vorhydriert, in 20 ml Wasser/Methanol (1 : 1) wurden 600 mg Benzyl-6ß-/⁷l(E)hydroxy-2-phenethyl7penicilla~ natsLilfon gegeben. Nach 35 niin weiterer Hydrierung bei 3,31 bar (48 psi) wurden weitere 600 mg Katalysator zugesetzt und die Hydrierung bei gleichen Druck 10 min fortgesetzt. Der verbrauchte Katalysator wurde abfiltriert und mit Wasser/ Methanol (1 s 1) gewaschen« Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten -wurden vereinigt und das Methanol unter vermindertem ^ruck abgezogen« Die verbleibende wäßrige. Phase (pH~Wert 8,0) wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Schichten wurden getrennt«, Die wäßrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von.

2 24 by ₅₂ 7.4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

1,8 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase viurde abgetrennt, mit einer Salzlösung rückgewaschenund über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 390 mg des Produkts als weißen Feststoff.

Die freie Säure wurde in Ithylacetat, das eine geringe Menge Diäthyläther enthielt, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 177 mg Natrium-2-äthylhexanoat gegeben, und die Lösung wurde 1 h gerührt. Das ausgefallene feste Natriumsalz des Produkts wurde filtriert und getrocknet, 2f?0 mg, Schmp, 205 bis 208 ⁰C, Zers,

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 2,9 Cm₁ 2 H), 4,0 (dd, 1 H, J = 5, 10Hz), 4,3 (s, 1 H), 4,9 (m, 1 H), 5,0 (d, 1 H, J= 5 Hz) und 7,3 (ß, 5 H) ppm. '

D¹. 6ß-/i(S)Hydroxy-2-phenethyl7penicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 320 mg vorreduziertem Pd/CaCO~ in 20 ml Wasser/Methanol (1 : 1) wurden 320 mg Benzyl·· 6ß-^(S)hydroxy-2-phenethyl7penicillanatsulfon gegeben, und das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphare bei einem Anfangsdruck von 3»24 bar (47 psi) 30 min geschüttelt. Der Katalysator wurde filtriert, mit Wasser/Methanol gewaschen, und die Waschflüssigkeiten und das Filtrat wurden vereinigt. Der wäßrige, üach dem Abziehen des Methanols im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Äthylacetat und dann mit frischem Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung rückgewaschen, über .Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl, 80 mg, das fest wurde, Schmp. 80 bis 85 ⁰C, Zers., eingeengt.

2 24681 _₅3- 7,4,1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

Das HMR-Spektrum (CDClO zeigte Absorption bei 1,42 Cs, 1 H), 1,65. (s, 1 H), 2,9 (m, 2 H), 4,0 (dd, 1 H, J = 5, 10 Hz) 4,3 (s, 1 H), 4,8 (m, 1 H), 4,85 (d, 1 H, J - 5 Hz) und 7,3 (s, 5 H) ppm, .

Beispiel 11

6ß-/i(R)Hydro2y-3-phenylpropyl/penicillansäuresulfon

und 6ß-^i(S)Hydro3cy-3-phenylpropyl7penicillansäuresulfon

A. Benzyl~6q[;-brom~6ß-_</i(E)- und -(S)hydroxy~3~phenylpropyiy~- penicillanat

Benzyl-6,6-dibrompenicillanat (4,5 g) wurde in 100 ml trockenem Toluol ge]pst₅ und die erhaltene Lösung wurde auf -70 ⁰C gekühlts Zu der gekühlten Lösung wurden 7,3 ml t-Butyllithium gegeben. Nach 20 min Rühren in der Kälte wurden 1,3 ml Hydrosimtaldehyd zugesetzt und 20 min weiter gerührt, (0,57 ml) Essigsäure wurden zugegeben, und das Eeaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen«. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt und ein gleiches Volumen Chloroform und Wasser zugesetzte Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte 5,3 g des Produkts als Öl* Das Produkt wurde chromatographisch an Kieselgel, mit Chloroform/lthylacetat (20 i 1) als Blutionsmittel gereinigt.

Die Fraktionen 88 bis 155 wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, οία 3?2 g Produkt zu ergeben.

2 4 691 -54- 7.4.1981

AP C 07 D/224 (58 219 /11)

Analyse berechnet für C₂₄H₂₀O^NSBr: C 57,2; H 5,2j N 2,8 gefunden: G 56,5; H 5,2; N 2,9

B, Benzyl-6ß-/fj(E)hydroxy~3-phenylpropyl7penicillanat und Benzy l-6E>-f[ (S) hydroxy-^-phenylpropyl/penicillanat

Eine Lösung von 1,5 g Benzyl-6<£-brom-6ß-^i (E)- und -(S)-hydroxy-3-phenylpropyl7penicillanat und 1,72 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 100 ml Benzol -wurde unter Stickstoffatmosphäre

2 h 40 min rückflußgekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand (3*7 g) an 150 g Kiesel— gel mit Chloroform/A* thy lace tat (20 : 1) als Elutionsmittel Chromatographiert ·

Die Fraktionen 63 - 80 wurden vereinigt und das Lösungsmittel entfernt, um 244 mg Benzyl-6ß-/i(S)hydroxy-3-phenylpropyl7-penicillanat als Öl zu ergeben.

Das NMB-Spektrura (CDCIo) zeigte Absorption bei 1,40 (s,

3 H), 1,50 (s, 3 H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, .3H), 3,59

(dd, 1 H, J = 4, 10 Hz), 4,1 (m, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,43 (d, 1-H, J ^ 4 Hz), 7,25 (s,. 5 H) und 7,4 (s, 5 H) ppm.

Die jfcaktionen 114 - 133 wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft, um 369 mg B_enzyl-6ß-£l(B)hydro:xy-3-phenylpropyXTpenicillanat als öl zu ergeben.

Das Nlffi-Spektrura (CDCl^) zeigte Absorption bei 1,38 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H),. 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 3 H), 3,55 (dd,

1 H, J = 4,9 Hu), 4,1 (m, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 5,20 (s,

2 H), 5,35. Ca, 1 H₁ J = 4 Hz), 7,25 (s, 5 H) und 7,4 (s, 5 H) ppm. ' ·_ ·

24 691. __55- 7.^·

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

-6ß-^fi (E) hydroxy-3~phenylpropyl7penicillanatsuZfon

Zu einer Lösung von 585 mg Benzyl~6ß-^1(E)hydroxy-3-phenyl~ propyiypenicillanat in 35 ml Methylenchlorid, auf O bis 5 ⁰C gekühlt, wurden 700 mg m-Chlorperbenzoesäure gegeben und das Keaktionsgemisch über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem D_rüCk abgezogen und der Bückstand mit einem gleichen V₀X₁₁₁₁₁Q_n W_{asser mi}^ It hy lace tat behandelt. Der pH-Wert vmrde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt» Ein gleiches Volumen Wasser wurde der Äthylacetatschicht zugesetzt und der pH-Wert wieder wie oben auf 8,4 eingestellt» Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Natriuinbicarbonatlösung •(--3 χ 50 ml) und einer Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet«. Entfernen des Lösungsmittels lieferte 678 mg des Produkts als öl, das bei Stehen kristallisierte, Schmp. 142 bis 143 ⁰C,

Das NMR-Spektrum (CDCl-) zeigte Absorption bei 1,30 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 1,8 (m, 2 E), 2,8 (m, 2 H), 3,83. (ad, 1 H₁-J = 5,9 Hz), 4,50 (s, 1 H), 4,55 (d, 1 H, J = 5 Hz), 4,75 (m, 1 H), 5,2 (ABq, 2 H), 7,2 (s, 5 H) und 7,38 (s, 5 H)

C^f» Benzyl-6ß~/i-(S)hydroxy-3-phenylpropyl/penicillanat-

sulfon . ·

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 11C wurden ausgehend von 3OO mg B0nzyi~6ß~/jT(S)hydroxy-3~phenylpropyl7penicillanat

2 24 691 -56- 7.4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

und 361 mg m-Chlorperbenzoesäure in 35 ml Methylenchlorid 346 mg Produkt als Öl erhalten.

Das NMK~S pe ktrum (CDCl-O zeigte Absorption bei 1,28 (s, 3 H), 1,52 (s, 1 H), 1,8 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 3,9 (dd, 1 H, J= 5, 10 Hz), 4,45 (s, 1 H)., 4,62 (m, 1 H), 4,67 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5,22 (ABg, 2 H), 7,22 (s, 5 H) und 7,38 (s, 5 H) ppm. .

D» 6ß-/i(E)Hydroxy-3-phenylpropyl7penicillansäuresulfon

Benzyl-6ß-^(E)Hydro:xy-3-phenylpropyl7penicillanatsulfon (678 mg) wurde zu einer Suspension von 700 mg vorhydriertem 5%igem Pd/CaCÖo in 20 ml "Wasser/Methanol (1 : 1) gegeben. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,59 bar (52 psi) 1 h geschüttelt. Dann wurden 700 mg Katalysator zugesetzt und die Hydrierung 1 h fortgeführt. Der Katalysator wurde filtriert und mit Wasser/Mbthanol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten und das •^iltrat wurden vereinigt und das Methanol im Vakuum abgezogen. Der wäßrige Kickstand wurde mit Äthylacetat extrahiex't, dann erfolgte Einstellung des pH-Werts der wäßrigen Phase auf 1,5 und Extaktion mit frischem Athylacetat₀ Die organische Phase wurde mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte 304 mg, Schmp_e 138 bi3 140 ⁰C, Zers,

Eine Probe der frischen Säure (190 mg) wurde in Athylacetat gelöst und anschließend mit 99 mg Katrium~2-äthylhexanoat behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Natriumsalz des

..224-6 9 1 „57- 7.4.1981

AP C 07 D/224 (58 219 / 11)

gewünschten Produkts filtriert und getrocknet, 165 mg.

NMB~^spektrum (DMSO-Dg) der freien Säure zeigte Absorption bei 1,45 (s, 1 H), 1,53 (s, 1 H), 1,8 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 3,85 (da, 1 H, J a 5,9 Hz), 4,35 (β, 1 H), 4,60 (d, 1 H, J ^ 5 Hz), 4,75 (m, 1 H) und 7,23 (s, 5 H) ppm»

D'. 6ß-/i(S)Hydroxy-3~phenylpropyl7penicillansäuresulfon

Die Arbeitsweise des Beispiels 11D wurde wiederholt, ausgehend von 346 mg Benzy 1-6B-^(S)hydroxy-3~phenylpropyXJ-penicillanatsulfon und 350 mg 5 % Pd/CaCO₃ in 20 ml Wasser/ Methanol (Ι ί 1), um 196 Big des gewünschten Produkts, Schmp* 146 bis 148 ⁰C, Zers», zu ergeben,

Eine Probe von 126 mg 6ß~/i(S)Hydroxy-3-phenylpropy_l7penicillansäuresulfon wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat gelöst und anschließend mit 57 mg Watrium-2-äthylhexanoat behandelt. Etwas Diäthyläther wurde zugesetzt und der erhaltene Niederschlag filtriert und zu 57 mg des Natriumsalzes des gewünschten Produkts getrocknet*

Das NME-Spektrum (DMSO-Dg) der freien Säure 'zeigte Absorption bei 1,47 (s, 1 H), 1,60 (s₅ 1 H), 2,0 (m_? 2 H), 2,8 (m, 2 H), 3,9 Cdd, 1 H, J = 5j1O Hz), 4,40 (s, 1 H), 4,67 (m, 1 H), 4,70 (d, 1 H) und 7,2 (s, 5 H) ppm,

Beispiel 12 .

6ß-Zi(E)Hydroxy-1-(2^s-pyridyl)methyl7penicillansäuresulfon

und 6ß™/fi (S)Hydroxy~1-(2^f-pyridyl) met hyl/penicillansäures ulf on

2 2 4 6 91 -^_8- 7.4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

A, Benzy1-6B-^I(E)- und -(S)hydroxy-1-(2^f-pyricyl)methyl7-penicillanat .

Zu einer (auf -78 ⁰C) gekühlten Lösung von 9»0 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat in 200 ml Toluol unter einer Argonatmosphäre wurden 11,8 ml t-Butyllithium gegeben und die erhaltene grüne Lösung 30 na in gerührt. 2-Pyridylcarboxaldehyd (1,9 ml) viuxue zugesetzt, und das Keaktionsgemisch wurde in der Kälte 45 min gerührt. Dann wurden 1,2 ml Essigsäure in 25 ml ^Diäthyläther über 20 min zugegeben. Das Gemisch wurde in der Kälte 30 min gerührt und konnte sich dann auf 10 ⁰C erwärmen, Is wurde an einer Florisil-Säule mit •^ol uo l/Äthylacetat (2 t 1) als Blut ions mittel chromatographiert. Fraktionen (von jeweils 300 ml) 3-5 wurden vereinigt und zu 4,8 g eines Öls eingeengt.

Das öl wurde in.60 ml trockenem Benzol gelöst, dem dann 3,2 ml Tri-n-butylzinnhydrid zugesetzt wurden« Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre 2,5 h rückflußgekocht, ^eitere 2,0 ml Hydrid wurden zugesetzt und es wurde über Nacht weiter erhitzt. Das Benzol wurde im Vakuum abgezogen und der Bückstand mehrmals in. Hexan aufgeschlämmt» Das verbleibende Öl wurde an 500 g Kieselgel mit ToI üo 1/Ät hy lace tat .(2 : 1) als Blutionsmittel Chromatographiert, .

Die Fraktionen 104 - 131 wurden vereinigt und das Lösungs- · mittel unter vermindertem ]$ruck zu 480 mg Benzyl~6ß--/i(R)~ hydroxy-1-(2^t-pyridyl)methyl7penicillanat als öl entfernte

2 24 691 -59- 7.4*1981.

AP G 07 D/224 691 (58 219 / 11)

Das NMB-Spektrum (CDCIn) zeigte Absorption bei 1,45 (s, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 3,87 (dd, 1 H, J = 4, 10 Hz), 4,53 (s, 1 H),.4,65 (m, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 5,48 (d, 1 H, J = 4 Hz), 7,4 (s, 5 H), 7,5 (m,. 3 H) und 8,6 (m, 1 H) ppm.

Die Fraktionen 136 - 190 wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum zu 950 mg Benzyl-6ß~^(S)hydroxy-1-(2·- pyridyl)methyl7penicillanat als öl entfernt.

Das NMB-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,40 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 4,0 (m, 1 H), 4,05 (dd, 1 H, J = 4,9 Hz), 4,55 (s, 1 H) 5,2 (s, 2 H), 5,22 (m, 1 H), 5,46 (d, 1 H, J = 4 Hz), 7,3 (s, 5 H), 7,4 (m, 3 H) und 8,5 (m, 1 H) ppm.

B, Benzyl~6ß~^ (E) hydroxy-1 -(.2 '-pyridyl) me thy l/penicillanatsulfon

Unter einer Stickstoffatomosphära wurden 5OO mg m-Chlorperbenzoesäure zu einer Lösung von 480 mg Benzy1-6B-^i(R)-hydroxy-1-(2'-pyridyl)methyl7penicillanat in 40 ml Methylenchlorid, auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt, gegeben. Nach 1stundigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit einem gleichen Volumen Wasser und Athyiacetat behandelt. Der pH-Wert wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt, dann wurde genügend Natriumbisulfit zugesetzt, bis sich ein- negativer Jod-Stärke-Test .ergab» Nach dem Abtrennen der wäßrigen Schicht und der Zusatz frischen Äthylacetats wurde der pH-^ert wie oben auf 8,2 erhöht,, ®i® Ithylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung rückgewaechen und über Magnesiumsulfat getrocknet»

2 24691 -60- 7Λ.1981

AP C 07 D/224 (58 219 /11)

Entfernen des Lösungsmittels lieferte 480 mg eines Öls, das an 50 g Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel Chromatograph ie rt wurde, Die Fraktionen 22 - 55 wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 125 mg Produkt zu hinterlassen.

Das NME-Spektrum (CDCIo) zeigte Absorption bei 1,22 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 4,40 (s, 1 H), 4,79 Cm, 1 H), 4,80 (d, 1 H, J - 4Hz), 5,18 (ABq, 2 H, J * 12 Hz), 5,6 (m, 1 H), 7,2 (m, 3 H), 7,25 Cs, 5 H) und 8,1 (m, 1 H) ppm.

B^f, Benzyl-6ß-/i(S)hydroxy-1-(2'-pyridyl)methyl/penicillanat s ulfon

Ausgehend von 250 mg Benzyl~6ß--/fi(S)hydroxy-1-(2^t-pyridyl)-methyl/penicillanat und 320 mg m-Chlorperbenzoesäure in ml Methylenchlorid und nach der Arbeitsweise des Beispiels 12B wurden 240 mg des gewünschten Produkts als weißer Feststoff, Schmp* 140 bis 145 ⁰C, erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCIo) zeigte Absorption bei 1,23 (s,.-3 H),-1,59 (s, 3 H), 4,6 (s, 1 H), 4,8 (m, 2 H),"5,3 (ABq, 2 H, J = 12 Hz), 5,95 Cm, 1 H), 7,4 (s, 5 H), 7,5.Cm, 3 H) und 8,4 (m, 1 H). ppm,

C, 6B-/1(E)Hydroxy-1~(2'-pyridyl)methyl/penicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 120 mg vorreduziertem 5%igem P in 20 ml Methanol/Wasser (1 : 1) wurden 120 mg Benzyl-

6ß

2 24691 -61- 7,4.1981

AP C 07 D/224 (58 219 / 11)

/ΐ(E)hydroxy~1-(2'-pyridyl)methy1/penicillanatsulfon gegeben, und das Gemisch väürde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3»24 bar (47 psi) 30 miß· geschüttelte Weitere 120 mg Katalysator wurden zugesetzt und die Hydrierung 45 min bei gleichen Druck fortgesetzt» Der Katalysator vjurde filtriert, mit Methanol/Wasser gewaschen und die Waschflüssigkeiten und das Filtrat vereinigt* Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen und der wäßrige Rückstand mit A'thylacetat extrahiert» Die wäßrige Schicht wurde zu 90 mg des gewünschten Produkts als Salciumsalz gefriergetrocknet,

Das NMB-Spektrum (D₂O) des Ca-Lciumsalzes zeigte Absorption bei 1,50 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,35 (s, 1 H), 4,70 (m, ί H), 5i18 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,65 (d, 1 H, J = 11 Hz), 7,7 (m, 3 H) und 8,6 (breit d, 1 H, J a 5 Hz) ppm,

C, 6ß-/i(S)Hydroxy~1-(2'-pyridyl)methyl7penicillansäuresUlfon

Die Arbeitsweise des Beispiels 12C vmrde wiederholt, ausgehend von 240 mg Benzyl-6ß-/1(S)hydroxy-1-(2'-pyridyl)-methylZ-peniciilanat und 480 mg Pd/CaCOo in 20 ml Methanol/ Wasser, um 170 mg des ^aIciumsalzes des gewünschten Produkts zu ergeben«,

Beispiel 13,

Ausgehend von ^Benzyl-6,6-dibronipenicillanat und dem geeigneten Pyridylcarboxaldehyd und unter Anwendung der •Arbeitsweisen des Beispiels 12 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt; :

2 2 4 6 9 1 «62- 7.^.1981

AP C 07 D/224 (58 219 / 11)

6B-/^;1(E)Hydroxy-1--(3^l--pyridy'l)methyl7penicillansäuresulfon5.

6ß-^(R)Hydroxy-1-(4»-pyridyl)methyl/penicillansäuresulfon; 6ß-/^;i(S)Hydroxy-1-(4^t-pyridyl)Diethyl/penicillansäuresulfon;

6B-/^1(S)Hydroxy-1-(3'-pyridyl)methyl7penicillansäuresulfon.

Beispiel 14 . -

Gß-Acetoxymethylpenicillansäuresulfon

A, Benzyl-Gß-acetoxymethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 500 mg Benzyl-6ß-Hydroxymethylpenicilla~ natsufon und 0,196 ml ^riäthylamin in 20 ml Methylenchlorid, auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt, wurden 0,1 ml Acetylchlorid und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben» Nach 20 min Rühren vmx\3e das Lösungsmittel im ^vakuum abgezogen und der Rückstand mit Äthylacetat versetzt. Die erhaltenen Feststoffe wurden filtriert und das Filtrat nacheinander mit V/asser,'mit einem V/asser vom pH-^'ert 1,0, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen« Die organische Phase vmrde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 600 mg eines öligen Produkts zu erhalten. '

Das Kim-Spektrum (CDCIo) zeigte Absorption bei 1,30 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 K), 2,1 (s, 3 H), 4,2 (m, 1 H), 4,5 (s,

1 H), 4,6 (m, 2 H), 4,65 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,22 (ABq,

2 H, J= 12 Hz) und 7,4 (s, 5 H) ppm.

24 691 -63- 7,4.1981

" AP. C 07 D/224 (58 219 / 11).

B, eß-Acetoxymethylpenicillansäaresulfon.

Zu einer Suspension von 600 mg 5 % Pd/CaCOn, in 20 ml Wasser/Wasserstoff bis 3»4-5 bar (50 psi) 20 min vorreduziert, wurden 600 mg Benzyl-öß^acetoxymethylpenicillansäuresulfon gegeben. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar (50 psi) 45 min ge~ schüttelt. Der Katalysator wurde filtriert und mit Methanol/ ^asser gewaschen. Das FiItrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und zu 360 mg des gewünschten Produkts als Calciumsalz gefriergetrocknet«

Das NMR-Spektrum (D₂O) des Calciumsalzes zeigte Absorption bei 1,5 "(s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 4,25 (s, 1 H), 4,3 (m, 1 H), 4,60 (m, 2 H) und 5,07 (d, 1 H, J= 4 Hz) ppm,

Beispiel15

6ß~Stearoyloxymethylpenicillansäuresulfon

A, Benzyl-öß-stearoyloxymethylpenicillanatsulfon

Ausgehend von 500 mg Benzyl-öß-hydroxymethylpenicillanatsulfon, 430 mg Stearoylchlorid, 0,196 ml Triäthylamin und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin und nach der Arbeitsweise des Beispiels 14A wurden 784 mg des gewünschten Produkts als öl erhalten.

Das NME-Spektrum (CDClO zeigte Absorption bei 1,4 (m, 3 H), 2,4 (m, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 4,60 (m, 2 H)V

24691

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

4,63 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,22 (ABq, 2 H, J= 12 Hz) und 7,4 (s, 5 H).

B, öß-Stearoyloxymethylpenicillansäuresulfon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 14B und ausgehend von 776 mg Benzyl-6ß~stearoyloxymethylpenicillanatsulfon und 880 mg 5 % Pd/CaCO^ in 25 ml Methanol/Wasser (1 : 1) wurden 524 mg des Calciumsalzes des gewünschten Produkts erhalten» Das Calciumsalz wurde dann in 200 ml Äthylacetat und 200 ml ^asser suspendiert und mit genügend 6 η Salzsäure behandelt, um einen pH-Wert von 2,0 zu ergeben. Die Ithylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. !Entfernen des Lösungsmittels lieferte 260 rag des gewünschten Produkts in Form eines reißen Feststoffs.

Das NME-Spektrum (CDCl₃ und DMSO - D₆) zeigte Absorption bei 1,4 (m, 3 H), 2_S35 (m, 2E), 4,2 (m, ί H), 4,39 (s, 1H), 4,60 (m, 2 H) und 4,63 (d, 1 H, J = 4 Hz) ppm,

Beispiel 16 .

Ausgehend von dem geeigneten Säurechlorid und dem erforderlichen Benzyl-6ß-hydro:syalkylpenicillanatsulfon und unter Anwendung der "Arbeitsweisen der Beispiele 14A und B wurden die folgenden Verbindungen- hergestellt:'

2 24 69 1 „65- 7.4.1981

AP C 07 D/224 (58 2197 11)

6ß-^(E)Aceto:xy-n-butyl7penicillansäuresulfon}

Acetoxy-2-phenethyl7penicillansäuresulfon} 1-(3'-pyridyl)methyl/penicillansäuresulfon; 6ß-n-Butyryloxymethylpenieillansäuresulfon; 6ß-/T(S)-s-Bu.tyiyloxy-n~ propyl/'pe.nicillansäuresulfon; 6ß-/1(S)-n-Butyryloxy-2-methyl n-propyiypenicillansäuresulfon; 6ß-/i(S)~n-Bu.tyiyloxybenzyl7penicillansäuresulfon; 6ß~/i(E)-n (2^t-pyridyl)raethyl7penicillansäuresulfon; s~Butyiyloxy-1-(4^f-pyridyl)metbyl7penicillansäuxesulfonj

Valeiyloxyät;hyl7penicillansäaresulfon; 6ß-/1 (E)-i-VaIer^yl~ oxy-n-pentyl/penicillansäuresulfon; 6ß-/i(E)-Trimethylacetoxy-2,2-dimethyl-n-propyJv⁷penicillansäur8salfon; 6ß~^T(E)-n~ Valeryloxy~3-phenylpropy]_>7penicillansäu.resulfon; 6B>-£\ (E)-i~Valexyloxy-1-(2^I~pyridyl)methy3j⁷penicillansäuresulfon; 6ß-/i(S)2riraethylacetoxy-1-(4^l~pyridyl)methyl7penicillansäuresulfon» eß-Octanoyloxymethylpenicillansäaresalfon; 6ß~^1 (E) Octanoylo5cy-n~pentyl7penic illans äures ulf on; 6B-ZT(S) 0ctanoyloxy~2-phenethyl7pGnicillansäur6Sulfon; 6ß-/T(S)~ Octanoyloxy-1-(3 ^t-pyi^>idyl)methyl₃7penicillansäuresulfon; eß-HendecanoyloxyinethylpQnicillansäuresulfon; 6ß-/i(3)-Hendecanoyloxy-2~inethyl'-n~piOpyl7pQnicillansäurösulfon; 6ß-/1(E)Hendecanoyloxybenzyl7penicillansäuresulfon; 6ß_l/^;1(S)~-Hendeca]aoylozy-1-(4-^f-pyridyl)methyl7p6nicillariBäure~ sulfon; Gß-Pälmitoyloxymethylpenicillansäuresulfon; 6ß-£T(S) Palmitoyloxyäthyl7pQnicillansäux6Sulfon; 6B-/1(E)PaImItoyl~^N oxy~2~phen6thyl7penicillansäuxesulfon? öß-^fi (S)Palmitoy1-oxy-r1-(3^f-pyridyl)methyi/penicillansauresulfon; 6ß-/i(S)-Palmitoyloxy-1-(4^f-pyridyl)methyl7penicillansäuresUlfon;

2 2 A 6 9 1

-66- . 7Λ.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 7 11)

6ß-/i(E)^stearoyloxyäthyl7penicillansäuresulfon; 6ß- ^tearoyloxy-2,2-ditnethyl-n-propyl7penicillansäiiresulfon; 6ß-Zi(E)Stearoyloxy-3~pbenylpropyl/penicillansäiiresulfon; 6ß-/i(S)Stearoyloxy-1-(2^f~pyridyl)methyl7penicillansäiiresulfon und 6ß-/i(S)Stearoyl-1-(4^l-pyridyl)methyl7penicillan~ sauresulfon.

Beispiel 17

6ß-~Benzoyloxymethylpenicillansäuresulfon

A, Benzyl-benzoyloxyniethylpenicillansäuresulfon

Zu einer Lösung von 300 mg Benzyl-öß-hydroxymethylpenicillanatsulfon und 0,11 ml Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid, auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt, wurden 0,094 ml ^enzoylchlorid und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Nach 30 min Rühren in der Kälte Viiurde die Lösung nacheinander mit Wasser, mit einem ^asser vom pH-Wert 1,0 und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde an 20 g Kieselgel mit Toluol/Äthylacetat (8 s 1) als Elutionsmittel chromatographiert«, Die -Fraktionen 15 -^ 30 vmrden vereinigt und im Vakuum zu 200 mg des Produkts in öliger Form eingeengt.

Das NMB-Spektrum (CDCIo) zeigte Absorption bei 1,26 (s,' 3 H), 1,53 (β, 3 H)₅ 4,2 (m, 1 H), 4,57 (s, 1 E)₅ 4,79 Cd, 1 H, J = 4 Hz), 4,9 (m, 2 H), 5,2 (ABq, 2E₁J- 12Hz), 7,4 (s, 5 H), 7,5 (m, 3 H) und 8,2 (m, 2 H) ppm. .

2 24 6 91

. -67- 7.4.1981

AP C 07 D/224 (58 219 / 11)

B, öß-Benaoyloxymethylpenicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 270 mg vorreduziertem 5%iged Pd/CaCCU in 15 ml Wasser/Methanol (1 : 1) wurden 270 mg Benzyl-Sß-benzoyloxymethylpenicillansäuresulfon gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3»45 bar (50 psi) min geschüttelt« Der Katalysator wurde filtriert und das Methanol abgedampft. Der wäßrige Bückstand wurde mit Äthylacetat'extrahiert und dann zum ^alciumsalz des Produkts, 200 mg, gefriergetrocknet.

Das NME-Spe.ktrum (DpO) des Calciumsalzes zeigte Absorption bei 1,5 Cs₁ 3 H), 1,6 (s, 3 H), 4,8 (m, 3 H), 5,1 Cd, 1 H; J = 4 Hz), 7,6 Cm, 3 H) und 8,0 Cm, 2 H) ppm,

Beispiel 18

Ausgehend von dem geeigneten Benzyl-6ß~hydroxyalkylpenicillanatsulfon und dem erforderlichen Benzoylchlorid wurden nach den Arbeitsweisen <3er Beispiele 17A und B die folgenden Ester hergestellt: . ·

H °2

Oil

/7

N-

224691

7,4.1981

AP C 07 D/224 691

(58 219 / 11)

E,,

4-C1-	H-
2-F-	H-
4-CH3-	H-
4-C1-	CH3-
4-Cl-	CH3-
4-CF3-	CH3-
4-F-	CH3(CH2)2-
2-CH3-	CH3(CH2)2-
3-CH3O-	CH3(CH2)2-
2-F-	CH3CH(CH3)CH2
H-	CH3(CH2)2-
H-	I /TTT \ /*t
3-C1-
H-	C6H5-
3-CH -	C6H5-
4-CH3O-
2-F-	C6H5CH2-
2-CH3-	C5H5(CH2)2-
4-F-	C6H5(CH2)2-
4-CF3-	C6H5(CH2)2-
4-CH3-	C6H5(CH2)2v
H-	, 2«-C5H4N-
3-CH3-	2'-C5H4N-
4-CF3-	2 * "C1-H4N-
H-	3'-C5H4N-
4-CH3O-	3'-C5H4N-
4-CH3-	3·-C5H4N-
3-F-	3·-C5H4N-
H-	4 *-C1-H,, N- 5 4

2 24 691

	-69-	4.7,	1981	D/224 691
		AP G	07	/ 11)
		(58	219
X
2-F-	4'-C5H4N-		(E)
4-CFo-	4'-C5H4N-		(S)
	4'-C5H4N-		(S)
Beispiel 19

eß-^'-^minobenzoyloxymethylpenicillansäuresulfon

A_# Benzyl-6ß-4^f-nitrobenzoyloxymethylperLicillanatsulfon

Unter einer -ß-rgonatmosphäre wurden 264 mg 4^f-Nitrobenzoylchlorid und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin zu 500 _mg Benzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfon und 0,196 ml iriäthylamin in 20 ml Methylenchlorid, auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt, gegeben» Nach 30 min Rühren in der Kälte vmrde das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser, einem Wasser vom pH-Wert 1,0 und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die oi-ganische Phase ^urde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 657 mg des Produkts als halbfesten ^stoff zu ergeben»

Das NltR-s-Sρektrum (CDCIo) zeigte Absorption bei 1,33 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 4,3 (m, Ί H), 4,58 (s, 1 H), 4,8 (d, 1 H, J - 4 Hz), 4,9 (m, 2 H), 5,23 (ABq, 2 H, J= 12 Hz), 7,39 (s, 5 H) und 8,2 (s, 4 H) ppm.

2 2 4 6 9 1 _₇o- 7.4,1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 /11)

B. 6ß-4^l-Aminobenzoylo2iymathylpenicillansäuxesulfon

Zu einer Suspension von 650 mg vorreduziertem Pd/CaCCU in 20 ml ^asser/Methanol (1 : 1) und 10 ml tetrahydrofuran wurden 650 ml Benzyl-6ß-4'~nitrobenzoyloxymethylpenicillan~ säuresulfon gegeben und das Geraisch in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von'3,4-5 bar (50 psi) 1 h geschüttelt. Der verbrauchte Katalysator wurde filtriert und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht viurde abgetrennt und zu 560 mg Produkt als Calciumsalz. gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (D₂O) des Calciumsalzes.zeigte Absorption bei 1,5 (s, 3 H), 1,6 (s, 3H), 4,39 (s, 1 H), 4,70 (m, 3H), 5,1 (d, 1 H, J = 4 Hz), 6,78 (d, 2 H, J s 9 Hz) und 7,8 (d, 2 H, J s 9 Hz) ppm.

Beispiel 20

Die Arbeitsweisen des Beispiels 19 wurden wiederholt, ausgehend vom erforderlichen Benzyl-öß-bydroxyalkylpenicillanatsulfon und dem geeigneten Nitrobenzoylchlorid_? um folgende ^erbindungen in Form ihrer Calciumsalze zu ergeben:

2 2 U 6 9 1

	Be is pie 1 21	E4	H	AP C 07 D/224 691
		H	(58 219 / 11)
NHg-I&ngs tellung		CH3-
3-	CHo-	—
2-	j	--
2-	CH3(CH2)2-	(E)
4_	CH3(CH2)2-	(E)
4-	CH3CH(CH3)CH2-	(S)
2-	CH3CH(CH3)CH2-	(E)
3-	(CH3)3C-	(E)
3-	(CH3)3C-	(S)
4-	C6H5-	(S)
2—		(E)
3-	C6HgCH2-	(S)
3-		(E)
4_	C6H5CH2-	(E)
OJ		(S)
3-		(S)
4-	*3 ^"^ TT ^vT	(S)
2—	2-C5H4N-	(E)
4-	3-C5H4N-	(E)
2-	4-C5H4N-	(E)
4-	4-C5H4N-	• (E)
3-		(S)
3-	(S)
4-	(E)

6ß-4⁽-ToIy Is ulf onyloxy me t hy lpenic illana äiires ulf on , Benzyl-6ß»4^r~tolylsulfonylo2cymQthylpeniclllanat

2 24 69 1 _₇2- 7.4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

Zu 1,24 g 4-Tolylsulfonylchlorid in 3,5 ml Pyridin, auf 0 ⁰C gekühlt, unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 800 mg Benzyl-6ß-hydroxymethyIpenicillanat in 1,5 ml pyridin getropft. Nach 2-stündigem Rühren in der Kälte wurden 0,80 ml Y/asser zugesetzt und es wurde weitere 30 min bei 0 ⁰C gerührt, ^as Reaktionsgemisch wurde dann zu 30 ml V/asser gegeben und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 1,0 eingestellt. ^ie wäßrige Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert und die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit 1,2 η Salzsäure, Wasser und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem •öl, 841 mg, eingeengt, das an 100 g Kieselgel mit Chloroform/lthylacetat (10 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert wurde.

Die Fraktionen 10 - 25 wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 680 mg Produkt zu liefern«,

B. 6ß-4 ^f-Ioly Is ulf onyloxyme thy Ipenic illansäure

Zu einer Suspension von 680 mg vordre duz ie rt em 5%igem Pd/CaCOo in 20 ml Methanol/Hasser (1 : 1) wurden 680 mg Benzyl-6ß-4^f-. tolylsulfonyloxymethylpenicillanat gegeben und die Reduktion 30 min bei 3,38 bar (49 psi) fortgeführt. Weitere 680 mg Katalysator wurden zugesetzt und die Reaktion weitere 30 min fortgeführt. Der Katalysator wurde, filtriert und das Methanol vom Filtrat verdampfte Der wäßrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und die wäßrige Schicht auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuex^t. Frisches Äthylacetat wurde zum Extrahieren der angesäuerten wäJSrigen Phase verwendet„ Die organische

224691 _73- 7.4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 463 mg Produkt als halbfestes Material zu hinterlassen.

NIfIR-Spektrum (CDClO zeigte Absorption bei 1,57 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 4,1 (m, 3 H), 4,2 (s, 1 H), 5,4 (d, 1 H, J =4 Hz) und 7,6 (ABq, 4 H, J = 10 Hz) ppm,

C, 6ß-4^f-^Tolylsulfonyloxymethylpenicillansäuresulfon

Wasser (20 ml) wurde zu einer Lösung von 460 ml 6ß-4'-^olyl~ sulfonyloxymethylpenicillansäure in 20 ml Methylenchlorid gegeben und der pH-Y/ert des erhaltenen Gemischs mit einer Natronlauge auf 6,9 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht weiter mit (2 χ 20 ml) Wasser extrahiert. Die wäßrige Schicht und die ^aschflüssig~ keiten wurden nach ihrer Vereinigung tropfenweise mit 238 mg Kaliumpermanganat in 5 ml Wasser mit 0,16 ml Phosphorsäure versetzt. Während der Reaktion (45 min) wurde der pH-Wert durch Zugabe wäßriger Natronlauge bei 6,0 bis 6,4 gehalten. Der pH-Wert des Eeaktionsgemisches vmrde dann mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt und 20 ml Äthylacetat wurden zugegeben. Nach dem Abkühlen des Gemischs auf 0 ⁰C wurden 460 mg Natriumbisulfit in einer Menge zugesetzte Der pH-Wert wurde erneut mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die organische Phase so abgetrennt, mit einer Salzlösung rückgevaaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet» Entfernen des Lösungsmittels ergab 300 mg des Produkts in Form eines Schaums.

Das NMR-Spektrum (CDClO zeigte Absorption bei 1,45 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 4,4 (m, 3 H).., 4,42 (s_s 1 H),

224 691

7»4

AP C 07 D/224 691

(58 219 / 11)

4,8 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 7,6 (ABq, 4 H, J= 10 Hz) ppm. Beispiel 22

Ausgehend vom geeigneten Sulfonylchlorid und dem erforderlichen Benzyl-6ß-hydroxyalkylpenicillanat und unter Anwendung der Arbeitsweisen des Beispiels 21 vmrden folgende Verbindungen hergestellt:

E,,

H H

» ι

\ 1 V

/

CH. CO₂H

CHSO2-	H-	—
( OIL·) 2CHS O2-	H- .:_ .	-
CH3(CH2)3SO2-	H-	(S)
CH3SO2-	CH3-	(S)
CH3SO2-	(CH3)2CHCH2~	(E)
CH3CH2SO2-	C6H5-	(S)
CH3SO2-	2'-C1-H4N-	(S)
3 2 2 2		(S)
652		(E)
V/Λ-XIr-O VJo"" 6 5 2	CH3(CH2)2-
C^HnSO0- 6 5 2	H-

224 691 _₇₅_ 7,4.1981

AP C 07 D/224 (58 219 / 11)

Kj,

)O ₂)

2-CH₃C₆H₄SO₂- H-

4-CH₃C₆H₄SO₂- CH₃- (E)

2-CH₃C₆H₄SO₂- CH₃(CH₂)O- (E)

_{3 3}

3-CH₃C₆H₄SO₂- C₆H₅(CH₂)₂- (S)

4-CH₃C₆H₄SO₂- 3'-C₅H₄N- (S)

4-CH₃OC₆H₄SO₂- H- .

4-CH₃OC₆H₄SO₂- (CH₃)₂CH- (S)

3-CH₃OC₆H₄SO₂- C₆H₅- (S)

2-CH₃OC₆H₄SO₂- C₂H₅- (E)

4-CH₃OC₆H₄SO₂- 4'-C₅H₄N- (S)

S- H-

₆₄₂

4-PC₆H₄SO₂- " CH₃- (S)

3-FC₆H₄Su₂- (CH₃)₃C- (E)

4-FC₆H₄SO₂- C₆H₅CH₂- (S)

2-FC₆H₄SO₂- 2'-C₅H₄N- (S)

2-ClC₆H₄SO₂- H-

2-ClC₆H₄SO₂- (CHo)₂CHCH₂- (S)

4-ClC₆H₄SO₂- C₆H₅CH₂- (E)

4-ClC₆H₄SO₂- C₆H₅(CH₂)₂- (R)

4-ClC₆H₄SO₂- 4'-C₅H₄N- .(S)

2-BrC₆H₄SO₂- H-

4-BrC₆H₄SO₂- CH₃.- (E)

4-BrC₆H₄SO₂- C₆H₅- (S)

3-CF₃C₆H₄SO₂- H-

3-CF₃C₆H₄SO₂- C₂H₅- (E)

4-CF₃C₆H₄SO₂- H- -

4-CF₃C₅H₄SO₂- CH₃- (S)

4-CF₃C₆H₄SO₂-. ^C6^H5^CH2~ ^(S)

4-CF₃C₆H₄SO₂- 4'-C₅H₄N- (E)

2 24691 _₇₆_ 7.4.1981

AP C 07 D/224-(58 219 / 11)

Beispiel 23 eß-Sulfooxymethylpenicillansäuresulfon

A, Benzyl-öß-sulfooxymethylpenicillanatsulfon, Pyridinumsalz

Zu einer Lösung von 953 mg Benzyl-eß-hydroxymethylpenicillanatsulfon in 75 ml ^imethylacetamid unter Stickstoffatmosphäre werden 860 mg Sch^gfeitrioxid/OPyridin-Komplex gegeben und das Reaktionsgemisch 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 400 ml Hexan eingerührt und 30 min gerührt* Das Hexan wird dekantiert und frisches Hexan zugegeben. Dieses Vorgehen wird zweimal wiederholt und liefert 900 mg des gewünschten Produkts,

B, eß-Sulfooxymethylpenicillansäuresulfon

Ein Gemisch von 532 mg Benzyl-6ß~sulfoo:xymethylpenicillanat~ sulfon-Pyridiniurasals in 10 ml Wasser, das 174 mg Natriumbicarbonat enthält, wird zu einer Suspension von £00 mg vorreduziertem 10%igem Pd/C in 25 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3*4-5 bar (50 psi) 1 h geschüttelt. Weitere 5QO mg Katalysator werden zugesetzt und die Umsetzung 30 min fortgeführt. Dann erfolgt ein letzter Zusatz von 500 mg Katalysator und die Reduktion wird 30 min fortgeführt. Der Katalysator wird filtriert, und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und gefriergetrocknet, um das Bohprodukt zu liefern, das chroinätographisch an Sephadex mit Wasser als Elutionsmittel gereinigt wird«. Die produkthalti-

O ΟΛ R Q 1

.-77-

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

gen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet, um so das Reinprodukt zu erhalten,

Beispiel 24

Ausgehend vom geeigneten Benzyl-öß-hydroxyalkylpenicillanatsulfon und mit den Arbeitsweisen der Beispiele 23A und B werden die folgenden Verbindungen als Dinatriumsalze hergestelltj

HOoSO-CH

H H

O_{2 m} CH₃

ho

j. u-—-i,

CO₂H

X-

CHo-

CHo ν CHp y p*~ ,(CH₂)₃-

CHoCH(CHo)-(CHo) οC-

6 5

(S)

2 4 6 9 1 -78-

2·-C₅H₄N-

7.4.	1981
AP C	! 07 D/224 691
(58	219/ 11)
(E)
(S)
(S)
(E)
(S)
(S)

Beispiel 25 Pivaloyloxymeiihyl-öß-hydroxyiaethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 1,0 g öß-Hydroxymethylpenicillansäuresulfon-Natriumsalz in 10 ml Dimethylformamid und auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt wurden 0,52 ml Chlorine thy Ip ivalat gegeben. Nach dem Eühren über Nacht bei Eaumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen. Die Ä'thylacetatschicht vmi'de abgetrennt, mit (3 x 100 ml) Wasser und (3 x 50 ml) Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel vnux'de im Vakuum abgezogen, vsas 1,1 g des Produkts als Öl ergab.

Das NME-Spektrum (CDCl-) zeigte Absorption bei 1,27 (s, 9 H), 1,42 (s,"3 H)₅ 1,6 (s, 3 H)₅ 2,9 (bs, 1 H), 4,2 (m, 3 H)₅ 4,58'(s, 1 H), 4,75 (m, 1 H) und 5,82 (ABq, 2 H, cT_A— cT_B = 16 Hz) ppm.

24

7,4.1981

AP C 07 D/224 691

(58 219 / 11)

Beispiel

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 25 wurden ausgehend vom geeigneten öß-Hydroxyalkylpenicillahsäuresulfon oder dessen Derivat und dem erforderlichen Halogenid die folgenden Ester hergestellt:

H H

O₀ CH,

CH,

H-H- H-H-H-H- H-H- H-H-H-Ή- H-H- H-

H-

H-

H-

CH₃-

CH₃-

C₆H₅-

C₆H₅CH₂-

C₆H₅CH₂-

2 '-CJi,. N-y

O I C^ TT T\T

(S) (E) (S) (E) (E) (E)

(S) (S) (E) (E) (S) (S)

₂₂₃

-CH(CH₃) O₂C ( CH₂)

₂)

CH₂O₂CCH₃. CH₂O₂COCH(CHO₂ CH₂O₂CC(CH₃)₃ CH₂O₂CCH₃

452 -CH(CH₃)O₂COC₂H

₃)O₂COC₂H₅

₅ CH₂O₂CCH₃

CH(CH₃)O₂COC₂H₅ H^)pO(

CZ

2 2 U 6 9

7.4.1981

AP C 07 D/224 691

(58 219 / 11)

CH₃CO-

CH₃CO-

CH₃CO-

CH₃CO- .

(CH₃)gCHC0-

CH₃(CHg)₂CO-CH₃(CHg)₂CO- CH₃(CHg)₂CO-

CH₃(CHg)₂CO-

CH₃(CH₂)₃C0-CH₃(CH₂)₃CO-

3'-C₁-H₄N-3'-Cr-H-N-4'-C₅H₄N-4'-C₅H₄N-4'-C₅H₄N-4«-C₅H₄N-

;cHg)g-

(CH₃)gCHCHgCO (CH₃)gCHCHgCO . COH₃)-CCO-CH₃(CHg)₆CO-CH₃(CHg)₆CO-CH₃(CHg)₆CO-CH₃(CHg)₉CO-

(CH₃)gCHg-C₆H₅(CHg) g-

3'-C₅H₄N-C₂H₅-(CH₃)₂CH-C₆H₅-2'-C₅H₄N-4'-C₅H₄N-H-H-

- CH₃(CH₂)₃-2'-C₅H₄N-4'-C₅H₄N-H-

₅₂

3'-C₅H₄N

H-

CH₃(CHg)₉CO- H-CH₃(CHg)₉CO-

, co3 CH₃(CHg)₁₄CO

H-H-

(R) (S) (S) (R) (R)

₃ CII₃(CHg)

g)₁₄

co- CH

(R) (R) (S)

(S)

(S)

-C₄H₃O₂

-CH₂O₂COCH₃ -CH(CHOO₅C(CHp),

-CH(CH₃)O₂CCH₃

-CH₂O₂COCH(CH₃)₂ -CH₂O₂CCH₃ -C₄H₅O₂

-CH(CH₃)O₂CO(CH₂).

-CH₂O₂C(CH₂)₄CH₃ " -CH(CH₃)O₂CCH₃ -CH(CH₃)OgCCH₃ -CHgOgCCH₃ -CH₂O₂CCH(CH₃)₂ -CH₂O₂CCH₃

-CH(CH₃)O₂CO(CH₂), -CH₂OgCC(CH₃)₃

-CH(CH₃)O₀CCH, -C(CH₃)gO -CHgOgCCH₃

-CH(CH₃)OgCCH₃ -CH(CH₃OgCQCgH₅

-CHgO₂COCH(CH₃)g -CHgOgCCH₃ -CHgOgC(CHg)₄CH₃

-CH(CH₃)OgCOCH₃

224 691

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

CH3(CH2)14CO-	CH3-	(S)	-C4H5O2I3
CHq QCH^y Ί/ΐ """	3'-C5H4N-	(S)	-CH2O2COCH3
j) <£ 1ο	H-	-	-CH2O2CC(CH3)3
CH3(CH2)16CO-	H-	-	-CH(CH3)O2COC2H5

a.

—Crotonolactonyl '<^-Butylrolacton-4-yl ⁵3-Pht hai idyl

Beispiel 27

Ace t oxyme t hyl-oB-/⁵! (S ) me t hyls ulf ony loxy-2-phene t hyl/-penicillanatsiilfon

Zu einer Lösung von 2,2 g 6ß-^(R)Äthylsulfonyloxybenzyl7-penicillansäuresulfon-Natriumsalz in 30 ml Dimethylformamid, auf 5 °C gekühlt, werden 648 mg Chlormethylacetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in V/asser/Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das gewünschte Produkt»

Beispiel 28

Mit der Arbeitsweise des Beispiels 27 und ausgehend vom geeigneten 6ß-Sulfonyloxyalkylpenicillansäuresulfon und Halogenid werden folgende Produkte hergestellte

2 2 A 6 9 Ί

7Λ.1981

AP C 07 D/224- 691

(58 219 /11)

CH₃SO₂-CH₃SO₂-CH₃ C

(CH₃) CH₃(CH₂)₂SO₂-· CH₃(CH₂)₃SO₂-

H-CH₃-

2-CH₃OC₆H₄SO₂-3-CH₃OC₆H₄SO₂- 4-CH₃OC₆H₄S O₂-2-FC₆H₄SO₂-4-FC₆H₄SO₂-

4'-C₅H₄N-

H-

H-

CH₃-

C₂H₅-

4'-C₅H₄N-H-

4-ClC₆H₄SO₂-2-BrC₆H₄SO₂ 4-BrC₆H₄SO₂-3-CF₃C₆H₄SO₂-4-CP₃C₆H₄SO₂-4-CF₃C₆H₄SO₂-

₅ C₆H₅SO₂-

CEU-

(CEU)₂ C₆H₅CH₂ (

H-CHo-

CHCH J o"~

CH.

C ^-Π-ο"¹

H-

(S)

(S)

(S) (E) (E)

(E)

-CH₂O₂CCH₃

-CH(CH₃)O₂COC₂H,

-CH₂O₂COCH₃

-C(CH₃)

-CH₂O₂CC(CH₃)

-C(CH₃) ₂0₂ -

-C₄H₃O₂

₂₂₃₂ CH(CH₃)O₂COCH₃ CH^O

CH₂O₀COCH

C₄H₅O₂ C₈H₅O₂ )

₂₂ CH₂COCH(CHo)₂

246 91

	%	-83-	7.4-.1981	E1	D/224 691
	.^i TT ξ ^iTT ^ V^ f~ Xl Γ" ν ^yXl<^ J f\"^		AP C 07	-CH(CH3)O2CCH3	/ 11)
	E- ,' ' · '		(58 219	-CH2O2CCH3
Eo	CH3(CH2)2-		-CH(CH3)O2COC2H5
C6H5SO2-	C6H5CH2-	(S)	-CH2O2CC(CH3)3
NaSO3-		-	-CH2O2COC2H5
NaSO3-	(E)
NaSO3-	(S)
NaSO3-	(S)

4-Crotonoläctonyl ^D(T-Butyrolacton-4—yl ³3-Phthaiidyl

Beispiel 29 PivaloylosQrmethyl-eß-benzoyloxymethylpenicillanats ulfon

Zu einer Lösung von 1,95 g öß-Benzoyloxymethylpenicillanatsulfon-Natriumaalz in 25 tnl trockenem Dirnethylformamid, auf O bis 5 °^c gekühlt, werden 9OO mg Chlormethylpivalat gegeben und das Gemisch über Nacht bei Baumtemperatur gerührt. Es wird dann in ein Ithylacetat/Wasser-Gemisch gegossen. Die Ithylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte das gewünschte Produkt,

Beispiel 30

Ausgehend vom geeigneten 6ß~Hydroxyalkylpenicillansäuresulfon-Derivat als Natriumsalz und dem erforderlichen Alkylhalogenid und nach der Arbeitskreise des Beispiels 29 werden die folgenden Verbindungen hergestellt? -

2 4

7Λ.1981

AP C Ο? D/224 691

(58 219 / 11)

ii *

-C-O-CH

S^ >

-ΓΎ

4-C1-4-C1-3-C1-

2-F-4-F-3-F-

3-CH₃-4C

4-CH₃-4-CH₃-

4-CF₃-4-CF₃- 3-CH₃O 4-CH₃O 4-CH₃O

H-CH₃-

₃P₃ H-CH₃(CH₂)₂

0H

C₆H₅CH₂-CH₃(CH₂)₂-C₆H₅-H-

C₆H₅(CH₂)₂-4'-C₅H₄N-4'-C₅H₄N-CH₃(CH₂)₂-CH₃-

C₆H₅(CH₂)₂-CH₃(CH₂)₂-C₆H₅-

(E) (E) (S) (E) (E) (S)

Crot onolac toiiyl -CH₂O₂CCH₃ -CH(CH₃)O₂CCH₃ -CH₂O₂ (O₃ -CH(CH₃)O₂COC₂H₅ COCC(CH)

-C(CH₃)p₂ -C₄H₃O/ -CH₂O₂COCH₃ -CH(CH₃)O₂COC₂H₅ -CHpOp()

C(CH₂)

-CH₂O₂CCH₃ -CH(CHo)O₀CCHo -C₄H₅O₂ ⁰ -CH₂O₂COC₂H₅ -CH₂O₂CC(CH₃)₃ -CH(CH₃)O₂COC₂H -C(CH₃)₂0

3-Phthalidyl

2 2469 1 „85- 7.4.1981

AP C 07 D/224-(58 219 / H)

Beispiel 31

Pivaloyloxymethyl-Gß^'-aminobenzoyloxyinethylpenicillanats alfo.il

A, Pivaloyloxymethyl-Gß^'-HitxObenzoyloxymethylpenicillanatsulfon .

Zu einer (O bis 5 ⁰C) kalten Lösung von 1,89 g Pivaloyloxymethyl-Gß-hydroxymethylpenicillanatsulfon, 0,695 ml Triäthylamin und 10 mg 4-DiLaethylaminopyridin in 60 ml Methylenchlorid, unter Argonatniosphäre werden 1,11 g 4'-Nit.robenzoylchlorid gegeben* Das Keaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit kaltem Wasser extrahiert,, Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser von einem pH-Wert von 1,0, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht, wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur gewünschten Zwischenstufe zur Trockne eingeengt*

B₄, . Pivaloyloxymethyl-eB-^f'-aminobenzoyloxymothylpenicillanat-

Zu einer Lösung von 500 mg Pivaloylo3cymethyl-6ß-^-^f~nitrobenzoyloxymethylpenicillanatsulfon in 35 ml Dimethoxyäthan werden 250 mg 5 % Pd/C gegeben und die Suspension in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 2,07 bar (30 psi) geschüttelt* Nach 3 b wird der verbrauchte Katalysator filtriert und das Filtrat im Vakuum zum gewünschten Prod ukt e inge e ngt ₉

7.4*1981

AP C 07 D/224

(58 219 / 11)

Beispiel 32

Aasgehend vom geeigneten Nitrobenzoylchlorid und 6ß-Hydroxyalkylpenicillansäureestersulfon und mit der Arbeitsweise der Beispiele 31A und B werden die folgenden Verbindungen hergestellt: . .

'CO-Ol,

HH₂-Ringstellung

H-H- CH₃-

(CH₃)₂CH-

C₆H₅-

C₆H₅CH₂-

4«-C₅H₄H-V-C₅H₄N-

(S) (S) (R)

(S)

(S) (E) (E) (S) (E)

-CH₂O₂CCH₃ -CH₂O₂COCH₃

-CH₂O₂CCH₃ -CH₂O₂CC(CH₃) ^a

₄₅₂

CH(CH₃)O₂COQ₂H₅ ⁰

-CH₂O₂CCH₃ -CH(CH₃)O CH₂O₂COCH₃

4~Crotonolactonyl ^-Butyrolacton-4-yl 3-iPhthalidyl

2 24691 _87~ 7.4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / -11)

Beispiel^

öß-Methoxycarbonyloxymethylpenicillänsäuresulfon

A, Benzyl-eß-methoxycarbonyloxymethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 500 mg Benzyl~6ß~hydro:xymethylpenicillanatsulfon und 0,196 ml ^riäthylamin in 20 ml Methylenchlorid, auf 0 ⁰C gekühlt, werden 0,1 ml Methylchlorformiat und -10 mg 4-^imethylaminopyridin gegeben« Nach 20 min Hühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und Äthylacetat dem Rückstand zugesetzt. Die erhaltenen Feststoffe werden filtriert und das Filtrat nacheinander mit Wasser, mit einem Wasser vom pH-Wert 1,0 und einer gesättigten Natidumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen« Die organische Phase \?üird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um die gewünschte Zwischenstufe zu erhalten,,

B* eß-Methoxycarbonyloxymethylpenicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 600 mg 5 % Pd/CaCO^j in 20 ml .Wasser mit Wasserstoff bei 3»45 bar (50 psi)-20 min vorreduziert, werden 600 mg BQnzyl-6ß-methoxycarbonyloxymethyl~ penicillanatsulfon gegeben. Das Gemisch wird in einer Wasserst off atmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3>45 bar (50 psi) 45 min geschüttelt/ Der Katalysator v^ird filtriert und mit Methanol/Wassei¹ gewaschen* Das Filtrat wiird mit 75 ^l Äthylacetat behandelt und der pH-Wert mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt* Die organische Phase wird abgetrennt^ über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Endprodukt eingeengt«

2 4 6 9

7.4.1981

AP C 07 D/224

(58 219 /11)

Beispiel 34

Ausgehend vom erforderlichen Benzyl-6ß-hydroxyalkylpenicillanatsulfon und Alkylchlorformxat und nach den Arbeitsweisen · der Beispiele 33^· und B werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

H H °2

a»

/Γ

C2H5OCO-	3"*	(S)
CH3OCO-	CH3-	(E)
CH3OCO-	C2H5-	(E)
CH3(CH2)20C0-	CH3(CH2) 2-	(E)
(CEL)2CHOCO-.	(CHo)pCH-	(S)
CH3OCO-	Λ1ΤΤ ζ Λ*ΤΤ Ν	(S)
CH3 (CH2)2-		(E)
CH3OCO-	C6H5-	' (S)
C2H5OCO-	C6H CH -	(S)
(CH3)2CH0C0-		(E)
CH3OCO-	f~i TT f riTT \	(S)
CH3OCO-	2«-C5H4N-	(E)
CH3OCO-	2t-C5H4N-	(S)
C2H5OCO-	3'-C5H4N-	(E)
CH(CHg)2OCO-.	3'-C5II4N-	(S)
C2H5OCO-	4'-C5H4N-	(S)
CH3OCO-	4'-C5H4N-	(R)

24691₈₉ 7.4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

Beispiel 3,5 Acetoxymethyl-Gß-methoxycarbonyloxymethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 1,6 g 6ß~Methoxycarbonyloxyiaethyl~ penicillansäuresulfon in 20 ml trockenem Dimethylformamid bei 5 ⁰C und unter einer Stickstoffatmosphäi-e werden 120 mg Natriumhydrid gegeben« Nach 10 min führen «erden 648 mg Chlormethylacetat zugesetzt und das Keaktionsgemisch wird über Nacht bei Baumtemperatur gerührt* Es wird dann in ein Gemisch aus Wasser und Ä'thylacetat gegossen, und die organische Phase wird anschließend abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat ge~ ' trocknet, Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das Endprodukt,

Beispiel 36 · . .

Die Arbeitsweise des Beispiels 35 wird wiederholt, ausgehend vom geeigneten öß-AlkoxycarbonyloxyalkylperLicillansäuresulfon und Alkylchlorid, um die folgenden Verbindungen zu .ergeben!

E₃O-CH

2 2 Λ 6 9 1

	E4	CHo(CHp)4-	-90-	^-Butyrolacton-4-yl	7.4.1981	E1
	CH3-	CH3(CH2)4-		3-Phthalidyl	. AP C 07 D/224 691	-CH2O2CCH3
	C2H5-	C6H5CH2-		37	(58 219 / 11)	-CH(CH3)O2CCH3
E3	pOCO- CHo(CHp)?-	C6H5(CH2)2-	*·		-CH2O2COC2H5
C2H5OCO-	( CH3) gCHOCO- ( CH3 ) 2CH~	2'-C^H4N-	(S)		-CH(CH3) O2CO(CH2) O1CH3
CH3OCO-	CH3OCO-		(E)	-C4H3O2 81
CH3(CH2)	CH3OCO-	3'-C5H4N-	(E)	j et c. c. <L j
	CpHc-OCO-	' 4·-C5H4N-	(S)	-CH0O0OCHo *- *- Vi J
	CH3OCO-	4'-C5H4N-	(S)	-C4H5O2^
	CH3OCO-	a4-Crotonolactonyl	(S)	-C8H5O2 0
C2H5OCO-	b,	(S)	-CH(CH3)O2CCH3
C2H5OCO-	C	(S)	-CH(CH3)OpCOC2H1-
C2H5OCO-	Beispiel	(E)
CH3OCO-	(E)	-CH(CH3)O2CCH3
(E)
(S)
(E)

Gß-Methylsulfonyloxymethylpenicillansäure

A, Benzyl-6ß-methylsulfonyloxymethylpenicillanat

Zu einer (auf -10 ⁰C) gekühlten Lösung von 800 mg Benzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanat und 0,55 ml Iriäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wurden 194 mg Methylensulfonyichlorid gegeben. Nach Istündigem Rühren vmrde das Eeaktionsgemisch nacheinander mit Wasser, einem Wasser vom pH-Wert 1,0, einer

2 24691 . -91- , 7.4,1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen» Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um 65Ο mg des gewünschten Produkts zu ergeben.

B, 6ß~Metbylsulfonyloxymethylpenicillansäure

Zu einer suspension von 3OO mg 5 % Pd/CaCO~, mit Wasserstoff bei 3*24 bar (47 psi) 15 min vorreduziert, in 20 ml Methanol/ Wasser (1:1) wurden 3OO &g Benzyl~6ß~methylsulfonyloxy- . methylpenicillanat gegeben und die Reduktion beim gleichen Druck 30 min fortgesetzt. Weitere 300 mg Katalysator wurden zugesetzt und die Reduktion weitere 30 rain fortgeführt. Der verbrauchte Katalysator vmrde filtriert und das Methanol vom Filtrat im Vakuum abgezogen_s Der wäßrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der pH-Wert der wäßrigen Phase mit 6 η Salzsäure auf 2 eingestellt*. Die angesäuerte wäßrige Phase V3urde mit frischem Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigter Salzlösung rückgewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesium« sulfat getrocknet und zu 269 mg des gewünschten Produkts als öl eingeengt.

Das NlCR-Sρektrum (CDCl-O zeigte Absorption bei 1,56 (s, 3 H)₅ 1,68 (s, 3 H)₅ 3,06'Cs, 3 H), 4,1 (m, 1 H), 4,41 " (s, 1 H), 4,52 (m, 2 H), 5_?47 Cd, 1 H, J = 4 Hz) und 8,3 (s, 1 H) ppm«,

Beispiel 38

Ausgehend vom geeigneten Sulfonylc.hlorid und Benzyl-6ß~ hydroxymethylpenicillanat und nach der -Arbeitsweise des Bei-

691 _92- 7Λ.1981

AP C 07 C/224 • (58 219 / 11).

Spiels 37 werden die folgenden Verbindungen, hergestellt:

(CH₃)^

CH₃(CH₂)₃SO₂OCH₂

CS

2-CH₃C₆H₄SO

. 2-FC₆H₄SO₂OCH₂-2-ClC₆H₄SO₂OCH₂-2-BrC₆H₄SO₂OCH₂-3-CF₃C₆H₄SO₂OCH₂-4-CF₃C₆H₄SO₂OCH₂-

Beispiel 39 6ß-_i/^?l'(S)Hydroxy-3-phenylpropyj_:/P^ei¹icillansäure

Zu einer Suspension von 244 mg 5 % Pd/CaCOo, ^i* Wasserstoff bei 3,45 bar (50 psi) 20 min vorreduziert, in 20 ml Methanol/ Wasser (1 : 1) wurden 244 mg Benzyl-6ß-/J(S)Hydroxy~3-phenylpropyl?penicillanat (Beispiel 11B) gegeben, und das erhaltene Gemisch vjurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3>59 bar (52 psi) 1 h geschüttelt.

6 9

AP C. 07 D/224 (58 219 / 11)

Nun wurden vseitere 244 mg Katalysator zugesetzt und die Hydrierung 1 h forgeführt. Weitere 244 mg Katalysator wurden zugegeben und die Reduktion in 1 h beendet* Der Katalysator wurde filtriert und das Methanol im Vakuum abgezogen. Der wäßrige Rückstand wurde mit Ithylacetat extrahiert und dann mit 6 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert. Die angesäuerte wäßrige Lösung wurde mit frischem jithylacetat extrahiei-t, die organische Phase abgetrennt, mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte 127 mg des gewünschten Produkts, Schmp, 135 bis 137 j 5 ⁰C

Das HMR-Spektrum (CDCIo₅ DMSO-D₆) zeigte Absorption bei 1,57 (s, 3 Η),'1,59 (s, 3 H), 1,8 (m, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 3,6 (d, d, J = 10, 4 Hz), 4,0 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 5,4 (d, 1 H, J - 4 Hz) und 7*2 (s, 5 H) ppm.

Beispiel 40 *

6ß~._i/1(P0Hydroxy-3""phenylpropyl7penicillansäure

Zu einer Suspension von 3^9 nig 5 % Pd/CaCO^, mit Faserstoff bei 3$59 bar (52 psi) 20 min vorreduziert, in 20 ml Methanol/Wasser (1 s 1) wurden 369 mg Benzyl-6ß-/i(E)Hydroxy~ 3-phenylpropyl/penicillanat (Beispiel 11B) gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3,59 bar (52 psi) 1 h geschüttelt« Drei 370 mg-Portionen des Katalysators wurden jede Stunde über 3 h hinweg zugesetzt, dann jeweils Wasserstoff von 3?59 bar (52 psi) Druck« Bine Stunde nach der letzten Zugabe des Katalysators wurde filtriert und das Methanol vom ^iItrat abgezogene Der wäßrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extx^ahiert und dann mit 6 η

2 24 69 1 ^- 7,4.1981

AP C 07 D/224 691 (58 219 / 11)

Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Frisches Ithylacetat wurde dem angesäuerten wäßrigen System zugesetzt und die organische Phase abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 110 mg des gewünschten Produkts, Schmp. 131 bis 135 ⁰C,

Das NMR-Spektrum (CDCIn, DRISO-Dg) zeigte Absorption bei 1,53 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 2 H), 3,5 (<3, d, J = 9 4- Hz), 4,1 (m, 1 H), 4,3 (s, 1 H), 5,3 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 7,3 (s, 5 H) ppm.

Beispiel 41

Pivaloyloxyme t hyl-6ß-met hyls ulfonyloxyme t hylpenic illanat

Zu einer Lösung von 1,0 g 6ß-MethyIsulfonyloxymethylpenicillansäure-Natriumsalz in 10 ml Dimethylformamid, auf O bis 5 ⁰C gekühlt, werden 0,53 ml Chlormethylpivalat gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über !!acht gerührt. Es wird in Wasser/Äthylacetat gegoss.en, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit" einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das gewünschte Produkte

Beispiel 42 .

Ausgehend von der geeigneten Penicillansäure und dem erforderlichen Halogenid und mit der Arbeitsweise des Beispiels werden die folgenden Verbindungen hergestellts

224 6

7.4.1981

AP C 07 D/224 691

(58 219 / 11)

H H

tea

-N-

OH.

CO,

CH_nSO₂OCH₂-CH₃SO₂OCH₂-CH₃SO₂OCH₂-

( CH₃) ₂CHS O₂OCH₂-

CH₃(CH₂)₃SO₂OCH₂-CH_n(CH₀)_nSO₀OCH₀-

CHo(CH₀)

C₆H₅CO₂OCH₂-C₆H₅SO₂OCH₂-C₆H₅SO₂OCH₂-2-CH₃C₆H₄SO₂OCH₂-

2-CH_nC₆H₄SO₃OCH₂-4-CH₃OC₆H₄S O

₂₂

4-CH₃OC₆H₄S O₂OCH₂-4-CH₃OC₆H₄S O₂OCH₂-2-FC₆H₄SO₂OCH₂- -CH(CH₃)O₂CCH₃ -CH₂O₂CCH₃ -CH₂O₂COCH(CH₃)₂ -CH₂O₂CCH₃ -CH₂O₂COCH₃

-C(CH₃)₂0₂CC(CH₃)₃

-CH(CHoIO₀CO(CH₀)oCH,

CH₀O₀CCHo

1- <~ κ

₄₃₂

-CH(CH₃)O₂COC₂H CH₂O₂

₃ CH₂O₂CC(CHo)₃ CH(CH₃)O₂CCH₃

CH(CH₃)O₂COC₂H₅

CO⁰

CH₂O₂CCH₃ CH₂O₂OCC(CH₃ )

J Cl

²(^H0)HD00²0²H0 (²HO)OO²O²(^

(²HO)O²O²HO

^HOD²O²HO

^(²HO)00²O(

^HD

^HD)DD²O²

^HDO²O²HO

H)

^HDOO²O²HO ^HOO²O²HO

^0H0

^H²OOO²O(^HO)H0- ^HOO²O²HO-²(^HO)H000²0²HO-(²HO)00²O²(^HO)0-

^ (²HO) O²O²HO I HOHO²C²HO)^H⁹O () HOHD² (²HO)^H⁹O (H)

HOHO² (²HO ^H⁹O (H)

HOHO²(²HO)^H⁹O (S)

HOHO²(²HO)^H⁹O (S)

HOHD²(²HD)^H⁹O (S)

-²HOO²O S^-J⁷H⁹^

-²HOO²O S¹⁷H⁹?

-²HOO²OS¹⁷H⁹O^O-V -²HDO²OS¹⁷H⁹O^O-C -²HOO²OS¹⁷H⁹O^O-C -²HOO²O ε^

HOO²OS¹⁷H⁹O^a-S.

-²HDO²OS¹⁷H⁹OIO-S -²HOO²OS¹⁷H⁹OTO-S -²HOO²OS¹⁷H⁹OIO-S -²HDO²OS¹⁷H⁹DTD-S

-²HDO²OS¹⁷H⁹Oa-S

-²HOO²OS¹⁷H⁹Oa-S

(H, / 6US 85)

ZiO ο

-96-169

Claims (3)

20. August 1981 2 2 A 6 9 1 "3?"" AP C 07 D/224 691 Pfizer Inc. - P.C.(Ph) PatentansOrüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

- oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes hiervon, worin Y R oder R~ ist_f wobei R 1-Hydroxy-3-phenylpropyl, Alkylsulfonyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Phenylsulfonyloxymethyl oder substituiertes Phenylsulfonyloxymethyl ist, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, R„

O-R-,
I ³
R₄-CH-

ist, worin R₃ SuIfο, Wasserstoff, Alkoxycärbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Pheny!sulfonyl oder substituiertes Benzoyl oder Pheny!sulfonyl ist, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, R. Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, Z Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest und η 0 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel, . worin. Z ein Wasserstoffatom ist, eine Benzylgruppe aus

2'24 69 1

2. Verfahren nach ötersf>&»efe- 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Benzylgruppe durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem inerten Lösungsmittelentfernt wird.

_ ÖL¹ L D Λ Π .) i. .,. ί I :~ t·"-/ !".

2 2 Λ 6 9 1

einer Verbindung der Formel

(O)

^CO₂CH₂C₆H₅ ,

worin Y und η wie beschrieben sind, mit der Maßgabe, daß, wenn Y R ist, η O ist, und wenn Y R₂ ist, N 2 ist, entfernt und gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz gebildet wird, oder daß

b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel, worin Z ein esterbildender Rest ist, das Basensalz einer . Verbindung der Formel

γ fs»

worin Y und η wie zuvor beschrieben sind, mit einer Verbindung der.Formel

worin Z wie hier beschrieben und X Halogen ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y R ist, nO ist, und wenn Y R₂ ist, η 2 ist, umgesetzt.wird. ·

3. Verfahren nach 1»Α·βρϊ«β^ 1 _t dadurch gekennzeichnet, daß die in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Reste Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy) äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1- | (alkanoyloxy} äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3. bis· 6 Kohlenstoffatomen, 1-(AIk- · ^. oxycarbonyloxy) äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoff-• atomen, 3-Phthalidyl_f 4-Crotonolactonyl oder γ-Butyrolacton-4-yl sind und die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.