DD299154A5

DD299154A5 - Fosinopril-tabletten-zubereitungen

Info

Publication number: DD299154A5
Application number: DD90344330A
Authority: DD
Inventors: Robert L Jerzewski; Lewis J Gryziewicz; Ajit B Thakar; Thomas M Wong; Nemichand B Jain
Original assignee: �K@�K@��@�K@��k��Kk��
Priority date: 1989-07-10
Filing date: 1990-10-01
Publication date: 1992-04-02
Also published as: DK0408273T3; ATE100321T1; ES2062376T3; CA2019324A1; JPH0348623A; EP0408273A1; CA2019324C; DE69006125T2; DE69006125D1; JP2965633B2; EP0408273B1

Abstract

Lagerungsfaehige Tabletten, enthaltend Natriumfosinopril, werden unter Verwendung von Natriumstearylfumarat oder hydriertem pflanzlichen OEl als Gleitmittel hergestellt. Die Tabletten koennen herkoemmliche Arzneistofftraeger enthalten, z. B. Fuellmittel, Bindemittel und Abbaumittel sowie gegebenenfalls Diuretika.

Description

Das Natriumsalz des Fosinoprils, nämlich Na-(4S)-4-cyclohexyl-1-I(((RS)-1-hydroxy-2-methylpropoxy)-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-acetyl]-L-prolin-propionsäureester unterliegt gegenwärtig klinisch wissenschaftlicher Prüfung als blutdrucksenkendes Mittel.

Fosinopril und seine Fähigkeit zum Hemmen des Angiotensin Converting-Enzyms (ACE-Hemmer) und somit zum Senken des Blutdrucks bei Menschen und Zubereitungen von Fosinopril mit verschiedenen harntreibenden Mitteln sind in den US-PSen 4,337,201 und 4,384,123 beschrieben.

Diese Erfindung betrifft die Entdeckung, daß die Lagerfähigkeit und Haltbarkeit von Natriumfosinoprii in Tablettenform erhöht wird, wenn Natriumstearylfumarat cder hydriertes pflanzliches Öl anstelle von Magnesiumstearat als Gleitmittel verwendet wird. Zusätzlich zu Natriumfosinopril kann die Tablettenzubereitung auch ein Diuretikum, vorzugsweise Chlorthalidon, ein Füllmittel, ein AbbaumiUel, ein Bindemittel, ein Gleitmittel und andere herkömmlich verwendete pharmazeutisch verträgliche Mittel enthalten. Die Tabletten können ein Farbmittel enthalten, oder mit einem Farbfilm ummantelt sein. Sie können in verschiedenen Formen hergestellt wurden und zur bequemeren Verwendung eingekerbt sein. Natriumfosinopril mit der chemischen Formel:

ist ein Hemmstoff des Angiotensin Converting Enzyms, das gegenwärtig als blutdrucksenkendes Mittel klinisch geprüft wird. Die Natriumfosinopril-Grundmasse hat eine relativ niedrige Massendichte, zeigt schlechte Fließeigenschaften und haftet an Metalloberflächen während der Tablettierung. Früher wurde Natriumfosinopril mit einem nassen Cranulierungsverfahren tablettiert, wobei das Tablettierungsbindemittel in einer etwa 20%igen Lösung (Gew./Gew.) vorlag. Das Natriumfosinopril und ein Teil des Tabletten-Füllmittels und Abbaumit'.els wurden dann der Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde granuliert und getrocknet, bis die flüchtigen Bestandteile weniger als 1 Gew.-% aufwiesen. Die Reste der Arzneistoffträger wurden hinzugegeben und das endgültige Gemisch durch Schmierung mit Magnesiumsteara' erhalten. Es wurde gefunden, daß au? diesem Gemisch hergestellte Tabletten feuchtigkeitsempfindlich und nur wenig haltbar waren. Für eine bessere Haltbarkeit dieser Tabletten war die Verwendung einer schützenden Verpackung erforderlich.

Die Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß man, wenn man Magnesiumstearat als Gleitmittel bei der Tablettierung von Natriumfosinopril entweder durch Natrlumstearylfumarat oder hydriertes pflanzliches Öl ersetzt, Tabletten mit besserer Haltbarkeit erhält. Die auf diese Weise hergestellten Tabletten ι sind bemerkenswert weniger feuchtigkeitsempfindlich und zeichnen sich durch eine brauchbare Haltbarkeit aus, ohne das Erfordernis einer schützenden Verpackung. Natriumstearylfumarat ist das bevorzugte Gleitmittel, da hydriertes pflanzliches öl Schwierigkeiten im Herstellungsverfahren aufgrund des Klebens am Stempel während langer Tablettierung verursachen kann. Wie in den US-Patenten 4,337,201 und 4,384,123 diskutiert, können verschiedene Diuretika mit Natriumfosinopril zur Behandlung von hohem Blutdruck kombiniert werden. Geeignete Diuretika sind Chlorthalidon, Thiazid-Diuretika, z. B. Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Benroflumethiazid, etc., Ethacrynsäure, Ticrynafen, Furosemid, Musolimin, Bum&tanid, Triamteren, Amilorid, Spironolacton und deren Salze, wobei Chlorthalidon und Hydrochlorthiazid bevorzugt sind. Erfindungsgemäß hergestellte Tabletten enthalten etwa 5 bis etwa 50mg Natriumfosinopril als einzigen Wirkstoff oder etwa 10 bis etwa 75mg einer Kombination von Natriumfosinopril und einem Diuretikum in einem Verhältnis vo.i etwa 1:5 bis etwa 5:1, bezogen auf das Gewicht.

Wie vorstehend erwähnt, enthalten erfindungsgemäß hergestellte Tabletten zusätzlich zu den Wirkstoffen Natriumfosinopril, dem gegebenfalls vorhandenen Diuretikum und dem Gleitmittel, Excipientien, z. B. Füllmittel, Abbaumittel und Bindemittel. Bevorzugte Füllmittel sind Lactose oder Lactose, kombiniert mit mikrokristalliner Cellulose. Bevorzugte Abbaumittel (Sprengmittel) sind Natriumcarboxymethylstärke, vernetzte Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon, vernetzte Poly(1-vinyl-2-pyrrolidinon)-Homopolymere, vernetzte Natriumcarboxylmethylcellulose (AcDiSoI oder Natnum-Croscarmellose) oder Natriumstärkeglykoiat und deren Gemische. Die bevorzugten Bindemittel sind Povidon, d. h. PoIy(I-vinyl-2-pyrrolidinon)-Homopolymere, oder Hydroxypropylcellulose und deren Gemische. Alternativ kann ein einzelnes Mittel, z. B. eine vorgelatinisierte Stärke sowohl als Abbau-, wie auch als Bindemittel verwendet werden. Andere bei der Tablettierung pharmazeutischer Mittel üblicherweise verwendete Bestandteile können ebenfalls enthalten sein, z. B. Farbstoffe. Vowiugsweise sind die vorstehenden Bestandteile in den Tabletten wie folgt enthalten (Werte in Gew.-%):

Bestandteile Bevorzugte Menge

inGew.-%

Natriumfosinopril etwa 1 bis etwa 25

Diuretikum (vorzugsweise 0 bis etwa 25

Chlorthalidon oder Hydrochlorthiazid)

Füllmittel (vorzugsweise Lactose oder etwa 30 bis etwa 90

Lactose, kombiniert mit

mikrokristalliner Cellulose)

Abbaumittel (vorzugsweise etwa 2 bis etwa 10

Natriumcarboxymethylstärke und ihre

vernetzte Form und/odf * Crospovidon

und/oder vernetzte

Natriumcarboxymethylcelluloseund/

oder Natriumstärkeglykoiat

Bindemittel (vorzugsweise Povidon etwa 1 bis otwa 5

und/oder Hydroxypropylcellulose)

Kombiniertes Binde- und Abbaumittel etwa 5 bis etwa 15

(vorzugsweise vorgelatinisierte Stärke)

Gleitmittel (vorzugsweise etwa 0,3 bis etwa 4

Natriumstearylfumarat)

Die erfindungsgemäßen Natriumfosinopril-Tabletten können mittels herkömmlicher Tablettierungsverfahren'hergestellt werden, z. B. durch nasse und trockene Granulation. Im nassen Granulationsverfahren werden der Wirkstoff oder die Bestandteile mit Teilen des Füllmittels und Abbaurnittels vermischt. Dieses Gemisch wird dann mit einer etwa 5-20gew.-%igen Lösung des Bindemittels naß granuliert. Die bevorzugten Lösungsmittel umfassen Ethanol, Isopropanol und Wasser. Das nasse Granulat wird getrocknet und gemahlen. Das trockene Granulat wird dann mit dem Rest des Füll- und Abbaumittels vermischt. Das entstandene Gemisch wird mit Natriumstearylfumarat, J?s bevorzugt wird, oder mit hydriertem pflanzlichem Öl vermischt. Das entstandene Gemisch wird dann in Tablettenform gepreßt.

Im trockenen Granulationsverfahren werden der Wirkstoff, oder die Bestandteile, das Füllmittel, das Abbaumittel und das Bindemittel einige Minuten in einem Mischer (Planetenmischer, oder Mischer mit hoher Scherwirkung) vermischt. Das Gemisch wird dann gemahlen und vorzugsweise mit Natriumstearylfumarat oder hydriertem pflanzlichem Öl vermischt und in Tablettenform verpreßt.

Das nasse Granulationsverfahren unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel und das trockene Granulationsverfahren haben den Vorteil, daß sie kein organisches Lösungsmittel benötigen. Das bedeutet sowohl eine Kostenersparnis als auch ein sicheres und umweltschonendes Verfahren.

Beispiel 1

Die hergestellten Tabletten enthalten:

Bestandteil	Gewicht (mg)
Natriumfosinopril	40,0
Chlorthulidon	15,0
Lactose	318,0
Povidon	9,0
Crospovidon	14,0
Natriumstearylfumarat	4,0
Wasser	q.s.
Tablettengewicht	400

100000 Tabletten der vorstehenden Zusammensetzung wurden wie folgt hergestellt: 4000g Natriumfosinopril, 1500g Chlorthalidon, 17900 g Lactose und 700g Crospovidon wurden in einem geeigneten Mischer (7. B. Planetarmischer oder Mischer mit hoher Scherwirkung) 5 bis 10 Minuten vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer Lösung von 900g Povidon in 7 Liter Wasser naß granuliert. Das nasse Granulat wurde bei 45 bis 70X in einem geeigneten Trockenofen (z. B. Ofen mit Trockenböden oder einem Wirbelbettofen) getrocknet, bis die flüchtigen Bestandteile des nassen Granulats weniger als 3Gew.-% betrugen. Das trockene Granulat wurde durch eine Hammermühle mit einem Sieb (Maschenweite 0,75 bis 1,8mm) bei mittlerer und hoher Arbeitsgeschwindigkeit mit vorwärts gerichteten Messern geleitet. Das gesiebte Granulat wurde dann mit 13900g Lactose und 700g Crospovidon im Mischer (Planetenmischer oder Mischer mit hoher Schwerwirkung) 5 bis 10 Minuten vermischt. Das vorstehende Gemisch wurde dann mit 400g Natriumstearylfumarat versetzt, und das Mischen wurde 1 bis 3 Minuten fortgesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann zu Tablotten (400 mg) unter Verwendung einer Tablettenkarusselpresse gepreßt.

Beispiele 2 bis 5

Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 wurden die folgenden Tabletten erhalten:

Bestandteile	Gewicht (mg)	20,0	3	10,0	4	5,0	5	5,0	Gewicht (mg)	20,0	7	10,0	8	20,0	Gewicht (mg)	9	10,0
	2	15,0	15,0	25,0	5,0	β	12,5	12,5	12,5	10 11	12,5
Natriumfosinopril	244,75	161,0	62,5	82,5	237,5	157,5	112,5	20,0 10,0	123,5
Chlort lalidon	6,75	4,5	3,0	3,0	-	-	40,0	12,5 12,5	40,0
Lactone	10,5	7,5	3,5	3,5	6,0	4,0	4,0	107,5 118,5	4,0
Povidon	3,0	2,0	1,0	1,0	15,0	10,0	_	40,0 40,0	-
Crospovidon	q.s.	q.s.	q.S.	q.s.				16,0 16,0
Natriumstearylfumarat	300	200	100	100				4,0 3,0
Wasser					-	-	7,0	q.s. q.s.	7,0
Tablettengewicht				Gemäß den Verfahren aus Bespielen 1 bis 5 wurden die folgenden Tabletten erhalten.	9,0	6,0	4,0	200 200	3,0
Beispiele 6 bis 9	Bestandteile	q.s.	q.s.	q.s.		q.s.
	300	200	200		200
Natriumfcsinopril
Hydrochlorthiazid			Durch modifizierte Verfahren der Beispiele 1 bis 9 wurden die folgenden Tabletten erhalten:
Lactose	Bestandteile
Avicel® (mikrokristalline Cellulose)
Povidon	Natriumfosinopril
Natriumcroscarmellose	Hydrochlorthiazid
(vernetzte Natriumcarb-	Lactose
oxylmethylcellulose)	Avicel® (mikrokristalline Cellulose)
Natriumstärkeglykolat	Vorgelatinisierte Stärke
Natriumstearylfumarat	Natriumstearylfumarat
Wasser	/Vasser
Tablettengewicht	Tablettengewicht
Beispiele 10 und 11

Bei der Herstellung der Tabletten der Beispiele 10 und 11 wurde ein Teil der vorgelatinisierten Stärke vor dem Schritt der nassen Granulation zugegeben und der Rest wurde dem trockenen Granulat zugesetzt.

Beispiel 12

Es wurden die nachstehenden Tabletten hergestellt:

Bestandteile	Gewicht (mg)	5,0
	12	139,5
Natriumfosinoprii	40,0
Lactose	7,0
Avicel* (mikrokristalline Cellulose)	4,5
Crospovidon	4,0
Povidon
Natriumstearylfumarat	q.s.
Alkohol (verwendet zur Herstellung,	200
nicht in der Tablette enth Iten)
Tablettengewicht

200000 Tabletten der vorstehenden Zusammensetzung wurderifolgendermaßen hergestellt: 1000g Natriumfosinoprii, 16500g Lactose, 1000g Avicel und 700g Crospovidon wurden in einem geeigneten Mischer (Planetenmischer oder einem Mischer mit einer hohen Scherwirkung) 5 bis 10 Minuten gemischt. Eine Lösung von 800g Povidon in 4 Liter denaturiertem Alkohol wurde mit dem vorstehenden Gemisch zu einem nassen Granulat vermischt. Das nasse Granulat wurde bei 45 bis 70⁰C in einem geeigneten Trockenofen wie einem Ofen mit Trockenböden oder ainem Wirbelbettofen getrocknet, bis die flüchtigen Bestandteile einen Anteil von weniger als 3Gew.-% aufwiesen. Das trockene Granulat wurde auf eine .nit einem Sieb (Maschenweite 0,75 bis 1,8mm) versehene Hammermühle gegeben, die bei mittlerer und schneller Geschwindigkeit mit vorwärts gerichteten Messern arbeitet. Das gesiebte Granulat wurde mit 12100g Lactose, 7000g Avicel® und 700g Crospovidon in einem geeigneten Mischer (Planetenmischer oder einem Mischer mit einer hohen £»,herwirkung) f. bis 10 Minuten gemischt. Das vorstehende Gemisch wurde im seloen Mischer mit Natriumstearylfumarat 1 bis 3 Minuten gemischt. Das Gemisch wurde dann zu Tabletten (200mg) unter Verwendung einer Tablettenkarusselpresse, verpreßt.

Beispiele 13 und 14

Nach dem Verfahren im Beispiel 12 wurden folgende Tabletten erhalten.

Bestandteile	Gewicht (mg)	5,0	14
	13	143,0	20,0
Natriumfosinoprii	10,0	40,0	124,5
Lactose	134,5	7,0	40,0
Avicel⁹ (mikrokristalline Cellulose)	40,0	4,0	7,0
Crospovidon	7,0	1,0	4,5
Povidon	4,5	200 mg	4,0
Natriumstearylfumarat	4,0
Alkohol (verwendet zur Herstellung,		q.s.
nicht in der Tablette enthalten)	q.s.	200
Tablettengewicht	200
Beispiel 15
Die folgenden Tabletten wurden hergestellt:
Bestandteile	Gewicht (mg)
	15
Natriumfosinoprii
Lactose
Avicel⁸ (mikrokristalline Cellulose)
Crospovidon
Povidon
Natriumstearylfumarat
Tablettengewicht

200000 Tabletten der vorstehenden Zusammensetzung wurden folgendermaßen hergestellt: 1000g Natriumfosinoprii, 28600g Lactose, GOOOg Avicel®. 1400g Crospovidon und 800g Povidon wurden in einem geeigneten Mischer (Planetenmischer oder einem Mischer mit einer hohen Scherwirkung) 5 bis 10 Minuten gemischt. Das Gemisch wurde dann auf eine Hammermühle gegeben, die mit einer.i Sieb mit runden Öffnungen (Maschenweite 1,0 bis 2,0mm) ausgestattet war und bei mittlerer und hoher Geschwindigkeit mit vorwärts gerichteten Messern arbeitete. Daü vorstehende Gemisch wurde im selben Mischer nach Zugabe von 200g Natriumstearylfumarat 1 bis 3 Minuten gemischt. Das Gemisch wurde dann zu Tabletten (200mg) mit einer Tablettenkarusselpresse verpreßt.

Beispiele 1 bis 5 und 12 bis 15 wurden wiederholt, jedoch wurde hydriertes pflanzliches Öl anstelle von Natriumstearylfumai at eingesetzt. Es wurden ähnliche Tabletten erhalten.

Beispiel 16

Beispiel 12 wurde unter Verwendung von Natriumstearvifumarat, hydriertem pflanzlichem Öl und Magnesiumfumarat als Gleitmittel wiederholt. Es wurden Natriumfosinopril-Tabletten hergestellt. Die ursprünglich vorhandene Menge von Natriumfosinopril wurde gemessen und ähnliche Messungen wurden nach einer Lagerung von 10 und 25 Tagen untar wechselnden Bedingungen durchgeführt.

Lagerungsbedingungen

Gewicht von Natriumfosinopril

Natrium- hydrierte Magnesium-

stearyl- Pflanzen- stearat-

fumarat- Öl-Zube- Zube-

Zubereitung reitung reitung

Anfang	4,99 mg
10Tagebei75°Cin
geschlossenen Behältern	4,36 mg
10Tagebei50°C,
75% relativer Luftfeuchtigkeit
in offenen Behältern	4,87 mg
10 Tage bei 6O⁰C,
75% relativer Luftfeuchtigkeit
in offenen Behältern	(,36 mg
25Tagebei75°C,
in geschlossenen Behältern	4,25 mg
25Tagebei50°C,
75% relativer Luftfeuchtigkeit
in offenen Behältern	4.69 ma

4,86mg 4,71mg

4,60 mg

3,92 mg 4,37 mg

4,31 mg

4,95 mg 3,44 mg

3,44 mg

0,90 mg 3,39 mg

1,83 mg

Claims

1. Eine haltbare Tablette, enthaltend etwa 1 bis 25Gew.-% Natriumfosinopril, bis zu etwa 25Gew.-% eines Diuretikums, etwa 30 bis etwa 90Gew.-% eines Füllmittels, etwa 2 bis etwa 10Gew.-% eines Abbau mittels, etwa 1 bis etwa 5Gew.-% eines Bindemittels oder 5 bis etwa 15Gew.-% eines einzelnen Mittels, das sowohl Binde- als auch Abbaumittel ist, und 0,3 bis etwa 4Gew.-% eines Gleitmittels aus der Gruppe Natriumstearylfumarat und hydriertes pflanzliches Öl.

2. Die Tablette nach Anspruch 1, in der das Gleitmittel Natriumstearylfumarat ist.

3. Die Tablette nach Anspruch 2, in der das Füllmittel Lactose oder ein Gemisch aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose ist, das Abbaumittel eine Natriumcarboxymethylstärke, eine vernetzte Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon, eine vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, ein Natriumstärkeglykolat oder ein Gemisch davon ist, das Bindemittel Povidon, eine Hydroxypropylcellulose oder deren Gemisch ist und das ainzelne Mittel, das sowohl Binde- als auch Abbaumittel ist, eine vorgelatinisierte Stärke ist.

4. Die Tablette nach Anspruch 3, enthaltend etwa 1 bis etwa 25Gew.-% Chlorthalidon.

5. Die Tablette nach Anspruch 4, in der das Füllmittel Lactose ist, das Abbaumittel Crospovidon und das Bindemittel Povidon ist.

6. Die Tablette nach Anspruch 5, enthaltend etwa 10Gew.-% Natriumfosinopni, etwa 3,75Gew.-% Chlorthalidon, etwa 79,5Gew.-% Lactose, etwa 2,25Gew.-% Povidon, etwa 3,5Gew.-% Crospovidon und etwa 1 Gew.-% Natriumstearylfumarat.

7. Die Tablette nach Anspruch 5, enthaltend etwa 6,67Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 5Gew.-% Chlorthalidon, etwa 81,58 Gew.-% Lactose, etwa 2,25Gew.-% Povidon, etwa 3,5Gew.-% Crospovidon und etwa 1 Gew.-% Natriumstearylfumarat.

8. Die Tablette nach Anspruch 5, enthaltend etwa 5Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 7,5Gew.-% Chlorthalidon, etwa 80,5Gew.-% Lactose, etwa 2,25Gew.-% Povidon, etwa 3,75Gew.-% Crospovidon und etwa 1 Gew.-% Natriumstearylfumarat.

9. Die Tablette na^ii Anspruch 5, enthaltend etwa 5Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 25Gew.-% Chlorthalidon, etwa 62,5 Gew.-% Lactose, etwa 3,0 Gew.-% Povidon, etwa 3,5 Gew.-% Crospovidon und etwa 1 Gew.-% Natriumstearylfumarat.

10. Die Tablette nach Anspruch 5, enthaltend etwa 5Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 5Gew.-% Chlorthalidon, etwa 82,5Gew.-% Lactose, etwa 3Gew.-% Povidon, etwa 3,5Gew.-% Crospovidon und etwa 1 Gew.-% Natriumstearylfumarat.

11. Die Tablotte nach Anspruch 3, in der Natriumfosinopril als einziger Wirkstoff enthalten ist.

12. Die Tablette nach Anspruch 11, in der das Füllmittel ein Gemisch aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose, das Abbaumittel Crospovidon und das Bindemittel Povidon ist.

13. Die Tablette nach Ana oruch 12, enthaltend etwa 2,5Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 69,75 Gew.-% Lactose, etwa 20Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 3,75Gew.-% Crospovidon, etwa 2,25Gew.-% Povidon und etwa 2Gew.-% Natriumstearylfumarat.

14. Die Tablette nach Anspruch 12, enthaltend etwa 5Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 67,25Gew.-% Lactose, etwa 20Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 3,5Gew.-% Crospovidon, etwa 2,25Gew.-% Povidon und etwa 2Gew.-% Natriumstearylfumarat.

15. Die Tablette nach Anspruch 12, enthaltend etwa 10Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 62,25Gew.-% Lactose, etwa 20Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 3,5Gew.-% Crospovidon, etwa 2,25G9W.-% Povidon und etwa 2Gew.-% Natriumstearylfumarat.

16. Die Tablette nach Anspruch 12, enthaltend etwa 2,5Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 71,5Gew.-% Lactose, etwa 20Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 3,5Gew.-% Crospovidon, etwa 2Gew.-% Povidon und etwa 0,5Gew.-% Natriumstearylfumarat.

17. Die Tablette nach Anspruch 3, enthaltend etwa 1 bis etwa 25Gew.-% Hydrochlorthiazid.

18. Die Tablette nach Anspruch 17, wobei aas Füllmittel Lactose oder ein Gemisch aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose ist, das Abbaumittel eine vernetzte Natriumcarboxylmethylcellulose oder ein Natriumstärkeglykolat ist, das Bindemittel Povidon ist, und das einzelne Mittel, das sowoh! Binde- als auch Abbaumittel ist, vorgelatinisierte Stärke ist.

19. Die Tablette nach Anspruch 18, enthaltend etwa 6,6Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 4,2Gew.-% Hydrochlorthiazid. etwa 79,2Gow.-% Lactose, etwa 2,0Gew.-% Povidon, etwa 5,0 Gew.-% vernetzte Natriumcarboxylmethylcellulose und etwa 3,0Gew.-% Natriumstearylfumarat.

20. DieTablette nach Anspruch 18, enthaltend etwa 5,0Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 6,25Gew.-% Hydrochlorthiazid, etwa 78,75 Gew.-% Lactose, etwa 2,0Gew.-% Povidon, etwa 5,0Gew.-% vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose und etwa 3,0Gew.-% Natriumstearylfumarat.

21. Die Tablette nacn Anspruch 18, enthaltend etwa 10,0 Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 6,25 Gew.-% Hydrochlorthiazid, etwa 56,25Gew.-% Lactose, etwa 20,0Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 2,0Gew.-% Povidon, etwa 3,5Gew.-% Natriumotärkenlycolat und etwa 2,0Gew.-% Nati iumstearylfumarat.

22. DieTablette nach Anspruch 18, enthaltend etwa 5,0Gew.-% Natriumfosinopril, etw? 6,25Gew.-% Hydrochlorthiazid, etwa 61,75Gew.-% Lactose, etwa 20,0Gew.-% mikrokristalline Ce!^;;ilose, etwa 2,0Gew.-% Povidon, etwa 3,5Gew.-% Natriumstärkeglycolat und etwa 1,5Gew.-% Natriumstearylfumarat.

23. DieTablette nach Anspruch 18, enthaltend etwa 10,0Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 6,25Gew.-% Hydrochlorthiazid, etwa 53,75 Gew.-% Lactose, etwa 20,0Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 8,0Gew.-% vorgelatinisierte Stärke und etwa 2,0Gew.-% Natriumstearylfumarat.

24. DieTablette nach Anspruch 18, enthaltend etwa 5,0Gew.-% Natriumfosinopril, etwa 6,25Gew.-% Hydrochlorthiazid, etwa 59,25Gew.-% Lactose, etwa 20,0Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 8,0Gew.-% vorgelatinisierte Stärke und etwa 1,5Gew.-% Natriumstearylfumarat.

25. Verwendung von Natriumstearylfumarat oder hydriertem pflanzlichem Öl als Gleitmittel bei der Tablettierung von Natriumfosinopril und gegebenenfalls einem Diuretikum.