DE69006125T2 - Fosinopril enthaltende Tablettenformulierungen. - Google Patents
Fosinopril enthaltende Tablettenformulierungen.Info
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Description
- Das Natriumsalz von Fosinopril, das Natriumsalz von (4S)-4-Cyclohexyl-1-[[[(RS)-1-hydroxy-2-methylpropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphinyl]acetyl]-L-prolinpropionat (Ester), wird zur Zeit einer klinischen Bewertung als Antihypertensivum unterworfen.
- Fosinopril, seine Fähigkeit, das Angiotensin-Converting- Enzyme zu hemmen und folglich den Blutdruck bei Menschen zu senken, und Formulierungen des Fosinoprils einschließlich Kombinationen mit verschiedenen Diuretika werden in den Patenten der Vereinigten Staaten US-A-4337201 und US-A-4384123 beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Schmierstoffe in Tabletten, die Fosinopril-Natrium enthalten. Die Europäische Patentanmeldung EP-A-288907 offenbart eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablettenformulierung eines Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmers, die Gelatine als Bindemittel, Maisstärke als Sprengmittel, mikrokristalline Cellulose oder Lactose als Füllstoff und Magnesiumstearat als Schmierstoff umfaßt. Das Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angegrenzte Gebiete, H.P. Fiedler, Band II (L-Z), 1989, Editio Cantor Aulendorf, Seite 858, "Natriumstearylfumarat" zeigt, daß Natriumstearylfumarat eine Alternative zu Magnesiumstearat ist.
- Diese Erfindung ist auf die Entdeckung gerichtet, daß die Lagerfähigkeit und Stabilität von als Tabletten formuliertem Fosinopril-Natrium, wobei Natriumstearylfumarat oder hydriertes Pflanzenöl als Schmierstoff verwendet wird, im Vergleich zu Tabletten, bei denen Magnesiumstearat als Schmierstoff verwendet wird, erhöht sind. Zusätzlich zum Fosinopril- Natrium kann die Tablettenformulierung auch ein Diuretikum, vorzugsweise Chlortalidon, einen Füllstoff, ein Sprengmittel, ein Bindemittel, einen Schmierstoff und andere häufig verwendete pharmazeutisch verträgliche Mittel enthalten. Die Tablette kann ein Farbmittel enthalten oder die Tabletten können mit einem Farbfilm beschichtet sein. Die Tabletten können in den verschiedensten Formen hergestellt werden und können für den zweckmäßigen Gebrauch durch den Benutzer eingekerbt sein.
- Spezifischer stellt die Erfindung eine stabile Tablette bereit, die auf Gewichtsprozentbasis 1 bis 25% Fosinopril-Natrium, 0 bis 25% eines Diuretikums, 30 bis 90% eines Füllstoffs, 2 bis 10% eines Sprengmittels, 1 bis 5% eines Bindemittels oder 5 bis 15% eines einzelnen Mittels, das sowohl Binde- als auch Sprengmittel ist, und 0,3 bis 4% eines aus Natriumstearylfumarat und hydriertem Pflanzenöl ausgewählten Schmierstoffs umfaßt.
- Fosinopril-Natrium mit der chemischen Formel
- ist ein Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer, der zur Zeit als Antihypertensivum klinisch bewertet wird.
- Fosinopril-Natrium-Schüttgut besitzt eine verhältnismäßig geringe Schüttdichte, zeigt schlechte Fließeigenschaften und haftet während des Tablettierens an Metalloberflächen. Früher wurde Fosinopril-Natrium durch ein Naßgranulationsverfahren tablettiert, bei dem das Tablettenbindemittelmaterial einem Lösungsmittel zugefügt wurde, so daß sich eine Lösung von etwa 20% auf Gewichtsbasis bildete.
- Das Fosinopril-Natrium und ein Teil des Tablettenfüllstoffs und Sprengmittels wurden dann zugefügt. Die Mischung wurde granuliert und auf weniger als 1 Gew.-% der flüchtigen Stoffe getrocknet. Der Rest der Tablettenarzneimittelträger wurde zugefügt und die Endmischung wurde durch Schmieren mit Magnesiumstearat erhalten. Es wurde gefunden, daß aus dieser Mischung hergestellte Tabletten feuchtigkeitsempfindlich und nur geringfügig stabil waren. Um eine brauchbare Lagerfähigkeit aufzuweisen, erforderten diese Tabletten die Verwendung einer Schutzverpackung.
- Diese Erfindung basiert auf der Entdeckung, daß durch Verwendung von Natriumstearylfumarat oder hydriertem Pflanzenöl als Schmierstoff während des Tablettierens von Fosinopril- Natrium (anstelle von Magnesiumstearat) Tabletten mit verbesserter Stabilität erhalten werden. Die so hergestellten Tabletten sind bedeutend weniger feuchtigkeitsempfindlich und besitzen eine brauchbare Lagerfähigkeit, ohne daß eine Schutzverpackung benötigt wird. Natriumstearylfumarat ist der bevorzugte Schmierstoff, da hydriertes Pflanzenöl Verarbeitungsprobleme durch Ankleben an den Lochstanzerspitzen während langer Tablettierungsläufe verursachen kann.
- Wie in den Patenten der Vereinigten Staaten US-A-4337201 und US-A-4384123 erörtert, können verschiedene Diuretika mit Fosinopril-Natrium zur Behandlung von Bluthochdruck kombiniert werden. Geeignete Diuretika schließen Chlortalidon, die Thiazid-Diuretika, wie Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethiazid, Bendroflumethiazid, usw., Etacrynsäure, Ticrynafen, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid, Spironolacton und Salze davon ein, wobei Chlortalidon und Hydrochlorothiazid bevorzugt sind.
- Gemäß dieser Erfindung hergestellte Tabletten enthalten im allgemeinen 5 bis 50 mg Fosinopril-Natrium als einzigen Wirkstoff oder 10 bis 75 mg einer Kombination aus Fosinopril- Natrium und einem Diuretikum im Verhältnis von 1:5 bis 5:1 auf Gewichtsbasis.
- Wie vorstehend erörtert, werden gemäß dieser Erfindung hergestellte Tabletten zusätzlich zu den Wirkstoffen, Fosinopril-Natrium und dem möglichen Diuretikum, und dem Schmierstoff Arzneimittelträger, wie einen Füllstoff, ein Sprengmittel und ein Bindemittel, enthalten. Der bevorzugte Füllstoff ist Lactose oder Lactose und mikrokristalline Cellulose. Die bevorzugten Sprengmittel werden aus Natriumcarboxymethylstärke, vernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon, d.h. 1-Ethenyl-2-pyrrolidinon-Homopolymer, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose (AcDiSol oder Croscarmellose Sodium ), Natriumstärkeglykolat und Gemischen davon ausgewählt. Die bevorzugten Bindemittel werden aus Povidon, d.h. 2-Pyrrolidinon-1-Ethenyl-Homopolymer, Hydroxypropylcellulose und Gemischen davon ausgewählt. Alternativ kann ein einzelnes Mittel, wie vorgelierte Stärke, sowohl als Spreng- als auch als Bindemittel verwendet werden. Andere beim Tablettieren pharmazeutischer Produkte häufig verwendete Bestandteile, wie Farbmittel, können auch enthalten sein.
- Auf Gewichtsprozentbasis werden die vorstehenden Bestandteile in den Endtabletten vorzugsweise folgendermaßen vorliegen: Bestandteil Bevorzugter Gewichtsprozentsatz Fosinopril-Natrium Diuretikum (vorzugsweise Chlortalidon oder Hydrochlorothiazid) Füllstoff (vorzugsweise Lactose oder Lactose kombiniert mit mikrokristalliner Cellulose) Sprengmittel (vorzugsweise Natriumcarboxymethylstärke und ihre vernetzte Form und/oder Crospovidon und/oder vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Natriumstärkeglykolat) Bindemittel (vorzugsweise Povidon und/oder Hydroxypropylcellulose) kombiniertes Bindemittel und Sprengmittel (vorzugsweise vorgelierte Stärke) Schmierstoff (vorzugsweise Natriumstearylfumarat)
- Die Fosinopril-Natrium-Tabletten dieser Erfindung können durch herkömmliche Tablettenformungstechniken, wie zum Beispiel Naßgranulation und Trockengranulation, hergestellt werden. Beim Naßgranulationsverfahren werden der Wirkstoff oder die Wirkstoffe mit Teilen des Füllstoffs und des Sprengmittels gemischt. Diese Mischung wird dann mit einer Lösung des Bindemittels in einem Lösungsmittel naß granuliert. Die Lösung wird vorzugsweise zu 5 bis 20 Gew.-% aus dem Lösungsmittel bestehen und die bevorzugten Lösungsmittel schließen Ethanol, Isopropanol und Wasser ein. Die erhaltene Naßgranulation wird dann getrocknet und gemahlen. Die getrocknete Granulation wird dann mit dem Rest des Füllstoffs und Sprengmittels gemischt. Die erhaltene Mischung wird mit Natriumstearylfumarat, das bevorzugt ist, oder hydriertem Pflanzenöl gemischt, wobei das Endgemisch erzeugt wird, das dann zu Tabletten gepreßt wird.
- Beim Trockengranulationsverfahren werden der Wirkstoff oder die Wirkstoffe und der Füllstoff, das Sprengmittel und das Bindemittel einige Minuten in einem Rührwerk (Planeten- oder Schnellscherrührwerk) gemischt. Die Mischung wird dann gemahlen und mit Natriumstearylfumarat, das bevorzugt ist, oder hydriertem Pflanzenöl gemischt, wobei das Endgemisch erzeugt wird, das dann zu Tabletten gepreßt wird.
- Das Wasser als Lösungsmittel verwendende Naßgranulationsverfahren und das Trockengranulationsverfahren besitzen den zusätzlichen Vorteil, daß sie die Verwendung eines organischen Lösungsmittels vermeiden. Dies führt zu einer Kostenersparnis und auch zu einem sichereren Verfahren, das weniger Umweltkontrollen benötigt.
- Tabletten wurden hergestellt, die enthalten: Bestandteil Gewicht (mg) Fosinopril-Natrium Chlortalidon Lactose Povidon Crospovidon Natriumstearylfumarat Wasser Tablettengewicht
- 100000 Tabletten der vorstehenden Formulierung wurden folgendermaßen hergestellt. Ein Gemisch wurde aus Fosinopril- Natrium (4000 g), Chlortalidon (1500 g), Lactose (17900 g) und Crospovidon (700 g) in einem geeigneten Rührwerk, wie einem Planetenrührwerk oder Schnellscherrührwerk, in 5 bis 10 Minuten hergestellt. Povidon (900 g) wurde in Wasser (7 Liter) gelöst und die vorstehende Mischung wurde mit der ganzen Povidonlösung naß granuliert. Die Naßgranulation wurde bei 45 - 70ºC in einem geeigneten Trockner, wie einem Trockenofen mit herausnehmbaren Blechen oder einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der Gehalt der Naßgranulation an flüchtigen Stoffen geringer als 3 Gew.-% war. Die getrocknete Granulation wurde durch eine Hammermühle geleitet, die mit einem 0,03 - 0,07 Zoll-Sieb ausgestattet ist, das bei mittlerer bis schneller Geschwindigkeit, Messer nach vorn, arbeitet. Die gesiebte Granulation wurde dann mit Lactose (13900 g) und Crospovidon (700 g) 5 bis 10 Minuten in dem Rührwerk (Planeten- oder Schnellscherrührwerk) gemischt. Natriumstearylfumarat (400 g) wurde dann dem vorstehenden Gemisch zugefügt und das Mischen wurde 1 bis 3 Minuten fortgesetzt. Das Endgemisch wurde dann unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse zu 400 mg-Tabletten gepreßt.
- Dem Verfahren des Beispiels 1 folgend wurden die folgenden Tabletten erhalten. Bestandteil Gewicht (mg) Fosinopril-Natrium Chlortalidon Lactose Povidon Crospovidon Natriumstearylfumarat Wasser Tablettengewicht
- Dem Verfahren der Beispiele 1 bis 5 folgend wurden die folgenden Tabletten erhalten. Bestandteil Gewicht (mg) Fosinopril-Natrium Hydrochlorothiazid Lactose Avicel (Mikrokristalline Cellulose) Povidon Croscarmellose Sodium (vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose) Natriumstärkeglykolat Natriumstearylfumarat Wasser Tablettengewicht
- Die folgenden Tabletten wurden durch Abänderung des Verfahrens der Beispiele 1 bis 9 hergestellt. Bestandteile Gewicht (mg) Fosinopril-Natrium Hydrochlorthiazide Lactose Avicel (Mikrokristalline Cellulose) Vorgelierte Stärke Natriumstearylfumarat Wasser Tablettengewicht
- Bei der Herstellung der Tabletten der Beispiele 10 und 11 wurde ein Teil der vorgelierten Stärke vor dem Naßgranulationsschritt zugefügt und der Rest wurde der getrockneten Granulation zugefügt.
- Tabletten wurden hergestellt, die folgendes enthalten: Bestandteil Gewicht (mg) Fosinopril-Natrium Lactose Avicel (mikrokristalline Cellulose) Crospovidon Povidon Natriumstearylfumarat Alkohol (zur Verarbeitung verwendet, nicht in der Tablette vorliegend) Tablettengewicht
- 200000 Tabletten der vorstehenden Formulierung wurden folgendermaßen hergestellt. Fosinopril-Natrium (1000 g), Lactose (16500 g), Avicel (1000 g) und Crospovidon (700 g) wurden 5 bis 10 Minuten in einem geeigneten Rührwerk (Planeten- oder Schnellscherrührwerk) gemischt. Povidon (800 g) wurde in denaturiertem Alkohol (4 Liter) gelöst und mit dem vorstehenden Gemisch unter Bildung eines nassen Granulats gemischt. Dieses nasse Granulat wurde bei 45 - 70ºC in einem geeigneten Trockner, wie einem Trockenofen mit herausnehmbaren Blechen oder einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der Gehalt an flüchtigen Stoffen in der Naßgranulation geringer als 3 Gew.-% war. Die getrocknete Granulation wurde durch eine Hammermühle geleitet, die mit einem 0,76 mm - 1,75 mm (0,03 - 0,07 Zoll)- Sieb ausgestattet ist, das bei mittlerer bis schneller Geschwindigkeit, Messer nach vorn, arbeitet. Die gesiebte Granulation wurde mit Lactose (12100 g), Avicel (7000 g) und Crospovidon (700 g) 5 bis 10 Minuten in einem geeigneten Rührwerk (Planeten- oder Schnellscherrührwerk) gemischt. Natriumstearylfumarat wurde dem vorstehenden Gemisch zugefügt und 1 bis 3 Minuten in demselben Rührwerk gemischt. Dieses Endgemisch wurde dann unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse zu 200 mg-Tabletten gepreßt.
- Dem Verfahren des Beispiels 12 folgend wurden die folgenden Tabletten erhalten. Bestandteil Gewicht (mg) Fosinopril-Natrium Lactose Avicel (Mikrokristalline Cellulose) Crospovidon Povidon Natriumstearyl fumarat Alkohol (zur Verarbeitung verwendet, (nicht in der Tablette vorliegend) Tablettengewicht
- Tabletten wurden hergestellt, die folgendes enthalten: Bestandteil Gewicht (mg) Fosinopril-Natrium Lactose Avicel (mikrokristalline Cellulose) Crospovidon Povidon Natriumstearylfumarat Tablettengewicht
- 200000 Tabletten der vorstehenden Formulierung wurden folgendermaßen hergestellt. Fosinopril-Natrium (1000 g), Lactose (28600 g), Avicel (8000 g), Crospovidon (1400 g) und Povidon (800 g) wurden 5 bis 10 Minuten in einem geeigneten Rührwerk (Planeten- oder Schnellscherrührwerk) gemischt. Das Gemisch wurde dann durch eine Hammermühle geleitet, die mit einem 0,04 - 0,08 Zoll großen Rundlochsieb ausgerüstet war, das bei mittlerer Geschwindigkeit, Messer nach vorn, arbeitet. Natriumstearylfumarat (200 g) wurde dem vorstehenden Gemisch zugefügt und 1 bis 3 Minuten in demselben Rührwerk gemischt. Dieses Endgemisch wurde dann unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse zu 200 mg-Tabletten gepreßt.
- Den Verfahren der Beispiele 1 bis 5 und 12 bis 15 folgend wurden ähnliche Tabletten hergestellt, wobei hydriertes Pflanzenöl das Natriumstearylfumarat ersetzt.
- Dem Verfahren des Beispiels 12 folgend wurden Fosinopril-Natrium-Tabletten unter Verwendung von Natriumstearylfumarat, hydriertem Pflanzenöl und Magnesiumfumarat als Schmierstoff hergestellt. Die Anfangsmenge des Fosinopril-Natriums wurde gemessen und ähnliche Messungen wurden nach 10 Tagen und 25 Tagen Lagerung unter unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt. Gewicht des Fosinopril-Natriums Lagerungsbedingung Natriumstearylfumaratformulierung Hydrierte Pflanzenölformulierung Magnesiumstearatformulierung Zu Anfang 10 Tage bei 75ºC in geschlossenen Behältern 10 Tage bei 50ºC, 75% relativer Luftfeuchtigkeit in offenen Behältern 10 Tage bei 60ºC, 75% relativer Luftfeuchtigkeit in offenen Behältern 25 Tage bei 75ºC in geschlossenen Behältern 25 Tage bei 50ºC, 75% relativer Luftfeuchtigkeit in offenen Behältern
Claims (25)
1. Stabile Tablette, die auf Gewichtsprozentbasis 1 bis
25% Fosinopril-Natrium, 0 bis 25% eines Diuretikums, 30 bis
90% eines Füllstoffs, 2 bis 10% eines Sprengmittels, 1 bis 5%
eines Bindemittels oder 5 bis 15% eines einzelnen Mittels, das
sowohl Binde- als auch Sprengmittel ist, und 0,3 bis 4% eines
aus Natriumstearylfumarat und hydriertem Pflanzenöl
ausgewählten Schmierstoffs umfaßt.
2. Tablette nach Anspruch 1, wobei der Schmierstoff
Natriumstearylfumarat ist.
3. Tablette nach Anspruch 2, wobei der Füllstoff Lactose
oder ein Gemisch aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose
ist, das Sprengmittel aus Natriumcarboxymethylstärke,
vernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon, vernetzter
Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumstärkeglykolat und Gemischen
davon ausgewählt ist, das Bindemittel aus Povidon,
Hydroxypropylcellulose und Gemischen davon ausgewählt ist und das
einzelne Mittel, das sowohl Binde- als auch Sprengmittel ist,
vorgelierte Stärke ist.
4. Tablette nach Anspruch 3, die 1 bis 25 Gew.-%
Chlortalidon enthält.
5. Tablette nach Anspruch 4, wobei der Füllstoff Lactose
ist, das Sprengmittel Crospovidon ist und das Bindemittel
Povidon ist.
6. Tablette nach Anspruch 5, die auf
Gewichtsprozentbasis 10% Fosinopril-Natrium, 3,75% Chlortalidon, 79,5% Lactose,
2,25% Povidon, 3,5% Crospovidon und 1% Natriumstearylfumarat
enthält.
7. Tablette nach Anspruch 5, die auf
Gewichtsprozentbasis 6,67% Fosinopril-Natrium, 5% Chlortalidon, 81,58% Lactose,
2,25% Povidon, 3,5% Crospovidon und 1% Natriumstearylfumarat
enthält.
8. Tablette nach Anspruch 5, die auf
Gewichtsprozentbasis 5% Fosinopril-Natrium, 7,5% Chlortalidon, 80,5% Lactose,
2,25% Povidon, 3,75% Crospovidon und 1% Natriumstearylfumarat
enthält.
9. Tablette nach Anspruch 5, die auf
Gewichtsprozentbasis 5% Fosinopril-Natrium, 25% Chlortalidon, 62,5% Lactose,
3,0% Povidon, 3,5% Crospovidon und 1% Natriumstearylfumarat
enthält.
10. Tablette nach Anspruch 5, die auf
Gewichtsprozentbasis 5% Fosinopril-Natrium, 5% Chlortalidon, 82,5% Lactose, 3%
Povidon, 3,5% Crospovidon und 1% Natriumstearylfumarat
enthält.
11. Tablette nach Anspruch 3, in der der einzige
Wirkstoff Fosinopril-Natrium ist.
12. Tablette nach Anspruch 11, wobei der Füllstoff ein
Gemisch aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose ist, das
Sprengmittel Crospovidon ist und das Bindemittel Povidon ist.
13. Tablette nach Anspruch 12, die auf
Gewichtsprozentbasis 2,5% Fosinopril-Natrium, 69,75% Lactose, 20%
mikrokristalline Cellulose, 3,5% Crospovidon, 2,25% Povidon und 2%
Natriumstearylfumarat enthält.
14. Tablette nach Anspruch 12, die auf
Gewichtsprozentbasis 5% Fosinopril-Natrium, 67,25% Lactose, 20%
mikrokristalline Cellulose, 3,5% Crospovidon, 2,25% Povidon und 2%
Natriumstearylfumarat enthält.
15. Tablette nach Anspruch 12, die auf
Gewichtsprozentbasis 10% Fosinopril-Natrium, 62,25% Lactose, 20%
mikrokristalline
Cellulose, 3,5% Crospovidon, 2,25% Povidon und 2%
Natriumstearylfumarat enthält.
16. Tablette nach Anspruch 12, die auf
Gewichtsprozentbasis, 2,5% Fosinopril-Natrium, 71,5% Lactose, 20%
mikrokristalline Cellulose, 3,5% Crospovidon, 2% Povidon und 0,5%
Natriumstearylfumarat enthält.
17. Tablette nach Anspruch 3, die 1 bis 25 Gew.-%
Hydrochlorothiazid enthält.
18. Tablette nach Anspruch 17, wobei der Füllstoff
Lactose oder ein Gemisch aus Lactose und mikrokristalliner
Cellulose ist, das Sprengmittel vernetzte
Natriumcarboxymethylcellulose oder Natriumstärkeglykolat ist, das Bindemittel Povidon
ist und das einzelne Mittel, das sowohl Binde- als auch
Sprengmittel ist, vorgelierte Stärke ist.
19. Tablette nach Anspruch 18, die auf
Gewichtsprozentbasis 6,6% Fosinopril-Natrium, 4,2% Hydrochlorothiazid, 79,2%
Lactose, 2,0% Povidon, 5,0% vernetzte
Natriumcarboxymethylcellulose und 3,0% Natriumstearylfumarat enthält.
20. Tablette nach Anspruch 18, die auf
Gewichtsprozentbasis 5,0% Fosinopril-Natrium, 6,25% Hydrochlorothiazid,
78,75% Lactose, 2,0% Povidon, 5,0% vernetzte
Natriumcarboxymethylcellulose und 3,0% Natriumstearylfumarat enthält.
21. Tablette nach Anspruch 18, die auf
Gewichtsprozentbasis 10,0% Fosinopril-Natrium, 6,25% Hydrochlorothiazid,
56,25% Lactose, 20,0% mikrokristalline Cellulose, 2,0%
Povidon, 3,5% Natriumstärkeglykolat und 2,0% Natriumstearylfumarat
enthält.
22. Tablette nach Anspruch 18, die auf
Gewichtsprozentbasis, 5,0% Fosinopril-Natrium, 6,25% Hydrochlorothiazid,
61,75% Lactose, 20,0% mikrokristalline Cellulose, 2,0%
Povidon, 3,5% Natriumstärkeglykolat und 1,5% Natriumstearylfumarat
enthält.
23. Tablette nach Anspruch 18, die auf
Gewichtsprozentbasis 10,0% Fosinopril-Natrium, 6,25% Hydrochlorothiazid,
53,75% Lactose, 20,0% mikrokristalline Cellulose, 8,0%
vorgelierte Stärke und 2,0% Natriumstearylfumarat enthält.
24. Tablette nach Anspruch 18, die auf
Gewichtsprozentbasis 5,0% Fosinopril-Natrium, 6,25% Hydrochlorothiazid,
59,25% Lactose, 20,0% mikrokristalline Cellulose, 8,0%
vorgelierte Stärke und 1,5% Natriumstearylfumarat enthält.
25. Verfahren zur Herstellung der Tablette eines
vorstehenden Anspruchs, das das Formulieren einer Zusammensetzung,
womit sich eine Tablette mit den angegebenen Bestandteilen in
den angegebenen Verhältnissen herstellen läßt, und das das
Formen einer Tablette aus der Zusammensetzung umfaßt.
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