DE69937891T2

DE69937891T2 - Fluvastatin-arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69937891T2
Application number: DE69937891T
Authority: DE
Inventors: Rajen Off Nagar Road SHAH; Arun P. Succasunna PATEL; Roy T. Hopatcong SANDRY
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 1999-10-12
Publication date: 2008-12-11
Anticipated expiration: 2019-10-13
Also published as: IL142375A0; TR200101088T2; PL348109A1; ATE382345T1; ES2297936T3; HK1040920B; CY1107874T1; AR069281A2; KR100517090B1; AU6090999A; EP1121116A2; AU765475B2; NO20011695D0; CN1328454A; SK286596B6; EP1121116B1; JP2002527388A; NO20011695L; PT1121116E; BR9911648A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf verzögert freisetzende orale Dosierungsformen pharmazeutischer Zusammensetzungen.
Hintergrund der Erfindung
Herkömmliche verzögert freisetzende orale Dosierungsformen pharmazeutischer Zusammensetzungen werden aus einer Reihe von Gründen verwendet. Solche Zusammensetzungen sorgen für eine Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs über eine verlängerte Zeitdauer im Vergleich zu einer nicht verzögerten Freisetzung oder einer unmittelbaren Freisetzung, wo der gesamte pharmazeutische Wirkstoff über eine kurze Zeitdauer unmittelbar nach Einnahme der Zusammensetzung freigegeben wird. Infolgedessen führt diese unmittelbare Freisetzung im System des Patienten zu einer Spitzenkonzentration des Wirkstoffs, worauf sich Konzentrationen anschließen, die auf unter die therapeutisch effektiven Spiegel reduziert sind, wobei nicht verzögert freisetzende Zusammensetzungen typisch in mehreren getrennten Dosen während des ganzen Tags verabreicht werden. Herkömmliche verzögert freisetzende Zusammensetzungen haben gegenüber nicht freisetzenden Zusammensetzungen somit den Vorteil, dass sie die Fähigkeit einer Reduktion der Anzahl an Dosen bereitstellen, die in einer vorgegebenen Zeitdauer benötigt werden, beispielsweise einer Einzeldosierung im Vergleich zu einer Multidosierung, die Compliance des Patienten verbessern und für konstantere Konzentrationen an Wirkstoff im Blut während verlängerter Zeitdauern sorgen.
Verzögert freisetzende Zusammensetzungen – Sustained Release Formen – können typisch zwar eine Einzelverabreichung der erforderlichen Dosis an Wirkstoff gegenüber einer gewünschten Freigabedauer sorgen, beispielsweise einer einzelnen Tagesdosis, trotzdem können solche Zusammensetzungen eine vorzeitige Freisetzung signifikanter Mengen an Wirkstoff aufweisen. Aus einer Reihe an Gründen, kann eine vorzeitige Freisetzung, oder ein sogenannter Stoß des pharmazeutischen Wirkstoffs die gesamte therapeutische Effizienz des freizusetzenden Wirkstoffs erniedrigen. Ein solches Problem tritt auf, wenn das Organ, an das der Wirkstoff freigegeben wird, den Wirkstoff mit einer konstanten Rate verarbeitet. Infolgedessen resultiert diese vorzeitige Freisetzung in einer Menge an Wirkstoff, die die Menge übersteigt, die das Organ in einer bestimmten Zeit prozessieren kann, so dass das Organ sozusagen mit Wirkstoff geflutet wird. Daher kann viel Wirkstoff das Organ umgehen, ohne dass der Wirkstoff prozessiert wird, und praktisch im System des Benutzers verloren geht und darin für keinen therapeutischen Effekt sorgt.
Die US 5 376 383 A beschreibt im Beispiel 8 ein Matrixfreigabesystem, das das therapeutische Mittel Lovastatin, eine Hydroxypropylcellulose (Klucel^® LF) und eine Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^® E5 und Methocel^® K15M) enthält. Klucel^® LF hat entsprechend der Literatur des Herstellers einen Molekulargewichtsbereich von etwa 95.000. Bei einem derart niedrigen Molekulargewicht ist von Klucel^® LF nicht bekannt, dass es irgendeinen Effekt auf das Abgabeprofil des Matrixfreigabesystems hat. In US 5 376 383 A wird daher nichts über das Abgabeprofil bald nach einer Verabreichung gesagt.
Es besteht daher ein Bedarf an einer Entwicklung einer Zusammensetzung, die all die Vorteile herkömmlicher verzögert freisetzender Zusammensetzungen hat, aber die vorzeitige Freigabe signifikanter Wirkstoffmengen minimiert.
Kurzbeschreibung der Figuren
1 ist eine Grafik, die die Auflösung gegen die Zeit einer Zusammensetzung in Wasser zeigt, worin die Menge an Hydroxypropylmethylcellulose in der Zusammensetzung variiert ist.
2 ist eine Grafik, die die Auflösung gegen die Zeit von Zusammensetzungen in einem Acetatpuffer vom pH 4,0 zeigt.
3 ist eine Grafik, die die Auflösung gegen die Zeit von Zusammensetzungen in einem Phosphatpuffer vom pH 6,8 zeigt.
4 ist eine Grafik, die die Auflösung gegen die Zeit von Zusammensetzungen in Wasser zeigt.
5 ist eine Grafik, die die Auflösung gegen die Zeit einer Zusammensetzung zeigt, die sowohl Hydroxypropylmethylcellulose als auch Hydroxypropylcellulose enthält, wobei das Auflösemedium ein Phosphatpuffer vom pH 6,8 ist.
6 ist eine Grafik, die die Auflösung gegen die Zeit einer Zusammensetzung zeigt, die Hydroxypropylmethylcellulose, aber keine Hydroxypropylcellulose enthält, wobei das Auflösemedium ein Phosphatpuffer vom pH 6,8 ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an einem pharmazeutischen Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose und einem nicht ionischen hydrophilen Polymer, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxyethylcellulose mit eifern zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 90.000 bis 1.300.000, Hydroxypropylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 370.000 bis 1.500.000 und Poly(ethylenoxid) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 100.000 bis 500.000.
Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf ein Verfahren zur Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs in einem Säuger, wobei dieses Verfahren beinhaltet eine orale Verabreichung des pharmazeutischen Wirkstoffs an den Säuger als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die den pharmazeutischen Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose und ein nicht ionisches hydrophiles Polymer einschließt, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxyethylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 90.000 bis 1.300.000, Hydroxypropylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 370.000 bis 1.500.000 und Poly(ethylenoxid) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 370.000 bis 500.000.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Zusammensetzungen, die zusätzlich zur Hydroxypropylmethylcellulose (im Folgenden abgekürzt als HPMC bezeichnet) wenigstens ein nicht ionisches hydrophiles Polymer enthalten, eine vorzeitige Freigabe des pharmazeutischen Wirkstoffs aus der Zusammensetzung verhindern. Dabei wird unter einer vorzeitigen Freigabe oder Freisetzung verstanden, dass eine substantielle Menge des pharmazeutischen Wirkstoffs innerhalb einer kurzen Zeitdauer nach Einnahme der Zusammensetzung freigegeben wird, beispielsweise als sogenannter Stoß, so dass die Wirkstoffmenge, die in eine bioverfügbare Form konvertiert wird, im Überschuss zu der Menge an Wirkstoff vorliegt, die effizient an der dem Ziel entsprechenden Aktivstelle prozessiert werden kann. Der vor zeitig freigesetzte Wirkstoff kann daher die Zielstelle des Wirkstoffs umgehen, ohne verarbeitet zu werden. Als Ergebnis davon kann die therapeutische Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung reduziert sein.
Nicht ionische hydrophile Polymere, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, sind ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxyethylcellulose (HEC) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 90.000 bis 1.300.000, vorzugsweise von etwa 1.000.000 bis etwa 1.300.000, Hydroxypropylcellulose (HPC) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 370.000 bis 1.500.000, vorzugsweise von 850.000 bis 1.500.000, bevorzugter von 1.000.000 bis 1.200.000, und Poly(ethylenoxid) (PEO) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 100.000 bis 500.000, vorzugsweise von 150.000 bis 300.000, bevorzugter von 200.000.
Beispiele für HEC Polymere sind im Handel erhältlich von der Hercules Incorporated, Aqualon Division, unter den Marken Natrosol^® 250H oder Natrosol^® 250L. Beispiele für HPC Polymere sind auch erhältlich von der Hercules Incorporation, Aqualon Division, unter den Marken Klucel^® oder Klucel^® HXF, und Beispiele für PEO Polymere sind erhältlich von der Union Carbide Corporation unter der Marke Polyox^®. Verfahren zur Herstellung der nicht ionischen hydrophilen Polymere, die sich für eine Verwendung bei den hierin beschriebenen Zusammensetzungen eignen, sind dem Fachmann bekannt.
Das nicht ionische hydrophile Polymer kann in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Menge vorhanden sein, die in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 3 bis etwa 12 Gew.-%, bevorzugter von etwa 4 bis etwa 7 Gew.-%, liegt. Das nicht ionische hydrophile Polymer ist in einer Menge vorhanden, die zur Verhinderung einer vorzeitigen Freigabe des pharmazeutischen Wirkstoffs ausreicht.
Wie bereits erwähnt, enthalten die hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch HPMC in einer Menge, dass sich eine ununterbrochene Freigabe des pharmazeutischen Wirkstoffs nach einer Einnahme ergibt. Dabei wird hierin unter einer ununterbrochenen Freigabe verstanden, dass der pharmazeutische Wirkstoff aus der Dosierungsform über eine verlängerte Zeitdauer freigegeben wird, beispielsweise eine Zeitdauer von mehr als etwa 6 h. Vorzugsweise beträgt bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen die Wirkstofffreigabe weniger als etwa 80 Gew.-% in den ersten 8 h nach Einnahme der Zusammensetzung, wobei der Rest des pharmazeutischen Wirkstoffs im Anschluss daran freigegeben wird. In bevorzugten Zusammensetzungen werden weniger als etwa 15 Gew.-% des pharmazeutischen Wirkstoffs während der ersten halben Stunde nach Einnahme, etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% des pharmazeutischen Wirkstoffs innerhalb von etwa 2 h nach Einnahme und etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% des pharmazeutischen Wirkstoffs innerhalb von etwa 6 h nach Einnahme freigegeben.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen etwa 15 bis etwa 50 Gew.-% HPMC, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% HPMC, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die HPMC und das nicht ionische hydrophile Polymer sind vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von HPMC zu nicht ionischem hydrophilem Polymer vorhanden, das in einem Bereich von etwa 10:1 bis etwa 3:1, vorzugsweise von etwa 7:1 bis etwa 5:1 und noch weiter bevorzugt von etwa 6:1 liegt.
Ein HPMC Polymer, das bei der beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden kann, ist im Handel erhältlich von der Dow Chemical unter der Marke Methocel^®. Vorzugsweise hat die HPMC einen Substitutionsgrad durch Hydroxypropyl (HP) von bis zu etwa 12, so dass die HPMC eine HP Funktionalität von bis zu etwa 12% aufweist. Vorzugsweise hat die HPMC eine HP Funktionali tät von etwa 7 bis etwa 12% und bevorzugter eine HP Funktionalität von etwa 7 bis etwa 9%. Die HPMC hat vorzugsweise eine normale Viskosität (2,0% HPMC in Wasser) von etwa 100 bis etwa 100.000 cP und ein zahlenmittleres Molekulargewicht von etwa 20.000 bis etwa 170.000. Eine besonders bevorzugte HPMC ist Methocel^® K100LV, mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 20.000 bis etwa 30.000. Verfahren zur Herstellung solcher HPMC Polymere sind dem Fachmann geläufig.
Nach einer Einnahme des nicht ionischen hydrophilen Polymers und der HPMC ist eine Gelmatrix entstanden, in welcher der Wirkstoff enthalten ist. Der pharmazeutische Wirkstoff wird dann aus der Gelmatrix im Laufe der Zeit freigegeben, so dass für eine ununterbrochene Freigabe des Wirkstoff derart gesorgt wird, dass eine wesentliche Menge des freigegebenen Wirkstoffs effizient an der das Ziel bildenden aktiven Stelle prozessiert werden kann. Vorzugsweise verfügt die Gelmatrix über eine derartige Festigkeit, dass ein substantieller vorzeitiger Abbau der Matrix verhindert wird. Die Gelmatrix sollte sich auch innerhalb einer Zeitdauer bilden, die effektiv ist zur Verhinderung der vorzeitigen Freigabe des Wirkstoffs, bevor die Gelmatrix gebildet ist. Beispielsweise sollte sich die Gelmatrix vorzugsweise innerhalb von 5 min nach Einnahme der Zusammensetzung bilden, damit ein Freigabestoß des Wirkstoffs vor einer Gelbildung vermieden wird. Diesbezüglich wird angenommen, dass das nicht ionische hydrophile Polymer derart funktioniert, dass sich die Gelbildungsrate auf einen akzeptablen Wert erniedrigt.
Zu typischen pharmazeutischen Mitteln, die durch die vorliegende Erfindung verabreicht werden können, gehören unter anderem Mittel für (a) das Zentralnervensystem (CNS), wie Antipsychotika, Antikonvulsiva unter Einschluss von Carbamazepin und Oxcarbazepin, Antidepressiva, Antiepileptika, Anxiolytika und Hypnotika, (b) kardiovaskulare Mittel, wie Antiarhytmika, Hypolipidämika, Mittel gegen Angina, Antikoagulanzien, Antihypertensiva, Antiblättchenmittel, Diuretika und Elektrolyte (Ca, K, Mg) und (c) antiinflammatorische Mittel, Antiasthmatika, Antiarthritika, orale Hypoglykämika und Aromataseinhibitoren, um einige dieser Mittel zu nennen.
Zu den pharmazeutischen Mitteln, die bereitgestellt werden können, gehören anorganische und organische Verbindungen ohne Beschränkung, unter Einschluss von Pharmaka, die einwirken auf die peripheren Nerven, die adrenergen Rezeptoren, die cholinergen Rezeptoren, das Nervensystem, die skeletale Muskulatur, die Kardiovaskulargefäße, die glatte Muskulatur, das Blutzirkulationssystem, die synaptischen Stellen, die Neuroeffektorverbindungsstellen, das endokrine System, das Hormonsystem, das Immunsystem, das Reproduktionssystem, das skeletale System, das alimentäre System, das exkretorische System, das hormonale Inhibitorsystem und das Histamininhibitorsystem, die Pharmaka, die auf das Zentralnervensystem einwirken, wie Antidepressiva, unter Einschluss von Amiflamin, Amitriptylin, Alaproclat, Protriptylin, Doxepin, Imiprimin, Trazodin, Paprotilin, Zimelidin oder Fluvoxamin, antipsychotische neuroleptische Mittel, wie Chlorpromazin, Haloperidol, Thioridazin, Trifluorperazin, MK-0212 oder Remoxiprid, Antikonvulsiva, wie Carbamazepin, Oxcarbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital, sedative Hypnotika, wie Triazolam, Chlordiazepoxid, Temazepam, Chlorazepat, Alprazolam, Diazepam, Flurazepam, Lorazepam, Oxazepam, Hydroxyzin, Prazepam, Meprobamat, Butalbital, Orphenadrin, Chlorzoxazon oder Cyclobenzaprin, Mittel gegen Parkinson, wie Benztropin, Carbidopa, Levodopa oder L 647339, Analgetika, wie Acetaminophen, Oxycodon, Hydrocodon, Codein und Propoxyphen. Zu respiratorischen Mitteln gehören unter anderem Sympathomimetika, Bronchodilatoren, Antihistaminika und Antiasthmatika, wie Diethylpropion, Ephedrin, Epinephrin, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Cyproheptadin, Azatadin, Diphenhydramin, Promethazin, Chlorpheniramin, Brompheniramin, Aminophyllin, Theophyllin, Albuterol, Tranilast, Enprofyllin und Budesonid, die alle ebenfalls verwendet werden können. Zu kardiovaskularen und antihypertensiven Mitteln gehören unter anderem Koronarvasodilatoren, Cardiacglycoside, Betablocker, langsame Calciumkanalblocker, Antiarrhytmika, periphere Vasodilatoren, wie Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Dipyridamol, Digoxin, Nadolol, Propranolol, Metaprolol, Atenolol, Timolol, Disopyramid, Procainamid, Nifedipin, Chinidin, Lidocain, Diltiazam, Verapamil, Prazosin, Clinidin, Hydralazin, Methyldopa, Captopril, Metyresin, Enalapril, Lysinopril, Felodipin oder Tocainid, die wiederum insgesamt verwendet werden können. Weiter gehören hierzu Diuretika, wie Amilorid, Spiranolacton, Hydrochlorthiazid, Chlorthiazid, Acetazolamid, Chlorthalidon, Metolazon, Furosemid, Triamteren, Methyclothiazid, Ethacrynsäure oder Indacrinon, Antiarterosklerotika, wie konjugierte Östrogene, Estradiol, Ethinylestradiol oder Diethylstilbesterol, Progestine, wie Progesteron, Hydroxyprogesteron, Medroxyprogesteron oder Norethindron, Glucocorticoide und Mineralcorticoide, wie Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon und MK-0621, die ebenfalls verwendet werden können. Zu nicht steroidalen antiinflammatorischen Mitteln gehören unter anderem Mittel gegen Arthritis und Gicht, wie Allopurinol, Aspirin, Fenprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, Sulindac, Tolmetin, Diflunisol, Piroxicam, Meclofenamat, Penicillamin, Probenecid und Colchicin, gastrointestinale Mittel unter Einschluss von Anticholinergika, Antispasmodika und Antidiarrhöika, und Histamin-H₂-Antagonisten als Mittel gegen Ulcus, wie Bethanechol, Clidinium, Dicyclomin, Meclizin, Prochlorperazin, Trimethobenzamid, Loperamid, Cimetadin, Ranitidin, Diphenoxylat, Famotidin und Omeprazol, orale Hypoglykämika, wie Chlorpropamid, Tolazamid und Tolbutamid, Antikoagulanzien, wie Warfarin, Phenindion und Anisidion, Antiinfektiva, wie Antibiotika, antimikrobielle Mittel, antivirale Mittel und antiparasitische Mittel, und antifungale Mittel, wie Cefoxitim, Thiabendazol, Cephalexin, Tetracyclin, Ampicillin, Amoxicillin, Sulfamethoxacol, Cefaclor, Erythromycin, Penicillin, Nitrofurantoin, Minocyclin, Doxycyclin, Cefadroxil, Miconazol, Phenazopyridin, Norfloxacin, Clorsulon, Fludalanin, Pentizidon, Cilastin, Phosphonomycin, Ivermectin, Imipenem, Arprinocid und Foscarnet, Nahrungsergänzungsmittel unter Einschluss von Vitaminen, wie Isotretinion (Vitamin A), Vitamin D, Tocopherole (Vitamin E) und Phytonadion (Vitamin K), Aminosäuren, wie L-Tryptophan und L-Lysin, und Lipide, wie Maisöl und mittelkettige Triglyceride, die ebenfalls verwendet werden können. Zu einer weiteren Klasse verwendbarer Pharmaka gehören Mittel, die eine Erniedrigung von Cholesterin beim Menschen unterstützen.
Die oben aufgelisteten Pharmaka können in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Menge vorhanden sein, die reicht von etwa 0,1 bis etwa 80 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-%, und bevorzugter von etwa 20 bis etwa 40 Gew.-%.
Eine Klasse pharmazeutischer Wirkstoffe, die als HMG-CoA Reduktaseinhibitoren bekannt sind, ist auch zur Verwendung in bestimmten pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt als Mittel zur Erniedrigung der Plasmacholesterinspiegel bei Menschen. Verfahren zur Herstellung der HMG-CoA Reduktaseinhibitoren sind dem Fachmann geläufig, und zu solchen Mitteln gehören unter anderem solche, die im Handel erhältlich sind als Fluvastatin (erhältlich von Novartis Pharmaceuticals, Inc. unter der Marke Lescol^®), Simivastatin (erhältlich von Merck & Co., Inc. unter der Marke Zocor^®), Atorvastatin (erhältlich von Warner-Lambert unter der Marke Lipitor^®), Pravastatin (erhätlich von Bristol-Myer Squibb unter der Marke Pravachol^®), Cerivastatin (erhältlich von BASF unter der Marke Lipobay^®), Lovastatin (erhältlich von Merck & Co., Inc. unter der Marke Mevacor^®) und Mevastatin. Die HMG-CoA Reduktaseinhibitoren können in Form ihrer freien Säuren, in Form ihrer Ester oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptab len Salze zur Anwendung gelangen. Zu solchen pharmazeutisch akzeptablen Salzen gehören beispielsweise die Salze von Natrium, Calcium und Estern.
Die HMG-CoA Reduktaseinhibitoren können je nachdem als racemische Gemische oder als ein oder mehr aktive Stereoisomere verwendet werden. So kann beispielsweise ein racemisches Gemisch von 3-R-5-S-Fluvastatinnatrium und 3-S-5-R-Fluvastatinnatrium verwendet werden, wobei sich allerdings gezeigt hat, dass das Stereoisomer 3-R-5-S-Fluvastatinnatrium die stärker aktive Form ist.
Die HMG-CoA Reduktaseinhibitoren können in einer Menge vorliegen, die wirksam ist zur Inhibition der Biosynthese von Cholesterin bei Menschen. Bei einer Ausführungsform enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen etwa 5 bis etwa 50 Gew.-% des HMG-CoA Reduktaseinhibitors, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Bevorzugter enthalten die Zusammensetzungen etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% des HMG-CoA Reduktaseinhibitors, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Zu anderen Ingredienzien, die in die Zusammensetzung zwecks Erleichterung einer Prozessierung und/oder Verbesserung von Eigenschaften der Zusammensetzung inkorporiert werden können, gehören die wohlbekannten Tablettenbindemittel, wie Gelatine, Zucker, natürliche Gummen, synthetische Gummen und Polyvinylpyrrolidon, Desintegratoren, wie Croscarmellose, Crospovidon und Natriumstärkeglycolat, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, hydriertes Pflanzenöl und Carnaubawachs, Fließreguliermittel, wie Siliciumdioxid, Antiadhärentien oder Gleitmittel, wie Talkum, und auch Süßungsmittel, Färbemedien, wie Eisenoxid oder Aluminiumoxidflocken, Füllmaterialien, wie Lactose und andere Kohlenhydrate, vorgelierte Stärke und Calciumbicarbonat, Aromamedien und Antioxidantien. Eine Selektion eines bestimmten Ingredients oder von Kombinationen hiervon und die davon jeweils zu verwendenden Mengen kann ohne weiteres vom einschlägigen Fachmann unter Bezugnahme auf Standardverfahren und Praktiken zur Herstellung tablettierter oder eingekapselter oder sonstiger Dosierungsformen bestimmten werden.
Die hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können Säugern, besonders Menschen, verabreicht werden zur Behandlung von Zuständen, die mit hierin aufgeführten besonderen pharmazeutischen Wirkstoffen assoziiert sind.
Beispiel 1
Es wird eine Portion von Fluvastatinnatrium berechnet und ausgewogen. Weiter werden Kaliumbicarbonat, mikrokristalline Cellulose, Povidon, HPC und HPMC ausgewogen und in einzelne separat gekennzeichnete Behältnisse gegeben. Sodann wird ein 20 Gew.-%iger Überschuss der Ansatzmenge von Opadry^® Gelb, VS-1-6347-G in ein gekennzeichnetes Behältnis gegeben. Die mikrokristalline Cellulose, das Fluvastatinnatrium, das Povidon, die HPC und die HPMC werden in dieser Reihenfolge in einen Collette Gral Mischer gegeben und mit dem Pflugwerk bei niedriger Geschwindigkeit 5 min gemischt, wobei das Hackwerk (chopper) abgestellt ist. Das erhaltene Gemisch wird dann unter Verwendung einer Tornadomühle mit vorwärts gerichteten Messern und bei langsamer Geschwindigkeit durch ein 0,033 Inch Sieb geführt. Sodann wird dieses gesichtete Material wiederum in einem Collette Gral Mischer mit dem Pflugwerk (plow) bei langsamer Geschwindigkeit und bei abgestelltem Hackwerk vermischt.
Anschließend wird Kaliumbicarbonat in gereinigtem Wasser solange gelöst, bis eine klare homogene Lösung erhalten ist. Sodann wird diese Kaliumbicarbonatlösung mit dem gesichteten Material kom biniert und das erhaltene Gemisch in einem Collette Gral-Mischer mit dem Pflugwerk bei hoher Geschwindigkeit und dem Hackwerk bei niedriger Geschwindigkeit granuliert. Nach Zugabe der obigen Lösung soll die Granulation noch 30 s mit dem Pflugwerk bei hoher Geschwindigkeit und dem Hackwerk bei niedriger Geschwindigkeit und anschließend weitere 30 s mit dem Pflugwerk bei hoher Geschwindigkeit und dem Hackwerk bei hoher Geschwindigkeit fortgesetzt werden. Anschließend wird das granulierte Gemisch in einem Fließbetttrockner unter Anwendung einer Zieleinlasstemperatur von 50°C solange getrocknet, bis ein LOD Wert von 2% bis 3% erhalten ist.
Hierauf wird das getrocknete Granulat durch ein 1/16 Inch Sieb geführt, und zwar wiederum unter Verwendung einer Tornadomühle mit nach vorne gerichteten Messern und bei einer niedrigen Geschwindigkeit. Anschließend wird eine Menge an Magnesiumstearat, bezogen auf den Anteil der tatsächlichen Ausbeute aus der 1/16 Inch Siebstufe zur theoretischen Ausbeute aus der gleichen Stufe berechnet und abgewogen. Das abgewogene Magnesiumstearat wird dann durch ein 60 Mesh Sieb geschickt und mit den getrockneten Granulaten in einem Freifallmischer vermischt, wobei das erhaltene Granulationsgemisch in eine mit Kunststoff ausgekleidete gekennzeichnete Trommel gegeben wird. Hierauf wird das Granulationsgemisch zu Tabletten verpresst, wonach die Tabletten entstaubt, durch einen Metallprüfer geführt und in einer gekennzeichneten Trommel aus Kunststoff aufbewahrt werden.
Sodann werden die Tabletten zur Beschichtung mit dem Opadry^® Gelb mit einer solchen Menge an gereinigtem Wasser vermischt, dass sich eine 10%ige (Gew./Gew.) Suspension ergibt. Hierauf werden Tabletten in eine Beschichtungspfanne übertragen und darin auf eine Temperatur von 40 bis 45°C erwärmt. Sodann wird die Suspension von Opadry^® Gelb zugegeben und werden die Tabletten so lange sprühbeschichtet, bis eine Gewichtszunahme pro Tablette von 3% erreicht ist. Nach Abschalten der Besprühung werden die Tabletten durch Abstellung der Heizung der Pfanne und Rütteln der Pfanne für 5 min abgekühlt.
Beispiel 2

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens werden 84,24 mg Fluvastatinnatrium mit den folgenden Bestandteilen derart kombiniert, dass sich die in der Tabelle 1 beschriebene Einzeldosierungsform ergibt. Tabelle 1

Fluvastatinnatrium	84,24 mg
Kaliumbicarbonat, USP	8,42 mg
Mikrokristalline Cellulose, NF, PH101 (Avicel^®)	111,26 mg
Povidon, USP	4,88 mg
HPC, NF (Klucel^® HXF)	16,25 mg
HPMC, USP (Methocel^® K 100LV)	97,50 mg
Magnesiumstearat	2,44 mg
Opadry^® Gelb	9,75 mg

Beispiel 3

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens werden 84,24 mg Fluvastatinnatrium mit den folgenden Bestandteilen derart kombiniert, dass sich die in der Tabelle 2 beschriebene Einzeldosierungsform ergibt. Tabelle 2

Fluvastatinnatrium	84,25 mg
Kaliumbicarbonat, USP	8,42 mg
Mikrokristalline Cellulose, NF, PH101 (Avicel^®)	111,2 mg
Povidon, USP	4,88 mg
HPC, HF (Klucel^® HXF)	16,25 mg
HPMC, USP (Methocel^® K 100LV)	32,50 mg
HPMC, USP (Methocel^® K 15M)	32,50 mg
HPMC, USP (Methocel^® K 4M)	32,50 mg
Magnesiumstearat, NF	2,44 mg
Opadry^® Gelb, YS-1-6347-G	9,75 mg

Beispiel 4

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens werden 168,48 mg Fluvastatinnatrium mit den folgenden Bestandteilen derart kombiniert, dass sich die in der Tabelle 3 beschriebene Einzeldosierungsform ergibt. Tabelle 3

Fluvastatinnatrium	168,48 mg
Kaliumbicarbonat, USP	8,42 mg
Mikrokristalline Cellulose, NF, PH101 (Avicel^®)	65 mg
Povidon, USP	20,5 mg
HPC, NF (Klucel^® HXF)	20,5 mg
HPMC, USP (Methocel^® K 100LV)	110,7 mg
HPMC, USP (Methocel^®)	12,3 mg
Magnesiumstearat, NF (1%)	4,1 mg
Opadry^® Rot	12,3 mg

Beispiel 5
Es werden Dosierungsformen der in Beispiel 2 beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt unter Variation der gewichtsprozentualen Menge an HPMC von 30 Gew.-% bis 10 Gew.-% in Inkrementen von 5 Gew.-%. Sodann wird jede Dosierungsform bezüglich ihrer Auflösung in Wasser getestet durch Rührung bei einer Paddelgeschwindigkeit von 50 U/min bei einer Temperatur von 37°C.
Die bei jedem Experiment erhaltenen Ergebnisse werden in einer Grafik aufgezeichnet als prozentuale Auflösung gegen die Zeit, wie dies in der 1 gezeigt ist.
Vergleichsbeispiel 1

Eine Dosierungsform mit der in der folgenden Tabelle 4 beschriebenen Zusammensetzung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt: Tabelle 4

Fluvastatinnatrium	42,12 mg
Kaliumbicarbonat	4,21 mg
Mikrokristalline Cellulose, NF, PH101	146,17 mg
Povidon	6,25 mg
HPC, NF (Klucel^® HXF)	50,00 mg
Magnesiumstearat NF	1,25 mg
Opadry^® Gelb	10,00 mg

Vergleichsbeispiel 2

Eine Dosierungsform mit der in der folgenden Tabelle 5 beschriebenen Zusammensetzung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt: Tabelle 5

Fluvastatinnatrium	42,12 mg
Kaliumbicarbonat	4,21 mg
Mikrokristalline Cellulose, NF, PH101	118,67 mg
Povidon	6,25 mg
HPMC, NF (Methocel^® HXF)	77,50 mg
Magnesiumstearat NF	1,25 mg
Opadry^® Gelb	10,00 mg

Vergleichsbeispiel 3
Die Dosierungsformen von Beispiel 2, Vergleichsbeispiel 1 und Vergleichsbeispiel 2 werden bezüglich ihrer Auflösung bei einer Temperatur von 37°C dadurch getestet, dass jede Dosierungsform in 100 mmol Acetatpuffer gegeben und das Ganze bei einer Paddelgeschwindigkeit von 50 U/min gerührt wird.
Der Acetatpuffer mit einem Gehalt von 4,0 g an Natriumhydroxid wird in etwa 450 ml Wasser gelöst. Der pH dieser Lösung wird durch Zugabe von Essigsäure auf 4,0 eingestellt, und die Lösung wird dann mit destilliertem Wasser auf 1 l verdünnt.
Die Auflösungsdaten werden in eine Grafik als prozentuale Auflösung gegen die Zeit aufgetragen, wie dies in der 2 gezeigt ist. Dieser Grafik kann entnommen werden, dass die Fluvastatinzusammensetzung des Vergleichsbeispiels 1, die HPC, aber kein HPMC enthält, eine unerwünscht hohe Auflösungsrate im Vergleich zu der Auflösungsrate der Zusammensetzung von Beispiel 2 hat.
Vergleichsbeispiel 4
Die Dosierungsformen von Beispiel 2, Vergleichsbeispiel 1 und Vergleichsbeispiel 2 werden bezüglich ihrer Auflösung bei einer Temperatur von 37°C dadurch getestet, dass jede Dosierungsform in 50 mmol Phosphatpuffer mit einem pH von 6,8 gegeben und das Ganze bei Paddelgeschwindigkeiten von 50 U/min und 100 U/min gerührt wird.
Der Phosphatpuffer enthält 3,312 g monobasisches Natriumphosphatmonohydrat und 3,692 g wasserfreies dibasisches Natriumphosphat als Lösung in etwa 500 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 1 l verdünnt.
Die Auflösungsdaten werden in einer Grafik als prozentuale Auflösung gegen die Zeit aufgetragen, wie dies in der 3 gezeigt ist. Dieser Grafik kann entnommen werden, dass die Fluvastatinzusammensetzung des Beispiels 2 ein Freigabeprofil hat, das bei einer Rührgeschwindigkeit von 50 U/min vergleichbar ist mit den Fluvastatinzusammensetzungen, die entweder nur HPMC oder nur HPC enthalten.
Vergleichsbeispiel 5
Die Dosierungsformen von Beispiel 2, Vergleichsbeispiel 1 und Vergleichsbeispiel 2 werden bezüglich ihrer Auflösung bei einer Temperatur von 37°C dadurch getestet, dass jede Dosierungsform in destilliertes Wasser gegeben und das Ganze bei einer Paddelgeschwindigkeit von 50 U/min gerührt wird.
Die Ergebnisse eines jeden Experiments werden in einer Grafik als prozentuale Auflösung gegen die Zeit aufgezeichnet, wie dies in 4 gezeigt ist. Diese Auftragung zeigt, dass die Fluvastatinzusammensetzung von Beispiel 2 ein Auflösungsprofil hat, das zum Auflösungsprofil der Fluvastatinzusammensetzungen vergleichbar ist, die entweder nur HPMC oder nur HPC enthalten.
Vergleichsbeispiel 6
Die Dosierungsformen von Beispiel 2 und Vergleichsbeispiel 2 werden wiederholt auf ihre Auflösung bei einer Temperatur von 37°C dadurch getestet, dass jede Dosierungsform in 50 mmol Phosphatpuffer mit einem pH von 6,8 gegeben und das Ganze bei einer Paddelgeschwindigkeit von 50 U/min gerührt wird.
Der Phosphatpuffer enthält 3,312 g monobasisches Natriumphosphatmonohydrat und 3,692 g wasserfreies dibasisches Natriumphosphat als Lösung in etwa 500 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 1 l verdünnt.
Die Auflösungsdaten für das Beispiel 2 und das Vergleichsbeispiel 2 werden in einer Grafik als prozentuale Auflösung gegen die Zeit aufgetragen, wie dies in den 5 und 6 gezeigt ist. Ein Vergleich der 5 und 6 zeigt, dass die Zusammensetzung des Beispiels 2, die sowohl HPMC als auch HPC enthält, eine bessere Reproduzierbarkeit ihres Auflösungsprofils zeigt, als die Zusammensetzung des Vergleichsbeispiels 2, die nur HPMC enthält.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Fluvastatin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, Hydroxypropylmethylcellulose, und ein nicht ionisches hydrophiles Polymer, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxyethylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 90.000 bis 1.300.000, Hydroxypropylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 370.000 bis 1.500.000 und Poly(ethylenoxid) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 100.000 bis 500.000.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das nicht ionische hydrophile Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxyethylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 1.000.000 bis 1.300.000, Hydroxypropylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 850.000 bis 1.500.000 und Poly(ethylenoxid) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 150.000 bis 300.000.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin die Hydroxypropylcellulose ein zahlenmittleres Molekulargewicht im Bereich von 1.000.000 bis 1.200.000 hat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das nicht ionische hydrophile Polymer Hydroxypropylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von etwa 1.150.000 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das Poly(ethylenoxid) ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 200.000 hat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend etwa 5 bis etwa 50 Gew.-% Fluvastatin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Zusammensetzung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% Fluvastatin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Zusammensetzung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend etwa 15 bis etwa 50 Gew.-% der Hydroxypropylmethylcellulose, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Zusammensetzung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% der Hydroxypropylmethylcellulose, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Zusammensetzung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend etwa 3 bis etwa 12 Gew.-% des nicht ionischen hydrophilen Polymers, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Zusammensetzung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend etwa 4 bis etwa 7 Gew.-% des nicht ionischen hydrophilen Polymers, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Zusammensetzung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulose zu nicht ionischem hydrophilem Polymer von etwa 10:1 bis etwa 3:1 reicht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulose zu nicht ionischem hydrophilem Polymer von etwa 7:1 bis etwa 5:1 reicht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulose zu nicht ionischem hydrophilem Polymer 6:1 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend 84,24 mg Fluvastatinnatrium, 8,42 mg Kaliumbicarbonat, 111,26 mg mikrokristalline Cellulose, NF, PH101, Avicel^®, 4,88 mg Povidon, 16,25 mg HPC, NF, Klucel^® HXF, 97,50 mg HPMC, Methocel^® K 100LV, 2,44 mg Magnesiumstearat und 9,75 mg Opadry^® Gelb.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, umfassend 84,25 mg Fluvastatinnatrium, 8,42 mg Kaliumbicarbonat, 111,2 mg mikrokristalline Cellulose, NF, PH101, Avicel^®, 4,88 mg Povidon, 16,25 mg HPC, HF, Klucel^® HXF, 32,50 mg HPMC, Methocel^® K 100LV, 32,50 mg HPMC, Methocel^® K 15M, 32,50 mg HPMC, Methocel^® K 4M, 2,44 mg Magnesiumstearat, NF, und 9,75 mg Opadry^® Gelb, YS-1-6347-G.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, umfassend 168,48 mg Fluvastatinnatrium, 8,42 mg Kaliumbicarbonat, 65 mg mikrokristalline Cellulose, NF, PH101, Avicel^®, 20,5 mg Povidon, 20,5 mg HPC, NF, Klucel^® HXF, 110,7 mg HPMC, Methocel^® K 100LV, 12,3 mg HPMC, Methocel^®, 4,1 mg Magnesiumstearat, NF (1%) und 12,3 mg Opadry^® Rot.
Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend Fluvastatin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, Hydroxypropylmethylcellulose, und ein nicht ionisches hydrophiles Polymer, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxyethylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 90.000 bis 1.300.000, Hydroxypropylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 370.000 bis 1.500.000 und Poly(ethylenoxid) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 100.000 bis 500.000, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln.
Verwendung nach Anspruch 18, worin das nicht ionische hydrophile Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxyethylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 1.000.000 bis 1.300.000, Hydroxypropylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 850.000 bis 1.500.000 und Poly(ethylenoxid) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 150.000 bis 300.000.
Verwendung nach Anspruch 19, worin die Hydroxypropylcellulose ein zahlenmittleres Molekulargewicht im Bereich von 1.000.000 bis 1.200.000 hat.
Verwendung nach Anspruch 19, worin das nicht ionische hydrophile Polymer Hydroxypropylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von etwa 1.150.000 ist.
Verwendung nach Anspruch 19, worin das Poly(ethylenoxid) ein zahlenmittleres Molekulargewicht von etwa 200.000 hat.
Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, worin die Zusammensetzung etwa 5 bis etwa 50% Fluvastatin oder pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Zusammensetzung.
Verwendung nach Anspruch 23, worin die Zusammensetzung etwa 20 bis etwa 40% Fluvastatin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Zusammensetzung.
Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 24, worin die Zusammensetzung etwa 15 bis etwa 50% der Hydroxypropylmethylcellulose umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Zusammensetzung.
Verwendung nach Anspruch 25, worin die Zusammensetzung etwa 20 bis 40% der Hydroxypropylmethylcellulose umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Zusammensetzung.
Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 26, worin die pharmazeutische Zusammensetzung etwa 3 bis etwa 12% des nicht ionischen hydrophilen Polymers umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Zusammensetzung.
Verwendung nach Anspruch 27, worin die pharmazeutische Zusammensetzung etwa 4 bis etwa 7% des nicht ionischen hydrophilen Polymers umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Zusammensetzung.
Verwendung nach Anspruch 18, worin das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulose zu nicht ionischem hydrophilem Polymer von etwa 10:1 bis etwa 3:1 reicht.
Verwendung nach Anspruch 29, worin das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulose zu nicht ionischem hydrophilem Polymer von etwa 7:1 bis etwa 5:1 reicht.
Verwendung nach Anspruch 29, worin das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulose zu nicht ionischem hydrophilem Polymer 6:1 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die HPMC einen Substitutionsgrad durch Hydroxypropyl (HP) von etwa 7% bis 12% hat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die HPMC einen Substitutionsgrad durch Hydroxypropyl (HP) von etwa 7% bis 9% hat.