DD213926A5

DD213926A5 - Verfahren zur herstellung von 1,1-dioxo-penicillanoyloxymethyl-6-beta-aminopenicillanat

Info

Publication number: DD213926A5
Application number: DD83256136A
Authority: DD
Inventors: Paul D Weeks
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-11-01
Filing date: 1983-10-31
Publication date: 1984-09-26
Also published as: US4530792A; GR78943B; ES8602014A1; PH19573A; KR860001494B1; JPS5998090A; YU216283A; EP0108545B1; CS235986B2; DE3368417D1; DK497483D0; ES526942A0; PT77580A; PL244352A1; IE56179B1; PL142735B1; ZA838091B; AU2082183A; FI833961A0; NZ206108A

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-beta-aminopenicillanat, das die Umsetzung von 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-phenylacetamidopenicillanat oder dem entsprechenden Phenoxyacetamidopenicillanat unter wasserfreien Bedingungen mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart eines reaktionsinerten Loesungsmittels zu einer Iminohalogenid-Zwischenstufe, die Zugabe eines primaeren Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zur Umwandlung des Iminohalogenids in einen Iminoether und die anschliessende Hydrolyse zum gewuenschten Produkt umfasst.

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-

6-beta-aminopenicillanat

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-ß-aminopenicillanat durch Desacylieren einer Verbindung der Formel

0.

^/; COCH-OC 0 0

sowie auf Iminochlorid-Zwischenstufen und Imino (C.-C)-alkylether.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Penicillansäure-1,1-dioxid (Sulbactam) ist aus der US-PS 4 234 579 als wirksamer ß-Lactamase-Inhibitor und antibakterielles Mittel bekannt.

_ . λ Λ «1

Die US-PS 4 244 951 und 4 342 772 offenbaren Bis-ester der Formel

—,V),

'I₁

'COCH-OC

Π ^- It

0 0

worin R H oder bestimmte Acylgruppen bekannter antibakterieller Mittel bedeutet. Beispielsweise kann R^a 2-Phenylacetyl, 2-Phenoxyacetyl, D-2-Amino-2-phenylacetyl oder D-2-Amino-2-(phydroxyphenyl)acetyl bedeuten. Offenbart sind auch Methoden zur Herstellung der obigen Verbindungen, worin R^a die Acylgruppe ist, durch Acylieren der 6-Amino-Verbindung der Formel (V), worin R^a Wasserstoff ist. Die letztere Verbindung wird durch Kuppeln der geeigneten Derivate' von Penicillansäure-1,1-dioxid und 6-geschützter Aminopenicillansäure und Abspalten der Schutzgruppe vom gekuppelten Produkt der Formel (V), worin R eine Aminoschutzgruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl, ist, hergestellt.

US-PS 3 896 110 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure durch Umsetzen eines natürlichen Penicillins, wie Penicillin G oder Penicillin V,mit einem Phosphorhalogenid zum Schutz der Carboxylgruppe, Umsetzen dieses Produkts mit einem Säurehalogenid zum entsprechenden Penicillin-Iminohalogenid, Umsetzen des Iminohalogenids mit einem Alkohol zu einem Iminoether und anschließende Hydrolyse.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung schafft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-ß-aminopenicillanat der Formel

— (D ,

umfassend die Schritte des

a) Zusairunenbringens einer Verbindung der Formel

IT CONH

worin R C^-HcCH₀ oder 0,H₁-OCH₀ ist, unter wasserfreien Bedin-

O D A fa D Δ

gungen mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels und einer äquimolaren Menge eines tert. Amins bei einer Temperatur von -70 bis 20 C zu einem Iminphalogenid der folgenden Formel (III), worin z.B. Z Cl ist;

b) Zusammenbringen des Iminohalogenids mit einem primären

2 2

Alkohol der Formel R OH, worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen-

.o,

stoffatomen ist, bei einer Temperatur von -70 bis 0 C zu einem Iminoether der Formel (III), Z = OR ;

c) Zusammenbringen des Iminoethers mit Wasser bei einer Temperatur von -70 bis O⁰C zum gewünschten Produkt (I).

Das erfindungsgemäße Verfahren hat Vorteile gegenüber herkömmlichen Verfahren zur Bildung des gekuppelten Amins der Formel (I), da das natürliche Penicillin, Penicillin G oder Penicillin V, nicht desacyliert und die Aminogruppe vor dem Kuppeln mit einem geeigneten Derivat von Penicillansäure-1,1-dioxid nicht

geschützt werden muß. Beim erfindungsgeraäßen Verfahren muß das natürliche Penicillin nur in ein Salz, z.B. ein Natriumsalz, umgewandelt und dieses mit z.B. Chlormethyl-1,1.-dioxopenicillanat zur Ausgangsverbindung (II) umgesetzt werden, ^; das dann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren desacyliert wird. Unter dem Ausdruck "Halogenierungsmittel", wie er hier verwendet wird, wird ein Reagens verstanden, das das Ausgangs-Amid der Formel (II) unter den erfindungsgemäßen Verfahrensbedingungen leicht ohne wesentliche Zerstörung des Ausgangsmaterials oder Produkts in das entsprechende Iminohalogenid umwandelt. Beispiele für solche Halogenierungsmittel sind Phosphorpentachlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid und Oxalylchlorid. Ein besonders bevorzugtes Halogenierungsmittel ist Phosphorpentachlorid.

Besonders bevorzugte tertiäre Amine für das erfindungsgemäße Verfahren sind Pyridin und N,N-Dimethylanilin.

Die Erfindung liefert ferner wertvolle' Zwischenstufen der For mel

1 2

worin R wie zuvor definiert und Z Cl oder OR ist, worin R ·

wie zuvor definiert ist.

Eine besonders bevorzugte Bedeutung für R ist Methyl.

Die Erfindung bezieht sich auf Derivate von Penicillansäure, die durch die folgende Strukturformel wiedergegeben wird:

CH₃

er

In Derivaten von Penicillansäure gibt die unterbrochene Verknüpfung (''') eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern an, daß der Substituent unter der Kernebene liegt. Ein solcher Substituent wird als in oOKonfiguration befindlich bezeichnet. Umgekehrt gibt eine breite Verknüpfung (—«) eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern an, daß der Substituent über der Ebene des Kerns liegt. Diese letztere Konfiguration wird als ß-Konfiguration bezeichnet. Die hier verwendete Verknüpfung in Form einer ausgezogenen Linie (—) eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern gibt an, daß der Substituent entweder in or- oder in ß-Konfiguration vorliegen kann.

Die Umsetzung einer Ausgangsverbindung der Formel (II), wie oben definiert, mit einem Halogenierungsmittel erfolgt in Gegenwart eines teaktionsinerten Lösungsmittels und eines tertiären Amins. Beispiele für solche geeigneten Lösungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrahydrofuran. Besonders bevorzugte Lösungsmittel, sind Chloroform und Dichlormethan.

Während eine große Vielfalt aliphatischer, aromatischer und aralkyl-tert.-Amine, z.B. Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diethylanilin, Pyridin, Picolin, N-Methylmorpholin usw., zufriedenstellende Ergebnisse erbringen, sind besonders bevorzugte tertiäre Amine Pyridin und Ν,Ν-Dimethylanilin.

Der bevorzugte Temperaturbereich für die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist etwa -70 bis 20 C und insbesondere etwa -40 bis -20°C.

Die Verbindung der Formel (II), in dem reaktionsinerten Lösungsmittel gelöst, wird auf eine Temperatur im bevorzugten Temperaturbereich gekühlt. Hierzu wird das tertiäre Amin und Halogenierungsinittel gegeben. Während diese Reagentien in einem breiten Bereich von Molverhältnissen relativ zur Ausgangsverbindung der Formel (II) eingesetzt werden können, reicht ein bevorzugtes Molverhältnis von äquimolaren Mengen bis zu einem Verhältnis von 1:5:10 / (II) :Halogenierungsmittel:tert.-Amin/, und insbesondere bevorzugt ist ein Molverhältnis von 1:1-2:2.

Die anfallende Iitiinohalogenid-Zwischenstufe wird gewöhnlich nicht isoliert, sondern aus Gründen der Wirtschaftlichkeit wird die es enthaltende Lösung direkt in der nächsten Stufe zur Bildung des entsprechenden Iminoethers der Formel (II), worin

2 2

Z OR und R wie oben definiert ist, eingesetzt. Die Umwandlung des Iminohalogenide in Iminoether erfolgt durch Zugabe wenigstens einer äquimolaren Menge eines primären Alkohols, R OH, bei einer Temperatur von -70 bis 0⁰C. Der Iminoether bildet sich in kurzer Zeit unter diesen Bedingungen, z..B. innerhalb von etwa 10 min bis 6 h. Die anfallende Lösung der Iminoether-Zwischenstufe wird dann mit Wasser zusammengebracht, wobei das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde oder weniger bei einer Temperatur von -70 bis 0 C gerührt wird.

Das anfallende 1 ,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-ö-ß-aminopenicillanat wird dann nach dem Fachmann bekannten Standardmethoden isoliert- Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, um Restsäuren zu neutralisieren, und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, aus dem die gewünschte 6-Amino-Verbindung der Formel (I) durch Einengen des getrockneten Extrakts erhalten wird.

Alternativ kann das die 6-Amino-Verbindung (I)-enthaltende Reaktionsgemisch vor dem Isolieren und Reinigen des Produkts acy-

liert werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemische nach der Hydrolyse mit D(-)-2-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid oder D(-)-2-(4-Hydroxyphenyl)glycylchlorid-Hydrochlorid nach auf dem Fachgebiet bekannten Methoden zu den entsprechenden 6-Acyl-Verbindungen der Formel (V) acyliert werden, die brauchbare antibakterielle Mittel sind.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele und Herstellungen dienen lediglich der weiteren Veranschaulichung. Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden für Lösungen in deuteriertem Chloroform (CDCl-.) oder deuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSO-d_g) gemessen, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan angegeben. Die folgenden Abkürzungen für Peak-Formen werden verwendet: bs = breites Singulett; s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruplett; m = Multiplett.

Beispiel 1

1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-ö-(2-phenylacetamido)penicillanat ' · .

In einen ausgeflammten, magnetisch gerührten Kolben werden unter Stickstoff 0,7 g (2,48 mMol) Chlormethylpenicillanat-I,1-dioxid und 2 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Nach dem Rühren zum. Lösen des Gemischs werden 972 mg (2,73 mMol) Natrium-6-phenylacetamidopenicillanat, gelöst in 2,5 ml Dimethylsulfoxid, zugesetzt, dann 41 mg (0,25 mMol) Kaliumjodid. Das anfallende Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, 30 ml kaltes Ethylacetat werden zugesetzt und das Gemisch, mit kalter Salzlösung (3x30 ml) und kaltem Wasser (1x30 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten werden mit kaltem Ethylacetat

(30 ml) rückgewaschen, und die vereinigten organischen Schichten werden (über Na₂SO.) getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 1,2 9 g Produkt als harten, gelbbraunen Schaum. Eine 1 g-Probe des Schaums wird säulenchromatographisch an 10 g Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan, 1:1, gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu 370 mg der Titelverbindung eingeengt. H-NMR (CDCl.) ppm [J): 1,4-1,48' (m) , 1,62 (s), 3,45 (d) , 3,65 (s), 4,45 (s), 4,65 (t), 5,3-5,8 (m), 5,9 (s), 6,3 (d) und 7,4 (s). IR-Spektrum (KBr): 1783 cm"¹.

Beispiel 2

1,1 ⁱ-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat

A. Chlormethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat

Zu 10 g (0,028 Mol) Natrium-6-(2-phenylacetamido)penicillanat werden 100 ml Wasser, 200 ml Methylenchlorid und 10,092 g (0,0309 Mol) 85%igesTetrabutylammoniumchlorid gegeben, das Gemisch wird bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Schicht zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten (über Na₂SO.) getrocknet und im Vakuum zu 16,6 g eines weichen, gelbbraunen Feststoffs eingeengt. Zu diesem werden 50 ml Chlorjodmethan gegeben, und das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Die anfallende trübe Lösung wird im Vakuum zu einem Rückstandsöl eingeengt. Das Öl wird in 150 ml Ethylacetat gelöst, nacheinander mit Wasser (5x80 ml), normaler Schwefelsäure (3x50 ml), 5 %iger Natriumbicarbonatlösung (3x50 ml), Salzlösung (2x80 ml) gewaschen und (über Na₃SO₄) getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen zurückbleibenden harten Schaum, 11 g. Der Rückstand wird in 7 ml Ethylacetat aufgenommen, 3 ml Hexan werden zugesetzt und die Lösung auf eine Kiselgelsäule gebracht und mit 1:1 Ethylacetat/Hexan eluiert. 15 Fraktionen

von jeweils 50 ml werden aufgefangen. Die Fraktionen 8-12 werden vereinigt und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt, das unter Hochvakuum einen nahezu weißen Schaum liefert, 5,3 g (49,5 %); ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (ζ) : 1,50 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 5,50 - 5,92 (m, 4H), 6,45 (bs, 1H), 7,35 (s, 5H) .

B. Unter einer Stickstoffatmosphäre werden zu 38 3 mg (1 mMol) Chlormethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat in 4 ml Aceton 33 mg (0,2 mMol) Kaliumjodid gegeben. Dieses Gemisch wird mit einer Lösung von 475 rag (1 mMol) Tetrabutylammoniumpenicillanat-1,1-dioxid in 4 ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch ändert sich von einer gelben Lösung zu einer trüb-rosa Farbe und kehrt allmählich zu einer gelben Lösung zurück. Nach etwa einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt, um 0,82 g Schaum zu liefern. Dieser wird in Ethylacetat aufgenommen, 2 g Kieselgel, werden zugesetzt und das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird auf eine Kieselgelsäule (8 g) gebracht, mit 1:1 Ethylacetat/Hexan eluiert, und die Fraktionen 7-12 werden vereinigt. Abziehen des Lösungsmittels ergab 260 mg (45 %) der Titel-.verbindung. Das IR-Spektrum (KBr) war mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch.

Beispiel 3

1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-phenoxyacetamido)penicillanat

Ein Gemisch aus 1,4 g Kalium-6-(2-phenoxyacetamido)penicillanat, 845 mg Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid, 20 ml Dimethylsulfoxid und einigen wenigen mg Natriumjodid wurde über Nacht bei ca. 25 C gerührt. Das Gemisch wurde in 140 ml Eiswasser gegossen und der pH auf 8,5 eingestellt. Das anfallende wässrige System wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, (über Na₃SO₄) getrocknet

und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 6 60 mg Rohmaterial.

Das Rohmaterial wurde an Kieselgel mit einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, und dies lieferte 230 mg des Titelprodukts (13 % Ausbeute). Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte eine Absorption bei 1786 cm . Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 7,4 (s), 5,85 (S), 5,45 (s), 5,05 (s), 4,6 (t), 4,43 (s), 4,4 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (s)"und 1,4 (s) ppm.

Beispiel 4

1 ,1 -Dioxopenicillanoylinethyl-e-ß-aininopenicillanat

In einen ausgeflammten Kolben werden 1,859 g (3,27 mMol) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-pheny!acetamido)penicillanat und 10 ml Methylenchlorid gebracht. Die anfallende Lösung wird auf -30°C gekühlt, 0,529 ml (6,54 mMol) Pyridin und 1,362 g (6,54 mMol) Phosphorpentachlorid werden zugegeben und das Gemisch 1 h bei -30°C, dann in einem Eisbad 40 min gerührt. Die anfallende klare gelbe Lösung wird auf -30 C gekühlt, Methanol (16 ml) wird langsam zugesetzt und das anfallende Gemisch bei dieser Temperatur 30 min gerührt, um eine Lösung von Iminoether (TII), Z = OCH,, zu ergeben. Dann werden 9 ml Wasser zu ' . der Lösung des Iminoethers gegeben und das anfallende/Gemisch im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird in kalte, 5%ige wässrige Natriümbicarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit kalter Salzlösung (5x25 ml) gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und das Lösungsmittel zu einem dünnen Öl eingeengt. Das Öl wird langsam zu kaltem Ethylether (75. ml) gegeben und in der Kälte unter Stickstoff 20 min gerührt. Der anfallende farblose Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und unter Hochvakuum getrocknet, um 552 mg des Titel-Amins zu ergeben. H-NxMR (CDCl₃) ppm (J): 1,33 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 2H), 4,33 (s, IH), 4,57 (m, 2H),

I I

5,16 (q, IH), 5,4.0 (d, 1H), 5,86 (s, 2H).

Wenn die obige Arbeitsweise wiederholt wird, ausgehend von 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-ö-(2-phenoxyacetamido)penicillanat, nach Beispiel 3 zur Verfügung gestellt, anstelle des entsprechenden 6-(2-Phenylacetamido)-penicillanat-Derivats, sind die Ergebnisse praktisch die gleichen. Ebenso ergibt die Verwendung irgend einer der folgenden wasserfreien Alkohole anstelle von Methanol bei den obigen Arbeitsweisen die Titelverbindung in gleicher Weise: Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Isobutanol, n-Butanol.

Die Verwendung von Chloroform, Aceton, Methylenchlorid oder Gemischen hiervon als Lösungsmittel bei den obigen Arbeitsweisen liefert die Titelverbindung in gleicher Weise.

Beispiel 5

1 , i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-Zb-^-amino^-phenylacetamido)7penicillanat-Hydrochlorid

A. In einen ausgeflammten Kolben werden 1,895 g (3,27 mMol) 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-o-(2-phenylacetamido)penicillanat und 10 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt, auf -35 ⁰C (Trockeneis/Aceton) gekühlt, 0,9 ml (7,03 mMol) Ν,Ν-Dimethylanilin und 0,7 5 g (3,6 mMol) Phosphorpentachlorid werden zugesetzt und das Gemisch wird bei -35 bis -30°C gerührt, bis alles Material gelöst ist (etwa 35 min). Zu der anfallenden klaren gelben Lösung werden 1,14 ml (28,1 mMol) Methanol gegeben, das Gemisch wird 15 min bei -22 bis -20°C gerührt, um den Iminoether (III), Z = OCH₃, zu ergeben. Hierzu werden 0,2 ml Wasser, gegeben, und es wird bei der gleichen Temperatur weitere 15 min weiter gerührt.

B. Das anfallende Gemisch, das 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-ß-aminopenicillanat enthält, wird auf -35 C gekühlt,

und 1,83 g (14,3 mMol) N,N-Dimethylanilin, dann 0,75 g (3,46 mMol) D(-)-2-Phenylglyeylchlorid-Hydrochlorid werden zugesetzt. Der anfallende dicke Brei wird 30 min bei -20°C gerührt, dann in eine Lösung von 0,240 g Natriumbicarbonat in 10 rnl Wasser von 20 C gegossen. Nach 10 min Rühren wird das Gemisch in einen Scheidetrichter gegossen, die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht mit 3 χ 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird zu einem gelben, harzartigen Öl eingeengt. Das Öl wird in Methylenchlorid (50 ml) aufgenommen und Hexan (ca. 100 ml) wird langsam zugesetzt, um einen klebrigen Feststoff auszufällen. Das Lösungsmittel wird dekantiert und der Feststoff im Vakuum zu 1,37 g (66 %) eines geschäumten Feststoffs getrocknet. Der Feststoff wird mit Ethylether (2x30 ml) verrieben, das Lösungsmittel dekantiert und der anfallende Feststoff in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und Hexan (30 ml) langsam zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min gerührt, unter Stickstoff filtriert und das feste Produkt im Vakuum getrocknet, um 1,19 g (57 %) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff, Schmp. 164-170⁰C (Zers.), zu ergeben.

Das NMR-Spektrum des Produkts (in DMS0-d_g) zeigte Absorptionen bei 9,4 Cd, 1H), 9,0 (breites s, 2H), 7,4 (m, 5H), 5,8 (s, 2H), 5,4 (m, 2H), 5,1 (breites' s, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,4 (s, 1H), 3., 6 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 1,4 (s, 3H) und 1,3 (s, 6H) ppm nach niederem Feld von Tetramethylsilan. Das IR-Spektrum des Produkts (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 3400, 2950, 1790, 1690, 1320 und 990 cm" . Das C-Proton-entkoppelte NMR-Spektrum des Produkts (in DMS0-d_g) zeigte Absorptionen bei 172,406, 171,931, 167,563, 166,131, 165,749, 133,622, 129,649, 129,015, 128,546, 127,873, 81,0634, 69,7087, 67,1798, 63,9624, 62,2723, 60,6689, 58,6824, 54,8879, 37,6945, 30,1372, 26,4151, 19,6717, 17,7702 nach niederem Feld von Tetramethylsilan.

C. Mit 1 , i-Dioxopenicillanoyloxyrnethyl-e- (2-phenoxyacetamide)) penicillanat als Ausgangsmateria.l bei der Arbeitsweise des obigen Teils A wurde 1,1-Dioxopenicillanöyloxymethyl-ö-ß-aminopenicillanat ebenso erhalten. Dessen Acylierung nach der Arbeitsweise des obigen Teils B liefert ebenso die Titelverbindung.

Beispiel 6

1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-o-ZD-^-amino-^-phenyl-acetamidcQ./penicillanat-Hydroc.hlorid

Zu 0,055 ml Ethylchlorformiat und 1 Tropfen N-Methylmorpholin in 5 ml Aceton bei -15°C wurden auf einmal 164 mg Kalium-Nil -methyl-2-methoxycarbonylvinyl) -D-2-amino-2-phenylacetat gegeben. Bei -20 bis -5°C wurde weitere 30 min gerührt, dann wurde das Gemisch erneut auf -20 C rückgekühlt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde dann eine Lösung von 353 mg (0,76 mMol) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-aminopenicillanat in 10 ml Chloroform gegeben. Das anfallende Gemisch wurde 15 min bei -20 C gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen, überschüssiges Chloroform und Wasser wurden zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser vom pH 8,5 und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und darauf (über Na₂SO.) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 3 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser gelöst und der pH.bei O⁰C auf 1,5 eingestellt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 C aufbewahrt und dann ein Überschuß von 1:1 Ethylacetat/Diethylether und 5 ml Wasser zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht zweimal mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Lösung wurde dann lyophilisiert, um.100 mg der Titelverbindung zu ergeben.

Das NMR-Spektrum des Produkts (DMSO-dg/D 0) zeigte Absorptionen bei 7,48 (m, 5H), 5,9 (m, 2H), 5,47 (m, 2H), 5,05 (m, 2H),

4,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,45 (m, 6H) und 1,36 (m, 6H) ppm nach niederem Feld von internem Tetramethylsilan. Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1800-1735 und 1685 cm

Beispiel 7

1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl~6-/£)-(2-amino-2-p-hydroxyphenylacetamidoJJ'-penicillanat-Hydrochlorid

Zu einer Lösung von 341 mg (0,629 mMol) Tetrabutylammonium-D- [2-(1-methyl-2-methoxycarbonylvinyl-amino)-2-p-hydroxyphenyl/acetat in 5,0 ml Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre wird 1 TropfenN-Methylmorpholin gegeben, das Gemisch auf -20 C gekühlt und nach 5 min Rühren bei dieser Temperatur mit 0,060 ml (0,628 mMol) Ethylchlorformiat versetzt. Es wird weitere 10 min gerührt, und eine Methylenchloridlösung von 276 mg (0,598 mMol) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-ß-aminopenicillanat (in Beispiel 4 erhalten) wird bei -30°C zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, während es sich auf Raumtemperatur erwärmen kann. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgezogen, der Rückstand in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser (pH 6,8) aufgenommen. Die wässrige Phase wird.mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen und (über Na-SO.) getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 375 mg (96 %) Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in Aceton (10 ml) aufgenommen, Wasser (4ml) zugesetzt und das Gemisch auf pH 1,6. eingestellt. Aceton wird abgedampft, der Rückstand zweimal mit Ethylether gewaschen und die wässrige Schicht gefriergetrocknet, um .250 mg (64%) gereinigtes Produkt zu ergeben. H-NMR (DMSO-dg) ppm (S): 1,38-1,50 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,5 (s, 1H) 4,97

(s, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,5 (m, 2H), 5,92 (m, 2H), 7,08 (m, 4H).

IR. (KBr): ß-Lactam-Peak bei 1780 cm"¹.

Herstellung A Chlormethyl-penicillanat-i,1-dioxid

Ein Gemisch aus 4,66 g Penicillansäure-1,1-dioxid, 50 ml Dichlormethan und 35 ml Wasser wurde mit genügend Tetrabutylammoniumhydroxid (40%ig in Wasser) behandelt, um einen pH von 6,0 zu ergeben. Die Dichlormethan-Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit frischem Dichlormethan (2x50 ml) extrahiert. Die organische Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu 10,1 g Tetrabutylammoniumsalz von Penicillansäure-1,1-dioxid eingeengt.

Das obige Tetrabutylammonium-penicillanat-1,1-dioxid wurde zu 50 ml Chlorjodmethan gegeben und das Reaktionsgemisch konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt und an 200 g Kie'selgel mit Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatography ert, wobei alle 30 see 12 ml-Schnitte genommen wurden. Die Fraktionen 41-73 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 3,2 g Titelverbindung zu ergeben.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 1,5 (s, 3H), _: 1,66 (s, 3H)₇ 3,42 (d, 2H), 4,38 "(s, 1H), 4,6 (t, 1H) und 5,7 (dd, 2H) ppm.

Herstellung B

Tetrabutylammonium-D~/2-(i-methyl-2-methoxycarbonylvinylamino)-2- (4-hydroxyphenyl)acetat

Zu 300 ml Dichlormethan werden 30 g 4-Hydroxy-phenylglycin und 50 ml Wasser gegeben. Hierzu wird 40%iges wässriges Tetrabutylammoniumhydroxid gegeben, um das Gemisch auf pH 8,5 einzustellen. Es kann sich trennen, die obere Schicht wird entfernt, mit Natriumsulfat gesättigt, mit Dichlormethan extrahiert und die

P.C. (ChRe) 6584

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For

gekennzeichnet dadurch, daß

a) eine Verbindung der Formel

R^4-CONH

worin R C_ßHcCH2 oder CgH₅OCH₂ ist, unter wasserfreien Bedingungen mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels und eines tertiären Amins bei einer Temperatur von -70 bis 20°C zur Bildung eines Iminohalogenids zusammengebracht,

Claims

vereinigten organischen Schichten (über Na₃SO₄) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Tetrabutylammonium-4-hydroxyphenylglycin wird zu 150 ml Methylacetoacetat gegeben
und das Gemisch 10 min auf etwa 65°C erwärmt. Die Titelverbindung wird nach Kühlen erhalten. Sie wird durch Filtrieren gesammelt, mit Ethylether gewaschen und luftgetrocknet.

b) das Iminohalogenid mit einem primären Alkohol der

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Formel R OH, worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, bei einer Temperatur von -70 bis 0 C zur Bildung eines Iminoethers zusammengebracht und

c) der Iminoether mit Wasser bei einer Temperatur von -70 bis Ö C zusammengebracht wird.
2. Verfahren nach Punkt 1., gekennzeichnet dadurch, daß R 0,.Hj-CH-, das Halogenierungsmittel Phosphorpentachlorid und das tertiäre Amin Pyridin oder Ν,Ν-Dimethylanilin ist.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in den Stufen a) bis c) die Temperatur etwa -40 bis -20 C ist.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel Dichlormethan ist.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R Methyl,. Ethyl oder η-Butyl ist.