PL142735B1 - Process for preparing penicillanoyloxymethyl-6-beta-aminopenicillinate 1,1-dioxide - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 1,1-dwutlenku penicylanoiloksymetylo-6|3-ami- nopenicylianu o wzorze 1, o dzialaniu przeciw- bakteryjnym. 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego (sulbactam), jak podano w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych nr 4 234 579 jest efektywnym inhibitorem P-laktamaz i zwiazkiem o dzialaniu pdzeciwbakte- ryjnym.Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych nr 4 244 951 oraz nr 4 342 772 dotycza dwuestrów o wzorze 4, wT którym Ra oznacza atom wodoru lub pewne grupy acylowe znanych zwiazków o dzia¬ laniu przeciwbakteryjnym. Na przyklad, Ra moze oznaczac grupe 2-fenyloacetylowa, 2-fenoksyacety- lowa, D-2-amino-2-fenyloacetylowa lub D-2-amino- 2-/p-hydroksyfenylo/-acetylowa. Podano tam takze sposoby wytwarzania wymienionych powyzej zwiazków, w których Ra oznacza grupe acylowa przez acylacje 6-amino zwiazku o zworze 4, w którym Ra oznacza atom wodoru.Ten ostatni zwiazek otrzymywano przez sprzega¬ nie odpowiednich pochodnych 1,1-dwutlenku kwa¬ su penicylanowego oraz kwasu 6-aminopenicyla- nowego, w którym grupa aminowa jest oslonieta, a nastepnie usuniecie oslaniajacej grupy z otrzy¬ manego produktu o wzorze 4, w którym Ra ozna¬ cza grupe oslaniajaca, np. benzyloksykarbonylowa.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 896 110 opisano sposób wytwarzania kwasu 6-arni- 25 30 nopenicylanowego przez reakcje naturalnych pe¬ nicylin, takich jak penicylina G lub penicylina V, z halogenkiem fosforu w celu zabezpieczenia gru¬ py karboksylowej, reakcje z halogenkiem kwaso¬ wym celem otrzymania odpowiedniego iminohalo- genku penicyliny, a nastepnie reakcje tego imino- halogenku z alkoholem celem otrzymania imino- eteru i nastepnie jego hydrolize.Wedlug wynalazku nowy sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku penicylanoiloksymetylo-6 p-aminope- nicylinianu o wzorze 1 obejmuje etapy kontakto¬ wania zwiazku o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe C0H5CH2 lub C6H5OCH2, w warunkach bez¬ wodnych z czynnikiem chlorowcujacym w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego i równomolowej ilosci trzeciorzedowej aminy w tem¬ peraturze od —70 do 20°C, celem otrzymania imi- nohalogenku o wzorze 3, w którym R1 ma podane znaczenia, Z oznacza atom chloru; kontaktowania wymienionego iminohalogenku z pierwszorzedo- wym alkoholem o wzorze R2OH, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla (np. metylowy, etylowy, n-butylowy), w temperaturze od —70 do 0°C, dla otrzymania imi- noeteru o wzorze 3, w którym Z oznacza grupe OR2; kontaktowania wymienionego iminoeteru z woda w temperaturze —70 do 0°C dla otrzymania pozadanego produktu o wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku posiada przewage nad metodami stosowanymi poprzednio dla otrzy-3 mania sprzezonej aminy o wzorze 1, gdyz natural¬ ne penicyliny, penicylina G lub penicylina V, nie musza byc. deacylowane i grupa aminowa oslania¬ na jest przed reakcja sprzegania z odpowiednia pochodna 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego.W sposobie obecnym naturalna penicylina musi byc jedynie przeksztalcona w sól np. sodu, a ta sprzezona z np. 1,1-dwutlenkiem penicylinianu chlorometylu celem otrzymania substratu o wzo¬ rze 2, który jest nastepnie deacylowany sposo¬ bem wedlug wynalazku. Okreslenie czynnik chlo¬ rowcujacy uzyty w tym opisie oznacza zwiazek, który latwo przeksztalca wyjsciowy amid o wzo¬ rze 2 w odpowiedni iminohalogenek w warunkach natychmiastowej reakcji bez powaznej degradacji substratu lub broduktu. Przykladami takich chlo¬ rowcujacych' .zwiazków sa pieciochlorek fosforu, fosgen, tlenochlorek fosforu, tlenobromek fosforu i chlorek kwasu szczawiowego. Szczególnie ko¬ rzystnym zwiazkiem chlorowcujacym jest piecio- cllorek fosforu.Szczególnie korzystnymi aminami trzeciorzedo¬ wymi w sposobie wedlug wynalazku sa pirydyna oraz N,N-dwumetyloanilina.Cennym zwiazkiem posrednim w sposobie we¬ dlug wynalazku jest zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym R1 ma znaczenie podane poprzednio, Z ozna¬ cza atom chloru lub grupe OR2, w której R2 ma znaczenie podane poprzednio. Jest to zwiazek no¬ wy.Szczególnie korzystna jako R2 jest grupa mety¬ lowa.Wynalazek dotyczy pochodnych kwasu penicy- lanowego, których strukture przedstawia wzór 5.We wzorze tym linia przerywana (»») laczaca podstawnik; ze zwiazkiem dwupierscieniowym wskazuje, ,. ze podstawnik znajduje sie ponizej plaszczyzny pierscienia. Podstawnik taki znajduje sie -w konfiguracji a. Odwrotnie, gruba linia (M) laczaca podstawnik z podwójnym pierscieniem wskazuje, ze podstawnik znajduje sie nad plasz¬ czyzna pierscienia. Te ostatnia konfiguracje ozna¬ cza sie jako konfiguracje (3. Linia ciagla, uzyta tutaj, dla oznaczenia polaczenia podstawnika z podwójnym pierscieniem wskazuje, ze podstawnik moze wystepowac w konfiguracji a lub {5.Reakcje wyjsciowego zwiazku o wzorze 2 z czyn¬ nikiem chlorowcujacym, zdefiniowanym powyzej, prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczal¬ nika i trzeciorzedowej aminy.Przykladami takich rozpuszczalników sa chloro- form^ chlorek metylenu, dwuchlorometan i cztero- wcdorofuran. Szczególnie korzystnymi rozpuszczal¬ nikami sa chloroform i chlorek metylenu.Zadowalajace' wyniki mozna otrzymac stosujac róznorodne alifatyczne, aromatyczne i aralkylotrze- ciorzedowe aminy, na przyklad pirydyne, trójety- loamine, etylo-dwuizopropylamine, N,N-dwumetylo- aniline, NjN-dwuetyloaniline, pirydyne, pikoline, N^rnetylomorfoline itd., ale szczególnie korzystny¬ mi aminami trzeciorzedowymi sa pirydyna i N,N- -dwumetyloaniliria.Korzystny zakres temperatury dla pierwszego etapu procesu wytwarzania opisanego w wynalaz¬ ku obejmuje temperature od okolo —70 do 20°C, a zwlaszcza od okolo—40 do —20°C.Zwiazek o wzorze 2, rozpuszczony w obojetnym rozpuszczalniku oziebia sie do temperatury w ko- 5 rzystnym zakresie podanym wyzej. Do tego zwiaz¬ ku dodaje sie trzeciorzedowa amine i czynnik chlo¬ rowcujacy. Zwiazki te mozna dodawac w szerokim zakresie stosunków molarnych zaleznie od ilosci zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, korzystnie od ilosci równomolarnych do stosunku 1:5:10 (zwiazek o H wzorze 2 : czynnik chlorowcujacy : amina trzecio¬ rzedowa), a szczególnie korzystny stosunek mo- larny tych zwiazków wynosi 1:1—2:2.Powstajacego posredniego iminohalogenku, zwy¬ kle, nie izoluje sie ale roztwór zawierajacy go uzy- 15. wa bezposrednio w nastepnym etapie w celu otrzymania odpowiadajacego iminoeteru o wzorze 3, w którym Z oznacza grupe OR2, w której R2 okres¬ lono powyzej. Reakcje przemiany iminol^alogenku w iminoeter prowadzi sie przez dodanie przynaj- 20 mniej równomolowej ilosci alkoholu pierwszorze- dowego R2OH w temperaturze od —70 do 0°C.Iminoeter powstaje w tych warunkach, w krót¬ kim czasie, np. od okolo 10 minut do 6 godzin. Po¬ wstajacy roztwór posredniego iminoeteru laczy sie 25 z woda mieszajac reakcyjna mieszanine przez go¬ dzine lub krócej w tmperaturze od —70 do 0°C.Powstajacy 1,1-dwutlenek penicylanoiloksymety- lo-6P-aminopenicylinianu izoluje sie nastepnie zna¬ nym sposobem. Na przyklad mieszanine reakcyjna 80 zateza sie, pozostalosc przemywa roztworem wo¬ doroweglanu sodu aby zobojetnic pozostale kwa¬ sy i ekstrahuje rozpuszczalnikiem niemieszajacym sie z woda, otrzymujac pozadany 6-amino zwiazek o wzorze 1 przez odparowanie ekstraktu. 55 Mieszanine reakcyjna zawierajaca 6-amino zwia¬ zek (wzór 1) mozna acylowac przed izolowaniem i oczyszczaniem produktu. Na przyklad, mieszani¬ ne reakcyjna po etapie hydrolizy mozna acylowac chlorowodorkiem chlorku D-/-/-2-fenyloglicylu lub 40 chlorowodorkiem chlorku D-/-2-/4-hydroksyfenylo/ /glicylu znanymi sposobami, aby otrzymac 6-acylo zwiazki o wzorze 4, które sa uzytecznymi zwiaz¬ kami o dzialaniu przeeiwbakteryjnym.Podane dalej przyklady wykonania wynalazku 45 i preparatów pomocniczych przedstawiono dla lep¬ szego zilustrowania opisu. Widmo jadrowego mag¬ netycznego rezonansu (NMR) mierzono dla roz¬ tworów w deuterowanym chloroformie (CDC13) lub deuterowanym dwumetylosulfotlenku (DMSO-d6), 50 polozenie pasm oznaczano w czesciach na milion (ppm) stosujac czterometylosilan jako wzorzec we¬ wnetrzny. Dla okreslenia ksztaltu poszczególnych pasm stosowano nastepujace skróty: bs (szeroki singlet), s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kwar- 55 tet), m (multiplet).Przyklad I. Otrzymywanie 1,1-dwutlenku pe- x nicylanoiloksymetylo-6-/2-fenyloacetamido/penicy- linianu Do wysuszonej w plomieniu kolbki z mieszadel- 60 kiem magnetycznym, w atmosferze azotu, dodano 0,7 g 2,48 mmoli) 1,1-dwiutlenku penicylinianu chlo¬ rometylu oraz 2 ml dwumetylosulfotlenku. Po wy¬ mieszaniu w celu rozpuszczenia mieszaniny dodano 972 mg (2,73 mmoli) 6-fenyloacetamidopenicylinia- 65 nu. sodowego rozpuszczonego w 2,5 ml dwumetylo-142 735 5 sulfotlenku, a nastepnie dodano 41 ml (0,25 immoli) jodku potasu. Otrzymana mieszanine mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodano 30 ml zimnego octanu etylu. Mieszanine przemyto zimna solanka (3X30 ml) i zimna woda (1X30 ml). Polaczone warstwy wodne ponownie przemyto zimnym octanem etylu. Polaczone war¬ stwy organiczne osuszono nad sierczanem sodu.Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymano 1,29 g produktu w po- staci twardej piany o zabarwieniu brazowym, Jed- nogramowa próbke piany oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej na 10 g zelu krzemion¬ kowego stosujac do wymywania mieszanine 1:1 octan etylu/heksan.Frakcje zawierajace produkt polaczono i odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 370 mg zwiazku wymienionego w tytule. Widmo jadrowego rezonansu magnetycznego (1H-NMR) w deuterowanym chloroformie (CDCls) ppm (delta) dawalo absorpcje przy 1,4-1,48 (m), 1,62 (s), 3,45 (d), 3,65 (s.), 4,45 (s), 4,65 (t), 5,3—5,8 (m), 5,9 (s). 6,3 (d) i 7,4 (s). Widmo w podczerwieni (KBr): 1783 cm-1.Przyklad II. Otrzymywanie 1,1-dwutlenku pe- mcylanoiloksymetylo-6-/2-fenyloacetamido/penicy- linianu A. 6-/2-fenyloacetamido/penicylinian chlorometylu Do 10 g (0,028 mola) 6-/2-fenyloacetamido/penicy- linianu sodu dodano 100 ml, wody, 200 ml chlorku metylenu i 10,092 g (0,0309 mola) 85°/o chlorku czte- ¦robutyloamonowego, mieszanine mieszano w tem¬ peraturze pokojowej przez pól godziny i przelano do rozdzielacza. Warstwy rozdzielano, wodna war¬ stwe ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metyle¬ nu i polaczone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatezono pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac 16,6 g miekkiej substancji sta¬ lej o zabarwieniu brazowym. Do tej substancji do¬ dawano 50 ml . chlorojodometanu i mieszanine mieszano w atmosferze azotu przez noc.Otrzymany metny roztwór zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac oleista pozostalosc.Olej ten rozpuszczono w 150 ml octanu etylu, prze¬ myto kolejno woda (5X80 ml), normalnym kwasem siarkowym (3X50 ml), 5°/o wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego (3X50 mi), solanka (2X80 ml) ,i osuszono nad siarczanem sodu. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymano 11 g pozostalosci w postaci twar¬ dej piany. \ Pozostalosc te rozpuszczano w 7 ml octanu ety¬ lu, dodano 3 ml heksanu i roztwór umieszczono w kolumnie z zelem krzemionkowym przemyto mie¬ szanina octanu etylu : heksan 1:1. Zebrano 15 frakcji po 50 ml. Frakcje 8—12 polaczono i zate¬ zono pod zmniejszonym cisnieniem do oleistej po¬ zostalosci o zabarwieniu. zóltym, która przy "wyso¬ kiej prózni przechodzila w bezbarwna piane, 5,3 g (49,5%). ^H-NMR (CDC18) ppm (delta): 1,50 (s, 6H), ,3,60 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 5,50 do 5,92 (m, 4H), 6,45 (bs, 1H), 7,35 (s, 5H).B. W atmosferze azotu, do 383 mg (1 mmola) 6-y2-fenyloacetamido/penicylinianu chlorometylu w 4 ml acetorfu dodano 33 jmg (0,2 mmoia) jodku po- 6 tasu. Do mieszaniny tej dodano roztwór zawiera¬ jacy 475 mg (1 mmol) 1,1-dwutlenku penicyliniami czterobutyloamonu w 4 ml acetonu. Mieszanina reakcyjna zmienila zabarwienie — roztwór zólty 5 przeszedl w roztwór mglisto rózowy i stopniowo powrócilo zabarwienie zólte Po mieszaniu przez okolo jedna godzine, mieszanine reakcyjna zate¬ zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 0,82 g piany. Rozpuszczano ja w octa- M nie etylu, dodano 2 g zelu krzemionkowego i mie¬ szanine odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Sucha pozostalosc umieszczano na ko¬ lumnie z zelem krzemionkowym (8 g), eluowano mieszanina 1:1 octan etylu heksan i frakcje 7—12 15 polaczono. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 260 mg (45%) zwiazku wymienionego w tytule. Widmo w pod¬ czerwieni (KBr) bylo identyczne z otrzymanym dla produktu z przykladu I. 20 Przyklad III. Otrzymywanie l,l-dwutlenku_ penicylanoiloksymetylo-6-/2-fenoksyacetamido/pe- nicylinianu Mieszanine 1,4 g 6-/2-fenoksyacetamido/pendcyli¬ manu potasu, 845 mg 1,1-dwutlenku penicylinianu 25 chlorometylu, 20 ml dwumetylosuifotlenku i kilka miligramów jodku sodu mieszano w temperaturze okolo 25°C przez noc. Mieszanine wlewano do 140 ml lodowatej wody i doprowadzano pH do war¬ tosci 8,5. Otrzymany wodny uklad ekstrahowano 30 octanem etylu, ekstrakt polaczono, przemyto wo¬ da, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymywano 660 mg surowego produktu, który chromatografowano na zelu krzemionokowym, uzywajac do eluowania 35 mieszanine 1:1 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 230 mg zwiazku wymienionego w tytule (13% wydajnosci). Widmo w podczerwieni (Tabletka KBr) wykazalo absorpcje przy 1786 cm-1. Widmo jadrowego rezonansu magnetycznego , (CDC1*) wy- 40 kazywalo absorpcje przy 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45 (s), 5,05 (s), 4,6 (t), 4,43 (s), .4,4 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (s) i 1,4 (s) ppm.Przyklad IV. Otrzymywanie 1,1-dwutlenku penicylanoiloksymetylo-6 (3-aminopenicylinianu 45 Do wysuszonej w plomieniu kolbki dodano 1,859 g (3,27 mmoli) 1,1-dwutlenku penicylanoiloksymety- lo-6-/2-fenyloacetamido/-penicylinianu i 10 ml chlor¬ ku metylenu. Otrzymany roztwór schlodzono do temperatury —30°C, dodano 0,529 ml (6,54 mmoli) 50 pirydyny i 1,362 g (6,54 mmoli)r pieciochlorku fosfo¬ ru i mieszanine mieszano w temperaturze —30°C przez jedna godzine, a nastepnie w lazni lodowej przez 40 minut. Otrzymany klarowny roztwór o za¬ barwieniu zóltym oziebiono do temperatury —30°Cf 55 powoli dodano do niego metanol (16 ml), a powsta¬ jaca mieszanine mieszano w tej temperaturze przez 30 minut celem otrzymania roztworu iminoeteru (wzór 3, Z=OCHs). Do roztworu iminoeteru do¬ dano 9 ml wody i otrzymana, mieszanine zatezorco 60 pod zmniejszonym cisnieniem. Zatezona mieszanine wlano do zimnego 5% wodnego roztworu wodoro¬ weglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu, Polaczone warstwy organiczne przemyto zimna so¬ lanka (5X25 ml), osuszono nad siarczanem magne- « zu i rozpuszczalnik odparowano otrzymujac rzadM142 735 7 dej. Olej ten dodano powoli do zimnego eteru me¬ tylowego (75 ml) i mieszano w zimnie, w atmosfe¬ rze azotu, prze 20 minut. Otrzymany bezbarwny osad odsaczono i osuszono pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac 552 mg zwiazku wymienionego w tytule. *H-NMR (CDC1,) ppm (delta): 1,33 (s. 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,4—3,7 (m, 2H), 4,33 (d, 1H), 5,86 (s, 2H).Kiedy opisane (powyzej postepowanie powtó¬ rzono stosujac jako material wyjsciowy 1,1-dwu¬ tlenek penicylanoiloksymetylo-6-/2-fenoksyacetami- do/-penicylinianu otrzymany w przykladzie III, w miejsce odpowadajacej 6-/2-fenyloacetamido/ po¬ chodnej penicylinianu, uzyskano zasadniczo takie same wyniki. Podobnie, uzycie zamiast metanolu jednego z nastepujacych bezwodnych alkoholi eta¬ nol, n-propanol, izopropanol, izobutanol, n-butanol w opisanym otrzymywaniu wymienionego w tytule zwiazku daje podobne wyniki.Uzycie chloroformu, acetonu, chlorku metylenu lub mieszanin tych rozpuszczalników w opisanej powyzej metodzie pozwala na otrzymanie w po¬ dobny sposób zwiazku wymienionego w tytule.Przyklad V. Chlorowodorek 1,1-dwutlenek pe- nicylanoiloksymetylo-6-[D-/2-amino-2-fenyloaceta- mido/]-penicylinianu A. Do wysuszonej w plomieniu kolbki dodano 1,895 g (3,27 mmoli) 1,1-dwutlenku penicylanoilo- ksymetylo-6-/2-fenyloacetamido/penicyliniami i 10 ml chlorku metylenu. Mieszanine mieszano w atmor- sferze azotu, oziebiono do temperatury ^35°C (su¬ chy lód/aceton), dodano 0,9 ml (7,03 mmoli) N,N- ^dwumetyloaniliny oraz 0,75 g (3,6 mmoli) piecio- chlorku fosforu i mieszanine mieszano w tempera¬ turze —35 do —30°C az do rozpuszczenia calego materialu (okolo 35 minut). Do otrzymanego kla¬ rownego roztworu o zabarwieniu zóltym dodano 1,14 ml (28,1 mmoli) metanolu, mieszanine mie¬ szano w temperaturze —22 do —20°C przez 15 mi¬ nut otrzymujac iminoeter (wzór 3/ Z=OCH|). Na¬ stepnie dodano 0,2 ml wody i mieszanie konty¬ nuowano w tej samej temperaturze przez dodatko¬ we 15 minut.B. Powstajaca mieszanine, zawierajaca 1,1-dwu¬ tlenek penicylanoiloksymetylo-6-p-aiminopenicyli- nianu oziebiono do temperatury —35°C i dodano 1,83 g (14,3 mmoli) N,N^dwumetyloaniliny, a nastep¬ nie 0,75 g (3,46 mmoli) chlorowodorku chlorku D/-/-2- ^fenyloglicylu. Otrzymana gesta zawiesine miesza¬ no w temperaturze —20°C przez 30 minut, a na¬ stepnie przelano w temperaturze 20°C, do 0,240 g wodoroweglanu sodu w 10 ml wody. Po mieszaniu przez 10 minut, mieszanine przelano do rozdzie¬ lacza, rozdzielano warstwy i wodna warstwe ekstrahowano 3X20 ml chlorku metylenu. Orga¬ niczne warstwy polaczono, przemyto solanka i osu¬ szono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpusz¬ czalnik odparowano i otrzymano ciagnacy sie olej o zabarwieniu zóltym. Olej ten rozpuszczano w chlorku metylenu (50 ml) i dodawano powoli hek¬ san (okolo 100 ml) aby wytracic kleisty osad.Rozpuszczalnik zdekantowano a osad osuszono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 1,37 g (66f/») pienistego osadu. Osad ten roztarto z eterem ety- * lowym (2X30 ml), rozpuszczalnik zdekantowano, a otrzymany osad rozpuszczono w 25 ml chlorku metylenu. Roztwór oziebiono w lazni suchy lód/ /aceton, dodano powoli heksan (30 ml). Mieszanine 5 mieszano przez 10 minut odsaczono w atmosferze azoitu i osad osuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 1,19 g (57f/») zwiazku wymienio¬ nego w tytule w postaci stalej, o zabarwieniu jasno-zóltym, temperaturze topnienia 164—170°C w (z rozkladem).Widmo jadrowego rezonansu magnetycznego pro¬ duktu (w dwumetylosulfotlenku-d6) wykazalo ab¬ sorpcje przy 9,4 (d, 1H), 9,0 (szerokie s, 2H), 7,4 (m, 5H), 5,8 (s, 2H), 5,4 (m, 2H), 5,1 (szerokie s, 2H), W 4,5 (s, 1H), 4,4 (s, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 1,4 (s, 3H) i 1,3 (s, 6H) ppm; wzorzec wewnetrz¬ ny — czterometylosilan.Widmo produktu w podczerwieni (tabletka KBr) wykazalo absorpcje przy 3400, 2950, 1790, 1690, 20 1320 i 990 cm-1. Widmo 18C NMR z rozprzezonymi protonami (w dwumetylosulfotlenku-nde) wykazalo absorpcje przy 172, 406, 171, 931, 167, 563, 166, 131, 165, 749. 133, 622, 129, 649, 129, 015, 128, 546, 127. 873, 81,0634, 69,7087, 67,1798, 63,9624, 62,2723, 60,6689, 25 58,6824, 54,8879, 37,6945, 30,1372, 26,4151, 19,6717, 17,7702, przy uzyciu — czterometylosilanu jako wzorca wewnetrznego.C. Zastosowanie jako materialu wyjsciowego 1,1-dwutlenku penicylanoiloksymetylo-6-/2-fenokso- 30 acetamido/-penicylinianu w postepowaniu opisanym powyzej, w czesci A, pozwolilo takze na otrzyma¬ nie 1,1-dwutlenku penicylanoiloksymetylo-6-(3-ami- nopenicylanianu. Acylacja tego ostatniego, jak opi¬ sano powyzej w czesci B, pozwolila na otrzymanie * zwiazku wymienionego w tytule.Przyklad VI. Otrzymywanie chlorowodorku 1,1-dwutlenku penicylanoiloksymetylo-6-[D-/-2-ami- no-2-fenyloacetamido/1-penicylinianu Do 0,055 ml chloromrówczanu etylowego i 1 krc- 40 pli N-metylomorfoliny w 5 ml acetonu w tempe¬ raturze —15°C dodano w jednej porcji 164 mg N-/l-metylo-2-metoksykarbonylowinylo/-D-2-amino- -2-fenylo-octanu potasu. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temperaturze —20°C do —5°C 45 a nastepnie mieszanine ponownie oziebiono do tem¬ peratury —20°C. Do tej mieszaniny reakcyjnej do¬ dano roztwór zawierajacy 353 mg (0,76 mmoli) 1,1-dwutlenku penicylanoiloksymetylo-6-aminopeni- cylinianu w 10 ml chloroformu. Otrzymana mie- 50 szanine mieszano w temperaturze —20°C przez 15 minut i pozostawiono, aby ogrzala sie do tem¬ peratury pokojowej. Dodano nadmiar chloroformu i wody i rozdzielono warstwy. Organiczna warstwe przemyto woda o pH 8,5, a nastepnie nasyconym 55 roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczano w mieszaninie 3 ml czterowodorofuranu i 2 ml wody i pH doprowa- 80 dzano do 1,5 w temperaturze 0°C. Mieszanine po¬ zostawiono w temperaturze 0°C przez 30 minut, potem dodano nadmiar mieszaniny 1 :1 octanu etylu i eteru etylowego oraz 5 ml wody. Warstwy rozdzielano, wodna warstwe przemyto dwukrotnie «5 eterem etylowym. Wodny roztwór zlofilizowano142 735 9 otrzymujac 100 mg zwiazku wymienionego w ty- tytule.Widmo jadrowego rezonansu magnetycznego pro¬ duktu (dwumetylosulfotlenek-d6/D«0) . wykazalo absorpcje przy 7,48 (m, 5H), 5,9 (m, 2H), 5,47 (m, 2H), 5 05 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,45 (m, 6H) i 1,36 (m, 6H) czesci na milion (ppm); wzorzec wewnetrzny — czterometylosilan. Wj,dmo w podczerwieni (KBr) wykazalo absorpcje przy 1800—1735 oraz 1685 cm-1.Przyklad VII. Chlorowodorek 1,1-dwutlenku penicylanoiloksymetylo-i5-[D-/2-amino-2-hydroksy- fenyloacetamido/]-penicylinianu Do roztworu zawierajacego 341 mg (0,0629 mmoli) [D-/2-(l-metylo-2Hmetoksykarbonylowinyloamino)- -2-p-hydroksyfenylo]octanu czterobutyloamonu w 5 ml acetonu, w atmosferze azotu, dodano jedna krople N-metylomorfoliny, mieszanine oziebiono do temperatury —20°C. Po 5 minutach mieszania, w tej temperaturze, dodano 0,060 ml (0,628 mmoli) chloromrówczanu etylu. Mieszanie kontynuowano przez 10 minut i dodano roztwór chlorku mety¬ lenu zawierajacy 276 mg (0,598 mmoli) 1,1-dwu¬ tlenku penicylanodloksymetylo-6-p-aminopenicyli- nianu (otrzymanego w przykladzie IV) w tempe¬ raturze —30°C.Mieszanine mieszano pozwalajac jej ogrzac sie do temperatury pokojowej. Nastepnie rozpuszczal¬ niki odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dodano mieszanine octanu etylu i wody (pH=6,8). Wodna warstwe ekstrahowano octanem etylu i polaczone organiczne warstwy przemyto solanka i suszono nad siarczanem sodu..Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymano 375 mg (96%) surowego produktu. Rozpuszczono go w 10 ml acetonu do¬ dano 4 ml wody i doprowadzano pH mieszaniny do 1,6. Aceton odparowano, pozostalosc przemyto dwukrotnie eterem etylowym, wodna warstwe zlofilizowano otrzymujac 250 mg (64*/o) oczyszczo¬ nego produktu. Widmo jadrowego rezonansu magne¬ tycznego (dwumtylosulfotlenek-de) produktu wyka¬ zalo absorpcje: 1,38—1,50 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,97 (s, 1H) 5,07 (m, 1H), 5,5 (m, 2H), 5,92 (m, 2H), 7,08 (m, 4H), czesci na milion (delta). Widmo w podczeriweni (KBr): pasmo 0-laktamu przy 1780 cm-1.Przyklad VIII. 1,1-Dwutlenek chlorometylo- ^penicylinianu Mieszanine 4 66 g 1,1-dwutlenku kwasu penicy¬ linowego, 50 ml chlorku metylenu i 3£ ml wody doprowadzano do pH 6,0 za pomoca 40Vo wodnego roztworu wodorotlenku czterobutyloamoniowego.Warstwe chlorku metylenu oddzielano, a wodna warstwe ekstrahowano swiezym chlorkiem mety¬ lenu (2X50 ml). Polaczone warstwy organiczne osu¬ szono nad siarczanem sodu i zatezono otrzymujac 10,1 g soli czterobutyloamoniowej 1,1-dwutlenku kwasu penicylinowego.Do 50 ml chlorojodometanu dodawano otrzyma¬ ny powyzej 1,1-dwutlenek penicylinianu czterobu¬ tyloamoniowego i reakcyjna mieszanine mieszano 10 przez noc w temperaturze otoczenia. Nastepnie re- akcyjha mieszanine zatezono do polowy objetosci, pod zmniejszonym cisnieniem i chromatografowa- no na 200 g zelu krzemionkowego uzywajac do 5 elucji mieszanine octan etylu/heksan, zbierano 12 ml frakcje co 30 sekund. Frakcje 41—73 po-" laczono i zatezono do sucha otrzymujac 3,2 g zwiazku wymienionego w tytule.Widmo jadrowego rezonansu magnetycznego io (CDClt) wykazalo ofosorpcje przy -1,5 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 4 38 (s, 1H), 4,6 (t, 1H) i 5,7 (dd, 2H) czesci na milion. - Przyklad IX. D-[2-/l-metylo-2-metoksykarbo- nylowinylóamino/-2-/4-hydroksyfenylo/]octan cztero- !5 butyloamoniówy Do 300 ml chlorku metylenu dodano 30 g 4-hy- droksyfenyloglicyny i 50 ml wody. Nastepnie do¬ prowadzano pH tej mieszaniny do 8,5 za pomoca 40*/« wodnego roztworu wodorotlenku czterobutylo- 23 amoniowego. Mieszanine pozostawiono dla rozdzie¬ lenia sie warstw, po czym górna warstwe usunieto, nasycono siarczanem sodu, wyekstrahowano chlor¬ kiem metylenu. Polaczone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod 25 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc — sól cztero- butyloamoniowa 4-hydroksyfenyloglicyny dodano do 150 ml acetylooctanu etylu i mieszanine ogrze¬ wano przez 10 minut w temperaturze okolo 65°C.Po oziebieniu otrzymano zwiazek wymieniony w 30 tytule. Odsaczono go, przemyto osad eterem etylo¬ wym i osuszono na powietrzu.Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku penicylano- iloksymetylo-6 P-aminopenicylinianu o wzorze 1, znamienny tym, ze kontaktuje sie zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupe C6H5CH2 lub CgH5OCH2, w warunkach bezwodnych 40 z czynnikiem chlorowcujacym w obecnosci obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego i trzeciorzedo¬ wej -aminy, w temperaturze od —70°C do 20°C, utworzony iminohalogenek kontaktuje sie z pierw- szorzedowym alkoholem o wzorze R2OH w którym 45 R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, w temperaturze —70°C do 0°C? po czym utworzony iminoeter kontaktuje sie z woda w temperaturze —70°C do 0°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze 50 w przypadku stosowania zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R1 oznacza grupe C6H5CH2 jako czynnik chlorowcujacy stosuje sie pieciochlorek fosforu a jako amine trzeciorzedowa pirydyne lub N,N-dimetyloaniline. 55 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze —40 do —20°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu. 60 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie alkohol o wzorze R2OH, w którym R* oznacza grupe metylowa, etylowa lub n-butylowa.142 735 0 'C0CH2QC^ *W. .e£H* CHin/5v,—¦ 0^-N "-coCHiOCT 0 ^ ttzcr3 R«NK_^S CH3 CHV°^ O COCHjOC^ O ^ CH3 "'COOH Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku penicylano- iloksymetylo-6 P-aminopenicylinianu o wzorze 1, znamienny tym, ze kontaktuje sie zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupe 1. C6H5CH2 lub CgH5OCH2, w warunkach bezwodnych 40 z czynnikiem chlorowcujacym w obecnosci obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego i trzeciorzedo¬ wej -aminy, w temperaturze od —70°C do 20°C, utworzony iminohalogenek kontaktuje sie z pierw- szorzedowym alkoholem o wzorze R2OH w którym 45 R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, w temperaturze —70°C do 0°C? po czym utworzony iminoeter kontaktuje sie z woda w temperaturze —70°C do 0°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze 50 w przypadku stosowania zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R1 oznacza grupe C6H5CH2 jako czynnik chlorowcujacy stosuje sie pieciochlorek fosforu a jako amine trzeciorzedowa pirydyne lub 3. N,N-dimetyloaniline. 55

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze —40 do —20°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu. 60

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie alkohol o wzorze R2OH, w którym R* oznacza grupe metylowa, etylowa lub n-butylowa.142 735 0 'C0CH2QC^ *W. .e£H* CHin/5v,—¦ 0^-N "-coCHiOCT 0 ^ ttzcr3 R«NK_^S CH3 CHV°^ O COCHjOC^ O ^ CH3 "'COOH Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz PL PL PL