DE3520514C2

DE3520514C2 - Verfahren zur Herstellung von Aminohydroxycephamcarboxylaten

Info

Publication number: DE3520514C2
Application number: DE3520514A
Authority: DE
Inventors: Yoshio Hamashima; Fumitaka Takami
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1984-06-08
Filing date: 1985-06-07
Publication date: 1996-02-01
Anticipated expiration: 2005-06-08
Also published as: KR920005830B1; GB2159817A; IT8567535A1; GB2159817B; DE3520514A1; GB8513657D0; KR860000301A; FR2565590B1; IT1183883B; FR2565590A1; US4647658A; IT8567535A0

Description

Die Erfindung betrifft die Reduktion von 3-Oxocepham- Verbindungen zu 3-Hydroxycepham-Verbindungen bei niedriger Temperatur.

Die Cepham- oder Cephem-Verbindungen der Erfindung besitzen eine 7-Amidogruppe und eine 4-Carbonsäurealkylestergruppe.

Die 7-Amidogruppe ist eine auf dem Penicillin- oder Cephalosporingebiet bekannte Acylamidogruppe und ist unter den Bedingungen der Erfindung stabil. Beispiele für in der 7-Amidogruppe eingebaute Acylreste sind durch die folgenden Strukturformeln wiedergegeben:

(in denen R¹⁰ eine Phenylgruppe oder einen fünfgliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Ring, wie eine Thienyl-, Thiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch R¹¹;
R¹¹ bis zu 8 Kohlenstoffatomen hat und ein Wasserstoffatom, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Alkylureido-, Alkoxycarbonylamino-, Aralkoxycarbonylamino- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom sein kann; und
R¹² ein Halogenatom oder einen der Reste Alkyl-R¹¹-, O-Alkyl-R¹¹- oder ein S-Alkyl-R¹¹- bedeutet, wobei die Alkylreste bis zu 5 Kohlenstoffatomen aufweisen).

Der Aralkylrest im 4-Carbonsäurearalkylester hat 7 bis 15 Kohlenstoffatome und ist leicht abspaltbar (z. B. Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylester).

Das Verfahren der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxycepham-4-carbonsäurearalkylestern. Es erfolgt durch die Reduktion des entsprechenden 3-Oxocepham-4-carbonsäurearalkylesters oder seines Enolats mit einem Alkalimetallborhydrid in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -80°C bis -30°C.

Diese Reaktion ist an sich aus der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Sho 49-49989 bekannt. Es wurde jedoch festgestellt, daß die Reduktion eines Aralkylesters unter den bekannten wäßrigen Bedingungen eine Spaltung der Estergruppierung unter Freisetzung von Arylalkohol ergibt und zu einer niedrigeren Ausbeute des gewünschten Esters führt. Überraschenderweise führt aber die Abkühlung der Reaktionslösung auf eine Temperatur unterhalb des in der erwähnten Patentveröffentlichung angegebenen Bereichs, nämlich auf etwa -50°C in einem nichtwäßrigen organischen Lösungsmittel, zu einer Reduktion mit hoher Ausbeute ohne Nebenreaktionen (siehe Tabelle 1).

Temperaturabhängigkeit der NaBH₄-Reduktion
Temperatur
Ausbeute
0\|15%
-10	30%
-30	65%
-50	84%
-70	96%

Reaktionsbedingungen
NaBH₄: 2 Äquivalente
CH₂Cl₂: 7 Teile
MeOH: bis zu 4 Teile
Dauer: 30 Minuten

Das vorgenannte inerte organische Lösungsmittel ist ein wasserfreies, vorzugsweise polares organisches Lösungsmittel, z. B. ein niedriges Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol), Dialkylamid oder dergleichen, wenn nötig zusammen mit einem inerten Lösungsmittel (z. B. Halogenkohlenwasserstoffe oder Äther).

Die bevorzugten Alkalimetallborhydride sind Lithium-, Natrium- oder Kaliumborhydrid.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein 7-Amido- 3-oxocepham-4-carbonsäurearalkylester oder sein Enolat in einem wasserfreien Lösungsmittel (vorzugsweise ein N,N-Dialkylalkanamid oder ein Gemisch eines Halogenkohlenwasserstoffs und eines niedrigen Alkanols (3 bis 30 v/w) gelöst und nach Erniedrigung der Temperatur auf einen Wert von -80 und -30°C (vorzugsweise -75 bis -40°C), mit einem Alkalimetallborhydrid (1 bis 20 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente) gemischt. Nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten bis 20 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden) erhält man den gewünschten 7-Amido-3- hydroxycepham-4-carbonsäurearalkylester. Das Produkt kann in der nachstehend beschriebenen Reaktion III, Absatz 1 oder 2 als Startmaterial eingesetzt werden.

Wenn nötig, können ein Reaktionsbeschleuniger (z. B. Essigsäure) oder ein inertes Gas (z. B. Stickstoff) eingesetzt werden. Das Reaktionsgemisch kann gerührt werden und andere übliche Maßnahmen, die für den gleichmäßigen Ablauf einer Reaktion sorgen, können angewendet werden.

Das Produkt der vorstehend beschriebenen Reaktion (7-Amido-3-hydroxycepham-4-carbonsäurearalkylester) kann in einem organischen Lösungsmittel (5 bis 20 v/w) bei -60 bis 30°C 1 bis 8 Stunden lang mit einem Dehydrierungsmittel (z. B. 1 bis 3 Moläquivalente eines Alkyl- oder Aryl- Sulfonylhalogenids und 1 bis 10 Moläquivalente Trialkylamin umgesetzt werden. Es wird der entsprechende 7-Amido-3-cephem-4- carbonsäurearalkylester erhalten.

Das Produkt der vorstehend beschriebenen Reduktion (7-Amido-3-hydroxycepham-Verbindung) kann auch bei -40 bis 10°C 1 bis 150 Stunden lang mit einem Acylierungsmittel zu einer 7-Amido-3-acyloxycepham-Verbindung umgesetzt werden.

Das Produkt der vorstehend beschriebenen Reaktion (7-Amido-3-acyloxycepham- 4-carbonsäurearalkylester) wird bei -10 bis 20°C 5 bis 30 Stunden lang mit einer Base (z. B. Trialkylamin) behandelt. Die dabei in üblicher Weise erfolgende Abspaltung des Acyloxyrestes ergibt den 7-Amido-3-cephem-4-carbonsäurearalkylester.

Von dem 7-Amido-3-cephem-4-carbonsäurearalkylester kann die Schutzgruppe unter Verwendung einer Lewis- Säure und eines Protonenfängers, gemäß der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Sho-52-106891, leicht entfernt werden. Die dabei erhaltene Carbonsäure ist ein wirksames antibakterielles Cephalosporin.

Einige der so hergestellten 3-Hydroxycepham-4-carbonsäureester sind auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung von an Position 3 nicht substituierten Cephalosporinen bekannt.

Wenn nicht anders angegeben, wird jede der vorstehend beschriebenen Reaktionen üblicherweise bei -80 bis -30°C (vorzugsweise -50 bis -30°C) für 10 Minuten bis 10 Stunden in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Falls nötig, wird die Reaktion auch unter Rühren und/oder Trocknen durchgeführt. Auch andere übliche Veränderungen können angewendet werden.

Die für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittel können ein Kohlenwasserstoff (z. B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol, oder Xylol), ein Halogenkohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichloräthan, Trichloräthan, oder Chlorbenzol), ein Äther (z. B. Diäthyläther, Methylisobutyläther, Anisol, Dioxan oder Tetrahydrofuran), ein Ester (z. B. Äthylacetat, Isobutylacetat oder Methylbenzoat), ein Nitril (z. B. Acetonitril oder Benzonitril), ein Amid (z. B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorotriamid), eine Carbonsäure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure), eine organische Base (z. B. Diäthylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Collidin oder Chinolin), ein Alkohol (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol oder Benzylalkohol), oder ähnliche technische Lösungsmittel sein. Auch eine geeignete Mischung derselben kann eingesetzt werden.

Die gewünschten Produkte können auch dem Reaktionsgemisch durch Entfernung von Verunreinigungen (z. B. nicht umgesetztes Ausgangsmaterial, Nebenprodukte oder Lösungsmittel) mit Hilfe von üblichen Verfahren (z. B. Extraktion, Abdampfen, Waschen, Konzentrieren, Ausfällen, Filtrieren oder Trocknen) und anschließendes Aufarbeiten nach üblichen Verfahren (z. B. Adsorption, Elution, Destillation, Ausfällung, Trennung oder Chromatographie) erhalten werden.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Die Mengen der Reagenzien sind in Gewichtsteilen oder Moläquivalenten pro β-Lactam-Ausgangsmaterial angegeben. Im Verlauf der Aufarbeitung können die Lösungen über Natriumsulfat getrocknet werden oder unter vermindertem Druck konzentriert werden.

Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
BOC = tert.-Butoxycarbonyl; Bz = Benzyl; Bu-t = tert.-Butyl
Cbz = Carbobenzoxy; Me = Methyl; Ph = Phenyl.

Beispiel

1. 3-Oxo-7β-phenylacetylaminocepham-4-carbonsäurediphenylmethylester (1) oder sein Enolat wird in einem Gemisch von 6,5 Teilen Dichlormethan und 4 Teilen Methanol unter Stickstoff und Kühlung auf -53°C gelöst und bei -57 bis -53°C innerhalb von 7 Minuten mit 4 Äquivalenten Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei der gleichen Temperatur belassen und dann nach und nach zunächst mit 1,4 Teilen Eisessig und anschließend mit 10 Teilen Wasser bei der gleichen Temperatur versetzt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Der Extrakt wird mit 5prozentigem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 4 Teilen Dichlormethan und 1,7 Teilen n-Hexan umkristallisiert. Es wird 3-Hydroxy-7β-phenylacetyl- aminocepham-4-carbonsäurediphenylmethylester (2) mit einer Ausbeute von 89,7% erhalten.

2. Um Verbindung (2) zu erhalten, können als Lösungsmittel für die vorstehende Umsetzung anstelle des Gemisches von Methanol und Dichlormethan auch Gemische von Äthanol und Chloroform (Ausbeute 78%), von Methanol und Dichlormethan (Ausbeute 81%), oder ein Gemisch von Methanol, Äthanol und Dichlormethan (Ausbeute 96%) bei einer Temperatur von -80 bis -35°C eingesetzt werden.

3. Zu einer bei -50°C unter Stickstoff hergestellten Lösung von 3-Hydroxy-7β-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (1) in 9,5 Teilen Dimethylformamid (getrocknet) über Molekularsieben) werden bei einer Temperatur von -53 bis -48°C über einen Zeitraum von 3 Minuten 4 Äquivalente Natriumborhydrid zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten bei der gleichen Temperatur werden nach und nach zunächst 1,4 Teile Eisessig und dann 10 Teile Wasser zum Gemisch zugegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 4 Teilen Dichlormethan und 1,7 Teilen n-Hexan umkristallisiert. Es wird der 3-Hydroxy-7β-phenylacetylaminocepham- 4-carbonsäurediphenylmethylester (2) mit einer Ausbeute von 76,3% erhalten. F. 196 bis 198°C (Zers.).

IR (Nujol) ν: 3450, 3300, 1765, 1740, 1645 cm⁻¹.
NMR (CD₃SOCD₃) δ: 2,8∼3,2 (m, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,77 (d, J=6Hz, 1H), 5,13 (d, J=4,5Hz, 1H), 5,40 (dd, J₁=4,5Hz, J₂=9Hz, 1H), 6,10 (d, J=9Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,23∼7,33 (m, 15H) ppm.

Elementaranalyse: C₂₈H₂₆N₂O₅S
ber. (%): C 66,92; H 5,21; N 5,57; S 6,38;
gef. (%): C 66,82; H 5,19; N 5,70; S 6,35.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Amido-3-hydroxycepham- 4-carbonsäurealkylestern, dadurch gekennzeichnet, daß der entsprechende 7-Amido-3-oxocepham-4-carbonsäurearalkylester oder sein Enolat mit einem Alkalimetallborhydrid in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -80 bis -30°C reduziert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallborhydrid Lithium-, Natrium- oder Kaliumborhydrid ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte organische Lösungsmittel ein im wesentlichen wasserfreies niedriges Alkanol aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol und/oder ein Dialkylamid ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte organische Lösungsmittel zusätzlich einen Halogenkohlenwasserstoff oder Äther enthält.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit 1 bis 5 Äquivalenten eines Alkalimetallborhydrids im Temperaturbereich von -75 bis -40°C über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt wird.