DE2824575A1 - 1,3-dithietan-2-carbonsaeuren sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 1,3-Dithietan-2-carbonsäurederivate, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von hochwirksamen Penicillin- und Cephalosporinderivaten geeignet sind, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, genauer angegeben bezieht sich die Erfindung auf neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch aktiven Penicillin- und Cephalosporinderivaten geeignet sind, sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, eine neue Klasse von chemischen Zwischenprodukten zur Verfügung zu stellen, die leicht in Penicilline und Cephalosporine wie auch in andere therapeutisch verwendbare Substanzen überführt werden können.

Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung von neuen Verbindungen zur Verfügung zu stellen.

Verschiedene Untersuchungen sind bereits durchgeführt worden, um Acylgruppen in die Aminogruppe in der 6-Position oder 7-Po- sition von Penicillin oder Cephalosporin einzuführen. Einige dieser Untersuchungen beschreiben heterocyclische Verbindungen. Zum Beispiel wird in der

US-PS 3 271 407 Isothiazolylessigsäure beschrieben.

Auch ist ein Beispiel von heterocyclischen Essigsäuren, in die ein Cephalosporinring eingeführt wurde, bekannt, 1,3-Dithiol-2-on-4-ylessigsäure ist bekannt (vgl. US-PS 4 034 090; GB-PS 1 468 102; DE-PS 2 529 300; FR-PSS 2 311 548 und 2 311 546).

Da jedoch die 1,3-Dithietan-2-carbonsäure mit einem 1,3-Dithietanring, der ein viergliedriger Ring mit zwei Schwefelatomen ist, eine direkt an den heterocyclischen Ring gebundene Carboxylgruppe besitzt, bildet die Carbonsäure neue Acylgruppen, die bisher niemals in die Aminogruppe von Penicillin oder Cephalosporin eingeführt worden sind.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Formel I dargestellt

I,

worin R[hoch]1 eine Carboxylgruppe oder deren funktionellen Derivatrest darstellt, der substituiert sein kann; R[hoch]2 bedeutet eine Carboxylgruppe oder deren funktionellen Derivatrest, der substituiert vorliegen kann, ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoylgruppe, R[hoch]4S(O)[tief]n Gruppe (worin R[hoch]4 eine niedere Alkylgruppe darstellt und n null, 1 oder 2 bedeutet), eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Aroylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine Sulfamoylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest; und R[hoch]3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.

Die funktionellen Derivatreste der Carboxylgruppe in dieser Er- findung bedeuten zum Beispiel Carbonsäure-niedere-alkylesterreste, Carbonsäurearalkylesterreste, eine Carbamoylgruppe, eine Carbazoylgruppe, eine Cyanogruppe etc. Die niedere Alkylgruppe in dieser Erfindung ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methylgruppe, Äthylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, tert-Butylgruppe etc. Beispiele für die Arylgruppe sind die Phenylgruppe, Naphthylgruppe etc. Beispiele für die Aroylgruppe sind die Benzoylgruppe, Naphthoylgruppe etc. als heterocyclische Verbindungen, die die heterocyclischen Reste bilden, kommen 5-gliedrige und 6-gliedrige Ringverbindungen mit Kohlenstoffatom, Sauerstoffatom, Schwefelatom und/oder Stickstoffatom als das Heteroatom oder Atome in Frage z.B. Pyrrolring, Pyridinring, Pyrimidinring, Thiazolring, Isothiazolring, Oxazolring, Pyridazinring, Thiadiazolring, Oxadiazolring, Triazolring, Tetrazolring, Furanring, Thiophenring, Pyranring, Thiopyranring etc.

Beispiele für die niedere Alkenylgruppe sind die Vinylgruppe, Allylgruppe, 1-Propenylgruppe, Isopropenylgruppe etc.

Weiterhin, wenn die Reste, dargestellt durch R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]4 einen Substituenten haben können, können sie einen solchen Substituenten aufweisen. Beispiele sind die Hydroxyalkylgruppe, Alkoxyalkylgruppe, Carboxylalkylgruppe, Arylalkylgruppe, Hydroxyphenylgruppe, Alkoxyphenylgruppe, N-Monoalkylcarbamoylgruppe, N,N-Dialkylcarbamoylgruppe, Hydroxypyridylgruppe, Methylpyridylgruppe, Alkylthiothiadiazolylgruppe etc.

Die Verbindungen dieser Erfindung werden beispielsweise durch Umsetzen des Äthylen-1,1-dithiols mit der allgemeinen Formel II

II,

worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, mit Dihalogenessigsäure oder ihrem niederen Alkylester mit der allgemeinen Formel III

III,

worin X ein Halogenatom darstellt und R[hoch]3 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I hat.

Es wird bevorzugt, die Umsetzung unter Verwendung der Verbindung mit der Formel II auszuführen und eine äquimolare oder überschüssige molare Menge der Verbindung mit der Formel III in einem Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht beeinträchtigt, in Gegenwart einer Base unter Kühlung oder unter Erhitzen auszuführen.

Beispiele für das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Butanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethoxyäthan, Anisol, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylanilin etc. Beispiele für in dieser Reaktion verwendete Basen sind z.B. Pyridin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin, ein Alkalimetall (z.B. metallisches Kalium etc.), ein Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid etc.), ein Alkyllithium (z.B. Methyllithium, tert-Butyllithium etc.), Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumdiisopropylamin etc.

Das bevorzugte Halogenatom in der Verbindung mit der Formel III ist ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom. Falls R[hoch]3 in der allgemeinen Formel III ein Wasserstoffatom ist, kann das Alkalimetallsalz der Verbindung, z.B. das Natriumsalz, Kaliumsalz etc. der Verbindung, für die Umsetzung verwendet werden.

Wenn R[hoch]3 in der allgemeinen Formel I eine niedere Alkylgruppe ist, kann die Verbindung mit der Formel I in die Verbindung mit der Formel I, in der R[hoch]3 ein Wasserstoffatom ist, durch Zersetzung der Verbindung in dem vorstehend genannten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure etc., überführt werden.

Wenn R[hoch]1 und/oder R[hoch]2 der allgemeinen Formel I eine Carbamoylgruppe ist, kann die Verbindung mit der Carbamoylgruppe in die Verbindung mit einer Cyanogruppe mittels Durchführung der Dehydratationsreaktion in dem vorstehend genannten organischen Lösungsmittel in der Gegenwart von z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Thiocylchlorid, Sulfunylchlorid etc. durchgeführt werden.

Die Vorrichtungen mit der Formel II, die als Ausgangsmaterial in dieser Erfindung verwendet werden, umfassen sowohl bekannte als auch neue Verbindungen, und sie können durch Umsetzung der Verbindung mit der allgemeinen Formel

IV,

worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, mit Schwefelkohlenstoff in einem vorstehend beschriebenen organischen Lösungsmittel in Gegenwart der vorstehend schon genannten Base unter Kühlung oder Erhitzen hergestellt werden.

Die so erhaltene Verbindung mit der Formel I kann dann nach bekannten Methoden zur Bildung eines Säureamids mit der Aminogruppe in der 6-Position des Penicillinringes oder der 7-Position des Cephalosporinringes eingeführt werden. Es können so wertvolle Antibiotika hergestellt werden.

Beispiele der Verbindungen, die erhalten wurden unter Verwendung von Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I als Ausgangsmaterial, werden nachfolgend beschrieben. Es wird auch die antibiotische Aktivität der Umsetzungsprodukte angegeben. Aus diesen Angaben ist ersichtlich, dass es sich bei den Verbindungen dieser Erfindung um wertvolle Zwischenprodukte handelt.

Diese Verbindungen wurden gemäß der Arbeitsweise wie in den Referenzbeispielen 1 und 2 angegeben, hergestellt

Referenzbeispiel 1:

(a) In 15 ml Methylenchlorid wurden 0,340 g 4-[1-(tert-Butoxycarbonyl)äthyliden]1,3-dithietan-2-carbonsäure und 0,206 g Pyridin aufgelöst. Unter Rühren der Lösung in einem Eiswasserbad wurden 0,284 g Phosphorpentachlorid zu der Lösung hinzugegeben. Die Umsetzung wurde in einer Stunde bei einer Temperatur unterhalb 10° C ausgeführt. Dann wurde nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf -50° C eine Lösung von 0,690 g 7 kleines Beta-Amino-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-großes Delta[hoch]3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben. Dann wurde 1,6 ml Pyridin tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt, und das Gemisch wurde eine Stunde bei Temperaturen von -30° C bis -40° C umgesetzt.

Nach beendeter Umsetzung wurden 10 ml 5 normale Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch unter 0° C hinzugegeben. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet. Dann wurde Methylenchlorid abdestilliert. Es wurde 1,1 g Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden dann 0,490 g (Ausbeute 47% karamelartiges 7 kleines Beta-{4-[1-(tert-Butoxycarbonyl)äthyliden]-1,3-dithietan-2-yl}carboxamido-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- großes Delta[hoch]3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester durch Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und n-Hexan im Volumenverhältnis 1 : 1 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D[tief]6-DMSO)

(b) In 25 ml Anisol wurden 0,44 g des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Unter Kühlung der Lösung unter 5° C mit Eiswasser wurde 7,5 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Die Umsetzung wurde eine Stunde bei 5 - 10° C durchgeführt. Anisol und überschüssige Trifluoressigsäure wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Zugabe von Äther in ein Pulver überführt. Nach dem Abtrennen des Pulvers durch Filtration wurde das Pulver gut mit Äther gewaschen. Es wurden 0,271 g (Ausbeute 86,7%) hellgelbes Pulver aus 7 kleines Beta-[4-(Carboxyäthyliden)-1,3-dithietan-2-yl]carboxamido-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl- großes Delta[hoch]3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D[tief]6-DMSO)

Infrarotspektrum
<NichtLesbar>

(cm[hoch]-1)

1870 (Lactam)

Referenzbeispiel 2

(a) In 20 ml Methylenchlorid wurden 0,714 g 4-(tert-Butoxycarbonylmehtylen)-1,3-dithietan-2-carbonsäure aufgelöst. Dann wurde 0,454 g Pyridin zu der Lösung hinzugefügt. Anschließend wurde die Lösung unter 5° C abgekühlt. Dann wurde 0,630 g Phosphorpentachlorid zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde eine Stunde bei einer Temperatur unter 10°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf etwa -50° C abgekühlt. Dann wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 1,5 g 7 kleines Beta-Amino-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- großes Delta[hoch]3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 15 ml Methylenchlorid tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Dann wurden 3 ml Pyridin hinzugefügt, und die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei -30° C bis -35° C durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurden 20 ml 6 normaler Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb 0° C hinzugefügt. Die gebildete Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit der Methylenchloridschicht vereinigt, und das Gemisch wurde zweimal mit je 20 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden

1,89 g eines braunen Karamelrückstandes erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,308 g 7 kleines Beta-[(4-tert-Butoxycarbonylmethylen)-1,3-dithietan-2-yl]carboxamido-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-großes Delta[hoch]3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und n-Hexan im Volumenverhältnis 2 : 1 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D[tief]6-DMSO)

(b) In 1,7 ml Anisol wurden 0,3 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur unter -5° C wurde 5,1 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu der Lösung bei einer Temperatur unter 0° C hinzugefügt. Danach wurde die Reaktion 30 Minuten bei 0 - 5° C und dann 30 Minuten bei 5 - 10° C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden Anisol und Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Zugabe von Äther pulverisiert. Das Pulver wurde mit Äther gut gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,1584 g schwach gelbes pulvriges 7kleines Beta-[4-(Carboxymethylen)-1,3-dithietan-2-yl]carboxamido-7kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-großes Delta[hoch]3-cephem-4- carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D[tief]6-DMSO)

Beispiel 1

In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,1 g Dinatrium-2,2-bis(methoxycarbonyl)äthylen-1,1-dithiolat suspendiert. Nach Zugabe von 2,2 g Natriumdibromacetat zu der Suspension wurde das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde auf pH 3,5 - 4,0 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther vermischt und filtriert. Es wurden 1,5 g 4-[bis(Methoxycarbonyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D[tief]6-DMSO)

Beispiel 2

Durch Anwenden des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 1 angegeben, wurden unter Verwendung von Dinatrium-2,2-bis(tert-butoxycarbonyl)äthylen-1,1-dithiolat, 4-[bis(tert-Butoxycarbonyl)methylen]-1,3,dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D[tief]6-DMSO)

Beispiel 3

Zu 15,6 g einer 15%igen Kalium-tert-butylat tert-Butanol-Lösung wurden 4 g tert-Butylphenylacetat hinzugefügt, dann wurde 1,6 g Schwefelkohlenstoff unter Rühren bei Zimmertemperatur zugefügt.

Nach Durchrühren des Gemisches während 15 Minuten wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und dann 31,2 g einer 15%igen Kalium-tert-butylat tert-Butanol-Lösung zu dem Gemisch zugefügt. Dann wurden 2,7 g Dichloressigsäure tropfenweise zu dem Gemisch bei 30 - 40° C hinzugefügt, es wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt, um die Reaktion zu beenden.

Dann wurde nach Zugabe von Dichloressigsäure zu dem Reaktionsgemisch - bis das Gemisch schwach alkalisch wurde - das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Eiswasser vermischt und mit Äther gewaschen. Dann wurden 0,5 ml 3 normale Chlorwasserstoffsäure zu dem Gemisch hinzugefügt, das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Zu dem Extrakt wurden weitere 0,5 ml 3 normale Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, und die Arbeitsweise wurde weiter wiederholt. Jede erhaltene Extraktfraktion wurde mittels Silikageldünnschichtchromatographie geprüft. Die Fraktionen, die das gewünschte Material enthielten, wurden gesammelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde etwa 1 g 4-(kleines Alpha-tert-Butoxycarbonylbenziliden)-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D[tief]6-DMSO)

Beispiel 4

Durch Behandlung von tert-Butyl-4-tert-butoxyphenylacetat wie im Beispiel 3 angegeben, wurde 4-(4-tert-Butoxy-kleines Alpha-tert-butoxycarbonylbenziliden)-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Beispiel 5

Durch Behandlung des tert-Butyldimethylcarbamoylacetats, wie im Beispiel 3, wurde 4-[(tert-Butoxycarbonyl)-dimethylcarbamoyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

Beispiel 6

Durch Behandeln von tert-Butyl-3-pyridylacetat - wie im Beispiel 3 angegeben - wurde 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(3-pyridyl)-methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D[tief]6-DMSO)

Beispiel 7

Durch Behandlung von tert-Butyl-3-butensäure wie im Beispiel 3 angegeben, wurde 4-(1-tert-Butoxycarbonyl-2-propen-1-yliden)-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Beispiel 8

Zu 150 ml tert-Butanol wurden 4,8 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) hinzugefügt. Dann wurden 15,8 g tert-Butylacetoacetat in kleinen Anteilen zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde 7,6 g Schwefelkohlenstoff unter Eiskühlung zugefügt, das Gemisch wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurden 4,8 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) in kleinen Anteilen unter Eiskühlung hinzugegeben.

Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt, 16,7 g Kaliumdichloracetat wurden zu dem Gemisch zugefügt, es wurde 2 weitere Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Äthylacetat und 200 ml Eiswasser durchgemischt. Das Gemisch wurde auf pH 3 - 4 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildete organische Schicht wurde mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert.

Der Natriumhydrogencarbonatextrakt wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 3 - 4 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml eines Gemisches aus Petroleumäther und Äther im Volumenverhältnis 10 : 1 gewaschen und in 5 ml Äther aufgelöst. Dann wurden 50 ml Petroleumäther allmählich in kleinen Anteilen zugefügt. Die dadurch ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 10 g 4-[(Acetyl)(tert-butoxycarbonyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

Beispiel 9

In 100 ml tert-Butanol wurden 1,58 g metallisches Kalium aufgelöst. Nach Zugabe von 10 g tert-Butyl-5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-acetat wurde das Gemisch 20 Minuten durchgerührt. Dann wurden 3,25 g Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Gemisch im Verlaufe von 10 Minuten zugefügt. Nach Durchrühren der Mischung für eine Stunde wurde 4,55 g Kalium-tert-butylat allmählich in das Gemisch gegeben, dann wurde 20 Minuten durchgerührt. Hierauf wurden 6,83 g Kaliumdichloracetat zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde dann 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 300ml Äthylacetat und 200 ml Eiswasser gemischt. Das Gemisch wurde auf pH 3-4 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt, die gebildete organische Schicht wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit 1000 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Der Natriumhydrogencarbonatextrakt wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 3-4 mit 5 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dann mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde 1 g 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung von Chloroform und danach eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 50 : 1 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

Beispiel 10

In ein Gemisch aus 2,2 g tert-Butylbenzoylacetat und 20 ml tert-Butanol wurden 0,24 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) und 0,6 ml Schwefelkohlenstoff zu der Lösung bei 15 - 20° C hinzugefügt. Es wurde 40 Minuten durchgerührt, dann wurde 0,24 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) zu dem Gemisch unter Rühren während einer Stunde hinzugefügt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 1,52 g Natriumdichloracetat hinzugefügt, und anschließend wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 30 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure zu dem gebildeten Rückstand wurde das Produkt mit 30 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe eines Gemisches aus Benzol und n-Hexan im Volumenverhältnis 3 : 1 zu dem gebildeten Rückstand wurden 0,9 g gelbliche Kristalle aus 4-[(Benzoyl)(tert-butoxycarbonyl)-methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Schmelzpunkt : 147 - 148° C (unter Zersetzung)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 4,5 g tert-Butylmethoxyacetat und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu einer Lithiumdiisopropylaminlösung, hergestellt durch Zugabe von 18,2 ml einer 15%igen n-Butyllithium-Hexanlösung zu einem Gemisch aus 3 g Diisopropylamin und 20 ml Tetrahydrofuran bei Temperaturen von -40° C bis -70° C hinzugegeben. Nach Zugabe von 0,9 ml Schwefelkohlenstoff bei einer Temperatur unter -40° C wurde das erhaltene Gemisch 20 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch die Hälfte der erhaltenen Lithiumdiisopropylaminlösung und die Hälfte des Schwefelkohlenstoffs bei Temperaturen von -40° C bis -70° C hinzugefügt, um die Umsetzung durchzuführen. Ein Viertel der vorstehenden Menge der Lithiumdiisopropylaminlösung und ein Viertel der vorstehenden Menge des Schwefelkohlenstoffs wurden weiter zu dem Gemisch hinzugefügt, um die Umsetzung herbeizuführen. Dann wurden 9 g Natriumdijodacetat zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Man lässt die Temperatur allmählich unter Rühren während einer Stunde auf 0 - 5° C ansteigen und weiter für eine Stunde auf Raumtemperatur ansteigen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 20 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure zu dem gebildeten Rückstand wurde das Produkt mit 100 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 5,6 g 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methoxy)- methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthanol im Volumenverhältnis 10 : 2-5 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

Beispiel 12

In 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,96 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) suspendiert. Nach tropfenweiser Zugabe eines Gemisches aus 20 ml tert-Butanol und 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu der Suspension wurde das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde zu dem Gemisch ein Gemisch aus 1,62 g tert-Butylmethylthioacetat und 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 3-5°C hinzugefügt, und nach 30 Minuten wurde 0,6 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur hinzugefügt. Anschließend wurde 50 Minuten gerührt. Dann wurden 3,34 g Natriumdijodacetat zu dem Gemisch bei Temperaturen unter 7° C hinzugegeben. Es wurde 50 Minuten unter Eiskühlung umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 50 ml Eiswasser aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal jeweils mit Äther gewaschen. Die gebildete wässerige Schicht wurde abgetrennt und auf pH 2 mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer

Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und 1,3 g öliges 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methylthio)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis als Eluiermittel wurden erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

Beispiel 13

Durch Behandeln von 3,4 g tert-Butyläthylthioacetat wie im Beispiel 12 angegeben, wurde 4,05 g öliges 4-[(tert-Butoxycarbonyl)-(äthylthio)methylen]1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

Beispiel 14

In einem 100 ml Dreihalskolben wurden 40 ml Dimethoxyäthan und 10 ml Tetrahydrofuran zusammen durch Destillation von Sauerstoff befreit. Unter Kühlen des Gemisches unter -70°C mittels eines Trockeneis-Acetonbades im Stickstoffstrom wurde 1 ml n-Isopropylcyclohexylamin und 3,43 ml 15%ige n-Butyllithium-n-Hexanlösung zu dem Gemisch hinzugefügt. Dann wurde nach Zugabe von 0,65 g tert-Butylpropionat die Reaktion etwa 30 Minuten bei einer Temperatur unter -70°C unter Rühren ausgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise 0,332 ml Schwefelkohlenstoff bei Temperaturen von -75° C bis -73° C im Verlaufe von etwa 30 Minuten hinzugefügt. Die Umsetzung wurde für 10 Minuten bei Temperaturen unter -70° C fortgesetzt und dann wurde 3,4 ml einer 15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei Temperaturen unter -70° C im Verlaufe von etwa 30 Minuten hinzugefügt. Nach Ausführung der Umsetzung für 15 Minuten bei Temperaturen unter -70° C wurde Natriumdijodacetat durch vorherige Umsetzung von 0,24g 50%igem öligen Natriumhydrid und 1,56 g Dijodessigsäure in 10 ml Dimethoxyäthan unter Eiskühlung erhalten und zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt.

Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde kalter Äther hinzugefügt. Der Rückstand wurde mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit gut gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Es wurden 1,42 g braunes öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und 0,5 g öliges 4-[1-(tert-Butoxycarbonyl)äthyliden]-1,3-dithietan-2-carbonsäure wurde durch Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis 95:5:2 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D[tief]6-DMSO)

Infrarotspektrum(cm[hoch]-1):

2970 (tert-Butyl),

2520-2650 (-COOH),

1640-1740 (-COO-tert-Butyl, -COOH),

1360, 1250, und 840 (tert-Butyl)

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 80 ml Dimethoxyäthan und 20 ml Tetrahydrofuran wurden beide durch Destillation vom Sauerstoff befreit, unter -70°C im Stickstoffstrom abgekühlt. Dann wurde 2 ml N-Isopropylcyclohexylamin und 6,86 ml 15%ige n-Butyllithium n-Hexanlösung hinzugefügt. Darauffolgend wurden 1,16 g tert-Butylacetat tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben. Dann wurde die Umsetzung für 30 Minuten bei einer Temperatur unter -70°C ausgeführt, dann wurde 0,664 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von etwa 30 Minuten bei einer Temperatur unter -72°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch färbte sich hellgelb. Nach Fortsetzung der Reaktion für 20 Minuten bei einer Temperatur unter -70° C wurde 6,8 ml 15%ige n-Butyllithium n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von 15 Minuten bei einer Temperatur unter -72° C hinzugegeben. Danach wurde die Umsetzung für 20 Minuten bei einer Temperatur unter -70°C fortge- setzt, dann wurde eine Lösung, die Kristalle von Dijodacetat enthielt, hergestellt aus 0,48 g 50%igem Natriumhydrid und 3,12 g Dijodessigsäure in 15 ml Dimethoxyäthan, zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Man lässt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen, und das Reaktionsgemisch wurde noch weiter über Nacht umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das erhaltene schwarz-braune ölige Material wurde unter Zugabe von 50 ml kaltem Äther und 20 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert.

Die wässerige Schicht wurde weiter unter Zugabe von 30 ml kaltem Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt. Das Gemisch wurde zweimal mit je 30 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Es wurde 3 g braunes öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,564 g 4-(tert-Butoxycarbonylmethylen)-1,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis 95 : 5 : 2 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D[tief]6-DMSO)

Beispiel 16

In 65 ml tert-Butanol wurde 2,05 g tert-Butylmethylsulfonylacetat aufgelöst. Nach Zugabe von 1,32 g Kalium-tert-butylat wurde das Gemisch 5 Minuten durchgerührt. Dann wurde tropfenweise 0,91 g Schwefelkohlenstoff zu dem Gemisch unter Rühren während 5 Minuten hinzugegeben. Dann wurden 1,32 g Kalium-tert-butylat zu dem Gemisch hinzugefügt und so noch eine Stunde durchgerührt. Dann wurde 3,8 g Dijodessigsäure und 1,32 g Kalium-tert-butylat zu dem Gemisch hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde mit Wasser vermischt, auf pH 2 mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 1,7 g 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl-sulfonyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 50 : 1 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

Beispiel 17

In 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 4,8 g Dinatrium-2-carbamoyl-2-cyano-äthylen-1,1-dithiolat aufgelöst. Nach Zugabe von 6,28 g tert-Butyldibromacetat zu der Lösung wurde das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,8 g tert-Butyl-4-[(carbamoyl)(cyano)methylen]-1,3-dithietan-2-carboxylat unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 7 : 1 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D[tief]6-DMSO)

Beispiel 18

Zu 0,4 g tert-Butyl-4-[(carbamoyl)(cyano)methylen]-1,3-dithietan-2-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 7, wurden 2 ml Anisol und 8 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Äther vermischt und anschließend eine Stunde durchgerührt. Die so gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,15 g 4-[(Carbamoyl)-(cyano)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Beispiel 19

In 15 ml Methylenchlorid wurden 0,28 g tert-Butyl-4-[(carbamoyl)(cyano)methylen]-1,3-dithietan-2-carboxylat, erhalten gemäß Beispiel 17 hinzugefügt. Nach Zugabe von 0,33 g Pyridin und 0,43 g Phosphorpentachlorid wurde das Gemisch 30 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurden 30 ml Chloroform zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit 1 normaler Schwefelsäure, 5%iger Natriumcarbonatlösung und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,23 g tert-Butyl-4-dicyanomethylen-1,3-dithietan-2-carboxylat unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

Beispiel 20

Zu 0,23 g tert-Butyl-4-dicyanomethylen-1,3-dithietan-2-carboxylat, erhalten gemäß Beispiel 19, wurden 2 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. 10 ml Hexan wurden mit dem Rückstand vermischt und anschließend 10 Minuten durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Dekantieren entfernt. Dann wurde das gleiche Verfahren noch zweimal mit dem gebildeten Rückstand wiederholt. Der Rückstand wurde dann unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,18 g 4-Dicyanomethylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Beispiel 21

Zu 1,12 g Benzhydrylsulfamoylacetat wurden 30 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 20 ml tert-Butanol gegeben. Nach Abkühlen des Gemisches auf -20° C wurden 0,177 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) zu dem Gemisch hinzugegeben und 30 Minuten durchgerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,3 g Schwefelkohlenstoff hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -10° C bis -5° C gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch 0,354 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) und 1,05 g Dijodessigsäure hinzugefügt. Nach Durchrühren des Gemisches für 20 Minuten bei -10° C bis 0°C wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Einstellen des Rückstandes auf pH 2 durch Zugabe von Eiswasser und 5%iger Chlorwasserstoffsäure wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal je mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,2 g 4-[(Benzhydroloxycarbonyl)(sulfamoyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 10 : 1 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

Beispiel 22

(a) In 50 ml tert-Butanol wurden 5,76 g Kalium-tert-butylat aufgelöst und 50 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden zu der Lösung gegeben. Dann wurden darin 2,6 g Acetoacetamid, eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 1,96 g Schwefelkohlenstoff in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran hinzugefügt. Dann wurde 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Hierauf wurde eine Suspension, hergestellt durch Umsetzung von 8 g Dijodessigsäure und 1,23 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung, zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde mit 50 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure gemischt und mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 ml wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die gebildete organische Schicht wurde mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde auf pH 2-3 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt, dann mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 ml wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

Der gebildete Rückstand wurde in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst. Nach Zugabe von 5 g Diphenyldiazomethan unter Eiskühlung wurde das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,6 g 4-[(Acetyl)(carbamoyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäurebenzhydrylester unter erster Verwendung von Chloro- form und danach eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 10 : 2 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

(b) In ein Gemisch aus 8 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol wurden 0,6 g des in Stufe (a) erhaltenen Produktes bei -20° C aufgelöst. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 10° C innerhalb eines Zeitabschnittes von 20 Minuten erhöht. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und 10 ml eines Gemisches aus Äther und Petroläther im Volumenverhältnis 1 : 1 hinzugefügt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 0,2 g 4-[(Acetyl)(carbamoyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D[tief]6-DMSO)

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 120 ml Dimethoxyäthan und 30 ml Tetrahydrofuran wurden auf -74° C in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Dann wurden 4,0 ml N-Isopropylcyclohexylamin und danach 13,72 ml einer

15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung zu dem Gemisch hinzugefügt. Hierdurch stieg die Temperatur von -73°C auf -62° C an. Nach Zugabe von 3,17 g tert-Butylbutylat wurde die Umsetzung bei -74° C bis -75° C 30 Minuten durchgeführt. Dann wurde 0,664 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise im Laufe von 10 Minuten hinzugefügt, 20 Minuten wurde bei dieser Temperatur umgesetzt. Dann wurde 6,86 ml einer 15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter -72° C im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Dann wurde noch 30 Minuten umgesetzt. Anschließend wurde 0,332 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von 10 Minuten hinzugegeben. Die Reaktion wurde 20 Minuten durchgeführt. Dann wurde 3,43 ml einer 15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter -72° C im Verlaufe von 13 Minuten zugefügt. Danach wurde die Umsetzung 20 Minuten bei -74° C bis -73°C durchgeführt. Dann wurde 0,166 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch bei etwa -74°C im Verlaufe von 6 Minuten hinzugefügt. Es wurde etwa 25 Minuten umgesetzt. Danach wurde Na-Dijodacetat, hergestellt durch Umsetzen von 0,84 g 50%igem Natriumhydrid und 5,46 g Dijodessigsäure in 25 ml Dimethoxyäthan, zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Es wurde 30 Minuten bei 0 - 5° C umgesetzt, dann wurde die Umsetzung über Nacht bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Das Gemisch und der Rückstand wurden unter Zugabe von 50 ml kaltem Äther und 40 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die erhaltene Ätherschicht wurde zweimal mit je 20 ml gesättigter wässeriger Na-Hydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wässerigen Extrakte wurden vereinigt und auf pH 1 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Der Extrakt wurde zweimal mit 30 ml und 20 ml Äther aufeinanderfolgend extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde Äther abdestilliert. Es wurden 1,08 g öliges Produkt erhalten. Das ölige Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt unter Verwendung eines Gemi- sches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 10:1. Es wurden 630 mg braunes öliges 4-(1-Carboxypropyliden)-1,3-di-thietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

Beispiel 24

Zu einem Gemisch aus 80 ml Diäthylenglycolidimethyläther und 20 ml Tetrahydrofuran wurden 1,54 ml Diisopropylamin zugefügt. Das Gemisch wurde auf -74° C mit einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Dann wurden 6,86 ml einer 15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde anschließend 10 Minuten bei -72° C bis -74° C umgesetzt. Dann wurden 2,3 g tert-Butylbernsteinsäureester zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Umsetzung wurde 30 Minuten bei -74°C durchgeführt. Dann wurden 0,332 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von etwa 15 Minuten zugefügt. Danach wurde die Reaktion noch 15 Minuten bei -74°C fortgesetzt. Es wurde 3,43 ml einer 15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter -71°C im Verlaufe von 20 Minuten hinzugegeben. Es wurde 20 Minuten bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Danach wurden 0,166 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch im Laufe von 13 Minuten bei einer Temperatur unter -72°C zugegeben. Die Reaktion wurde 17 Minuten bei der Temperatur ausgeführt. Dann wurden 1,715 ml 15%-ige n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktions- gemisch im Verlaufe von 10 Minuten bei einer Temperatur unter -71°C hinzugefügt. Schließlich wurden 0,083 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch im Laufe von 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Dann wurde die Umsetzung noch 20 Minuten bei -72°C bis -74°C ausgeführt. Zuvor wurde separat eine Suspension aus Natriumdijodacetat, hergestellt aus 432 mg 50%igem Natriumhydrid und 2,8 g Dijodessigsäure in 20 ml Diäthylenglycoldimethyläther, tropfenweise zu dem zuvor erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben, wodurch die Temperatur in dem Ansatz von -74° C auf -64°C stieg. Man ließ die Temperatur ansteigen, um die Reaktion eine Stunde bei 0 - 5°C auszuführen. Zur Fortsetzung der Umsetzung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde ein brauner Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äther und 20 ml kalter 10%iger Schwefelsäure vermischt und mit Ähter extrahiert. Die gebildete Ätherschicht wurde zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die erhaltene wässerige Schicht wurde mit 50 ml 10%iger Schwefelsäure vermischt und mit 50 ml und 30 ml Äther aufeinanderfolgend extrahiert. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit je 30 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Äther wurde abdestilliert. Es wurden 1,83 g öliges Produkt erhalten. Das ölige Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 70 g Silikagel zuerst mit Chloroform eluiert und dann mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 50:1. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt. Es wurden 700 mg 4-[1,2-bis(tert-Butoxycarbonyl)]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3)

Massenspektrum: m/e : 362 M[hoch]+

Claims (8)

1. 4-substituierte-Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure oder ihre niederen Alkylester mit der allgemeinen Formel worin R[hoch]1 eine Carbonylgruppe oder ihre substituierten oder unsubstituierten funktionellen Derivatrest darstellt; R[hoch]2 bedeutet eine Carboxylgruppe oder den substituierten oder unsubstituierten funktionellen Derivatrest, ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoylgruppe, R[hoch]4S(O)[tief]n Gruppe (worin R[hoch]4 eine niedere Alkylgruppe und n null, 1 oder 2 bedeutet), eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Aroylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine Sulfamoylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest; und R[hoch]3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.

2. 4-substituierte Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure nach Anspruch 1, worin R[hoch]1 und R[hoch]2 eine Carboxylgruppe oder deren funktioneller Derivatrest ist und R[hoch]3 ein Wasserstoffatom bedeutet.

3. 4-substituierte Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure nach Anspruch 1, worin R[hoch]1 eine Carboxylgruppe ist; R[hoch]2 eine niedere Alkylthiogruppe darstellt; und R[hoch]3 ein Wasserstoffatom ist.

4. 4-substituierte Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure nach Anspruch 1, worin R[hoch]1 eine Carboxylgruppe darstellt; R[hoch]2 ist eine niedere Alkoxygruppe; und R[hoch]3 stellt ein Wasserstoffatom dar.

5. 4-substituierte Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure nach Anspruch 1, worin R[hoch]1 eine Carboxylgruppe darstellt; R[hoch]2 ist eine niedere Alkylgruppe; und R[hoch]3 stellt ein Wasserstoffatom dar.

6. 4-substituierte Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure nach Anspruch 1, worin R[hoch]1 eine Carboxylgruppe und R[hoch]2 und R[hoch]3 ein Wasserstoffatom sind.

7. Verfahren zur Herstellung von 4-substituierter Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure oder deren niederem Alkylester mit der allgemeinen Formel worin R[hoch]1 eine Carboxylgruppe oder deren substituierten oder unsubstituierten funktionellen Derivatrest darstellt; R[hoch]2 bedeutet eine Carboxylgruppe oder deren substituierten oder unsubstituierten funktionellen Derivatrest, ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoylgruppe, R[hoch]4S(O)[tief]n Gruppe (worin R[hoch]4 eine niedere Alkylgruppe und n null, 1 oder 2 darstellt), eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Aroylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine Sulfamoylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest; und R[tief]3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass Äthylen-1,1-dithiol mit der allgemeinen Formel

, worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden allgemeinen Formel haben, mit Dihalogenessigsäure oder derem niederen Alkylester mit der allgemeinen Formel worin R[hoch]3 die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden allgemeinen Formel hat, und X ein Halogenatom darstellt.

8. Verwendung der im Patentanspruch 1 genannten 4-substituierten Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure oder ihrer niederen Alkylester mit der allgemeinen Formel

I,

in der R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 die schon genannte Bedeutung haben, als Acylierungsmittel zur Bildung eines Säureamids mit der Aminogruppe in der 6-Position des Penicillinringes oder in der 7-Position des Cephalosporinringes für die Herstellung wertvoller Antibiotika.