DE2222953A1 - Verfahren zur herstellung antibakterieller mittel - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und wirksames Verfahren zur Herstellung der antibakteriellen Mittel Cephalexin und Hetacephalexin. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind als antibakterielle Mittel, als Beifuttermittel in Tierfutter und als therapeutische Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gram-negative Bakterien verursacht werden, bei Geflügel und Tieren, sowie beim Menschen wertvoll.

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OfUGiNAL INSPECTED

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Cephalexin ist der Trivialname für 7-(oc-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure folgender Strukturformel

COOK

Cephalexin wird beispielsweise in J. Med. Chem., 12, 310-313 i

(1969), in der britischen Patentschrift 1 174 335, in der j

, südafrikanischen Patentschrift 67/1260, in der japanischen Patent-

, Veröffentlichung 16871/66 und in der'belgischen Patentschrift |.

696 026 beschrieben. · i

■ ■ ■ . !

Hetacephalexin ist der Trivialname für 7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-
! 4-phenyl-l-imidazolidinyl)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure

^! folgender Strukturformel !

cooH

Hetacephalexin wird beispielsweise in der belgischen Patentschrift 765 596 beschrieben.

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ι Μ/11947 LlCCWO

Eine Schlüsselstufe in dem erfindungsgemäßen Verfahren ist

die direkte Umlagerung von 6-Acylamidapenicillansäure-l-QXiden

in 7-Acylamido-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure, ohne daß

die 3-Carboxyl-funktiön des Penicillins zuerst verestert

werden muß. Es finden sich zahlreiche Angaben in der Literatur i in Zusammenhang mit der Umlagerung von Penicillin-l-oxid- j estern in die entsprechenden 3-Methylceph-3-em-4--c.arb.o.xylat-

ester, aber alle dieser Literaturangaben betonen die Notwendig-
! ι

; keit, daß die 3-Carboxyl-funktion des Penicillins in Form eines !

iCarbonsäureesters vorliegen muß, damit nicht Decarboxylieroig ! j erfolgt. Zu dem am nächsten liegenden Stand der Technik ! ! gehören: i

(1) USA-Patentschrift 3 275 626. Diese Patentschrift beschreibt ^: die Umlagerung von ö-ß-Acylamidopenicillansäureester. Es ist ΐ ¹ weiterhin angegeben, daß wenn das bei der Umlagerung verwendete Penicillinsulfoxyd nicht in Form eines 3-Carbonsäureesters vorliegt, die Reaktion ein »decarboxyliertes 3-Methyl- ; 3-cephem-Umlagerungsprodukt ergibt. (Spalte 5, Zeilen 29 bis 36 ! und Spalte 7, Zeilen 24 bis 33). !

(2) Die britische Patentschrift 1 204 394 beschreibt die ' Umlagerung von ö-Acylamidopenicillansäuresulfoxydestern

in einem tert. Sulfonamid-Lösungsmittelsystem.

(3) Die britische Patentschrift 1 204 972 beschreibt die
Umlagerung von 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxydestern in
einem tert. Carboxamid- oder tert. Harnstoff-Lösungsmittelsystem.

(4) Die USA-Patentschrift 3 507 861 beschreibt die Decarboxylierung der Carbonylfunktion, wenn sie bei der Sulfoxyd-Umlagerung in Form der freien Säure verwendet wird.

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(5) Morin, Jackson et al. beschreiben ihre Ergebnisse in
einer Veröffentlichung mit dem Titel "Chemistry of
Cephalosporin Antibiotics. XV. Transformation of Penicillin
Sulfoxide, A Synthesis of Cephalosporin Compound, J. Am.
Chem. Soc, 91, 1401 (12. März I969). In dieser Veröffentlichung wird unmißverständlich festgestellt, daß das einzige
Produkt, das aus der Essigsäureanhydrid- und däurekatalysierten Umlagerung von freien Penicillinsulfoxydsäuren erhalten
werden konnte, 3-Methyl-7-(2-phenoxy-acetamido)-3-cephem war.

(6) Morin, Jackson et al. schreiben in J. Am. Chem. Soc. 85»
I896 (20. Juni 1963) daß die Umlagerung von Penicillinsulfoxydsäuren' zur Decarboxylierung führt.

(7) In der südafrikanischen Patentschrift 68/2780 von Eli Lilly 1

& Co wird eindeutig beschreiben, daß sie (die Penicilline nach' ' dem Stand der Technik) verestert und vor der Behandlung in ' das entsprechende Sulfoxyd umgewandelt werden, d.h. in das j

3-Methyl-3-cephem-4-carboxylat-Derivat umgelagert werden ^! müssen. :

(8) Die USA-Patentschrift 3 197 466 beschreibt die Herstellung ■

von Penicillinsulfoxyden. " j

(9) Suddal, Morch und Tybring beschreiben in ihrem Artikel \ "Penicillin Oxides, Tetrahedron Letters, 9 Seite 381 (1962) ^: die Herstellung von Penicillinsulfoxyden.

(10) Die südafrikanische Patentschrift 68/5889 von Eli Lilly & Co beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von Penicillinsulf oxy de s tern .

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(11) Die südafrikanische Patentschrift 70/1627 von Glaxo Lab. Ltd.

beschreibt die Umlagerung von Penicillinsulfoxydestern in !

3-Methylceph-3-em-4-carbonsäureester unter Verwendung von \

Säureaminkomplexen in der Wärme. Es findet sich darin kein !

Hinweis, daß andere Verbindungen als Penicillinsulfoxydester !

ohne Decarboxylierung der Carboxylgruppe umgelagert werden i

können. Alle darin aufgeführten Beispiele und die Ansprüche _:

betreffen die Umlagerung von Penicillansäuresulfoxydestern ;

in 3-Methylceph-3-em-4-carboxylatester. ι

Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Um- : lagerung eines ö-Acylamidopenicillansäuresulfoxyds in eine , 7-Acylamido-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure durch Erhitzen j dieses Penicillansäuresulfoxyds in Gegenwart eines sauren
Katalysators, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die freie ^: Säure von ö-Acylamidopenicillansäuresulfoxyd oder ein Salz
davon in einem schwach basischen Lösungsmittel in Gegenwart
eines Katalysators, der aus einer starken Säure entweder allein oder in Kombination mit einer Stickstoffbase mit
einem pK^ von nicht weniger als 4 besteht, erhitzt wird. _:

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein neues und besseres
Verfahren zur Herstellung von Cephalexin und den nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, das
folgende Stufen umfaßt:

(A) Oxydieren eines durch Fermentation gewonnen Penicillins
oder eines Salzes davon, wobei sich ein Penicillinsulfoxyd
der Formel

0 .

Il

R-C-NH-

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j worin R die Seitenkette eines durch Fermentation gewonnen ! Penicillins bedeutet, oder ein Salz davon ergibt, ι ι (B) Umlagerung dieses Penicillinsulfoxyds, wobei sich eine

; Cephalosporansäureverbindung der Formel

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, ergibt,

(C) Umsetzung dieser Cephalosporansäureverbindung mit einer SiIy!Verbindung der Formel

oder

Si

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M/11947 ^Ί

worin R , R^ und R Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder Dirnethyl-

aminophenyl bedeuten , wobei mindestens eine dieser

οχ λ
Gruppen R , R^ und R nicht Halogen oder Wasserstoff bedeutet,

R die Bedeutung Niedrigalkyl besitzt, m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet und X Halogen oder die Gruppe

bedeutet, worin R·^ Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder die Gruppe

R² - Si

worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeuten, unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säureentaktivierenden tertiären Amins, wobei sich der entsprechende Silylester der Cephalosporansäureverbindung ergibt,

(D) Umsetzung dieses Silylesters mit einem Überschuß eines Halogenierungs-Mittels unter wasserfreien Bedingungen in

einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säureentaktivierenden tertiären Amins, wobei sich das entsprechende Iminohalogenid ergibt,

(E) Umsetzung dieses Iininohalogenids mit einem Alkohol, ausgewählt unter aliphatischen Alk oho"] on mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen und Phenyl alkyl-AlluVholen mit 1 his 7

- ι

3 Ο 9 H O 9 /11/. 7

M/11947 6 ■

Alkyl-Kohlenstoffatomen, wobei sich der entsprechende Iminoäther ergibt,

(F) Spalten der Iminobindung dieses Iminoäthers durch Hydrolyse oder Alkoholyse, wobei sich 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure ergibt, '

(G) Herstellung des Mono- oder Disilyl-Derivats von 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure,

(H) N-Acylierung dieses Mono- oder Disilyl-Derivats mit einem < Phenylglycin-Derivat und .

(I) Absapltung aller Silylgruppen durch Hydrolyse oder

Alkoholyse, wobei sich Cephalexin oder durch anschließende Umwandlung ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon ergeben, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß

(1) die Umlagerungsstufe (B) durch Erhitzen der freien Säure ^; des Penicillinsulfoxyds in einem schwach basischen Lösungs- ι mittel in Gegenwart eines Katalysators erfolgt, der aus einer starken Säure entweder allein oder in Kombination mit einer Stickstoffbase mit einem pKb von nicht weniger als 4 besteht,

(2) das Monosilyl-Derivat von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure durch Umsetzen des 7-Aminodesacetoxycephalosporansäureprodukts von Stufe (F) mit etwa einer molaren Menge einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, oder durch Durchführen der Hydrolyse- oder Alkoholysereaktion von Stufe (F) in Gegenwart von mindestens etwa einem molaren Überschuß einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, oder in Stufe (F) indem man die Iminobindung des Iminoäthers einer Alkoholyse' und thermischen Spaltung in Gegenwart von mindestens etwa

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, einem molaren Überschuß einer, Silylverbindung,· wie in Stufe (C) ι beschrieben,unterwirft, hergestellt wird,

; (3) das Disilyl-Derivat von 7-Aminodeacetoxycephalosporan- \ säure durch Umsetzen des 7-Aminodeacetoxycephalosporansäure~ produkts von Stufe (F) mit mindestens 2 Mol einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) definiert, pro Mol 7-Amino-

: deacetoxycephalosporansäure, oder durch Durchführen der Hydrolyse- oder Alkoholyse-Reaktion von Stufe (F) in Gegenwart

, eines mindestens etwa zweifach molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) definiert, oder in Stufe (F), indem man die Iminobindung des Iminoäthers entweder einer j Alkoholyse und thermischer Spaltung in Gegenwart von mindestens eines etwa zweifach molaren Überschusses einer

^; Silylverbindung, wie in Stufe (C) definiert, unterwirft, hergestellt wird, und

, (4) die Acylierungsreaktion durchgeführt wird, indem man das Mono- oder Disilyl-Derivat in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittelsystem mit Phenylglycylchlorid- ■ hydrochlorid umsetzt. ;

Zu den nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören beispielsweise

(l) nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze der '■ sauren Carbonsäuregruppe, wie die Natrium-, Kalium-, Kalzium- Aluminium- und Ammoniumsalze und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidinen, wie N-Äthy!-piperidin und anderen Aminen, die zur Bildung von Salzen von Benzylpenicillin verwendet worden sind, und

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(2) nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze (das heißt Salze des basischen Stickstoffs), wie (a) Additionssalze anorganischer Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat, Sulfonat, Phosphat etc. und (b) die Additionssalze organischer Säuren, wie das Maleat, Acetat, Citrat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Malat, Mandelat, Ascorbat,-ß-Naphthalinsulfonat, p-Toluolsulfonat und ähnliche. Cephalexin kann auch als die "freie Säure" vorliegen, die, natürlich als Zwitterion vorliegt. . j

Das in Stufe (B) verwendete Penicillansäuresulfoxyd wird \ von einem durch Fermentation gewonnenen Penicillin abgeleitet.

Die Bezeichnung "durch Fermentation gewonnenes Pencillin", die zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, soll alle nach dem Stand der Technik bekannten Penicilline umfassen, die durch einen Fermentationsprozess nach der Behren's Regel [Medicinal Chemistry, 3. Auflage, Seite 382,

A. Burger, Wiley-Interscience (Pub.)] hergestellt werden

und umfaßt insbesondere die Penicilline der Formel

worin R Phenyl, Benzyl, Plienoxymethyl, Phenylmercaptomethyl, wie Phenyl, Benzyl, Plienoxymethyl j und Phenylmercaptomethyl substituiert mit Chlor, Methyl, Methoxy oder Nitrogruppen, sowie Hepty1 und Thiophen-2-methyl bedeutet. Penicilline mit diesen repräsentativen Gruppen R ißt durch Fermentations-

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methoden wirtschaftlicher oder leichter erhältlich. Die bevorzugten Penicilline sind 6-Phenyl-acetamidopenicillansäure (Penicillin G) und 6-Phenoxyacetainidopenicillansäure (Penicillin V).

Die Oxydationsstufe (A) kann nach dem Verfahren von Chow, Hall und Hoover (J. Org. Chem. 1962, 27, 1381) erfolgen, mit der Ausnahme daß die freie Penicillinsäure (oder das Salz davon) bevorzugt direkt oxydiert wird, anstatt zuerst die Carboxylfunktion zu verestern, wie von Chow vorgeschlagen. Die direkte Oxydation einer freien Penicillinsäure oder eines -Salzes wird von Essery et al. in J. Org. Chem 30, I965, 4388 beschrieben. Das Penicillin wird mit dem Oxydationsmittel in einer solchen Menge gemischt, daß mindestens 1 Atom aktiver Sauerstoff pro Atom Thiazolidinschwefel anwesend ist. Zu geeigneten Oxydationsmitteln gehören Wasserstoff peroxyd, Peressigsäure, Metaperjodsäure, Monoperphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure und tert.-Butylhypochlorit, wobei letzteres bevorzugt in Mischung mit einer schwachen Base, beispielsweise Pyridin, verwendet wird. Ein Überschuß an Oxydationsmittel kann zu der Bildung von 1,1-Dioxyd führen. Das 1-Oxyd kann" in der R- und/oder S-Form anfallen.

Die Acylgruppen an der 6-Aminostellung des Penicillansäuresulfoxyds können alle gewünschten Acylgruppen sein, sie sollten jedoch bevorzugt unter den Umlagerungsbedingungen hinreichend stabil sein. Geeigneterweise ist die Acyl-Gruppe in 6-Stellung die eines durch einen Fermentationsprozess erhaltenen Penicillins, beispielsweise Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl. Eine andere Acylgruppe, die gut verwendet werden kann, ist die Formy!gruppe.

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Stufe (B) der vorliegenden Erfindung schafft ein neues und J überraschend erfolgreiches Verfahren zur Umwandlung von j ö-Acyl-amidopenicillansäure-l-oxyden in 7-Acylamido-3-

;■ me thylceph-3-em-4-carbonsäuren.

! In der.USA-Patentschrift 3 275 626 ist ein allgemeines Verj fahren zur Herstellung antibiotischer Substanzen, einschließlich Cephalosporinen, beschrieben, gemäß dem ein sogenannter Penicillinsulfoxydester unter sauren Bedingungen auf eine Temperatur von etwa 100⁰C bis etwa 175⁰C erhitzt wird.

In der südafrikanischen Patentschrift 70/1627 ist ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von 3-Methylceph-3-em-4-carboxylatestern beschrieben, gemäß dem ein sogenannter Penicillinsulfoxydester mit einem "Salz" aus einer Stickstoffbase und einer Säure erhitzt wird. Bei beiden Patenten nach dem Stand der Technik muß die Umlagerung mit Penicillinsulfoxydester erfolgen, damit bei dem sich ergebenden Ceph-Produkt keine Decarboxylierung erfolgt. i

Es wurde nun gefunden, daß die Umlagerung der freien Penicillinsulfoxydsäuren mittels gewisser katalytischer Systeme in guten Ausbeuten leichtund wirtschaftlich durchgeführt werden kann.

Die Umlagerungsstufe (B) wird am besten unter sauren katalytischen

Bedingungen unter bevorzugter Verwendung polybasischer Säuren, wie Orthophosphorsäure, partiell neutralisiert durch basische Lösungsmittel und, mehr bevorzugt _u durch

Zugeben kleiner Mengen einer schwach basischen Substanz, wie Pyridin oder Chinolin, durchgeführt. Der Einfachheit halber werden diese Katalysatoren zum Zwecke der Beschreibung der vorliegenden Erfindung als Komplexe oder Salze bezeichnet, obgleich dies so verstanden werden soll, daß die Bezeichnung

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' i

j"Komplex" austauschbar ist mit "Salzen". Darüber hinaus

I können unter den Reaktionsbedingungen das Salz oder der '. Komplex in einer dissoziierten Form vorliegen.

j '

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung j wird daher ein Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido- ! 3-methylceph-3-em-4-carbonsäuren geschaffen, das die ; > Umlagerung eines ö-Acylamidopenicillansäure-l-oxyds in j einem schwach basischen organischen Lösungsmittel, wie ' Dioxan oder Diglym<j in Gegenwart eines Katalysators, ! der aus einer starken Säure entweder allein oder in Kombination mit einer Stickstoffbase mit einem pKb von nicht weniger als 4 besteht, umfaßt. Der Katalysator wird bevorzugt von '. einer Stickstoffbase und einer Säure abgeleitet, die Salze oder Komplexe bilden, wobei das Salz in situ in der Reaktionsmischung gebildet werden kann. Die Säure sollte bevorzugt eine polybasische Säure, wie eine Phosphor enthaltende Säure sein.

Die Phosphor enthaltende Säure kann Orthophosphor-, PoIyphosphor-Pyrophsphor- oder Phosphorige Säure oder eine Phosphonsäure sein. Die Phosphonsäure kann eine aliphatische, araliphatische oder Aryl-phosphonsäure sein, die aliphatische, araliphatische oder Arylgruppe einer solchen Phosphonsäure können eine Kohlenwasserstoffgruppe (beispielsweise Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl oder Phenylgruppe) oder eine Kohlenwasserstoffgruppe sein, die beispielsweise mit einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substiuiert ist. Zu aliphatischen Phosphonsäuren gehören beispielsweise die Niedrigalkyl- und substituierten (beispielsweise halogensubstituierten) Niedrigalky!phosphonsäuren, wie Methanphosphonsäure, Äthanphosphonsäure, Dichlormethanphosphonsäure, Trichlormethanphosphonsäure und Jodmethanphsphonsäure.

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j Zu den Ary!phosphonsäuren gehören beispielsweise die ' Benzol- und die substituierten (beispielsweise Halogen- oder J

, nitrosubstituierten) Benzolphosphonsäuren, beispielsweise j Brombenzolphosphonsäuren und Nitrobenzolphosphonsäuren. i Ebenfalls unter die Definition einer "Phosphor enthaltenden | Säure" fallen die Anhydride der oben genannten Säuren, beispielsweise ^2^5·

Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung ver- ; wendete Bezeichnung "Stickstoffbase" ist ein einfacher" " ί Ausdruck für eine basische Substanz, die Stickstoff enthält,

i wobei sie auch andere Heteroatome, beispielsweise Sauerstoff, '

! enthalten kann. Bevorzugt werden jedoch schwach basische j

organische Amine verwendet. Basen, die verwendet werden \

■ können, haben einen pKb für die ^protonierung von nicht j weniger als 4 (d.h. gemessen in Wasser bei 25⁰C). Die Base 1 kann eine polyfunktionelle Base mit einer Stickstoffunktion | mit einem solchen pKb für die erste Protonierungsstufe sein. j

Die organische Base kann primär, sekundär oder tertiär sein, ! bevorzugt werden jedoch schwache tertiäre organische Basen verwendet. Beispiele solcher tertiärer organischer. Basen sind die

■ ungesättigten heterocyclischen Basen, wie Pyridin, .Chinolin,

Isochinolin, Benzimidazol und Homologe davon, beispielsweise die alkylsubstituierten Pyridine und Chinoline, wie oc-, ß- und γ-Picoline und 2- und 4-Methylchinoline. Andere substituierte heterocyclische Basen, die verwendet werden können, sind die mit Halogen (beispielsweise Chlor oder Brom), Acyl (beispielsweise Formyl oder Acetyl), Acylamido (beispielsweise ■ Acetamido), Cyano, Carboxy, Aldoximino und dergleichen . substituierten heterocyclischen Basen.

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Zu anderen organischen Basen, die verwendet werden können,
gehören Anilin- und kernsubstituierte Aniline, wie Halogen- j aniline (beispielsweise o-Chloranilin, m-Chloranilin und < p-Chloranilin), Alkylaniline (beispielsweise ο-Methylanilin und ; m-Methylanilin), Hydroxy- und Niedrigalkoxyaniline (beispiels- i weise o-Methoxyanilin und m-Hydroxyanilin), Nitroaniline
(beispielsweise m-Nitroanilin) und Carboxyaniline (beispiels- ' weise m-Carboxyanilin), sowie N-Niedrigalkylaniline (beispiels-

weise N-Methylanilin und N,N-di-Niedrigalkylaniline). ■

I Bevorzugte Klassen von katalytischen Systemen sind die, die

ι

j durch Umsetzung einer Phosphor enthaltenden Säure mit einer , Stickstoffbase erhalten werden. Vorteilhafte Ergebnisse sind ;

ι :

bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielt worden, wenn j

: Salze von Orthophosphorsäuren als Katalysatoren verwendet j

[ werden. Gleich gute Ergebnisse werden jedoch erhalten, wenn j

'·■ der Katalysator in situ gebildet wird. Katalysator systeme i

werden erhalten, wenn man im wesentlichen molare Äquivalente \

einer Säure mit einer aromatischen heterocyklisehen tertiären ι

; organischen Stickstoffbase in einem schwach basischen Lösungs- ^:

mittelsystem umsetzt. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren :

. werden vorteilhafte Ergebnisse erhalten, wenn Komplexe von i

Pyridin, Chinolin, Isochinolin oder Derivaten davon, substi-, tuiert mit Niedrigalkyl, Halogen, Acyl, Acylamido, Cyano, '■■ Carboxy oder Aldoximino, als Katalysatoren verwendet werden.

Besonders bevorzugte Komplexe von Stickstoffbasen sind die,
die durch Umsetzung einer Phosphor enthaltenden Säure mit einer
aromatischen, heterocyclischen, tertiären organischen Stickstoffbase erhalten werden. Vorteilhafte Ergebnisse werden bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren erzielt, wenn Salze von
Orthophosphorsäure oder einer Phosphonsäure mit Pyridin,
Chinolin, Isochinolin oder solchen Basen, die beispielsweise
mit Niedrigalkyl, Halogen, Acyl, Acylamido, Cyano, Carboxy

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oder Aldoximino substituiert sind, verwendet werden.Derartige
brauchbare Katalysatoren enthalten Pyridin, 2-Methyl- und 4-Methylpyridin, Chinolin-und Isochinolinsalze von Orthophosphorsäure, j Methanphosphonsäure, Äthanphosphonsäure, Jodmethanphosphon- j säure, Dichlormethanphosphonsäure, Trichlorinethanphosphonsäure,

Brombenzolphosphonsäure und Nitrobenzolphosphonsäure. \

' I

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Katalysator- ; "

systeme können von solchen Proportionen an Säure und Base j abegeleitet werden, daß eine oder mehrere der Säurefunktionen
teilweise durch die Base und/oder das Lösungsmittel neutrali—

siert werden. Im allgemeinen wird eine weniger als molare j

Menge Stickstoffbase verwendet, so daß der Katalysator ;

zusätzlich zu dem Salz auch etwas freie Säure enthält. :

Das optimale Verhältnis von Säure zu Base im Katalysatorsystem hängt von verschiedenen Faktoren, einschließlich
der Natur der verwendeten Base und Säure und auch von der
Art des Penicillansäuresulfoxyds, ab. Das optimale Verhältnis

kann durch Vorversuche und Tests festgestellt werden. j

Ein bevorzugtes Katalysatorsystem für das erfindungsgemäße
Verfahren ist das, das durch Umsetzung von 1 Mol Pyridin j und 2 Mol Orthophosphorsäure in Dioxan erhalten wird. j

Ein weiteres bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugtes j

Katalysatorsystem, ist das von Chinolin und Orthophosphorsäure |

in einem schwach basischen Lösungsmittel (beispielsweise ^!

Dioxan) gebildete. Dies erhält man durch Umsetzung von im ]

wesentlichen 1 Moläquivalent Chinolin und zwei Moläquivalenten Orthophosphorsäure. ;

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Ein anderes bevorzugtes Katalysatörsystem, das für Stufe (B) verwendet werden kann, wird durch Kombination von P0O5 ¹¹²¹^^- Pyridin in einem schwach basischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, erhalten.

Das Verfahren gemäß Stufe (B) wird bevorzugt in einem schwach basichen organischen Lösungsmittel durchgeführt, um die Acidität, Homogenität und Temperatur zu regulieren. Gewöhnlich befindet sich das Penicillansäuresulfoxyd in Lösung in dem organischen Lösungsmittel. Das Lösungsmittel sollte gegenüber dem in dem Verfahren verwendeten Penicillansäuresulfoxyd und gegenüber der bei dem Verfahren hergestellten 3-Methylceph-3-em-4-Carbonsäure im wesentlichen inert sein.

Zu den Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören die' in der USA-Patentschrift 3 275 626 und in anderen Veröffentlichungen, die die Umlagerungsreaktion beschreiben, aufgeführten. Zu besonders geeigenten Lösungsmitteln gehören jedoch Ketone, die von 75 bis 120° sieden (beispielsweise von 100 bis 120⁰C), Ester mit einem Siedepunkt von 75 bis 140⁰C j (beispielsweise 100 bis 13O⁰C), Dioxan und Diäthylenglycoldimethyläther (Diglyme). Beispiele für solche Ketone und Ester, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind aliphatische Ketone und Ester mit geeigneten ! Siedepunkten, einschließlich Äthylmethylketon, Isobutylmethylketon, Methyl-n-propyl-keton, n-Propylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, sek.Butylacetat und Diäthylcarbonat. Diese ^! Lösungsmittel können von einer starken Säure protoniert werden ' und werden als "schwach basische organische Lösungsmittel" bezeichnet. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Dioxan.

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Die Zeitspanne zur Erreichung optimaler Ausbeuten mit dem ^!

; erfindungsgemäßen Verfahren variiert je nach dem "besonderen <

ι verwendeten Lösungsmittel und der verwendeten Temperatur.
Die Umlagerungen werden zweckmäßig am Siedepunkt des gewählten ^; Lösungsmittels durchgeführt und bei den Lösungsmitteln die '

; in dem unteren Teil der oben angegebenen Bereich sieden, können

. entsprechend längere Reaktionszeiten, beispielsweise bis zu
48 Stunden benötigt werden, als bei den Lösungsmitteln, die
bei höheren Temperaturen sieden. Beispielsweise dauern
Umlagerungen in Dioxan im allgemeinen 7 bis 15 Stunden um ;

' optimale Ergebnisse zu erhalten, während in Methylisobutylketon durchgeführte Umlagerungen Zeiten von 1 bis 8 Stunden ;

'■ benötigen. Die Ausbeuten bei den Umlagerungen hängen, jedoch
zu einem geringeren Grad, von der Konzentration des Katalysators in dem Lösungsmittel ab, wobei für geringere Konzentrationen

: an Katalysator entsprechend längere Reaktionszeiten erforderlich sind.

Dioxan ist als organisches Lösungsmittel besonders bevorzugt, : da Penicillansäuresulfoxyde in diesen» Lösungsmittel in
hohen Konzentrationen gelöst werden können und im allgemeinen ι tritt kein Abfallen der Ausbeute ein wenn man die Konzentration bis zu Konzentrationen in der Größenordnung von 35 % erhöht. j

Die Menge an starker Säure, die bei der Umlagerung verwendet
wird, sollte im allgemeinen 1,0 Mol pro Mol Penicillansäuresulfoxyd nicht übersteigen, bevorzugt werden jedoch allgemein
Mengen von 0,05 bis 0,5 Mol pro Mol Penicillansäuresulfoxyd verwendet.

Die Menge an stickstoffhaltiger Base, die bei der Umlagerung
verwendet wird, sollte im allgemeinen 1,0 Mol pro Mol
Penicillansäuresulfoxyd nicht übersteigen, bevorzugt werden
jedoch im allgemeinen Mengen von 0,025 bis 0,25 Mol pro Mol
Penicillansäuresulfoxyd verwendet.

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I_- Μ/11947

i Die geeignete Dauer für jede einzelne Umsetzung kann durch ί Testen der Reaktionslösung mit einem der nachstehenden Verfahren ermittelt werden:

ι (1) DünnschichtChromatographie, beispielsweise auf Silica- ^; gel, Entwickeln mit einem 3:1:1 ri-Butanol-Essigsäure-Wasser

: Sy_stem und Sichtbarmachen der Flecke durch Behandlung mit ι einem Schwefelsäurespray.

; (2) Bestimmung der Rotation nach geeigneter Verdünnung der , Reaktionsmischung mit, beispielsweise Chloroform.

I ■

j (3) Bestimmung des ultravioletten Spektrums einer Probe der \ Reaktionsmischung, die geeignet mit Äthylalkohol verdünnt ■■ worden ist. Diese Bestimmungsmethode kann nicht angewandt

werden, wen ketonische Lösungsmittel als Reaktionsmedium i verwendet werden.

(4) NMR (kernmagnetisches Resonanzspektrum)

Obwohl bei Durchführung der Reaktion unter normalem Rückfluß zufriedenstellende Ausbeuten erzielt werden können, kann es möglich sein, die Ausbeuten durch Einbringen eines Trocknungsmittels, das gegenüber dem Lösungsmittel inert ist, (beispielsweise Aluminiumoxyd, Kalziumoxyd, Natriumhydroxyd oder von Molekularsieben) in die Rückflußrücklaufleitung zur Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers, zu verbessern. Das; während der Reaktion gebildete Wasser kann auch durch Verwendung einer Fraktioniersäule entfernt werden, wobei das gebildete ; Wasser durch fraktionierte Destillation entfernt wird. :

Das erfindungsgenä ße Verfahren kann auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. So können niedriger siedende Lösungsmittel bei Temperaturen oberhalb ihrer Siedepunkte verwendet

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werden. Beispielsweise kann, wenn die ,Reaktion in einem geschlossenen Gefäß unter Verwendung von Tetrahydrofuran durchgeführt wird, dieses Verfahren bei 150⁰C durchgeführtwerden, falls dies gewünscht wird, obwohl diese Temperatur oberhalb der Rückflußtemperatur von Tetrahydrofuran bei atmosphärischem Druck liegt. Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung von erhöhtem Druck ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Nach Beendigung der Reaktion kann das Salz entweder vor oder nach dem Konzentrieren der Reaktionsmischung, entfernt werden. Wenn das Reaktionslösungsmittel nicht mit Wasser mischbar ist, kann der Komplex durch ein einfaches Waschverfahren entfernt werden. Wenn jedoch das Reaktionsmedium mit Wasser mischbar ist, besteht ein geeignetes Reinigungsverfahren darin, das Reaktions-j· lösungsmittel zu entfernen (dies kann durch Destillation bei verringertem Druck erfolgen) und dann den Rückstand durch eine geeignete Arbeitsweise zu reinigen, beispielsweise durch Chroma-J· tographie auf Silicagel, etc. oder Ausfällung durch Salzbildung, fraktionierte Kristallisation, etc.

Es wurde gefunden, daß der Umwandlungsgrad, der mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erreicht wird, so sein kann, j daß komplizierte Reinigungsmethoden unnötig sind und der Rückstand zu einer Lösung konzentriert und direkt, ohne Isolierung und Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden kann, oder er kann nach den oben genannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.

I Das Produkt kann in ein Lösungsmittel extrahiert und direkt : in der nächsten Stufe verwendet, oder gegebenenfalls durch ! Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt i werden. j

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Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R die Seitenkette eines durch Fermentation hergestellten Penicillins bedeutet und M die Bedeutung H besitzt, wobei eine Verbindung der Formel

Kh

R-C-N-

CO₂M

worin R und M die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem schwach basischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators aus einer starken Säure und einer Stickstoffbase, die einen pHb von nicht weniger als 4 hat, oder der nur aus einer starken Säure besteht, erhitzt wird.

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M/11946
M/11947

Zl

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R Hexyl, Thiophen-2-methyl, Phenylmethyl, Phenyl, Phenoxymethyl, Phenylmercaptomethyl bedeutet, wobei die Phenylgruppe folgende Formel hat

worin R die Bedeutungen H, Cl, CH₃, CH₃O oder NO₂ besitzt, und M Wasserstoff bedeutet, gemäß dem eine Verbindung der Formel

O f H

R-C-N-

—1 N-

S.

CH3

-CH₃ -CO₂M

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M/11946 M/11947

4$

worin R und M die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem schwach basischen Lösungsmittel mit einer katalytisehen Menge einer starken Säure und einer Stickstoffbase, wobei diese Base einen pKb von nicht weniger als 4 hat, oder einer starken Säure allein, erhitzt wird.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R Hexyl, Thiophen-2-methyl, Pheny!methyl, Phenyl, Phenoxymethyl, Phenylmercaptomethyl bedeutet, wobei diese Phenylgruppe folgende Formel hat

worin R die Bedeutungen H, Cl, CEU, CHkO oder NOo besitzt, und M Wasserstoff bedeutet, bei dem eine Verbindung der Formel

309809/ 1 1 kl

M/11946 M/11947

worin R und M die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ■in einem schwach basischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, bestehend aus einem Komplex gebildet aus Phosphorsäure oder P₂Or ¹¹^d einer Stickstoffbase, ausgewählt unter Pyridin oder Chinolin, erhitzt wird.

Eine bevorzugtere Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CO2H

worin R Hexyl, Thiophen-2-methyl, Phenylmethyl, Phenyl, Phenoxymethyl, Phenylmercaptomethyl bedeutet, wobei diese Phenylgruppe folgende Formel hat

worin R die Bedeutungen H, Cl, CH^, CH^O oder NO₂ besitzt, gemäß dem eine Verbindung der Formel

CO₂H

- 24 309809/1 U7

M/11946 M/11947

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem schwach basischen organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylmethy!keton, Isobutylketon, Methyl-n-propyl-keton, n-Propyl-acetat, Isobutylacetat, sek.-Butylacetat, Diäthylcarbonat oder Diäthylenglycoldimethyläther in einem Temperaturbereich von etwa 50⁰C bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, während einer Zeitspanne von bis zu etwa 48 Stunden, wobei diese Zeit teilweise durch die Temperatur bestimmt wird, bei der das Verfahren durchgeführt wird, in Gegenwart eines Katalysators bestehend aus einem Komplex gebildet aus Pyridin und entweder Phosphorsäure oder Pp^J erhitzt wird.

Eine noch bevorzugtere Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R Benzyl oder Phenoxymethyl bedeutet, gemäß dem eine Verbindung der Formel

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-M/11946 M/11947

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem schwach basischen organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylmethylketon, Isobutylacetat, sek.-Butylacetat, Diäthylcarbonat oder Diäthylenglycoldimethyläther, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50⁰C bis etwa der Rückflußtemperatür des Lösungsmittelsystems, während einer Zeitdauer von bis zu etwa 48 Stunden, wobei diese Zeit teilweise durch die Temperatur bestimmt wird, bei der das Verfahren durchgeführt wird, in Gegenwart eines Katalysators, bestehend aus einem Komplex gebildet aus Pyridin und einer Säure, ausgewählt unter P2°5 ^od-^er Phosphorsäure, wobei dieser Komplex in einem Molverhältnis von etwa 0,025 bis 0,5 Mol pro Mol Penicillinsulfoxyd verwendet wird, erhitzt wird. .

Eine höchst bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CO₅₁H

worin R Benzyl oder Phenoxymethyl bedeutet, gemäß dem eine Verbindung der Formel

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M/11947 /r

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in Dioxan bei dessen Rückflußtemperatür während einer Zeitdauer von etwa 4 bis etwa 16 Stunden, in Gegenwart eines Katalysators, bestehend aus einem Komplex, gebildet aus Phosphorsäure oder ?2θκ und Pyridin, wobei dieser Komplex in einem Molverhältnis von etwa 0,025 bis 0,5 Mol pro Mol Penicillinsulfoxyd anwesend ist, erhitzt wird.

Es wurde so überraschenderweise gefunden, daß es entgegen der Lehre nach dem Stand der Technik möglich und praktisch ist, Penicillansäuresulfoxyde in 3-Methylceph-3-em-4-carbonsäuren umzuwandeln, wobei nur minimale Decarboxylierung erfolgt. Dies bringt eine Vielzahl von Vorteilen gegenüber dem Verfahren zur Umlagerung von Penicillansäuresulfoxydestern, indem dadurch vermieden wird, daß diese Penicillansäure oder dieses Pencilillansäuresulfoxyd zuerst verestert und nach der Umlagerung dieser 3-Methylceph-3-em-4-carbonsäureester wieder entestert werden muß.

Nach der Umlagerung kann die 7-Acylamidoverbindung, die in Stufe (B) gebildet worden ist, N-deacylierd werden, wobei sich die entsprechende.7-Aminoverbindung ergibt, und diese kann dann wie nachstehend beschrieben silyliert und mit einem geeigneten Aclyierungsmittel acyliert werden.

Verfahren zur N-Deacylierung von Cephalosporinderivaten,die 7-Acylamidogruppen haben, sind bekannt und gemäß einem geeigneten Verfahren wird ein 7-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäuresilylester mit einer Verbindung behandelt, die ein Imidhalogenid bildet, dieses so erhaltene Imidhalogenid wird in den Iminoätherumgewandelt und dieser gespalten. Die Estergruppe kann dann durch Hydrolyse oder Alkoholyse abgespalten werden, wobei sich die 4-Carbonsäure ergibt. Dieses Verfahren der N-Deacylierung ist detaillierter in der belgischen

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M/11947

Patentschrift 719 712 und in den USA Patentschriften 3 499 909 und 3 575 970 beschrieben. Die Britische Patentschrift 1 227 014 beschreibt ein ähnliches N-Deacylierungsverfahren wie die obigen Patente, jedoch mit der Ausnahme, daß andere 4-Carbonsäureester, das heißt keine Silylester, in dem 7-Acylamidodesacetoxycephalosporin-Ausgangsmaterial verwendet werden.

Die Bildung des Silylesters in Stufe (C) erfolgt durch Umsetzung einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) definiert, i unter wasserfreien Bedingungen mit der 7-Acylamido-Verbindung oder einem Salz davon in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säureentaktivierenden tertiären Amins.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind unter anderen Methylen- : chlorid, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorathan, Nitromethan, Benzol und Diäthyläther. ' ^:

Zu geeigneten säureentaktivierenden tertiären Aminen gehören unter anderem Triäthylamin, Dirnethylamin, Chinolin, Lutidin, Pyridin, etc. Die Menge an säureentaktivierendem Amin die verwendet wird ist bevorzugt eine Menge, die etwa 75 % _ ■ der gesamten in dem Verfahren erzeugten Säure äquivalent ist.·

Beispiele einiger geeigneter Silylverbindungen für Stufe (C) sind Trimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, Triäthylchlorsilan, Methyltrichlorsilan, Dirnethyldichlorsilan, Triäthylbromsilan, Tri-n-propyl-chlorsilan, Brommethyldimethylchlorsilan, Tri-n-butyl-chlorsilan, Methyldiäthylchlorsilan, Dirnethyläthylchlorsilan, Phenyldimethylbromsilan, Benzylmethyl- > äthylchlorsilan, Phenylathylmethylchlorsilan, Triphenylchlorsilan, Triphenylfluorsilan, Tri-o-tolyl-chlorsilan, Tri-pdimethylaminophenylchlorsilan, N-Äthyltriäthylsilylamin,

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Μ/11946 9 9 ο 9 Q c

M/11947 ^J ££££vjs;

Hexaäthyldisilazan, Triphenylsilylamin, Tri-n-propyl-silylamin, Tetraäthyldimethyldisilazan, Tetramethyldiäthyldisilazan, le^rar-s^liylcLipheriyldisilazan, Hexaphenyldisilazan, Hexa-p-^olyldisilazan, etc. Die gleiche Wirkung wird durch Hexa-Alkylcyclotrisilazane oder Octa-Alkylcyclotetrasilazane erreicht. Andere geeignete Silylierungsmittel sind Silylamide und Silylharnstoffe, wie Trialkylsilylacetamid und ein Bis-trialkylsilylacetamid. Die bevorzugtesten SiIy!verbindungen sind Trimethylchlorsilan und Dirnethyldichlorsilan.

Das in Stufe (D) hergestellte Iminohalogenid ist vorzugsweise ein Iminochlorid oder -bromid, das durch Umsetzen des Silylesters von Stufe (C) mit einem Überschuß, beispielsweise 2 oder mehr Mol pro Mol Silylester, eines Halogenierungsmittels, wie Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortribromid, Phosphortrichlorid, OxalylChlorid, p-Toluolsulfonsäurehalogenid, Phosphoroxychlorid, Phosgen etc. , unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten orgnischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säureentaktivierenden tertiären Amins, bei Temperaturen vorzugsweise unterhalb O⁰C, und am bevorzugtesten bei etwa -2O⁰C bis -60⁰C, hergestellt werden kann.

Der Iminoäther in Stufe (E) wird durch Umsetzen des Iminohalogenids, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, mit einem primären oder sekundären Alkohol, vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb O⁰C und am bevorzugtesten zwischen -10⁰C und -70⁰C gebildet.

Beispiele geeigneter Alkohole für die Bildung der Iminoäther sind primäre und sekundäre Alkohole der allgemeinen Formel R'OH, worin R ausgewählt ist unter (A) Niedrigalkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropnaol, n-Butanol, Amylalkohol, Decanol etc., (B) Phenylalkyl mit

- 29 309809/1 1 kl

M/11947 ■ 30

1 bis 7 Alkylkohlenstoffatomen, wie Benzylalkohol, 2-Phenyläthanoletc. (C) Cycloalkyl, wie Cyclohexylalkohol, etc, (D) Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mindestens 3 Kohlenstoffatomen, wie 1,6-Hexandiol, etc., (E).Alkoxyalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie 2-Methoxyäthanol, 2-Isopropoxyäthanol, 2-Butoxyäthanol, etc, (F) Aryloxyalkyl, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Kette, wie 2-p-Chlorphenoxyäthanol, etc., (G) Aralkoxyalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Kette, wie 2-(p-Methoxybenzyloxy)-äthanol, etc., (H) Hydroxyalkoxyalkyl, mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Diglycol. Auch Mischungen dieser Alkohole sind zur Bildung der Iminoäther geeignet.

Nach Bildung der Iminoäther muß die Iminobindung gespalten v/erden, wobei sich 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) oder, wie nachstehend beschrieben, ein Silylderivat davon ergibt.

Dieses Verfahren erfolgt durch milde Hydrolyse oder Alkoholyse. Die Verwendung der SiIy 1ester vereinfacht das Verfahren, da der Silylester gleichzeitig mit der Spaltung der Iminobindung hydrolysiert, wodurch eine getrennte Verfahrensstufe zur Spaltung der 4-Carbonsäureester unnötig wird.

Die N-Deformylierung einer 7-Formamidogruppe kann mit einer anorganischen Säure bei einer Temperatur von -15°C bis +100⁰C, vorzugsA^eise +15° bis 40⁰C durchgeführt werden. Ein geeignetes Reagens für die N-Deformylierung ist konz. Chlorwasserstoffsäure in Methanol, oder bevorzugt, in Dioxan oder Tetrahydrofuran, da dadurch unerwünschte Transveresterungsreaktionen, die in Methanol auftreten können, vermieden werden.

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M/11947

_-ie Bidluiig von ,-A^-iinoaesacetoxycepiialosporansauro ·;λϊλ Λο"ΐ erfindungsgemäßen Verfahren wird durch- das folgende Beispiel erläutert:

2,23 g des N-Äthyl-piperidinsalzes von N-Phenacetyl-3-desacetoxy-7-aminocephalosporansäure werden in 18 ml Methylenchlorid suspendiert und nach Zugabe von 1,3 ml Dimethylanilin wird 1 ml Trimethylchlorsilan zugegeben, um den entsprechenden Trimethylsilylester zu bilden. Nach 1 Stunde kühlt man die Mischung auf -50⁰C und gibt 1,1 g PCIc zu. Man beläßt die Temperatur 2 1/4 Stunden bei -40⁰C und senkt sie dann auf -65⁰C. Dann gibt man eine Lösung von 0,3 ml Dirnethylanilin und 12 ml Butanol zu der gekühlten Mischung und anschließend hält man die Temperatur 2 1/4 Stunden bei -40 C. Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung von 35 ml Wasser und 17 ml Methanol gegossen und mit Ammoniumbicarbonat sofort auf einen pH von 3>5 gebracht. Nach ungefähr 20 Stunden stehen lassen bei 5⁰C wird der Niederschlag abfiltriert, mit einer 1:1.Mischung von Methanol und Wasser, mit Methylenchlorid und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 0,936 g Desacetoxy-7-aminocephalosporansäure in einer Ausbeute von 92 % erhält.

Das Monosilylderivat von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure kann hergestellt werden, indem man die in Stufe (F) gebildete 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit annähernd 1 Mol einer SiIy!verbindung, wie sie in Stufe (C) definiert ist, pro Mol 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure umsetzt. Beispielsweise kann 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit ungefähr einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan in einem im wesentlichen wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Triäthylamin umgesetzt werden, wobei sich das monosilylierte Derivat der Formel

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BAD ORIGINAL

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H₂N

COOSi (CH₃)3

bildet. '

Alternativ kann die monosilylierte 7-Aminodesacetoxycephalos-

poransäure durch Durchführen der Iminospaltreaktion von.

Stufe (F) in Gegenwart eines zumindest 1-molaren Überschusses '.

einer Silylverbindung, wie sie in Stufe (C) definiert ist, ; hergestellt werden. Nach diesem Verfahren kann das gewünschte "' Monosilylderivat hergestellt werden, ohne daß man zuerst

die 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure isolieren muß. !

Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung monosilylierter
7-Aminodesacetoxycephalosporansäure unterwirft man des ; Iminoäther-Derivat in Stufe (F) einer Alkoholyse und thermischen Spaltung in Gegenwart eines mindestens -molaren
Überschusses einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) definiert.
Auch gemäß diesem Verfahren kann das Monosilylderivat gebildet
werden, ohne daß man zuerst 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure herstellt und isoliert.

Das Disilylderivat von 7-Aminodesacetoxycephalospqransäure
kann analog zu den oben beschriebenen Verfahren für die _: Herstellung monosilylierter 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure hergestellt werden. So kann die in Stufe (F) gebildete
7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit einem mindestens etwa 2-fach molaren Überschuß einer Silylverbindung, wie sie in Stufe (C)

. ■■ - 32 -3 09809/1U7

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definiert ist unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie oben für Stufe (C) und in Zusammenhang mit der Herstellung monosilylierter 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure beschrieben, nämlich in einem im wesentlichen wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säureentaktivierenden tertiären Amins, umgesetzt werden. Beispielsweise kann 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit Trimethylchlorsilan in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylamin und in einem Verhältnis von etwa 2 Mol Trimethylchlorsilan pro Mol 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure umgesetzt werden, wobei sich die disilylierte 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure der Formel

bildet.

Alternativ kann die Iminospaltungs-Stufe (F) in Gegenwart eines mindestens 2-fach molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie sie in Stufe (C) definiert ist, durchgeführt werden, wobei sich das disilylierte 7-Aminodesacetoxycephalosporansäurederivat ergibt. Nach diesem Verfahren kann das gewünschte Disilylderivat gebildet werden, ohne daß zuerst 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure hergestellt und isoliert wird.

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M/11946 M/11947

Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung disilylierter 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure wird das Iminoätherderivat in Stufe (F) Alkoholyse und thermischer Spaltung in Gegenwart eines mindestens etwa 2-fach molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie sie in Stufe (C) beschrieben ist, unterworfen. Auch gemäß diesem Verfahren kann das gewünschte ' Disilylderivat hergestellt werden, ohne daß zuerst 7-Amino- \ desacetoxycephalosporansäure isoliert werden muß.

Entweder die mono- oder disilylierte 7-Aminodesacetoxy- ! cephalosporansäure oder ein N-geschütztes Derivat davon können dann mit PhenylglycylchloridhydroChlorid N-acyliert werden, wobei sich das silylierte Cephalexin bildet. Alle Silylgruppen, die nach der Acylierungsreaktion anwesend sind, v/erden dann auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt, um das gewünschte Cephalexinendprodukt herzustellen.

Die belgische Patentschrift 737 761 beschreibt die N-Acylierung von mono- oder disilylierter 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit herkömmlichen Acylierungsmitteln, die jedoch nach einem anderen und komplizierteren Verfahren hergestellt worden ist. Keines unserer neuen Verfahren zur Herstellung monosilylierter oder disilylierter 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure wird in dieser Patentschrift gelehrt, noch wird dort unsere neue und überlegene Chloridhydrοchlorid Acylierungsstufe beschrieben. Die britische Patentschrift 1 227 014 beschreibt die N-Acylierung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäureestern, in diesem Verfahren werden aber nur die 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyloxymethyl-, tert.-Butyl-, p-Methoxybenzylester verwendet.

Obwohl jedes der allgemein zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure (6-APA) oder 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) verwendeten Phenylglycinderivate zur Acylierung unserer mono- oder

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M/11946

Μ/11947 J5"

disilylierten 7-Aminodesacetocycephalosporansäure (7-ADCA) verwendet werden kann, wird. Phenylglycylchloridhydrochlorid

als Acylierungsmittel verwendet. Die Acylierungsstufe (H) !

des erfindungsgemäßen Verfahrens ist eine neue Stufe, da !

es keinerlei Vorveröffentlichung gibt, die die Acylierung ■

von silyllierter 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit : Säurehalogenid-hydrohalogenid-Acylierungsmitteln lehrt.

Die Verwendung des erfindungsgemäßen Acylierungsverfahrens , ergibt höhere Ausbeuten als die Verwendung herkömmlicher . :

Acylierungsmittel. ;

Die bei der Acylierungsreaktion brauchbaren Lösungsmittel ί sind dem Fachmann bekannt. Dazu gehören inerte nichtwässrige _; organische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Äthylenchlorid und Acetonitril.

Der bevorzugte Temperaturbereich für die Acylierungsstufe
ist von etwa -20⁰C bis etwa + 70⁰C. Die Temperatur ist jedoch ^; nicht kritisch und höhere oder niedrigere Temperaturen als
die innerhalb des bevorzugten Bereichs können verwendet
v/erden.

Obwohl etwas Reaktion eintritt, egal welche' Molverhältnisse
an Reaktionsteilnehmern eingesetzt werden, wird zur Erzielung
maximaler Ausbeuten ein molarer Überschuß des Acylierungsmittels bevorzugt.

Der in Stufe (H) gebildete Cephalexinsilylester kann durch
Hydrolyse oder Alkoholyse behandelt werden, um die funktioneilen Silylgruppen abzuspalten und das gewünschte Cephalexin-Endprodukt herzustellen. Eine bevorzugte Silylabspaltungsmethode ist, das Produkt von Stufe (H) mit Methanol oder einer Methanol-Wasser-Mischung zu behandeln.

309809/ 1 1 Ul

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M/11947

, Die vorliegende Erfindung schafft auch ein besseres Verfahren zur Herstellung von Hetacephalexin der Formel

CO2H

und der nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon, das folgende Stufen umfaßt:

(A) Oxydierung eines durch Fermentation hergestellten Penicillins oder eines Salzes davon, wobei sich ein Penicillinsulfoxyd der Formel

O • I!

R-C-NH

N.

CH₃

c; C02H

ergibt, worin R die Seitenkette eines durch Fermentation erzeugten Penicillins bedeutet,

(B) Umlagerung dieses Penicillinsulfoxyds, wobei eine Cephalosporansäure-Verbindung der Formel

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M/11946 M/11947

ο Π

R-C

C02H

hergestellt wird, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt,

j (C) Umsetzung dieser Cephalosporansäureverbindung mit einer SiIy!verbindung der Formel

oder

Si

worin

R²

_{und R}4 _¥asserst_off, Halogen, Niedrigalkyl,

Halogenniedrigalkyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder Dimethylaminophenyl bedeuten, wobei mindestens eine dieser Gruppen R , R·^ und R nicht Halogen oder Wasserstoff bedeutet,

_ - 37 309809/1 U7

. M/11947 *^ö

! R die Bedeutung Niedrigalkyl besitzt, m eine ganze Zahl von

j 1 bis 2 bedeutet und X Halogen bedeutet oder die Gruppe

-N

R⁶

: worin R? Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R Wasserstoff,

: Niedrigalkyl oder die Gruppe

! 2 ^f

; R-Si-

2 "5 L

worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeuten, unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säureentaktivierenden tertiären Amins, wobei der entsprechende Silylester der Cephalosporansäure-Verbindung gebildet wird,

(D) Umsetzung dieses Silylesters mit einem Überschuß eines Halogenierungsmittels unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säureentaktivierenden tertiären Amins, wobei das entsprechende Iminohalogenid gebildet wird,

(E) Umsetzung eines Alkohols, ausgewählt unter aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Phenylalkylalkoholen mit 1 bis. 7 Alkylkohlenstoffatomen mit diesem Iminohalogenid, wobei der entsprechende Iminoäther hergestellt wird,

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309809/1 1 47

M/11946 _ja ? ? ? ? 9 ¹S 3

M/11947 *" ΙΔ/.ΔΟΟΟ

(F) Spalten der Iminobindung dieses Iminoäthers durch Hydrolyse oder Alkoholyse, wobei 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure hergestellt wird,

(G) Herstellung des Mono- oder Disilyl-Derivats von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure,

(H) N-Acylierung dieses Mono- oder Disilylderivats mit einem Phenylglycinderivat in Gegenwart von Aceton, und

(i) Abspaltung aller Silylgruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse, wobei sich Hetacephalexin bildet, oder" Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes davon durch anschließende Umwandlung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß

(1) die Umlagerungsstufe (B) durch Erhitzen des Penicillin-SuIf oxyds in Form der freien Säure in einem schwach basischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators bestehend aus einer starken Säure entweder allein oder in Kombination mit einer Stickstoffbase mit einem pKb von nicht weniger als 4 durchgeführt wird,

(2) das Monosilylderivat von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure entweder durch Umsetzen des 7-Aminodesacetoxycephalos- ■ proansäureprodukts von Stufe (F) mit etwa einer molaren Menge einer SiIy!verbindung, wie sie in Stufe (C) beschrieben ist, oder durch Durchführen der Hydrolyse oder Alkoholyse-Reaktion von Stufe (F) in Gegenwart eines mindestens etwa molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie sie in Stufe (C) beschrieben ist, oder in Stufe (F), indem man die Imino-Bindung des Iminoäthers einer Alkoholyse und thermischer Spaltung in Gegenwart eines mindestens etwa molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie sie in Stufe (C) beschrieben ist, unterwirft, hergestellt wird,

- 39 -3 0 9 8 0 9 / 1 U 7

Μ/11946 M/11947

(3) das Disilylderivat von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure hergestellt wird, indem man das 7-Aminodesacetoxycephalosporansäureprodukt von Stufe (F) mit mindestens 2 Mol
einer Silylverbindung, wie sie in Stufe (C) definiert ist, ' pro Mol 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure umsetzt, oder
indem man die Hydrolyse- oder Alkoholysereäktion von Stufe

(F) in Gegenwart eines mindestens etwa zweifach molaren.Überschusses einer Silylverbindung, wie sie in Stufe (C) definiert ist,

■ I

durchführt, oder in Stufe (F), indem man die Iminobindung ! des Iminoäthers einer Alkholyse und thermischer Spaltung
in Gegenwart eines mindestens etwa 2-fach molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie sie in Stufe (C) definiert ist, unter- _; wirft, und " '

(4) die Acylierungsreaktion durch Umsetzen des Mono- oder

Disilylderivats mit Phenylglycylchloridhydrochlorid in

einem inerten nichtwässrigen organischen Lösungsmittelsystem

in Gegenwart eines Überschusses an Aceton, durchführt, !

wobei das Aceton'entweder Teil der Acylierungsmischung ist,

in welchem Fall silyliertes Hetacephalexin in situ hergestellt i wird, oder alternativ, das Aceton nach der Acylierung und ; Isolierung von silyliertem Cephalexin zugegeben wird, in j welchem Fall das silylierte Hetacephalexin in einer weiteren

getrennten Stufe aus dem silylierten Cephalexin hergestellt \

i Hetacephalexin kann demgemäß hergestellt werden, indem man

zuerst silyliertes Cephalexin, das nach dem oben beschriebenen J Verfahren hergestellt worden ist, isoliert, und anschließend ■ dieses silylierte Cephalexin mit einem Überschuß. Aceton, vorzugsweise bei einer,Temperatur von etwa -2O⁰C bis 5O⁰C | und bei einem pH im Bereich von etwa 5 bis 9 umsetzt. Obwohl [ etwas Reaktion stattfindet, egal welche Molverhältnlsse an
Reaktionsteilnehmem eingesetzt werden, verwendet man bevorzugt ■

0 9809/1147

einen molaren Überschuß an Aceton, um maximale Ausbeuten zu erhalten. Der pH der Reaktionsmischung sollte vorzugsweise zwischen etwa 5 und 9 liegen und höchst bevorzugt alkalisch sein. Der pH kann nötigenfalls durch Zugabe von alkalischem Material, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxyd, organischen Aminen (beispielsweise Triäthylamin), etc. in diesen Bereich eingestellt werden. Die Temperatur während der Umsetzung ist nicht kritisch. Die Reaktion schreitet bei Raumtemperatur zufriedenstellend voran und kann durch Erhitzen beschleunigt werden. Jegliche Silylgruppen werden aus dem silylierten Hetacephalexin durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt, um das gewünschte Hetacephalexin-Endprodukt zu erhalten.

Alternativ kann das silylierte Hetacephalexin in situ während der- Acylierungsstufe (H) hergestellt werden. So kann das Monosilyl- oder Disilylderivat von 7-ADCA mit Phenylglycylchloridhydrοchlorid in einem inerten nichtwässrigen organischen Lösungsmittelsystem in Gegenwart eines molaren Überschusses Aceton acyliert werden. Bei diesem Verfahren wird silyliertes Hetacephalexin während der Acylierungsstufe gebildet, ohne daß silyliertes Cephalexin gebildet und isoliert werden muß. Nach Beendigung der Acylierungsreaktion werden jegliche Silylgruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt, wobei das gewünschte Hetacephalexin-Endprodukt gebildet wird.

Gemäß einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Hetacephalexin , kann Cephalexin wie in den Stufen (A) bis (I) des neuen Herstellungsverfahrens für Cephalexin beschrieben, hergestellt und dann mit einem molaren Überschuß an Aceton umgesetzt werden, wobei sich Hetacephalexin ergibt. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen für dieses Verfahren sind im wesentlichen die gleichen, wie sie bei der Herstellung des silylierten He-tacephalexins -mis .dem-silylAerten. .Cephalexin beschrieben sind, nämlich ^eI-He Teiaperatur im ^Bereich von etwa

-■41 -

M/11946 ? ? ? ? 9 S 3

M/11947 HZ llll^o

-20°C bis 5O°C und ein pH von etwa 5 bis 9. "

Sowohl das Cephalexin als auch des Hetacephalexin, die erfindungsgemäß hergestellt worden sind, können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon umgewandelt werden..

Beispiele

Beispiel 1. - i

Herstellung von 7-(Phenoxyacetamide)-desacetoxycephalosporansäure (2) durch Umlagerung von Penicillin-V-säure-sulfoxyd (l)

Der Pyridin-Di(phosphorsäure)-Komplex wird wie folgt hergestellt: 7,9 g (0,10 Mol) Pyridin werden in Teilmengen zu einer gerührten'und eisgekühlten Lösung von 23,0 g (0,20 Mol) 85 %-iger Orthophosphorsäure in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Der weiße feste Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Tetrahydrofuran und 'Äther gewaschen und im Vakuum über P₂Oc getrocknet. Die Ausbeute beträgt 25,4 g (92 %).

Eine Mischung von 18,3 g (0,050 Mol) Penicillin-V-sulfoxyd,

1,38 g (0,005 Mol) Pyridin-Diphosphorsäure-Komplex und

300 ml wasserfreiem Dioxan wird 8 Stunden lang zum Rückfluß

erhitzt (Ölbad). Das zurückfließende Dioxan wird durch

Linde 4A Molekularsiebe ( ^ 100 g) in einer· Soxhlet-Vorrichtung geleitet, bevor es in den Kolben zurückkommt. Man entfernt das Lösungsmittel unter verringertem Druck und behandelt den Rückstand mit einer Mischung von 200 ml Äthylacetät und 50 ml Wasser. Die Äthylacetatschicht' extrahiert man mit

■ ■ · ■ _ 42 - - -,-■■■■- ■■ ■ ^;-' ^! -■■^:--

3 0'9:8

. Μ/11946 Vi 22229b3

M/11947

: 1 η wässrigem Natriumbicarbonat (60 ml). Man kühlt das Bicarbonatextrakt und säuert es mit verdünnter Chlorwasserstoff säure an. Der halbfeste Niederschlag wir in 125 ml Äthylacetat extrahiert. Diese Lösung trocknet man über MgSO/ und konzentriert zur Trockne, wobei man 14,0 g eines gelben festen Schaums erhält. Durch NMR-Spektroskopie unter Verwendung von o-Toluylsäure als internem Standard wird die Menge des gewünschten Produkts auf 6,30 g (36 %)

ι geschätzt. Zu einer kalten Lösung des· rohen Produkts in 25 ml Methanol gibt man 7,9 g (0,040 Mol) Dibenzylamin.

■ Nach Zugeben einiger Impfkristalle kristallisiert das Dibenzylaminsalz von (2) leicht. Nach Kühlen über Nacht auf -15°C wird der Peststoff durch Abfiltrieren gesammelt und nacheinander mit kaltem Methanol und Äther gewaschen. Man erhält 7,5 g (28 %) eines weißen flockigen Peststoffs.

. F = 135 bis 136° (Zers.). Das IR-Spektrum dieses Salzes ist identisch mit dem des Dibenzylaminsalzes von authentischer Verbindung (2). (F = 141 bis 142° (Zers.) nach Umkristallisation ^! aus Methanol).

Das Dibenzylaminsalz wird kurz mit 75 ml Äthylacetat und '

30 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Dibenzylaminhydrochlorid kristallisiert aus dieser Mischung, wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet (2,5 g, 78 %). Die Äthylacetatschicht wird über MgSO^ getrocknet und auf ein Volumen von etwa 20 ml konzentriert. Ein weißer Feststoff kristallisiert leicht aus und wird nach Kühlen durch Filtrieren gesammelt. \

Die Ausbeute beträgt 4,1 g (24 %), F= 173 bis 175° (Zers.). !

γ ™^5^o1 3450 (NH), 1760 (ß-Lactamcarbonyl), 1730 (Amidcarbonyl),

und 1670 cm (Carboxyl). Die IR- und NMR-Spektren stehen in ;

Einklang mit denen einer authentischen Probe von Verbindung (2), \

F = 177 bis 178° (Zers.), hergestellt aus Phenoxyacetylchlorid <

und 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure. /

- 43 - \

ORIGINAL INSPECTED

309809/ 1U7

M/11947

Umlagerung von Penicillin-V-Säure-Sulfoxyd (l) in 7-(Phenoxyacetamido)-desaeetoxycephalosporansäure (2) unter verschiedenen Bedingungen

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird unter variierenden Bedingungen, wie 1) unterschiedlichen Anteilen an Sulfoxyd und saurem Katalysator, 2) verschiedenen Lösungsmitteln, 3) verschiedenen Reaktionszeiten, 4) mit oder ohne Trocknungsmittel und 5)'-verschiedenen Reaktionstemperaturen durchgeführt, wobei die nachstehenden Ergebnisse erhalten . werden:

-. 44 -

803/114

7"-,{Piieiioxyacetamido )-desacetoxycephalosporansäure durch
Umlagerung yon Penicillin-V-Sulfoxyd

VOVD i

leigpie	I	10	1 .fflMpl	Katalysator	Trocknungsmittel Lösungsmittel Reaktions	K)
	ii	von H)	(Mol-Äqu.)	temperatur	K)
1	U	IO	DDP (0,05)	Mol,Siebe " Dioxan Rückfluß	K)
2	13	H	DDP (0,2)		CO / . cn
3	14	ti	DDP (0,1)
	IS	M	DDP (0,1)
		*l	DDP (0,1)
I ''■" ,		ii	DDP (0,1)
7	i 17	M	DDP (0,1)
.§	Il	DDP (0,1)
•50	DDP (0,1)
ti	DDP (0,1)
10	MDP (0,1)
ti	" (0,1)
I!	" (0,1)
It	11 (0,1)
ti	MDP (0,1)+
	TMOF (2,0)
50	- MDP (0,1)
10	Pyr. (0,1)
ti
It
,11
11
ti
Il
11
Il
MIBK
Dioxan
Il
MIBK
Dioxan
It
ti
11 -

)—r j—r

7-(Phenoxyacetamido^desacetoxycephalosporansäure ^h

durch Umlagerung von Penicillin-V-Sulfoxyd

Ausbeute in % an Verbindung (2)

Beispiel Reaktions- tatsächlich isoliert als isoliert als

Nr. zeit ' . gem. NMR (0CHg)₂NH-SaIz reine Kristalle

' 1 . 3 · .14 _; 9

2 3 21 15

3 1 . 9 6 - -

° , -4 2 15 9

co · ^

oo j> 5 3 ■ 17 11

S Γ ^{6 4 18> 15}' " ·

■· 7 5e ' .22 17

. 8 ' 3 14 7

9 ,4 21 . 17

'Ίο 3 21 .23 .

11 3 . . , * 24 14 - ·

■ 12 "^ 5 ' 22 18

\_KX5 ., 3e 15 . 11 . ■

"l4 . ' 5e ' 19 ' 13

15 - - 5 13 9

16 ■'" k ' 23 " 22. 17 f-o

17 ' 4 -· ■ 3,5 ' ' ' · 1 ■ 1^5

co cn co

7-(Phenoxyacetamide)-desacetoxycephalosporansäure durch
Umlagerung von Penicillin-V-Sulfoxyd

H H VDVO

CD
CO
OO
CD
CO

Beispiel

Nr.

18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34

mMol von .(l)

Katalysator (Mol-Äqu.) Trocknungsmittel Lösungsmittel

10 10

Il

10 50 10 50

2,7 50 10 10 50 10 50 50 10 10

PYR. TsOH (0,1) Mol .-Siebe PYR. H₃PO₄ (0,1) PYR. H₃PO₄ (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1)

(0,1) (0,4) keiner keiner PDPA

H₃PO₄ P₂O₅

PDPA

Il ti Il It Il

Mol.-Siebe

Il

keines

Ac₂O

Ac₂O

Ac₂O

Ac₂O

keines Reaktionstemperatur

Dioxan

Rückfluß

Il Il II Il Il Il ti Il Il ti Il Il Il It I! Il

V ro

η fO

130 bis 135 co cn

7- (Phenoxyacetamide J-desacetoxycephalosporansäure ^^

durch Umlagerung von Penicillin-V-Sulfoxyd , -ο σ\

• Ausbeute in % an Verbindung (2)

Beispiel Reaktions- tatsächlich isoliert als isoliert aÄ

Nr. ' zeit . gem. NMR (0CH^)₂NH-SaIz reine Kristalle

■ 18 3 . 7 · 5,5

19. 3 10 6

20 8 23 13

21 8 28 23

22 8 ·. 36 28 24 Sg 23 8 . 12 8 - · *° 24 8 . 22 22

25 4 ; 0 - , ' I °*

26 7,5 . 0

••27 2 12 -· 10 - ■. ·

28 4 .25 19

29 8 · ' ■ 30 22,5 20 . !

30 4 25 19,5 - · ί

31 ■ · 6 ; 27,5 .22 . - ί . 32 8 26 23,5. · 18 J

33 8 22 20 'ίο ^!

34 1 20 14,5 . ■ Kj |

■ ... ■■ .co ■

7-(PhenoxyacetamideJ-desacetoxycephalosporahsäure durch Umlagerung von Penicillin-V-Sulfoxyd

Beispiel
Nr,

mMol von .(l)

Katalysator' (Mol-Äqu.) Trocknungsmittel Lösungsmittel

Reaktionstemperatur

35

36

37

39
40

42

43'
44

45
46
47
48

49
50

51

10 10 50 10 10 10 10 10 10 10

50 10 10 10 10 10 10

PDPA

Il ti ti

tt

ti Il Il It

PYR. H_xPO_x-

- J D

H₂JO₂

PYR. Oxalsäure

PYR-O-NO₂OOO₂H

p-NH₂0SO₃H

PDPA

PDPA

keines

keines

keines

Dioxan Diglyme

Mol.-Siebe
keines
Mol.-Siebe

keines

It Il Il

tt

Il Il It

Dioxan

Il It ti Il

tt

DMF THF

130 bis 105 bis 110° 110 bis 115° 125 bis 130° 125 bis 130° 125 bis 130° 135° + 135 ± 140, bis 145°

Rückfluß

It 11 ti

105 bis Rückfluß

O KJ KJ

7-(Phenoxyacetamido)-desacetoxycephalosporansäure η η

durch Umlagerung von Penicillin-'V-Sulfoxyd ^-!T

Ausbeute in % an Verbindung (2)

Beispiel Reaktions- tatsächlich isoliert als isoliert als

Nr. zeit ' gem. NMR (0CHg)₂Wi-SaIz reine Kristalle

35 1 ■ 21 17

36 2,5 . 23 20

37 . 2 19,5 17 _ . co 38 1 27 25

39 ' 1 · 18 ' 12,5

•co ^ 40 1 " 22,5 14,5

ι . 41 1 ■ 14 "11,5

.42 1 30 15,5 . '· g|

43 0,5 23 23

.44 5 " 10 ;- 7 · ; .

45 16 . 15 15 6,5

46 4 · . . 2 2 .

47 ■ 8 ■■'.".' 3 3

48 .4 - 2 1,5

49 16 5

50 2,25 - . 3 J^J

51 ' ■ , 'ro

.ro cd

	y-iPhenoxyacetamidoJ-desacetoxyceph'alosporansäure durch	von Penicillin-V-Sulfoxyd	Trocknungsmittel Lösungsmittel Reaktions-	•	MIBK	temperatur	vovo -P--P-	i	K)
	Umlagerung	Katalysator		Di ox an	Rückfluß	-<! CTi
	mMol	(Mol-Äqu.)	keines	It	Il
Beispiel	von -(1)	PDPA	MgSO4	Il	It
Nr.	10	PDPA	B2O3	It	Il
52	10	PDPA	CuSO4	ti	It
53	10	PDPA	4 Mol.-Siebe	It	It
54	10	0N(CH3)2·2H3PO	ti		• it
55	10	0NH22H3PO4	Il	It
L 56	10	Et3N-2H3PO4			Il
H 57	10	2-Picolin	Il	It
' 58	10	2H3PO4			It		K)
59		4-Picolin	Il	It			K) <JD
	10	2H3Pa4			Il		cn
60		Chinolin	Il	Il
	10	2H3PO4			ti
61		Chinolin	Ac2O	Il
	10	2H3PO4			It
62		Chinolin	keines	It
	50	2H3PO4		It	ti
63		Isochinolin	Ac2O	Il
	10	2H3PO4	keines
64		PDPA
	100
65

7-(Phenoxyacetamido)-desacetoxycephalosporansäure £ Jl!

durch Umlagerung von Penicillin-'V-Sulfoxyd " -f>4>

Beispiel	' Reaktions	tatsächl
Nr.	zeit '	gem. NMR
52 -	3	10
53 54	4 4	8 5
55	4
56	10	16
57	8	15
58		2
59	8	12,5
60	5	19,5
61	8	26
62	8	21
63	8	25
64	8	20,5
65	8

Ausbeute in % an Verbindung (2)

isoliert als , isoliert als .(0CHg.)₂NH-Salz reine Kristalle

10 5- •3

p;r Δ.

11

co ro 57 8 15 9

£ ' 58 6 ■ 2 2

9,5 14 19,5 18,5

23 -

14

20' ^r

Sl

Μ/11946 ααλαλγλ

M/11947 ZZl LOT) 3

Zur Erläuterung der vorstehenden Tabelle wird noch auf folgendes hingewiesen:

PDPA bedeutet Pyridin-Di-(phosphorsäure)-Komplex, wobei bei allen Versuchen 0,1 Moläquivalent Katalysator verwendet ist.

In den Versuchen mit Molekularsieben (Linde 4A, -—2 g pro mMol Sulfoxyd) wird das Trocknungsmittel in eine Soxhlet-Vorrichtung gebracht. Die anderen Trocknungsmittel (2 Moläquivalente) sind Teil der Reaktionsmischung.

Im übrigen gelten in der vorstehenden Tabelle folgende Begriffe:

TMO = Trimethylorthoformiat

Pyridin-di-(phosphorsäure)

Monopyridinium-Di chlorine thy lphosphonat (MDP) Dipyridinium-Dichlormethylphosphonat (DDP) Pyridinium-p-Toluolsulfonat (PYR, TsOH) Pyridin (PYR)

Bei allen Beispielen, bei denen Dioxan als Lösungsmittel.ver- : wendet wird, werden 0,17 molare Lösungen verwendet, mit Aus- j nähme von Beispiel 65, wo eine 0,20 molare Lösung verwendet wire.

In Beispiel 63 ist das verwendete Dioxan nicht von LiAlH^ abdestilliert,sondern lediglich über Aluminiumoxyd geleitet.

e = kein Trocknungsmittel

— ¹I **)

3 π 9 8 0 9 / 1 U 7

M/11946

M/11947 2222953

Beispiel 3

Umlagerung von Verbindung (1) in das Dibenzylaminsalz j von Verbindung (2)

j Eine Mischung von 18,3 g (0,05 Mol) Penicillin-V-SuIfoxyd j und-2,84 g (0,02 Mol) P₂O₅ wird mit 300 ml Dioxan gerührt und in einem Ölbad 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann filtriert man die Reaktionsmischung und wäscht den Feststoff mit Dioxan. Man konzentriert die vereinigten Filtrate, nimmt den Rückstand in 100 ml Äthylacetat, auf und wäscht mit 2 mal j 50 ml Wasser. Nach Trocknen über MgSO^ ist das Lösungsmittel . entfernt und man erhält 15,3 g eines gelb-braunen Schaums. Eine Probe, gemischt mit o-Toluylsäure, wird durch NMR-Spektroskopie untersucht und zeigt eine Ausbeute von 22 % an Verbindung (2). Die rohe Verbindung (2) wird dann wie folgt in das reine Dibenzylaminsalz von Verbindung (2) umgewandelt. 14,8 g Schaum löst man in 35 ml Methanol und gibt 7,9 g (0,04 Mol) Dibenzylamin zu. Nach Kühlen über Nacht auf -10⁰C wird der sich ergebende Niederschlag abfiltriert, mit ein wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, wobei sich 5,8 g (22 %) eines leicht gefärbten Feststoffs ergeben. F = 135 bis I36⁰ (Zers.). Der Feststoff wird als das Dibenzylaminsalz von 7-(Phenoxyacetamide)-desacetoxycephalosporansäure identifiziert. ·

- 54 -.

309809/1 H7

SS

M/11946 M/11947

Beispiel 4 \

Umlagerung von Verbindung (l) in Verbindung (2) :

Eine Mischung von 18,3 g (0,050 Mol) Penicillin-V-SuIfoxyd, 1,38 g (0,005 Mol) PDPA und 300 ml Bis-(2-Methoxyäthyl)-äther j (Diglyme) wird 2 Stunden bei 110 bis 115° gerührt. Die Reaktionsi

mischung wird wie in Beispiel 3 aufbereitet, wobei sich 4,75 g (17 %) des Dibenzylaminsalzes ergeben, F = 130 bis 134° (Zers.) woraus 1,75 g (10 %) 7-(Phenoxyacetamido)-desacetoxycephalosporansäure isoliert werden. F = 168 bis 170° (Zers.).

Beispiel

Umlagerung von Verbindung (1) in Verbindung (2)

Eine Mischung von 18,3 g (0,050 Mol) Penicillin-V-Sulfoxyd, 0,49 g (0,0043 Mol) 85 %-iger Orthophosphorsäure und 300 ml Dioxan wird 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 3 aufbereitet, wobei sich 4,0 g (15 %) des Dibenzylaminsalzes ergeben, F = 130 bis 132° (zers.), woraus 1,13 g (S,5%) 7-(Phenoxyacetamide)-desacetoxycephalosporansäure isoliert werden. F = 172 bis 173° (Zers.).

Beispiel 6

Umlagerung von Verbindung (1) in Verbindung (2)

Eine Mischung von 18,3 g (0,050 Mol) Penicillin-V-Sulfoxyd, 0,65 g (0,0050 Mol) Chinolin, 0,98 g (0,0085 Mol) 85 %-iger

- 55 -

309809/ 1 1 4 7

fNSPECTED

5$

j Μ/11946 O O O O Q Π T

i M/11947 222 2953

Orthophosphorsäure und 300 ml Dioxan wird 8 Stunden zum Rückfluß

erhitzt. Die Reaktionsmischung wird wie' in Beispiel 3 aufbereitet, J wobei sich 6,3 g (23 %) des Dibenzylaminsalzes ergeben, j j F = 135 bis 136° (Zers.), woraus 3,5 g (20 %) 7-(Phenoxy- . · ! j acetamido)-desacetoxycephalosporansäure isoliert werden, IF = 174 bis 175° (Zers.).

I ■ -

!Beispiel 7

I Umlagerung von Penicillin-V-Säure-SuIfoxyd in !7-(Phenoxyacetamido)-desacetoxycephalospransäure

123,0 g (0,866 Mol) PpOc werden zu 5,0 Liter trockenem Dioxan gegeben und dann werden 47,0 ml (2,60 Mol) entionisiertes !Wasser und 27,4 ml Pyridin zugegeben. Die Aufschlämmung wird ! gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Zu der am Rückfluß gehaltenen ! Aufschlämmung wird eine Dioxanlösung, hergestellt aus 1000 g (2,6Q Mol) Penicillin-V-SuIfoxydmonohydrat in 10 Liter Dioxan₇kontinuierlich mit konstanter Geschwindigkeit während i8 Stunden zugegeben. Wenn die Reaktion vollständig ist (durch DünnschichtChromatographie festgestellt) wird die Aufschlämmung auf 30 bis 50° gekühlt und dann filtriert und mit Dioxan j gewaschen, um die Trennung der Materialien zu vervollständigen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereint und das Vo wird unter Vakuum reduziert, um das meiste Dioxan zu entfernen. 10,0 Liter Methylenchlorid (MeCl₂) werden zu dem Öl gegeben I und die Lösung wird gerührt. Dann gibt man 15 Liter ent- !ionisiertes Wasser zu der MeCl₂-Lösung und rührt die Phasen ■ gut. Der pH sollte mit HCl auf 1,8 eingestellt werden. Die ; Phasen werden getrennt und die Wasserphase wird verworfen. Die reiche MeClp-Phase wird gerührt und man gibt 15,0 Liter entionisiertes Wasser zu. Man gibt 460 g (5,5.MoI) NaHCO^

- 56 -

S?

zu der gerührten Mischung. Der pH wird mit 10 %iger NaOH auf 8,3 bis 8,4 eingestellt und die Phasen werden 15 bis Minuten (20⁰C) gerührt und die MeCl₂-Phase wird verworfen. Die wässrige Phase wird gerührt und man gibt 10,0 Liter neues MeCl₂ zu und stellt den pH mit 6 η HCl auf 1,8 ein. Die Phasen werden 15 Minuten gerührt und die reiche MeCl₂-Schicht wird abgetrennt und aufbewahrt. Mit 5 Liter MeCl₂ wird eine zweite Extraktion der wässrigen Phase durchgeführt. Die vereinigten entwässerten MeCl₂-Phasen werden getrocknet. Das MeCl₂ wird durch Vakuumdestillation von der MECl₂-Losung in ein Glas destilliert. Die Ausbeute beträgt 400 g einer Verbindung, die durch IR- und NMR-Spektren und durch jodometrische Tests als reine 7-(Phenoxyacetamido)-desacetoxycephalosporansäure analysiert wird.

Beispiel 8

: Umlagerung von Penicillin-V-Säure-Sulfoxyd in das Dibenzylamin- ! salz von 7-(Phenoxyacetamido)-desacetoxycephalosporansäure

18,3 g (0,05 Mol) Penicillin-V-Sulfoxyd, 0,40 g (0,005 Mol) j Pyridin und 3 g (0,026 Mol) 85 %-iger Ohrthophosphorsäure in 300 ml wasserfreiem Dioxan werden gerührt und 6 Stunden in einem Ölbad bei etwa 135° zum Rückfluß erhitzt. Dann entfernt man das Lösungsmittel, gibt 100 ml Äthylacetat zu dem Rückstand und wäscht die Lösung mit 2 mal 50 ml Wasser. Man trocknet die organische Schicht über MgSO^, und entfernt das Lösungsmittel, wobei man 17 g eines gelb-braunen Schaumes erhält. Man löst den Schaum in 35 ml Methanol und gibt 7,9 g (0,040 Mol) Dibenzylamin zu und kühlt die sich ergebende Mischung 1 Stunde bei -10 bis -15°. Man filtriert den sich ergebenden Niederschlag^ wäscht mit kaltem Methanol und trocknet, wobei man 7,6 g (28,2%)| eines hell gelb-braunen Feststoffs erhält. F = 133 bis 135°(Zers.)

5?

M/11946

M/11947 2222953

Beispiel

Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-(7-amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure) (3) aus 7-(Phenoxyacetamido)- j desacetoxycephalosporansäure-(7-Phenoxyacetamido)-3-methylceph- j 3-em-4-carbonsäure) (2)

! Eine Lösung von 0,65 g (6,0 mMol) in 5 ml CH₂Cl₂ wird tropfenweise während 3,5 Minuten zu einer gerührten Mischung von 1,74 g (5,0 mMol) Verbindung (2), 0,50 g (5,0-mMol) Triäthylj amin und 1,2 g (10,0 mMol) N,N-Dimethylanilin in 30 ml CH₉Cl₉ bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt und dann auf -55 C abgekühlt. Man gibt 1,15 g (5,5mMol) Phosphorpentachlorid zu und hält die Temperatur unter Rühren 2 Stunden bei -40°, dann kühlt man wieder auf -60° und gibt rasch während 3 Minuten 15 ml Methylalkohol und 0,3 g Dimethylanilin zu (die Temperatur steigt auf -50⁰C). Man rührt die sich ergebende Mischung 2 Stunden bei -40° + 4⁰C und gießt sie in eine eiskalte Mischung von 15 ml Wasser und 12 ml Methanol indem man weiter rührt. Der pH der gerührten Mischung wird mit Ammoniumcarbonat auf 3,5 eingestellt (anfänglich 1). Man kühlt die Mischung 18 Stunden in einer Kühlung und sammelt den festen Niederschlag durch Abfiltrieren. Den Feststoff wäscht man mit ^*-* 15 ml Anteilen Eiswasser (2 mal), Methanol (2 mal) und Äther. Man trocknet den Feststoff im

i Vakuum über P₂Oc wobei sich 0,83 g (78%) eines weißen

j kristallinen Feststoffs ergeben, der mit authentischer Verbindung

.1

(3) identisch ist.

- 58 -

3 0 9 8 0 3 / 1 U 7

S3

M/11946 M/11947

Beispiel

10

Acylierung von disilylierter 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure zur Herstellung von Cephalexin !

Man gibt 2,28 g (0,021 Mol) .Trimethyl chlor silan in 5 ml Methylenchlorid zu einer gerührten kalten Mischung von 2,14 g (0,01 Mol) 7-ADCA, 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin und 1,34 g (0,011 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin in 25 ml Methylenchlorid, so daß die Reaktionstemperatur unterhalb 10⁰C bleibt. Nach 2 Stunden bei 5 bis 10⁰C kühlt man die Mischung auf O⁰C und gibt portionsweise 2,16 g (0,105 Mol) Phenylglycylchloridhydrochlorid zu. Man rührt weitere 2 Stunden bei 0 bis 5⁰C, gibt tropfenweise 1,6 g (0,05 Mol) Methanol zu und konzentriert die Mischung nach 15 Minuten zur Trockne. Den sich ergebenden weißen Feststoff (9,3 g) rührt man mit 20 ml kaltem Wasser. Der pH der Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak auf 4,5 eingestellt, die Mischung wird 3 Stunden bei 0° belassen und dann filtriert. Der Feststoff wird mit Eiswasser, Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Gewicht 2,3 g (66 %), F= I65 bis 167° (Zers.). [<x]Jp + 128,8° (c, 1,56 in AcOH), [a]§⁵ + 118,2° (c, 1,54 in j 1 η HCl). Die IR- und NMR-Spektren bestätigen, daß die Verbindung im wesentlichen reines Cephalexin ist.

Beispiel 11

Herstellung von Di-(trimethylsilyl)-2-aminodesacetoxycephalosporansäure

2,4 g (0,022 Mol) Trimethylchlorsilan in 5 ml trockenem Methylenchlorid gibt man langsam zu einer gerührten kalten

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309809/ 1 1 4 7

INSPECTED

M/11946 «„_onn

(Eisbad) Mischung von 2,14 g (0,01 Mol) 7-ADCA und 2,22 g (0,022 Mol) Triethanolamin in 25 ml trockenem Methylenchlorid und zwar derart, daß die Reaktionsmischung unterhalb 1O⁰C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 Stunden bei 5 bis 10⁰C und konzentriert die Reaktionsmischung im Vakuum. Man gibt 30 ml η-Hexan zu dem Rückstand, rührt die Mischung und filtriert ab. Man konzentriert das Filtrat unter verringertem Druck und erhält 3,1g (88 %) eines Öls, das sich nach Kratzen verfestigt. Der Feststoff wird in der Mindestmenge Hexan gelöst und gekühlt wobei sich seidige weiße Kristalle bilden. Ein Teil wird zentrifugiert und man stellt fest, daß der Feststoff einen Schmelzpunkt von 64 bis 8O⁰C hat. Das IR- und das NMR-Spektrum (Benzol) der Verbindung stehen in Einklang mit der gewünschten Struktur. Die Verbindung ist in Benzol und η-Hexan ganz löslich.

Beispiel 12

Herstellung von 7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure

(A) In situ-Herstellung des Monosilylderivats von 7-ADCA

1000 g (4,67 Mol) 7-ADCA werden zu 20 Liter trockenem Methylenchlorid (MeCl₂) H₂O nach Karl Fischer ( <■ 0,01%) gegeben. Man rührt die Aufschlämmung. Man gibt 425 g (2,67 Mol) Hexamethyldisilazan zu und perlt Stickstoffgas durch die Lösung, indem man das Kapilarrohr untertaucht. Die Aufschlämmung wird zum Rückfluß erhitzt. Nach einer Reaktionszeit von etwa 4 Stunden wird eine völlige Lösung erreicht.

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9 3 .. ä ' · U 7

M/11946 O O O O Q C O

(B) Herstellung von Cephalexin aus monosilylierter 7-ADCA

Man kühlt die obige Lösung auf 1O⁰C und gibt 782 ml DMA-HCl (30 %ig in MeC^) zu der Reaktionsmischung und anschließend 627 ml (4,95 Mol) DMA. Man kühlt die Lösung auf O⁰C ab und gibt 1,020 g (4,95 Mol) Phenylglycylchloridhydrochlorid zu. Man rührt die Aufschlämmung 1 Stunde bei O⁰C. Dann bringt man die Temperatur auf 24 bis 25°C und hält sie etwa 2 Stunden aufrecht. Man kühlt die Reaktionsmischung auf O⁰C und gibt 282 ml (7,0 Mol) trockenes Methanol zu. Die Reaktionsmischung wird auf 20⁰C erwärmt und eine ölige Phase beginnt si ch abzutrennen. Man gibt 30,0 Liter kaltes Wasser zu der Reaktionsmischung und rührt die Phasen, bis sich das Öl in der Wasserphase löst. Der pH wird mit TEA auf 2,3 bis 2,6 eingestellt. Die Methylenchloridphase wird abgezogen und die wässrige Phase wird dreimal mit jeweils 30 Litern MeCIp extrahiert. Das MeCIp wird im Vakuum auf ein Volumen von 10 Litern konzentriert. Man rührt die Lösung, gibt 10 Liter Acetonitril zu und erwärmt die Lösung auf 4o°C. Der pH wird mit TEA auf 4,5 eingestellt. Man filtriert die Aufschlämmung und trocknet den Filterkuchen bei 5O⁰C. Man erhält 1300 bis 1400 g Cephalexin (80 bis 86 % Ausbeute). ·

Beispiel 13

Herstellung von mono- und disilylierten 7-ADCA-Derivaten

Man rührt 4,2 g Pheno-cyacetamidodesacetoxycephalosporin in 90 cm⁵ Methylenchlorid und gibt 2,1 cm³ Triäthylamin und dann 7,0 cm³ DMA zu. Man kühlt lie Lösung auf 10⁰C und gibt bei einer Temperatur unts^h?! > 25°C 3,1 cirr Trimethylchlorsilan zu. Man kühlt a:-e Bea^töansmlschnng auf -40⁰C und gibt

SAD ORlQtNAU

M/11946

4,9 g PCIv zu. Man hält die Reaktionsmischung 2 Stunden bei -40⁰C, dann kühlt man auf -70⁰C ab, gibt 125 cnr⁵ Methanol j zu und läßt die Temperatur während 4 Stunden auf 38°C

ansteigen. Man entfernt die Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum bei 20 C und löst den Rückstand in 30 cmr Methylen-

j chlorid. Dann gibt man bei 0 bis 10⁰C 3,33 g Triäthylamin zu und anschließend gibt man bei 5 bis 1O⁰C 3,6 g Trimethylchlorsilan zu. Man rührt 2 Stunden bei 10 bis 15°^c weiter.

• Dann gibt man 30 cnr η-Hexan zu und filtriert die Mischung. Das Filtrat wird bei verringertem Druck zu einem Rückstand konzentriert und ergibt nach Kratzen und Verreiben mit Hexan 3,1 g eines Feststoffs. F = 64 bis 80⁰C. Die NMR- und IR-Spektren- stehen im Einklang mit der Struktur von

j Di-(trimethylsilyl)-7-ADCA. Eine kleine Menge des Feststoffs wird auch bei· 140°/0,l mm destilliert, wobei sich ein

j viskoser Gummi ergibt, der sich nach Kratzen verfestigt

und dessen IR- und NMR-Spektren im Einklang mit der gewünschten Struktur stehen. Die Verbindung ist sehr löslich in Benzol, CH₂CIp und Hexan. Wenn man das monosilylierte Derivat wünscht, gibt man anstatt der 3,6 g TMS 1,45 g Dimethyldi- . chlorsilan zu und bereitet das Produkt auf ähnlich Weise auf, mit der Ausnahme, daß wenn das Filtrat zu einem Rückstand konzentriert wird, dieser Rückstand in der nächsten Acylierungs-j stufe direkt verwendet wird und nicht als Feststoff oder j

destillierbarer Gumme isoliert wird. Die mono- oder disilylierten Derivate sind brauchbare Verbindungen, die direkt für nachfolgende Acylierungsreaktionen verwendet werden können.

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3 0 9 8 0 9 / 1 U 7

M/11946 M/11947

Beispiel 14

Herstellung von 7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)· 3-methylceph-3-em-4-carbonsäure ;

CO₂H

Man gibt 0,10 Mol 7-ADCA in" 300 ml wasserfreies Methylenchlorid bei 0 bis 10⁰C. Dann gibt man 28,0 ml (0,204 Ho3) Triäthylamin und 15,0 ml (Ο,ΙΙϋ Mol) Diinethylanilin zu. Man gibt langsam 25,4 ml (0,2 Mol) Triinethylchlorsilan zu,

o,

wobei man eine Temperatur von 5 bis 10 C aufrecht erhält. Man hält die Mischung 30 Minuten bei 43⁰C am Rückfluß oder rührt 2 Stunden bei 5 bis 10⁰C. Man kühlt die Mischung auf 0 bis 5°C und gibt langsam unter Rühren 0,1 Mol Phenylglycinchloridhydrochlorid zu. Man rührt 1,5 bis 2 Stunden bei 0,5⁰C

Man gibt 30 ml Triäthylamin zu der wasserfreien Acylierungsmischung. Dann gibt man sofort 75 ml Aceton (abgekühlt auf 0 bis 5⁰C) und anschließend 300 ml Wasser von 0 bis 5°C zu. Man rührt 15 Minuten und stellt den pH mit 6 η HCl oder Triäthylamin in den Bereich von 7,5 bis 0,5 ein, wenn er nicht innerhalb dieses Bereiches liegt. Man filtriert durch Filterhilfe und wäscht den Kuchen mit 75 ml kaltem Wasser und 75 ml Methylenchlorid. Man gibt die Waschflüssigkeiten zum Filtrat.

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3 Q 9 8 0 9 / 1 U 7

M/11946 OO O OQ C'S

M/11947 ZZ22953

Man trennt die Filtrate. Zu der Wasserphase gibt man zusätzliche 150 ml Methylenchlorid. Man rührt 5 Minuten und trennt ab. Man gibt 300 ml Aceton zu der wässrigen Phase und stellt den pH mit 10 %-igem Natriumhydroxyd auf 8,5 bis 8,9 ein. Man kühlt die Reaktionsmischung 16 bis 20 Stunden bei 0 bis 5⁰C Man sammelt die sich ergebenden Kristalle, die als 7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl) -3-methylceph-3-em-4-carbonsäure_>bestimmt werden. F = 205⁰C als Natriumsalz (Zers.).

■ Analyse C-tqHpqN^O

1 berechnet: [ gefunden:

H₂O 4,30 (nach Karl Fischer)

IR (KBr), 3600-2600 cm"¹ (H₂O, NH, CH₂, CH₃ und CH'S)

176O cm (ß-Lactam-Carbonyl), I69O cm (Amidcarbonyl),

I59O cm (Carboxylat Carbonyl und C=C), 710 cm monosubstituiertes Phenyl.

NMR (100 MH ) 20 mg Probe in 0,4 ml D₉O mit 2 Tropfen 0,ln HCl: chemische Verschiebungen in ppm von TSP, 7,52 (S, 5H's monosubstituiertes Phenyl), 5,71 (IS, IH, CH-N"), 5,28 (AB, 2H's ß-Lactam CH'S), 3,48 (AB, 2H's, S-CH₂-C3), 2,26 (S, 3H'S= C-CH₃) 1,88 und 1,80"(zwei S's, 6 H's C(CH,)).

C	39	H	19	N	83
53,	63	5,	00	9,	76
53,	5,	9,

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0

M/11946

M/11947 2 2 2 29 5 3

Diese Verbindung inhibiert D. pneumoniae (+5 % Serum) bei
einer Konzentration von 0,3 γ/ml, Str. pyogenes (+ 5% Serum) bei 0,3 γ/ml, S. aureus Smith bei 0,6 -γ/ml, SaI. enteritidis bei 4 γ/ml und Pr. mirabilis bei 8 γ/ml.

Die verwendeten Abkürzungen bedeuten?

DMA = Dimethylamin TEA = Triäthylamin

- 65 -

" ■- ,·**■ π

Claims (1)

1. Patentansprüche

   I¹. Verfahren zur Umlagerung eines 6-Acylamidopenicillansäuresulf oxyds in eine T-Acyüamido-^-methylceph^-em-^- carbonsäure durch Erhitzen dieses Ponicillansäuresulfoxyds in Gegenwart eines sauren Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß das G-Acylamidopenicillansäuresulfoxyd in Form der freien Säure in einem schwach basischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, bestehend aus einer starken Säure entweder allein oder in Kombination mit einer Stickstoffbase mit einem pK^ von nicht weniger als 4, erhitzt wird.

   2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxyd folgende Formel hat

   R-C- NH

   IJ-

   CH-:

   CH-

   CO₂H

   worin R Hexyl, Thiophen-2-methyl, Pheny!methyl, Phenyl, Phenoxymethyl oder Phenylmercaptomethy} bedeutet, wobei die Phenylgruppe folgende Formel hat

   - 66 -

   3 0 9 8 Ü 9 / 1 U 7

   M/11947

   worin Z die Bedeutungen H, Cl, CH-*, CH,0 oder NOp besitzt.

   3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator aus einem Komplex, gebildet aus Phosphorsäure oder ?2®5 ^un(^ ^e:i-^ner Stickstoff base, ausgewählt unter Pyridin oder Chinolin, besteht.

   4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxyd in einem schwach basischen organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylmethylketon, Isobutylketon, Methyl-n-propylketon, n-Propylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, sek.-Butylacetat, Diäthylcarbonat oder Diäthylenglycoldimethyläther, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50⁰C bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, während einer Zeitdauer von bis zu etwa 48 Stunden, wobei diese Zeitdauer teilweise von der Temperatur bestimmt wird, bei der das Verfahren durchgeführt wird, in Gegenwart eines Katalysators^ bestehend aus einem Komplex, gebildet aus Pyridin und einer Säure ausgewählt unter P2O5 oder Phosphorsäure, erhitzt wird.

   5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator aus einem Pyridin-Di-(phosphorsäure)-Komplex besteht, wobei dieser Komplex in einem Molverhältnis von etwa 0,05 bis etwa 0,5 Mol pro Mol Penicillansäuresufloxyd anwesend ist.

   - 67 -

   309809/1 H7

   M/11946

   .6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxyd der Formel

   ! 2 T CH₃

   R-C- NH- ' '

   V- ^CH3 L 00_ΛΗ

   worin R Benzyl oder Phenoxymethyl bedeutet, in Dioxan bei Rückflußtemperatur während einer Zeitdauer von etwa 4 bis etwa 16 Stunden in Gegenwart eines Katalysators, bestehend aus einem Komplex, gebildet aus Pyridin und einer Säure, ausgewählt unter Phosphorsäure oder ?2^5» ^wo^^ei dieser Komplex in einem Molverhältnis von etwa 0,025 bis etwa 0,5 Mol pro Mol Penicillansäuresufoxyd anwesend ist, erhitzt wird.

   7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillansäuresulfoxyd Phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxyd ist.

   8. Verfahren zur Herstellung von Cephalexin und nicht- J toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, das folgende Stufen umfaßt:

   (A) Oxydation eines durch Fermentation hergestellten Penicillins oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Penicillinsulfoxyds der Formel '

   - 68 -

   309809/1 Ul

   63

   M/11947

   vrorin R die Seitenkette eines durch Fermentation erzeugten Penicillins bedeutet,

   (B) Umlagerung dieses Penicillinsulfoxyds zur Herstellung einer Cephalosporansäureverbindung der Formel

   ] worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, \

   (C) Umsetzung dieser Cephalosporansäureverbindung mit

   ι . ι

   ι einer Silylverbindung der Formel j

   ' ί

   - 69 -

   309809/1 U7

   M/11946 M/11947

   oaer

   Si-X i.

   worin R

   und R Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder Dimethyl-

   ι aminophenyl bedeuten, wobei mindestens eine der Gruppen.R > und R nicht Halogen oder Wasserstoff bedeutet, R Niedrigalkyl bedeutet, m eine ganze Zahl von 1 bis 2 und X Halogen I oder die folgende Gruppe bedeuten

   - N

   worin R⁵ Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder die Gruppe

   R^-Si-R^

   worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeuten, unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwärt eines säureentaktivierenden tertiären Amins, zur Bildung des entsprechenden Silylesters

   309809/1 U 7

   Μ/11947 ^{l C L ά} ° °

   der CephalosporansäureverMndung,

   (D) Umsetzung dieses Silylesters mit einem Überschuß eines
   Halogenierungsmittels unter wasserfreien Bedingungen in
   einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säureentaktivierenden tertiären Amins zur Bildung des entsprechenden Iminohalogenids,

   (E) Umsetzung eines Alkohols ausgewählt unter aliphatischen
   Alkoholen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Phenylalkylalkoholen mit 1 bis 7 Alkylkohlenstoffatomen mit diesem
   Iminohalogenid zur Herstellung des entsprechenden Iminoäthers,

   (F) Spaltung der Iminobindung dieses Iminoäthers durch
   Hydrolyse oder Alkoholyse zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure,

   (G) Herstellung des Mono- oder Disilylderivats von | 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, |

   (H) N-Acylierung dieses Mono- oder Disilylderivats mit einem ! Phenylglycinderivat, und i

   (I) Abspaltung aller Silylgruppen durch Hydrolyse oder i Alkoholyse zur Bildung von Cephalexin und gegebenenfalls
   anschließende Umwandlung zur Bildung eines nicht-toxischen
   pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß ι

   (1) die Umlagerungsstufe (B) durch Erhitzen des Penicillinsulfoxyds in Form der freien Säure in einem schwach basischen \ Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators erfolgt,
   der aus einer starken Säure entweder allein oder in Kombination mit einer Stickstoffbase mit einem pK^ von nicht weniger als
   4 besteht,

   - 71 -

   309 809/1U7

   : Μ/11947 ΔΔΔΔ^Όό

   (2) das Mönosilylderivat von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure entweder durch Umsetzen des 7-Aminodesacetoxycephalosporansäureprodukts von Stufe (F) mit etwa einer molaren
   Menge einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben,
   oder durch Durchführung der Hydrolyse- oder Alkoholysereaktion
   von Stufe (F) in Gegenwart von mindestens etwa einem molaren
   Überschuß einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben,
   oder in Stufe (F), indem man die Iminobindung des Iminoäthers
   einer Alkoholyse und thermischen Spaltung in Gegenwart von
   mindestens etwa einem molaren Überschuß einer Silylverbindung, j wie in Stufe (C) beschrieben, unterwirft, hergestellt wird, j

   (3) das Disilylderivat von 7-Aminodesacetoxycephalo.sporan- ;

   säure durch Umsetzung des 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure- j

   Produkts von Stufe (F) mit mindestens 2 Mol einer Silylver- : bindung, wie in Stufe (C) beschrieben, pro Mol 7-Aminodes-

   acetoxycephalosporansäure, oder durch Durchführung der !

   Hydrolyse- oder Alkoholyse-Reaktion von Stufe (F) in Gegenwart \

   eines mindestens etwa zweifach-molaren Überschusses einer '

   Silylverbindung, wie In Stufe (C) beschrieben, oder in Stufe |

   (F), indem man die Iminobindung des Iminoäthers einer \

   Alkoholyse und thermischen Spaltung in Gegenwart eines j

   mindestens etwa zweifach-molaren Überschusses einer Silyl- \

   verbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, unterwirft, herge- :

   stellt wird, und ■. j

   (4) die Acylierungsreaktion durch Umsetzung des Mono- oder j Disilylderivats mit PhenylglycylchloridhydroChlorid in einem '■ inerten, nichtwässrigen organischen Lösungsmittelsystem erfolgt¹.

   - 72

   309 809/1 U7

   M/11946
   M/11947

   9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,' daß das durch Fermentation hergestellte Penicillin in Stufe (A) folgende Formel hat

   0 fj

   R-G

   - NH

   CH₃

   '3

   CO₂H

   •worin R Hexyl, Thiophen-2-methyl, Phenylmethyl, Phenyl, Phenoxymethyl oder Phenylmer-captomethyl bedeutet, wobei diese Phenylgruppe folgende Formel hat

   worin Z die Bedeutungen H, Cl, CH-,, CH-,0 oder NO₂ besitzt.

   10. Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator von Stufe (B) aus einem Komplex besteht, der aus Phosphorsäure oder P£0c und einer Stickstoffbase, ausgewählt unter Pyridin oder Chinolin, gebildet wird.

   - 73 -

   309809/ 1 1 47

   R

   M/11947 .. iiiiVSO

   11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, j

   dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillinsulfoxyd von Stufe j (B) in einem schwach basischen organischen Lösungsmittel,
   ausgewählt unter Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylmethylketon,
   Isobutylketon, Methyl-n-propylketon, n-Propylacetat, n-Butyl-

   acetat, Isobutylacetat, sek.-Butylacetat, Diäthylcarbonat oder ] Diäthylenglycoldimethyläther, bei einer Temperatur im Bereich

   von etwa 50⁰C bis exwa der Rückflußtemperatur des Lösungs- ! mittelsystems, während einer Zeitdauer von bis zu etwa 48 Stundeil

   wobei diese Zeit teilweise von der Temperatur bestimmt wird, !

   bei der das Verfahren durchgeführt wird, in Gegenwart eines j

   Katalysators, bestehend aus einem Komplex, gebildet aus I

   Pyridin und einer Säure, ausgewählt unter P2O5 oder Phosphor- ;

   säure, erhitzt wird. * · ;

   \ 12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, j

   j daß der Katalysator aus einem Pyridin-Di-(phosphorsäure)-Komplex

   besteht, wobei dieser Komplex in einem Molverhältnis von '

   ι etwa 0,05 bis etwa 0,5 Mol pro Mol Penicillinsulfoxyd an- j

   : wesend ist. . j

   ; 1

   ι ' ■

   i

   ι 13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch

   j gekennzeichnet, daß in Stufe (B) ein Penicillinsulfoxyd i

   ! der Formel 1

   CO₂H

   - 74 -

   3 0 9 8 0 9 / 1 U 7

   rs

   M/11946
   M/11947

   worin R Benzyl oder Phenoxymethyl bedeutet, in Dioxan bei Rückflußtemperatur während einer Zeitdauer von etwa 4 bis etwa 16 Stunden, in Gegenwart eines Katalysators, bestehend aus einem Komplex, gebildet aus Pyridin und einer Säure, ausgewählt unter P2O5 oder Phosphorsäure, erhitzt wird, wobei dieser Komplex in einem Molverhältnis von etwa 0,025 bis etwa 0,5 Mol pro Mol Penicillinsulfoxyd anwesend ist.

   14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (G) die 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit annähernd einer molaren Menge einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, zur Herstellung des Monosilylderivats von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure umgesetzt wird, und dieses 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-Monosilylderivat mit dem Phenylglycylchloridhydrοchlorid acyliert wird.

   15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnetj daß in Stufe (F) die Hydrolyse- oder Alkoholysereaktion in Gegenwart mindestens eines molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, zur Herstellung des Monosilylderivats von ' 7-Aminodesacetocycephalosporansäure durchgeführt wird, | und dieses 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-Monosilyl- | derivat mit dem Phenylglycylchloridhydrochlorid acyliert ; wird. ^:

   " ⁷⁵ "

   309809/1 147

   Μ/11947

   .16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (F) die Iminobindung des Iminoäthers einer Alkoholyse und thermischen Spaltung in Gegenwart mindestens etwa eines molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, zur Herstellung des Monosilylderivats von 7-Aminodesacetoxy™ cephalosporansäure unterworfen wird, und dieses 7=-Aminodesacetoxycephalosporansäuremonosilylderivat mit dem Phenyl= glycylchloridhydrochlorid acyliert wird.

   17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13» dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (F) die Alkoholyse» oder Hydrolysereaktion in Gegenwart mindestens eines zxveifach molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, zur Bildung des Disilylderivats von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure durchgeführt wird, und dieses 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-Disilylderivat mit dem Phenylglycylchloridhydrochlorid acyliert wird.

   18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (G) die 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit mindestens 2 Mol einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, pro Mol 7-Aminodesacetoxycephalospouansäüre zur Herstellung des Disilylderivats von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure umgesetzt wird, und dieses 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-Disilylderivat mit dem Phenylglcylchloridhydrochlorid acyliert wird.

   - 76 -

   309809/1U7

   M/11946 M/11947

   IS. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (F) die Iminobindung des Iminoäthers einer Alkoholyse und thermischen Spaltung in Gegenwart mindestens etwa eines zweifach molaren Überschusses einer SiIy!Verbindung _s wie in Stufe (C) beschrieben, zur Herstellung des Disilylderivats von 7-Aminodesacetocycepahalosporansäure unterworfen wird, und dieses 7-Aminodesacetoxycephalosporansäury-Disilylderivat mit dem Phenylglycylchlorialiyar-ochlorid acyliert- wird.

   20. Ver/aiaren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekeimseislinet, daß die zur Herstellung des Mono- oder Disi lyld^rivats von y-Am.tnodesacetoxycephalosporansäur e verwendete Silylverbindung Dimethyldichlorsilan, Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan ist.

   21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche8 bis 20, dadurch gekennzeichnets daß die Acylierungsstufe (H) in wasserfreiem Methylenchlorid in Gegenwart eines säureentaktivierenden tertiären Amins durchgeführt wird und die Silylgruppen in Stufe (I) durch Verwendung von Methanol oder einer Methanol-Wasser-Mischung abgespalten v/erden»

   22« Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillinausgangsmaterial von Stufe (A) PheEoxyacetamidopenicillansäure ist.

   - 77 -

   309809/ 1 1 4 7

   M/11946 M/11947

   23. Verfahren zur Herstellung von Hetacepahlexin der Formel

   CO2H

   und nicht-toxischer pharmazeutisch verträglicher Salze davon, das folgende Stufen umfaßt:

   (A) Oxydation eines durch Fermentation hergestellten Penicillins oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Penicillinsulfoxyds der Formel

   • Il

   R-C-NH

   worin R die Seitenkette eines durch Fermentation hergestellten Penicillins bedeutet,

   - 78 -

   309809/1.U7

   M/11946 M/11947

   (B) Umlagerung dieses Penicillinsulfoxyds zur Herstellung einer Cephalosporansäureverbindung der Formel

   CO2H

   worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt,

   (C) Umsetzung dieser Cephalosporansäureverbindung mit einer SiIy!verbindung der Formel

   oder

   Si-X

   If

   , worin R , Rr und R Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, j Halogenniedrigalkyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder Dimethvl- : aminophenyl bedeuten, wobei mindestens eine der Gruppen R , R" und R nicht Halogen oder Wasserstoff bedeutet, R Niedrig-

   - 79 -

   309809/ 1 1 Ul

   so

   ' M/11946 M/11947

   alkyl bedeutet, m eine ganze Zahl von 1 bis 2 und X Halogen oder folgende Gruppe bedeuten

   R⁶

   worin Br Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R Wasserstoff, j Niedrigalkyl oder die Gruppe

   2 '

   R-Si

   2 " "5 4

   worin R -, R-^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeuten, unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säureentaktivierenden tertiären Amins zur Herstellung des entsprechenden Silylesters der Cephalosporansäureverbindung,

   (D) Umsetzung dieses Silylesters mit einem Überschuß eines Halogenierungsmittels unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säureentaktivierenden tertiären Amins, zur Herstellung des entsprechenden Iminohalogenids,

   (E) Umsetzung eines Alkohols ausgewählt unter aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Phenylalkylalkoholen mit 1 bis 7 Alkylkohlenstoffatomen mit diesem Iminohalogenid zur Herstellung des entsprechenden Iminoäthers,

   - 80 -

   3 0 9 8 0 9/1147

   a

   M/11947

   (F) Spaltung der Iminobindung dieses Iminoäthers durch
   Hydrolyse oder Alkoholyse zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure,

   (G) Herstellung der Mono- oder Disilylderivate von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure,

   (H) N-Acylierung dieser Mono- oder Disilylderivate mit einem
   Phenylglycinderivat in Gegenwart von Aceton, und

   (I) Abspaltung aller Silylgruppen durch Hydrolyse oder ! Alkoholyse zur Herstellung von Hetaceplialexin und gegebenen- ! falls anschließende Umwandlung zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, '

   dadurch gekennzeichnet, daß

   (1) die Umlagerungsstufe (B) durch Erhitzen des Penicillin- ^: sulfoxyds in Form der freien Säure in einem schwach basischen ; Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, bestehend aus
   einer starken Säure entweder allein oder in Kombination mit
   einer Stiekstoffbase mit einem pK-^ von nicht weniger als 4, ' durchgeführt wird,

   (2) das Monosilylderivat von 7-Aminodesacetoxycephalosporan- ί säure durch Umsetzung des 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure- i Produkts von Stufe (F) mit annähernd einer molaren Menge

   einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, oder
   durch Durchführen der Hydrolyse-oder Alkoholysereaktion von
   Stufe (F) in Gegenwart eines mindestens etwa molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, oder in ■ Stufe (F) indem man die Iminobindung des Iminoäthers einer
   Alkoholyse und thermischen Spaltung in Gegenwart mindestens 1

   - 81 - ^:

   30980 9/1U7

   Μ/11946 ,

   Μ/11947

   etwa eines molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie
   in Stufe (C) beschrieben, hergestellt wird,

   (3) das Disilylderivat von 7-Aminode-sacetoxycephalosporan- i

   säure durch Umsetzung des 7-Aminodesacetoxycephalosporan- ! säureprodukts von Stufe (F) mit mindestens 2 Mol einer j Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, pro Mol
   T-Aminodesacetoxycephalosporansäure, oder durch Durchführung
   der Hydrolyse- oder Alkoholysereaktion von Stufe (F.) in
   Gegenwart mindestens etwa eines zweifach molaren Überschusses
   einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, oder j in Stufe (F), indem man die Iminobindung des Iminoäthers ^l einer Alkoholyse und thermischen Spaltung in Gegenwart mindestens etwa eines zweifach molaren Überschusses einer Silylverbindung,j wie in Stufe (C) beschrieben, unterwirft, hergestellt wird, und'

   (4) die Acylierungsreaktion durchgeführt wird, indem man das j Mono- oder Disilylderivat mit Phenylglycylchloridhydrochlorid ; in einem inerten nichtwässrigen organischen Lösungsmittelsystem in Gegenwart eines Überschusses an Aceton umsetzt, wobei das ; Aceton entweder Teil der Acylierungsmischung ist, in welchem ι Fall silyliertes Hetacephalexin in situ hergestellt wird,
   oder, alternativ, das Aceton nach Acylierung und Isolierung
   von silyliertem Cephalexin zugegeben wird, in welchem Fall
   silyliertes Hetacephalexin in einer weiteren getrennten
   Verfahrensstufe aus dem silylierten Cephalexin hergestellt
   wird.

   - 82 -

   309809/ 1 1 Ul

   M/11946
   M/11947

   24. Verfahren zur Herstellung von Hetacephalexin der
   Formel

   JK

   CHo ^CH3

   CO2H

   und nicht-toxischer pharmazeutisch verträglicher Salze
   davon, das folgende Stufen umfaßt:

   (A) Oxydation eines durch Fermentation hergestellten Penicillins oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Penicillinsulf- j oxyds der Formel

   O • Il

   R-C-NH

   worin R die Seitenkette eines durch Fermentation hergestellten , ^: Penicillins bedeutet, i

   - 83 -

   309809/11

   M/11946 M/11947

   (B) Umlagerung dieses Penicillinsulfoxyds zur Herstellung einer Cephalosporansäureverbindung der Formel

   R -

   CO2H

   worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt,

   (C) Umsetzung dieser Cephalosporansaureverbindung mit einer Silylverbindung der Formel

   öder

   — si —χ

   worin R , R und R Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder Dimethyl-

   2 aminophenyl bedeuten, wobei mindestens eine der Gruppen R , und R nicht Halogen oder Wasserstoff bedeutet, R Niedrigalkyl, m eine ganze Zahl von 1 bis 2 und X Halogen

   - 84 -

   30980 9/1U7

   M/11946 SS

   M/11947

   oder die folgende Gruppe bedeuten

   - N

   worin R-³ Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder die Gruppe

   R² - Si

   worin R , R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
   bedeuten, unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten ι Lösungsmittel und in Gegenwart eines säureentaktivierenden j tertiären Amins, zur Herstellung des entsprechenden Silyl- ; esters der Cephalosporansäureverbindung, j

   (D) Umsetzung dieses Silylesters mit einem Überschuß eines |

   Halogenierungsmittels unter wasserfreien Bedingungen in !

   einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säure- !

   entaktivierenden tertiären Amins, zur Herstellung des j

   entsprechenden Iminohalogenids, |

   j (E) Umsetzung eines Alkohols, ausgewählt unter aliphatischen

   ] Alkoholen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Phenylalkyl-

   ' alkoholen mit 1 bis 7 Alky!kohlenstoffatomen, mit diesem ^:

   ι Iminohalogenid zur Herstellung des entsprechenden Iminoäthers, j

   - 85 -

   309809/1 1 kl

   ¹ Μ/11947

   j (F) Spalten der Iminobindung dieses Iminoäthers durch

   , Hydrolyse oder Alkoholyse zur Herstellung von 7-Aminodes-

   ; acetoxycephalosporansäure,

   I (G) Herstellung des Mono- oder Disilylderivats von 7-Amino-

   j desacetoxycephalosporansäure,

   ; (H) N-Acylierung dieses Mono- oder Disilylderivats mit einem

   : Phenylglycinderivat,

   j (I) Abspaltung aller Silylgruppen durch Hydrolyse oder Alko-

   J holyse zur Herstellung von Cephalexin, und

   : (J) Umsetzung dieses Cephalexins mit einem Überschuß Aceton

   ί zur Herstellung von Hetacephalexin und gegebenenfalls

   : anschließende Umwandlung zur Bildung eines nicht-toxischen

   j pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,

   dadurch gekennzeichnet, daß,

   '· (1) die Umlagerungsstufe (B) durch Erhitzen des Penicillin-

   ; sulfoxyds in Form der freien Säure in einem schwach basischen

   • Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, bestehend

   ι aus einer starken Säure entweder allein oder in Kombination

   ; mit einer Stickstoffbase mit einem pK^ von nicht weniger als

   '· 4, durchgeführt wird,

   (2) das Monosilylderivat von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure durch Umsetzen des 7-Aminodesacetoxycephalosporansäureprodukts von Stufe (F) mit annäherend einer molaren Menge einer SiIy1-verbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, oder durch Durchführen der Hydrolyse- oder Alkoholysereaktion von Stufe (F) in Gegenwart mindestens etwa eines molaren Überschusses einer

   - 86 -

   309 809/1 U7

   ^Μ/Ι194β Λ 0 00-50 C Q

   j Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, oder in Stufe (F), indem man die Iminobindung des Iminoäthers einer Alkoholyse und thermischen Spaltung in Gegenwart mindestens etwa eines molaren Überschusses einer SiIy!verbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, unterwirft, hergestellt wird,

   (3) das Disilylderivat von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure durch Umsetzung des 7-Aminodesacetoxycephalosporansäureprodukts von Stufe (F) mit mindestens 2 Mol einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, pro Mol 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, oder durch Durchführen der Hydrolyse oder Alkoholysereaktion von Stufe (F) in Gegenwart mindestens etwa eines zweifach molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, oder in Stufe (F), indem man die Iminobindung des Iminoäthers einer Alkoholyse und thermischen Spaltung in Gegenwart mindestens etwa eines zweifach molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, unterwirft, hergestellt wird, unc

   (4) die Acylierungsreaktion durch Umsetzung des Mono- oder Disilylderivats mit Phenylglycylchloridhydrochlorid in einem inerten nichtwässrigen organischen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird.

   25. Verfahren gemäß Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß das durch Fermentation gewonnene Penicillin von Stufe (A) folgende Formel hat

   O ^CH3

   R-C-NH ' >A— CH.

   J N-

   3 CO₂H

   309809/ 1 1 kl

   M/11947

   worin R Hexyl, Thiophen~2-methyl, Phenylmethyl, Phenyl, Phenoxymethyl oder PhenylmercaptomethyI bedeutet, wobei diese ! Phenylgruppe folgende Formel hat

   worin Z die Bedeutungen H, Cl, CH^, CH,0 oder NO₂ besitzt,

   26. Verfahren gemäß Anspruch 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator von Stufe (B) aus einem Komplex;

   gebildet aus Phosphorsäure oder P₂Oc und einer Stickstoffbase, ' ausgewählt unter Pyridin oder Chinolin, besteht. ■ j

   27. Verfahren gemäß Ansprüchen 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillinsulfoxyd von Stufe (B) in einem schwach basischen organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylmethy!keton, Isobuty!keton, Methyl-n-propylketon, n-Propylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, sek.-Butylacetat, Diäthylcarbonat oder Diäthylenglycoldimethyläther, in einem Temperaturbereich von etwa 50⁰C bis etwa der Rückflußtemperatür des Lösungsmittelsystems, während einer Zeit von bis zu etwa 48 Stunden, wobei diese Zeit teilweise durch die Temperatur bestimmt wird, bei der das Verfahren durchgeführt wird, in Gegenwart eines Katalysators, bestehend aus einem Komplex, gebildet aus Pyridin und einer Säure, ausgewählt unter P₂Oc oder Phosphorsäure , erhitzt wird.

   - 88 - ·

   m/11946 S3

   M/11947

   28. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator aus einem Pyridin-Di-(phosphorsäure)-Komplex besteht, wobei dieser Komplex in einem molaren Verhältnis von etwa 0,05 bis etwa 0,5 Mol pro Mol Penicillinsulfoxyd anwesend ist.

   29. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 27, dadurch

   ¹ gekennzeichnet, daß in Stufe (B) ein Penieillinsulfoxyd der Formel

   H ^l _s CH₃

   R-C-NH __„__,/ SZ- CHo

   CO₂H

   worin R Benzyl oder Phenoxymethyl bedeutet, in Dioxan bei Rückflußtemperatur für eine Zeitdauer von etwa 4 bis etwa Stunden in Gegenwart eines Katalysators bestehend aus einem Komplex, gebildet aus Pyridin und einer Säure, ausgewählt unter P₂^ oder Phosphorsäure, erhitzt wird, wobei dieser Komplex in einem molaren Verhältnis von etwa 0,025 bis etwa 0,5 Mol pro Mol Penieillinsulfoxyd anwesend ist.

   ! 30. Verfahren gemäß Anspruch 23 bis 29, dadurch gekenn-

   ! zeichnet, daß in Stufe (G) die 7-Aminodesacetoxycephalosporan-

   ! säure mit annähernd einer molaren Menge einer Silylverbindung,

   wie in Stufe (C) beschrieben, zur Bildung des Monosilyl- !

   j derivats von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure umgesetzt wird/

   - 89 -

   309909/1 U?

   M/11946 BO

   M/11947

   und dieses 7-Aminodesacetoxycephalosporansäuremonosilylderivat mit dem PhenylglycylchloridhydroChlorid acyliert wird.

   31. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (F) die Hydrolyse-oder Alkoholysereaktion in Gegenwart mindestens eines molaren . Überschusses einer SilylverMndung, wie in Stufe (C) beschrieben, zur Herstellung des Monosilylderivats von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, durchgeführt, und dieses 7-Aminodesacetoxycephalosporansäuremonosilylderivat mit dem PhenylglycylchloridhydroChlorid acyliert wird.

   32. Verfahren gemäß Anspruch 23 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (F) die Iminobindung des Iminoäthers einer Alkoholyse und thermischen Spaltung in Gegenwart

   mindestens etwa eines molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, zur Herstellung des Monosilyl- · derivate von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure unterworfen, ! und dieses 7-Aminodesacetoxycephalosporansäuremonosilylderivat , mit dem PhenylglycylchloridhydroChlorid acyliert wird. ;

   33. Verfahren gemäß Anspruch 23 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (F) die Alkoholyse- oder Hydrolyse- ' reaktion in Gegenwart mindestens eines zweifache η Überschusses einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, zur Bildung des Disilylderivats von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure , durchgeführt, und dieses 7-Aininodesacetoxycephalosporansäure- : disilylderivat mit dem PhenylglycylchloridhydroChlorid acyliert j wird. · . "j

   - 90 - , ■-

   309809/^47

   M/11947

   34. Verfahren gemäß Anspruch 23 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (G) die 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit mindestens 2 Mol einer SiIy!verbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, pro Mol 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure zur Bildung des Disilylderivats von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure umgesetzt, und dieses 7-Aminodesacetoxycephalosporansäuredisilylderivat mit dem PhenylglycylchloridhydroChlorid acyliert wird.

   35. Verfahren gemäß Anspruch 23 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (F) die Iminobindung des Iminoäthers einer Alkoholyse und thermischen Spaltung in Gegenwart mindestens etwa eines zweifach molaren Überschusses einer Silylverbindung, wie in Stufe (C) beschrieben, zur Herstellung des Disilylderivats von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure unterworfen, und dieses 7-Aminodesacetoxycephalosporansäuredisilylderivat mit dem Phenylglycylchloridhydrochlorid acyliertj wird.

   36. Verfahren gemäß Anspruch 29 bis 35 dadurch gekennzeichnet, daß die zur Herstellung des 7-Aminodesacetoxycephalosporansäuremonosilyl- oder -disilylderivats verwendete Silylverbindung Dimethyldichlorsilan, Trimethylchlorsilan oder Hexamethylsilazan ist.

   37. Verfahren gemäß Anspruch 23 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in Stufe (H) in wasserfreiem Methylenchlorid in Gegenwart eines säureentaktivierenden tertiären Amins durchgeführt wird und die Silylgruppen in Stufe (I) durch Verwendung von Methanol oder einer Methanol-Wasser-Mischung abgespalten werden.

   - 91 - _

   3 ■ ■"■ - " / 1 1 /. 7

   ¹ M/11946 _fte

   38. Verfahren gemäß Anspruch 23 t>is 37» dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillinausgangsmaterial in Stufe (A)
   Phenoxyacetamidopenicillansäure ist.

   I "I i

   ι

   - 92 -

   GmAl' INSPECTED

   309809/114 7