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DE2600866A1 - Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2600866A1
DE2600866A1 DE19762600866 DE2600866A DE2600866A1 DE 2600866 A1 DE2600866 A1 DE 2600866A1 DE 19762600866 DE19762600866 DE 19762600866 DE 2600866 A DE2600866 A DE 2600866A DE 2600866 A1 DE2600866 A1 DE 2600866A1
Authority
DE
Germany
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general formula
compound
acid
group
methoxy
Prior art date
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Application number
DE19762600866
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English (en)
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DE2600866C2 (de
Inventor
Peter Hubert Bentley
John Peter Clayton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
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Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of DE2600866A1 publication Critical patent/DE2600866A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2600866C2 publication Critical patent/DE2600866C2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
"Neue Penicillin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Priorität: 17. Januar 1975, Grossbritannien, Nr. 2021/75 17. Juni 1975, Grossbritannien, Nr. 25669/75 16. August 1975, Grossbritannien, Nr. 3^182/75
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Penicillinen, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen und wertvoll bei der Behandlung von Infektionen bei Menschen, Tieren und Geflügel sind, die von einem weiten Bereich gramnegativer Organismen hervorgerufen worden sind.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue 6-Methoxy- o(-carboxypenicilline. Ferner bilden Gegenstände vorliegender Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser neuen Penicillin-Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. ·■
In der GB-PS 1 339 007 sind unter anderem in 6-Stellung sub-
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stituierte Acylamino-penicilline der allgemeinen Formel A genannt:
RA-N
H Rn
I B
(A)
in der R. ein Acylrest ist, Rß die Hydroxy-, Mercapto-, Nitril-, Carboxy-, eine substituierte oder nicht substituierte Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-, Äthyl-, Methylthio- oder Äthylthio-Gruppe, einen Carbamoyloxy-; Carbamoylthio-, Alkanoyloxy- oder Alkanoylthxorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanrest oder ein Derivat der Carboxygruppe, wie die Carbamoylgruppe bedeutet und Rc ein Wasserstoffatom, einen pharmakologisch verträglichen Esterrest oder ein Kation darstellt.
In der Beschreibung dieser Patentschrift ist als oC-carboxysubstituierter Acylrest R«j der besonders erwähnt ist, nur die 2-Carboxy-phenylacetamido-Gruppe genannt. Besondere Beispiele einer derartigen Seitenkette sind mit den folgenden Resten Rß aufgeführt: mit der Methyl-, Nitril-, Aminomethyl- und der 2-Carboxy-2-aminoäthoxy-Gruppe. Es ist nichts offenbart über ein 6-methoxy-substituiertes Penicillin mit einer 0(-carboxysubstituierten Acyl-Seitenkette.
In dem Abstract Nr. 368 des "Program and Abstracts of the l^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy" die vom 11. bis 13. September 197^ in San Francisco, Kalifornien (V.St.A.). gehalten worden ist, ist lediglich über
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ein einziges 6-Methoxy-penicillin der vorstehenden allgemeinen Formel (a) berichtet worden, nämlich über die 6-0(-Methoxy-•6ß-(2-carboxphenylacetamido)-penicillansäurs.
Es ist jetzt gefunden worden, dass eine kleine Klasse von 6-Methoxy- (X-carboxy-penicillinen, eine starke antibakterielle Wirksamkeit besitzt im Vergleich zu der in der GB-PS 1 339 beschriebenen grossen Klasse von Verbindungen und auch im Vergleich zur 6o(-Methoxy-6ß-(2-carboxyphenyl-acetamido)-penicillansäure.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Verbindungen der allgemeinen Formel I
R.CH.CO.M CO2R1
in der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom oder ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes
2
Ion bdeutet und R für ein Wasserstoffatom, für ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion oder für einen pharmakologisch verträglichen, in vivo hydrolysierbaren Esterrest steht.
Geeignete, ein Salz liefernde Ionen für die Reste R1 und R sind Metallionen, z.B. Ionen des Aluminiums der Alkalimetalle, wie-Natrium oder Kalium, der Erdalkalimetalle, wie des Calciums
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oder Magnesiums, sowie Ionen des Ammoniums oder des substituierten Ammoniums, z.B. solche von niederen Alkylaminen, wie Triäthylamin,von niedermolekularen Hydroxyalkylaminen, wie 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, von Cycloalkylaminen, wie Bicyclohexylamin, oder Ionen von Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthyl-piperidin, N-Benzy'1-ß-phenäthylamin, Dihydro-abietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydro—abietyläthylendiamin oder Ionen von Basen des Fyridintyps, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin, oder Ionen anderer Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillinen verwendet worden sind.
In vivo hydroIysierbare, pharmakologisch verträgliche Estor-
1 2
reste für die Reste R und R sind solche, die im menschlichen Körper unter Bildung der Stammsäure hydrolysieren. Geeignete Beispiele umfassen Acyloxyalkyl-Reste, wie die Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, <¥-Acetcxyäthyl-, c<-Acetoxybenzyl- und die tf-Trimethylacetoxyäthyl-Gruppen, ferner Alkoxycarbonyloxyalkyl-Reste, wie die fithoxycarbonyloxymethyl- und die O(-Äthoxy-carbonyloxyäthyl-Gruppe, ferner Lactone, Thiolactone und Dithiolactone, d.h. Estergruppen der allgemeinen Formel
- CO.O. - CH - Z1
X« - C = Y1
in der X1 und Y' Sauerstoff- oder Schwefelatome sind und Z' die Äthylengruppe oder eine 1,2-Phenylenp;ruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogenatome oder Uitro- oder niedere Alkoxyreste substituiert ist.
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Bevorzugte Esterreste sind die Phthalid- und die 5jö-Dimethoxyphthalid-Ester.
Besondere Verbindungen geraäss vorliegender Erfindung sind: 6ß-(2-Carboxy-2-thien-3'-yl-acetamido)-60(-methoxy-penicillansäure
6ß-(2-Carboxy-2-thien-2 f-yl-acetamido)-6o^-methoxy-penicillansäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
H2N
-N
-CH
3 (in)
CO2R'
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder deren N-Silyl- oder N-phosphoryliertes Derivat mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV
R - CH.CO9H
irr der R die vorstehend angegebenenen Bedeutungen besitzt f
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umsetzt und danach, falls erforderlich, eine oder mehrere der nachstehenden Stufen' durchführt:
1) Abspalten der SiIy1- oder Phosphoryl-Gruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse;
2) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe;
3) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
Der hier verwendete Ausdruck "N-Silyl-Derivat" einer Verbindung
der allgemeinen Formel III bedeutet ein Produkt aus der Umsetzung der 6-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Silylierungsmittel mit einem Halogensilan oder einem Silazan der nachstehenden allgemeinen Formeln
L Si U; L2 Si U2; L Si NL2;
L, Si NH Si L ;· L Si.NH.COL; L Si.NH.CO.NH.Si L,;
L NH.CO.NH.Si L,; LCOSi L, \
NSiL3
in denen U ein Halogenatom ist und die verschiedenen Reste L, die gleich oder verschieden sein können,Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylreste sind. Vorzugsweise werden als Silylierungsmittel Silyl-chloride, insbesondere Trimethylchlorsilan, verwendet.
Der Ausdruck "N-phosphoryliertes Derivat" einer Verbindung der allgemeinen Formel III wird zur Veranschaulichung von Verbindungen verwendet, bei denen die 6-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel III substituiert ist mit einer Gruppe der allge-
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meinen Formel
-P-Ra
in der R ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-,
et
Halogenalkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-- oder Dialkylamino-Rest ist und R. die gleiche Bedeutung wie R hat oder ein Halogenatom bedeutet, wobei auch R und R, zusammen einen Ring bilden können.
Geeignete Schutzgruppen für die Carboxylgruppe -COpRx in den '■ Formeln III und IV schliessen Salze, Ester und Anhydride von Carbonsäuren ein. Vorzugsweise verwendet man Derivate, die in einer späteren Stufe der Reaktion glatt und in einfacher Weise abgespalten werden können. Zweckmässige Salze sind tertiäre Aminsalze, wie solche mit Tri-(niederalkyl)-amineu, ferner N-Äthyl-piperidin, 2j6-Lutidin, Pyridin, N-Methy!pyrrolidin und Dimethylpiperazin. Bevorzugt wird das Salz mit Triäthylamin.
Geeignete Esterreste der Formel -CO-R bind:
i) -COOCR R,R , wobei'mindestens einer der Reste R , R. oder ede cd
R ein Elektronendonator ist, z.B. die p-Methoxyphenyl-, 2,ll,6-Trimethylphenyl-, 9-Anthryl-, Methoxy-, Acetoxy-, Methoxymethyl-, Benzyl- oder die Fur-2-yl-Gruppe. Die übrigen Reste R , R,oder R können Wasserstoffatome oder
C Cl 6
organische Reste sein. Geeignete Esterreste dieses Typs sind die p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 2,i!,6-Trimethylbenzyloxycarbonyl-, Bis-(p-methoxyphenyl)-methoxyCarbonyl-, 3,5-Di-tert. -butyl-'J-hydroxybenzyloxycarbonyl-, Methoxymethoxycarbonyl- und die Benzyloxycarbonyl-Gruppe;
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ii) -COOCR R,R , wobei mindestens einer der Reste R , R, oder R eine Elektronen anziehende Gruppe ist, z.B. die Benzoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlormethyl-, Tribrommethyl-, Jodmethyl-, Cyanomethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, Ar-ylsulfonylmethyl-, 2-Dimethyl-sulfoniumäthyl-, o-Nitrophenyl- oder die Nitril-Gruppe. Die übrigen Reste
R , R, oder R können Wasserstoffatome oder organische Reste ede
sein. Geeignete Ester dieses Typs sind die Benzoylmethoxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, ^-Pyridylmethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichioräthoxycarbonyl- und die 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl-Ester;
iii) -COOCR R,R , wobei mindestens zwei der Reste R , R, oder R ede cd e
Kohlenwasserstoffreste sind, wie Alkylreste, z.B. die Methyloder Äthylgruppe, Arylreste, z.B. die Phenyl gruppe, während der verbleibende Rest R , R, oder R - so vorhanden - ein
cd e
Wasserstoffatom ist. Geeignete Ester dieses Typs sind der tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Diphcnylmethoxycarbonyl- und der Triphenylmethoxycarbonyl-Ester; iv) -COORf, wobei Rf die Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, JJ-Methylthiophenyl-, Tetrahydrofur-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder die Pentachlorphenyl-Gruppe ist;
v) Silyloxycarbonyl-Reste, die durch Umsetzung eines Silylierungsmittels, wie es vorstehend beschrieben worden ist, mit einer
Carboxylgruppe erhältlich sind;
vi) -CO_P.R R, , wobei R und R, die vorstehend angegebenen Bedeu-2ab ab
tungen besitzen; oder
vii) ein in vivo hydrolysierbarer Esterrest, wie er vorstehend beschrieben worden ist.
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Aus den vorstehend aufgeführten Estern kann die Carboxylgruppe nach üblichen Verfahren wieder hergestellt werden, z.B. mittels einer mit Säure und Base katalysierten Hydrolyse oder mittels einer enzymatisch katalysierten Hydrolyse. Des weiteren können
• *
die nachstehenden Verfahren zur Spaltung angewendet werden: Umsetzung mit Lewis-Säuren, wie Trifluoressigsaure, Ameisensäure, Salzsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wässrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber(II)-Verbindungen. Die Reaktion mit einer Lewis-Säure kann durch Zusatz einer r.ucleophilen Verbindung, wie Anisol, erleichtert werdenJ Reduktion mit Systemen, wie Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedermolekularer Alkohol, Zink/Pyridin, Holzkohle mit Palladium und Wasserstoff sowie Natrium und flüssiger Ammoniak, Angriffsmittel nucleophiler Verbindungen, wie solcher, die nucleophile Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, z.B. Alkohol, Mercaptane und Wasser, ferner oxidative Verfahren, z.B. solche, die Wasserstoffperoxyd und Essigsäure verwenden; sowie Angriff durch Strahlung.
Bei den vorgenannten Verfahren wird ein reaktionsfähiges N-acylierendes Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV eingesetzt. Die entsprechende Wahl eines reaktionsfähigen Derivats wird natürlich von der chemischen Natur der Substituenten der Säure beeinflusst.
Geeignete N-acylierende Derivate sind Säurehalogenide, vorzugsweise die Säurechloride oder -bromide. Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden
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Mittels, z.B. eines tertiären Amins, wie Ti-iäthylamin oder Dimethylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder eines Oxirans bewirkt werden, das den bei der Acylierung freigesetzten Halogenwasserstoff bindet. Bei den
Oxiranen handelt es sich vorzugsweise um 1,2-Alkylenoxide mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid. Die Acylierung unter Verwendung eines Säurehalogenids kann bei einer Temperatur von -50 bis +500C, vorzugsweise von -20 bis +30 C, in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium, wie wässrigem Aceton, Äthylacetat, Dimethy!acetamid, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder deren Gemischen durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann man die Reaktion auch noch in einer instabilen Emulsion eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels durchführen, insbesondere eines aliphatischen Esters oder Ketons, wie Methylisobutylketon oder Butylacetat.
Das Säurehalogenid kann durch Umsetzen der Säure der allgemeinen Formel IV oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel, z.B. einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden.
Des weiteren kann das N-acylierende Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid sein. Geeignete gemischte Anhydride sind Alkoxyameisensäureanhydride oder Anhydride mit z.B. Carbonsäuremonoestern, Trimethy!essigsäure, Thioessigsäure, Diphenylessigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäuren, wie phosphoriger oder Phosphorsäure, " Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfcn-
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r- 11 -
säure. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ erzeugt werden. Z.B. kann ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxy-carbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin hergestellt werden. Wenn ein symmetrisches Anhydrid eingesetzt werden soll, kann die Reaktion in Gegenwart von 2,4-LUtIdIn als Katalysator durchgeführt werden.
Weitere N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind Säureazide oder aktivierte Ester, wie Ester mit Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2^-Dinitrophenol, Thiophenol, Halogenphenol, einschliesslich Pentachlorphenol, Monomethoxyphenol oder 8-Hydroxychinolin, oder Amide, wie N-Acylsaccharine oder N-Acy!phthalimide, ferner Alkyliden-iminoester, die durch Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel IV mit einem Oxim hergestellt worden sind. Ein weiterer aktivierter Ester ist das KetensäureChlorid einer Malonsäure der allgemeinen Formel IV, der unmittelbar die 0(-Carboxyverbindung liefert.
Einige aktivierte Ester, z.B. die mit 1-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxysuccinimid gebildeten Ester, können in situ durch Umsetzen der Säure mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise von Öicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.
Andere reaktionsfähige N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind reaktionsfähige Zwischenprodukte, die
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durch.Umsetzen in situ mit einem Kondensierungsmittel hergestellt sind, wie einem Car.bodiimid, z.B. N,N-Diäthyl-, Dip ropy 1- oder Diisopropylcarbodiimid, NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid^ oder N-Äthyl-N'- y-dimethylaminopropylcarbodiimid oder mit einer geeigneten Carbonylverbindung, z.B. N,N'-Carbonyldiimidazol oder Ν,Ν'-Carbonylditriazol, oder mit einem Isoxaliniumsalz, z.B. N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolinium-3-sulfonat oder N-tert,-Butyl-5-methylisoxazolinium-perchlorat, oder mit einem N-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-l,2-dihydrochinolin, wie N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin. Andere Kondensationsmittel sind Lewis-Säuren, z.B. BBr,/CgHg, oder Kondensationsmittel auf Basis von phosphorigen Säuren, wie Diäthylphosphorylcyanid. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Reaktionsmedium durchgeführt, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Alkohol, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können z.B. nach der. von Jen et al. in J.Org.Chem._38 (1973), Seite 2857 beschriebenen Verfahren aus einem Ester eine Verbindung der Formel
SCH-, CH,
H2N
CK,
CO2H
hergestellt werden, wobei diese Verbindung zuerst aus der entsprechenden 6-Isocyano-Verbindung hergestellt wird, die in der DT-OS 2 H07 000 beschrieben ist.
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Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
CH
-N
CE
(Vl)
co2ir
oder ein Carbcinion der allgemeinen Formel VI A
R — CH — COpR (VI A)
in der"Rx die bei der Verbindung der allgemeinen Formel III angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Säure der allgemeinen Formel IV umsetzt und danach erforderlichenfalls eine oder mehrere der nachstehenden Stufen durchführt:
1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,
2) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder in einen Ester-.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis +5O0C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, in Gegenwart eines basichen Katalysators, wie Triäthylamin, Pyridin oder einer stickstoffhaltigen aromatischen mono- oder bicyclischen Verbindung, wie 4-Methoxy-(dimethylamino)-pyridin, 1-Methyl-benzimidazol oder Imidazo-/T,2-a7pyridin, durchgeführt.
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Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man
a) die in 3-Stellung der 6c< -Methoxy-öß-aeylamino-penicillansäure stehende/
/Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe blockiert,
b) die erhaltene Verbindung unter Bildung einer Imino-Bindung am 6-Aminostickstoffatom reagieren lässt, ■
c) danach die erzeugte Verbindung zur Einführung der Gruppe QR-, am Iminokohlenstoffatom reagieren lässt, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom ist und R^ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis I^ Kohlenstoffatomen bedeutet, und hierbei einen Iminoäther, Iminothioäther oder ein Amidin bildet,
d) dann die erhaltene Verbindung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV umsetzt,
e) das Umsetzungsprodukt mit Wasser oder Alkohol behandelt und
f) im Anschluss daran, falls erforderlich, einen oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:
1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,
2) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
Bei dem vorgenannten" Verfahren wird nach dem Schutz der in 3-Stellung stehenden Carboxylgruppe die geschützte Penicillansäure mit einem Mittel unter Bildung einer "Iminobindung am 6-Aminostickstoffatom umgesetzt. Vorzugsweise wird ein Iminohalogenid der allgemeinen Formel VII
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OCH-v ρττ
- s
R0 - C = N
Hal
•Ν
CH.
3 (VII)
0 C02RX
gebildet, In der R° der Rest einer organischen Acylamino-Seitenkette des Penicillins ist, Rx die Schutzgruppe bedeutet und Hai ein.Halogenatom darstellt. Ein geeignetes Mittel zur Herstellung eines Iminohalogenids ist ein Säurehalogenid in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels, wie eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, Triäthylamin oder Ν,Ν-Dimethylanilin. Beispiele von zweckmässigen Säurehalogeniden sind Phosphorpentachlorid, Phosgen, Phosphorpentabromid, PhosphoroxyChlorid, Oxalylchlorid und p-Toluolsulfonsäure-chlorid. Phosphorpentachlorid und PhosphoroxyChlorid werden bevorzugt. Die Reaktion kann unter Kühlen, vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis -300C durchgeführt werden, wenn Phosphorpentachlorid eingesetzt wird. Die Menge an tertiärem Amin beträgt vorzugsweise 3 bis 5 Mol je Mol Phosphorpentachlorid. Bevorzugt wird auch die Verwendung von Phosphorhalogenid in einem leichten Überschuss gegenüber der Ausgangsverbindung.
Die erhaltenen Iminoverbindungeη werden dann zur Einführung der QRf-Gruppierung an dem Iminokohlenstoffatom behandelt. Hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellt.
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R0 - C = N
.3 s 3
QR.
_ CH.
3 (VIII)
in^der R , Q, R_ und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Dieses Verfahren wird vorzugsweise durch Umsetzen eines Iminohalogenids mit einem entsprechenden Alkohol durchgeführt. Beispiele zweckmässiger Alkohole zur Umsetzung mit einem Iminohalogenid sind aliphatische Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Amylalkohol und Butylalkohol, ferner Aralkylalkohole,wie Benzylalkohol und 2-Phenyl-äthanol-l. Die Umsetzung "eines Alkohols- mit einem Iminohalogenid wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels durchgeführt, wie eines tertiären Amins, vorzugsweise Pyridin. Gewöhnlich erfolgt die Durchführung der Reaktion ohne ein Isolieren des Iminohalogenids aus dem Reaktionsgemisch.
Danach wird die Verbindung der allgemeinen Formel VIII einer Umsetzung mit einem N-acyl-ierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV unterworfen. Die vorstehenden Ausführungen hinsichtlich des N-acylierenden Derivats und der zur Durchführung der Acylierung erforderlichen Bedingungen haben
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auch im vorliegenden Falle Gültigkeit. Insbesondere wird die Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin oder N,N-Dimethylanilin, im Reaktxonsgemisch bevorzugt. Das bei der Umsetzung erhaltene Acylierungsprodukt hat die allgemeine^ Formel IX
QRf
OCH7;
R - CH - CO - N
I *
CO2R1 0 ^
(ix)
CH,
CO2R
Schliesslich wird die Additionsverbindung der allgemeinen Formel IX mit Wasser oder Alkohol behandelt. Die Wasserbehandlung kann zusammen mit einer Isolierung der gewünschten Verbindung durchgeführt werden. D.h., es wird Wasser oder eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung zu der Verbindung der allgemeinen Formel IX gegeben und dann die gebildete wässrige Schicht von der organischen Schicht abgetrennt.
Gegebenenfalls kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IXA
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R0
I (IXA)
CH - V
R - CH - CO - N
I A
c.
in der R, R0, RX und R die bei der allgemeinen Formel V angegebenen Bedeutungen besitzen und V der Rest des N-acylierenden Derivats der Säure der allgemeinen Formel IV ist, z.B. ein Halogenatom oder die Hydroxy-, Acyloxy-, Aryloxy-, Amino-, Nitrilo-oder Azido-Gruppe, durch Umsetzen des entsprechenden N-acylierenden Derivats der allgemeinen Formel IV mit einer Schiffschen Base herstellen, die durch Umsetzen von 6 ^-Metnoxy-öß-amino-penicillansäure., bei der die Carboxylgruppe geschützt sein kann, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R°.CHO gebildet worden ist. Die Verbindung der allgemeinen Formel IXA kann dann zur Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base hydrolysiert werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I besteht in der Hydrolyse eines N-Acylbenzyl-6 0(-methoxy-penicillins der allgemeinen Formel X
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Fh.CH0.CO
2I
R-CH-CO-N
OCH, CK, ; 3 S-
CH,
(X)
χ 1
in der R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Hydrolyse kann durch eine Säure oder Base oder durch ein Enzym, wie mit Hilfe von Penicillin-acylase, katalysiert werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel X kann entweder aus einer Aminohalogenid-Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel VII durch Umsetzung mit einem Salz einer Säure der a3lgemeinen Formel IV oder durch die Einwirkung eines Säurehalogenids einer Säure :der allgemeinen Formel IV auf ein 6-N-Alkalimetall-Derivat des 6c<-Methoxybenzyl-penicillins oder seines 6-N-Trimethylsilyl-Derivats erfolgen.
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Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
CK. co. nh
i (XIII) CO2RJ J " '
CH
1 2
in der R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R ein niederer Alkylrest oder die Benzylgruppe ist, bei -25 bis -8O0C mit Chlor oder Brom reagieren lässt und anschliessend das erhaltene Halogen-sulfoniumhalogenid
A) mit Methanol und einer Base oder
B) mit Methanol in Gegenwart eines Metallions, wie Tellur(III)-, Blei(IV)-, Wismuth(V)-, Quecksilber-, Blei-, Cadmium- oder Thalliumsalzen, zersetzt..
Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei -50 bis +25°C in einem Lösungsmittel durchgeführt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
OCH, CH,
-ζ H-CH,
(XV)
in der Rx die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, reduziert und gleichzeitig oder anschliessend mit einer Säure der allgemeinen Formel IV acyliert und im Anschluss daran, falls erforderlich, eine oder beide der nachstehenden Stufen durchführt: 1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe, 2} überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen" Ester.
Brauchbare N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind vorstehend ausführlich beschrieben.
Zur Durchführung der Reduktion der Azidogruppe können die verschiedensten Verfahren angewendet werden, doch bevorzugt man die katalytische Hydrierung unter Verv/endung eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium oder deren Oxyde.
Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel XV kann in der in der GB-PS 1 339 007 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die als Antibiotika wirkenden Verbindungen vorliegender Erfindung können zur Verabreichung in beliebiger Weise zur Ver-
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Wendung in der Human- oder Veterinärmedizin, wie dies bei anderen Antibiotika bekannt ist, zubereitet werden. Gegenstand vorliegender Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, die einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln aufweisen.
Die Arzneimittel können zur Verabreichung auf beliebigem Wege formuliert'werden, obwohl eine orale Verabreichung bevorzugt wird. Die Arzneimittel können· in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Tabletten und Kapseln zu oralen Verabreichung können in Einzeldosierungsformen vorliegen und übliche Excipientien, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphcsphat, Sorbit oder Glyzerin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, Zerfallhilfsmittel, z.B. Kartoffelstärke, oder verträgliche Netzmittel, wie Natrium-laurylsulfat, enthalten. Die Tabeltten können nach den in, der üblichen pharmazeutischen Praxis wohlbekannten Methoden umhüllt sein. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von beispielsvieise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen ,Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für eine Wiederauflösung mit V/asser
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oder anderen geeigneten Vehikeln vor einer Inbenutzungnahme dargereicht werden.· Solehe flüssigen Zubereitungen können übliche Zusätze, wie Suspensionshilfsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitan-monooleai oder Akaziengummi, ferner nicht wässrige Vehikel, die Speiseöle einschliessen, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie Glyzerin, Propylenglykol, oder Äthylalkohol, sovrie Konservierungsmittel, z.B. den Methyl- oder Propylester der p-Hydroxybenzoesäure oder der Sorbinsäure, und gegebenenfalls übliche Geschmacks- und Farbstoffe, enthalten.
Suppositorien enthalten gewöhnlich eine Suppositoriengrund-
masse, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride.
Für eine parenterale Verabreichung werclen flüssige Einzeldosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Die Verbindung kann je nach dem verwendeten Vehikel und der angewendeten Konzentration entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zu Injektionszwecken gelöst und unter sterilen Bedingungen filtriert itferden, bevor die Lösung in geeignete Gefässe oder Ampullen abgefüllt und versiegelt wird. Bevorzugt können Hilfsstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in dem Vehikel gelöst sein. Zur Steigerung der Stabilität können die Arzneimittel nach dem Abfüllen in
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Gefässe eingefroren und vom Wasser unter vermindertem Druck befreit werden. Das gefriergetrocknete Pulver wird dann in dem Glasgefäss eingeschmolzen und einjFläschchen mit Wasser für Injektionszwecke beigegeben, um die Flüssigkeit vor Gebrauch zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen können im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt werden, jedoch mit der Massnahme, dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstatt darin gelöst wird und dass die Sterilisierung nicht zusammen mit einer Piltrierung durchgeführt werden braucht. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert werden, dass man sie vor einem Suspendieren in dem sterilen Vehikel Äthylenoxld aussetzt. Vorteilhafterv/eise kann eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel in das Arzneimittel miteingearbeitet werden, um eine gleichmässige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Arzneimittel können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent Aktivverbindung je nach der Verabreichungsform enthalten. Wenn die Arzneimittel aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg Aktivsubstanz. Die Dosierungsmenge, die bei einer Behandlung von Erwachsenen angewendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von täglich 100 bis 3000 mg, z.B. bei täglich 1500 mg^je nach der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung.
Es ist ersichtlich, dass die Seitenkette der Penicilline der allgemeinen Formel I ein wirksames asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Die Erfindung umfasst daher sämtliche möglichen Epimeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren
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Gemische.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
a)6 Qf-Metnoxy-uß-amino-penicillansäure-benzy!ester Nach dem Verfahren von Jen et al. in J.Org.Chem. .38 (1973), Seite 1857. wird das entsprechende 6o(-Methylthio-Derivat (vgl. DT-OS 2 407 OOC ) in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt.
b)6p("Methoxy-6ß-(2'-phenoxycarbonyl-thien-3-yl"acetainido)t penicillansäure-benzylester
Eine Lösung von 1,6 mMol öoC-Methoxy-öß-amino-penicillansäurebenzylester in 15 ml alkoholfreiem Methylenchlorid und 0,2 ml Pyridin wird bei 0 bis 50C mit einer Lösung des aus 2 mMol Thien-3-yl-malonsäure-monophenylester hergestellten Säurechlorids in 4 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 2,5 Stunden wird die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Die Chromatographie an Silicagel zeigt den gewünschten Diester in einer Ausbeute von 52,2 %.
NMR-Spektrum (CDCl ):<A 1,35 (6H,s,gem.Dimethylgruppen); 3,55 (3H,s,OCH3)J 4,52 (IH,s,C -Proton); 5sO9 (IH,s,2f-Proton); 5,27 (2H,s,OCH2Ph); 5,69 (IH,s,C -Proton); 7,09 - 7,88 (13H,m,Phenyl- und Thienylprotonen).
c)6 0f-Methoxy-6ß-(2f-nhenoxycarbonyl-thien-3-yl-acetair.ido)- penicillansäure
Eine Lösung von 150 mg des Diesters aus Beispiel l(b) in 10 ml wasserfreiem Äthanol, 3 ml Wasser und einem Äquivalent n-Natrium-
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bicarbonat wird 2,5 Stunden bei einem Druck von 3,5 kg/cm mit 200 g lOprozentiger Palladiumkohle behandelt. Nach dem Gefriertrocknen erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als Natriumsalz in 62prozentiger Ausbeute.
NMR-Spektrum (D 0):</= 1,4 und 1,6 (6H,2s,gem.Dimethylgruppen); 3,45 und 3,60 (3H,2s,OCH3); 4,35 (IH,s,C3-PrOtOn); 5,l(lH,s,2f-Proton); 5,6 (IH,s,C -Proton); 7-7,7 (8H,m,Phenyl- und Thienylprotonen).
d) 6S)- (D,L-2-Carboxy-2-thien-3>-yl-acetamido)-6 0( -methoxy penicillansäure
0,460 g (0,9 mMol) des Natriumsalzes der 6<X-Methoxy-ββ-(D,L-2-phenoxycarbonyl-2-thien-3'-yl-acetamido)-penicillansäure und 0,7 g Natriumtetraborat-decahydrat werden in 15 ml Wasser 4 Stunden bei Raumtemperatur miteinander verrührt. Dann wird die Lösung auf pH 4,0 angesäuert, zweimal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 1,5 angesäuert und anschliessend zweimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte v/erden mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung bis pH 6,5 extrahiert. Dieser wässrige Extrakt wird dann mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet. Man erhält 0,240 g (=58,2 % der Theorie) des Dinatriumsalzes der vorstehend genannten Verbindung.
Dünnschichtchromatographie an SiO? mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 7:7:1 als Laufmittel: Rf = 0,25.
NMR-Spektrum (D3O) : O- 1,55 (6H, s, gem.Dimethylgruppen)',
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3,65 und 3,75 (3H, 2 Singuletts, -OCH3); 4,5 (IH, s, C -Proton); 5,7 (IH, s, C^-Prcton); 7,2 - 7,8 (3H, m, Thienylprotonen).
Beispiel 2
a) 6 o< -Methoxy-6ß- (2 t-benzyloxycarbonyl-thien-3~yl~a-cetamido )-penicillansäure-be'nzylester
Eine Lösung von 1,6 mMol 6O(-Methoxy-öß-aminopenicillansäurebenzylester in 15 ml alkoholfreiem Methylenchlorid und 0,2 ml Pyridin wird bei 0 bis 5°C mit 2 mMol des SäureChlorids des 3-Thienyl-malonsäure-monobenzylesters behandelt, der in 4 ml Methylenchlorid gelöst ist. Nach 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch wie oben angegeben aufgearbeitet. Nach der Chromatographie an Silicagel erhält man 0,64 g (= 66 % der Theorie) des gewünschten reinen Diesters als Schaum. IR-Spektrum 0 (CHCl,) : 3250, 1770, 1735, I685, 1495 cm"1.
IucLX j
NMR-Spektrum (CDCl ) : (f- 1,33 (bs, 6H, C3-CH ); 3,43 und 3,47 (2s, 3H, OCH3); 4,50 (2s, IH, C2-Proton); 4,85 (s, IH, C3-PrOtOn); 5,28 (2s, 4H, CH2O)"; 5,63 (s, IH, C -Proton); 7,5 (m, 8H, aromatisches Proton); 7,74 und 7,91 (2bs, IH insgesamt , NH).
b) 6ffi-Methoxy-6ß-(2'-carboxy-thien-3~yl~acetamido)-nenicillansäure
Eine Lösung von 200 mg des Dibenzylesters aus Beispiel l(a) in 10 ml wasserfreiem Äthanol, 3 ml Wasser und 0,5 ml n-Natriumbicarbonatlösung wird 4 Stunden bei Normaldruck in Gegenwart von 200 mg eines Kohlekatalysators mit 10£ Palladium hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen wird das erhaltene Produkt zwischen 'Äthylacetat und Wasser bei pH 2 verteilt. Die Äthylacetatschicht liefert nach dem Trocknen die in der Überschrift
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genannte Verbindung, die in das Dinatriumsalz durch Auflösen in wässrigem Äthanol, Einstellen des pH-Werts auf 6,5 und Gefriertrocknen überführt wird.
Man erhält 140 mg des aufgrund der Dünnschichtchromatographie praktisch reinen Produkts.
IR-Spektrum V mov (KBr) : I76O, 1670, I6O5, 1500, I365 cm"1. NMR-Spektrum (D3O) : (f- 1,4 (bs, 6H, CH3); 3,45 und 3,52 (2s, 3H, OCH ); 4,26 (s, IH, C -Proton); 5,52 (s, IH, C,-Proton) und
7,1 - 7,6 (m, 3H, aromatisches Proton).
wegen
Das Signal des C_,-Proton ist/des HOD undeutlich.
Beispiel 3
a) 6ß-(D,L-2-Benzyloxycarbonyl-2-thien-3t-yl-acetamido)-6 o(- methyl-thio-penicillansäure-benzylester 1,57 g (3,0 mMol) des 6ß-Amino-6o(-methyl-thio-penicillansäurebenzylester-p-toluolsulfonats (vgl. DT-OS 2 407 000) werden mit 100 ml Äthylacetat und 75 ml einer 0,5-n Natriumbicarbonatlösung bei 0 bis 50C geschüttelt,bis sich alles gelöst hat. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingdampft. Man erhält den öß-Methylthio-penicillansäure-benzylester, der in 60 ml Dichlormethan, das 0,67 ml Pyridin enthält, gelöst, in einem Eisbad gekühlt und dann mit 5,0 mMol aus dem Thien-3-yl-malonsäure-monobenzylester hergestellten Säurechlorid
wird
in 20 ml Dichlormethan behandelt/. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt und dann eingedampft. Man erhält ein öl, das in Äthylacetat
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gelöst, nacheinander mit V/asser, lOprozent.iger Citronensäurelösung, Wasser, n-Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen , dann getrocknet und sohliesslich eingedampft wird. Man erhält ein öl, das chromatographisch an Silicagel gereinigt wird und in 65prozentiger Ausbeute die in der Überschrift genannte Verbindung liefert. IR-Spektrum 0 nv (CHCl,) : 3300, I78O, 17*10, I685, 1495 cm"1.
IuclX J)
NMR-Spektrum (CDCl ) : /= 7,79 und 7,69 (IH, 2 Singuletts, -NHCO-); 7,6 (I3H, m, aromatische und Thienylprotonen); 5,6l (IH, s, C -Protonen); 5,27 (4H, 2 Singuletts, 2 -COgCHgPh-Gruppen); 4,73 (IH, s, r
4,51 und 4,48 (IH, 2 Singuletts, C -Proton); 2,19 und 2,27 (3H, 2 Singuletts, -SCH3); 1,39 und 1,34 (6H, 2 Singuletts, gem. Dimethylgruppen).
b) 6ß-(D,L-2-Benzyloxycarbonyl-2-thien-3'-yl-acetamido)-6 c\- methoxy-penicillansäure-benzy!ester
0, 25 g (0,41 mMol) 6ß-(D,L-2-Benzyloxycarbonyl-2-thien-3'-ylacetamido)-6 O(-methylthio-penicillansäure-benzylester werden in 2,5 ml wasserfreiem Methanol und 2,5 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung von 0,123 g Silbernitrat in 0,8 ml Methanol und 0,8 ml Dimethylformamid versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei 0 bis 50C gerührt, mit 20 ml Äther verdünnt und filtriert. Das Piltrat verdünnt man mit 60 ml Äther und 20 ml Äthylacetat, wäscht es viermal mit je 50 ml Wasser, trocknet es und dampft es ein. Man erhält eine gummiartige Substanz, die nach Chromatographieren an Silicagel 0,155 g (=63,8 % der Theorie) der vorgenannten Verbindung liefert.
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DunnschichtChromatographie an SiO_ mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C im Verhältnis 3:7 als Laufmittel: Rf = 0,23.
NMR-Spektrum (CDCl,) : {/*= 8,2 - 7,0 (13H, m, aromatische und Thienylprotonen); 5,65 (IH, s, C -Proton); 5,28 (4H, s, 2 -CO3-
CHpPh-Gruppen); 4,90 (IH, s, , rr-CHr:); 4,48 ClH, s, C -Proton);
^s ^
3,43 (3H, s, -OCH,); 1,30 (6H, s, gem.Dimethy!gruppen).
c) bei der hydrierenden Spaltung wie in Beispiel l(b) erhält man die 6c(t'-rfethoxy-6ß-2-carboxy-thien-3-yl-acetamido-penicillarisäure.
Beispiel 4
6 Q(-Methoxy-6ß-(D,L-2-carboxy-2-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure
0,65 g des Natriumsalzes der 6o(-Methoxy-6ß-tD,L-2-phenoxycarbonyl-2-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure (vgl. die
Patentanmeldung P 76 (u.Z.: J 937 C)), und 1,0 g
Natriumtetraborat-decahydrat werden 2,5 Stunden bei Raumtemperatur miteinander verrührt. Dann wird die Lösung auf pH 4,0 angesäuert und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 2,0 angesäuert und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,49 g (=93 % der Theorie) eines strohfarbigen Schaums. Dünnschichtchromatographie an SiOp mit einem 'Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Lauf-
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mittel: Rf = 0,21.
NMR-Spektrum /JCD )2C07 : Cf- 1,50 (6H, m, gem. Dimethylgruppen); 3,52 (3H, d, -OCH11); M,50 (IH, d, C3-PrOtOn); 5,32 (IH, s, ^CHCONH-); 5,65 (IH,s, C^-Proton); 7,3 (3H, m, aromatische und Thieny!protonen); 8,88 (IH, d, -CONH -); 9,28 (2H, s, -CO3H).
Biologische Daten:
Vergleich mit 6o(-Methoxy-6ß-(2-carboxyphenyl-acetamido)-penicillansäure
Die Ergebnisse der mikrobiologischen Begutachtung der 6 O(-Methoxy-6ß-(2-carboxypheynl-acetamido)-penicillansäure (2-Methoxy-carbenicillin) und 60('-Methoxy-6ß-(2-carboxy-thien-3'-yl-acetamido)-penicillansäure (6-Methoxy-ticarcillin) sind in der Tabelle I angegeben, die die Mindesthemmkonzentrationen aufgrund einer Verdünnungsreihe in Nähragar für die beiden Verbindungen gegenüber einer Anzahl von gramnegativen Bakterien und Streptococcus faecalis zeigt..
Es ist aus dieser Tabelle I ersichtlich, dass die 3-Thienyl-Verbindung gemäss vorliegender Erfindung (6-Methoxy-ticarcillin) über zweimal wirksamer als die entsprechende Phenyl-Verbindung (6-Methoxy-carbenicillin) ist.
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Tablle I Mindesthemmkonzentration
Organismus 6-Hethoxy-
carbeniciliin		 6-Metho.xy- -- -
ticarcillin
E. coli JT1
JT1O3
JT-147
JT20R+
JT39R+
JT56R+
JT68R+
JT454C+.
JT46OC+		 5,0
5,0
12 5
5,0
12)5
12 5
12 5
5 0
I2J5 		2,5
2,5
5,0
50
5 0
50
5,0
50
5,0
Klebsiella 1229
aerogenes Ϊ312
Ϊ281
•E7O
B195R+		 12,5
12,5
12 5
50
25		 5,0
5,0
50
2 5
5,0
Serratia US1
marcescens US3O
US39R+
Citrobacter ΐ/18
freundii T745
Enterobacter T755
aerogenes T73O
E. cloacae T629
T763		 5,0
12 5
5,0
12)5
5 0
5,0
5,0
50
5,0-		 2,5
5,0
2 5
25
2 5
2 5
12
2 5
1J2
Proteus H-V/F
rairabilis .BS66
CT13
T251 '
P. morganii DU1O
DU718
P. vulgaris C
I
K
P. rettgeri R11O
B
I		 5,0
50
50
5J0
5 0
5,0
<0 5
50
. 12 5
50
5 0
5,0		 2,5
25
2^
2^
2\5
25
<0 5
50
25
25
5,0
Streptococcus Weaver
faecalis Page
A		 >500
>500
>500		 >500
• >500
>500
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Claims (6)

  1. Patentansprüche
    /l/ Verbindungen der allgemeinen Formel I
    OCH3 s
    R.CH.CO.NH
    — CH,
    3 (D
    CO2R'
    in der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom oder ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes
    Ion bedeutet und R für ein Wasserstoffatom, für ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion oder für einen in vivo hydrolysierbaren Esterrest steht.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R der 3-Thienylrest ist
  3. 3. Die Verbindung 6ß-(2-Carboxy-2-thien-3!-yl-acetamido)-6ot,-methoxy-penicillansäure gemäss Anspruch 1.
  4. k. Die Verbindung 6ß-(2-Carboxy-2-thien-2 '-yl-acetamido)-6oi. methoxy-penicillansäure gemäss. Anspruch 1.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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    OQH
    ν 3
    S CH3
    H2N
    ■Ν
    -CH,
    C02RX
    (III)
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder deren N-Silyl- oder N-phosphoryliertes Derivat mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV
    R -
    CK.COpH
    CO2R
    (IV)
    in der R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und die SiIy1- oder Phosphoryl-Grupoe durch
    Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet oder b) ein Isocyanat der allgemeinen Formeln VI oder VI A
    OCH5
    (VIj
    C02RX
    R-CH-
    (VI A)
    in der R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
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    2S00866
    mit einer Säure der allgemeinen Formel IV um $e^2.t oder
    c) die in 3-Stellung der 6 o(-Methoxy-6ß-acylamino-penicillansäure stehende Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe blockiert, die erhaltene Verbindung unter Bildung einer Imino-Bindung am 6-Aminostickstoffatom reagieren lässt, danach die erzeugte Verbindung zur Einführung der Gruppe QRf am Iminokohlenstoffatom reagieren lässt, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist und Rf einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 1Ί Kohlenstoffatomen bedeutet und hierbei einen Iminoäther, Iminothioäther oder ein Amidin bildet, dann die erhaltene Verbindung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV umsetzt und das Umsetzungsprodukt mit Wasser oder Alkohol behandelt oder
    d) ein N-Acylbenzyl-öcX-methoxy-penicillin der allgemeinen
    Formel X
    .co . qCH5
    R - CH - CO - N
    ·■ 1
    CO2R
    — CH
    3 (X)
    co2r:x
    in der R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen
    haben, hydrolysiert oder
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
    Ψ* . CH
    R - CH.CO.NH
    V 1 CO2R
    J N.
    _CH
    (XIII)
    609830/09 2 6
    1 2
    in der R, R und R die vorstehend an£epeDenen Bedeutungen besitzen und R einen niederen Alkylre^·; oder die Benzylgruppe bedeutet, bei -25 bis -8O0C mit Chlor oder Brom reagieren . lässt und anschliessend das erhaltene Halogen-sulfoniumhalogenid
    A) mit Methanol und einer Base oder
    B) mit Methanol in Gegenwart eines Metallions zersetzt, oder
    f) eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
    OCH,
    N,
    -CH-,
    (XV)
    in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, reduziert und gleichzeitig oder anschliessend mit einer· Säure der allgemeinen Formel IV äcyliert und
    im Anschluss daran, falls erforderlich, eine oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:
    1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,
    2) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester,
  6. 6. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln.
    6 0 9830/0926·
DE2600866A 1975-01-17 1976-01-12 6-Methoxy-&alpha;-carboxy-penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2600866C2 (de)

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