CH631459A5 - Verfahren zur herstellung neuer penicillin-derivate. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Penicillinen, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen und wertvoll bei der Behandlung von Infek-

och,

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co2r tionen bei Menschen, Tieren und Geflügel sind, die von einem weiten Bereich gramnegativer Organismen hervorgerufen worden sind.

15 Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen stellen eine neue Klasse von 6-Methoxy-a-carboxy-penicillinen dar.

In der GB-PS 1 339 007 sind unter anderem in 6-Stellung substituierte Acylamino-penicilline der allgemeinen Formel A genannt:

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in der Ra ein Acylrest ist, Rb die Hydroxy-, Mercapto-, Nitrol-, Carboxy-, eine substituierte oder nicht substituierte Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-, Äthyl-, Methylthio- oder Äthyl-thio-Gruppe, einen Carbamoyloxy-, Carbamoylthio-, Alka-noyloxy- oder Alkanoylthiorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanrest oder ein Derivat der Carboxy-gruppe, wie die Carbamoylgruppe bedeutet und Rc ein Wasserstoff atom, einen pharmakologisch verträglichen Esterrest oder ein Kation darstellt.

In der Beschreibung dieser Patentschrift ist als a-carboxy-substituierter Acylrest Ra, der besonders erwähnt ist, nur die 2-Carboxy-phenylacetamido-Gruppe genannt. Besondere Beispiele einer derartigen Seitenkette sind mit den folgenden Resten Rb aufgeführt: mit der Methyl-, Nitrii-, Aminomethyl-und der 2-Carboxy-2-aminoäthoxy-Gruppe. Es ist nichts offenbart über ein 6-methoxy-substituiertes Penicillin mit einer a-carboxy-substituierten Acyl-Seitenkette.

In dem Abstract Nr. 368 des «Program and Abstracts of the 14th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy» die vom 11. bis 13. September 1974 in San Francisco, Kalifornien (V.St.A.), gehalten worden ist, ist lediglich über ein einziges 6-Methoxy-penicillin der vorstehenden allgemeinen Formel (a) berichtet worden, nämlich über die 6-a-Methoxy-6ß-(2-carboxyphenylacetamido)-peni-cillansäure.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen eine starke antibakterielle Wirksamkeit im Vergleich zu der in der GB-PS 1 339 007 beschriebenen grossen Klasse von Verbindungen und auch im Vergleich zur 6a-Methoxy-6ß-(2-carboxyphenyl-acetamido)-penicillansäure.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

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R.CH.CO.NH

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631 459

in der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, für ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion oder für einen pharmakologisch verträglichen, in vivo hydrolysierbaren Esterrest stehen.

Geeignete, ein Salz liefernde Ionen für die Reste R1 und R2 sind Metallionen, z. B. Ionen des Aluminiums der Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, der Erdalkalimetalle, wie des Calciums oder Magnesiums, sowie Ionen des Ammoniums oder des substituierten Ammoniums, z. B. solche von niederen Alkylaminen, wie Triäthylamin, von niedermolekularen Hydroxyalkylaminen, wie 2-Hydroxy-äthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, von Cycloalkylaminen, wie Bicyclohexylamin, oder Ionen von Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthyl-piperidin, N-Benzyl-ß-phenäthyl-amin, Dihydro-abietylamin, N,N'-Bis-dehydro-abietyläthy-lendiamin oder Ionen von Basen des Pyridintyps, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin, oder Ionen anderer Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillinen verwendet worden sind.

In vivo hydrolysierbare, pharmakologisch verträgliche Esterreste für die Reste R1 und R2 sind solche, die im menschlichen Körper unter Bildung der Stammsäure hydrolysieren. Geeignete Beispiele umfassen Acyloxyalkyl-Reste, wie die Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, a-Acetoxyäthyl-, a-Acetoxybenzyl- und die a-Trimethylacetoxyäthyl-Gruppen, ferner Alkoxycarbonyl-oxyalkyl-Reste, wie die Äthoxycarbonyloxymethyl- und die a-Äthoxy-carbonyloxy-äthyl-Gruppe, ferner Lactone, Thiolactone und Dithiolac-tone, d. h. Estergruppen der allgemeinen Formel

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R - CH.C02H

I

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in der X' und Y' Sauerstoff- oder Schwefelatome sind und Z' die Äthylengruppe oder eine 1,2-Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogenatome oder Nitro- oder niedere Alkoxyreste substituiert ist.

Bevorzugte Esterreste sind die Phthalid- und die 5,6-Dimethoxyphthalid-Ester.

Besondere Verbindungen sind:

6ß-(2-Carboxy-2-thien-3 ' -yl-acetamido)-6cc-methoxy-peni-

cillansäure und

6ß-(2-Carboxy-2-thien-2'-yl-acetamido)-6a-methoxy-peni-cillansäure.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel XV

och-

n-

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M—CH,

(xv)

c02r

C02R-

(IV)

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reduziert wird und gleichzeitig oder anschliessend mit einer Säure der Formel IV

in der R und R1 die angegebene Bedeutung haben, acyliert wird. Im Anschluss daran können gewünschtenfalls eine oder beide der folgenden Stufen durchgeführt werden:

1. Abspalten der Estergruppen an der Carboxylgruppe;

2. Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.

« Zur Durchführung der Reduktion der Azidogruppe können die verschiedensten Verfahren angewendet werden, doch bevorzugt man die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium oder deren Oxide.

m Im übrigen wird das erfindungsgemässe Verfahren entsprechend an sich bekannter, analoger Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, durchgeführt. Unter Berücksichtigung dieser bekannten Analogieverfahren sowie der vorstehend angegebenen Erläuterungen ist der Fachmann daher » ohne weiteres in der Lage, die vorstehend angegebenen Verbindungen zu erhalten.

Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel XV kann in der in der GB-PS 1 339 007 beschriebenen Weise hergestellt werden.

30 Die als Antibiotika wirkenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Verabreichung in beliebiger Weise zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, wie dies bei anderen Antibiotika bekannt ist, zubereitet werden. Von Interesse sind deshalb Arzneimittel, die einen 35 Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln aufweisen.

Die Arzneimittel können zur Verabreichung auf beliebigem Wege formuliert werden, obwohl eine orale Verabrei-chung bevorzugt wird. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen vorliegen.

Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können 45 in Einzeldosierungsformen vorliegen und übliche Excipien-tien, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glyzerin, Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Poly-so äthylenglykol oder Siliciumdioxid, Zerfallhilfsmittel, z. B. Kartoffelstärke, oder verträgliche Netzmittel, wie Natrium-laurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach den in der üblichen pharmazeutischen Praxis wohlbekannten Methoden umhüllt sein. Orale flüssige Zubereitungen können in Form ss von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für eine Wiederauflösung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor einer Inbenutzungnahme dargereicht werden. Solche flüssigen so Zubereitungen können übliche Zusätze, wie Suspensionshilfsmittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcel-lulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, z. B. Lecithin, Sorbitan-monooleat oder «s Akaziengummi, ferner nicht wässrige Vehikel, die Speiseöle einschliessen, z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie Glyzerin, Propylenglykol oder Äthylalkohol, sowie Konservierungsmittel, z. B. den Methyl- oder Propyl-

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ester der p-Hydroxybenzoesäure oder der Sorbinsäure, und gegebenenfalls übliche Geschmacks- und Farbstoffe, enthalten.

Suppositorien enthalten gewöhnlich eine Suppositorien-grundmasse, z. B. Kakaobutter oder andere Glyceride.

Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Die Verbindung kann je nach dem verwendeten Vehikel und der angewendeten Konzentration entweder in dem Vehikel "suspendiert oder gelöst vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zu Injektionszwecken gelöst und unter sterilen Bedingungen filtriert werden, bevor die Lösung in geeignete Gefässe oder Ampullen abgefüllt und versiegelt wird. Bevorzugt können Hilfsstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in dem Vehikel gelöst sein. Zur Steigerung der Stabilität können die Arzneimittel nach dem Abfüllen in Gefässe eingefroren und vom Wasser unter vermindertem Druck befreit werden. Das gefriergetrocknete Pulver wird dann in dem Glasgefäss eingeschmolzen und ein Fläschchen mit Wasser für Injektionszwecke beigegeben, um die Flüssigkeit vor Gebrauch zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen können im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt werden, jedoch mit der Massnahme, dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstatt darin gelöst wird und dass die Sterilisierung nicht zusammen mit einer Filtrierung durchgeführt werden braucht. Die Verbindung kann s dadurch sterilisiert werden, dass man sie vor einem Suspendieren in dem sterilen Vehikel Äthylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise kann eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel in das Arzneimittel miteingearbeitet werden, um eine gleichmässige Verteilung der Verbindung zu erleich-10 tern.

Die Arzneimittel können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent Aktivverbindung je nach der Verabreichungsform enthalten. Wenn die Arzneimittel aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Einheit is vorzugsweise 50 bis 500 mg Aktivsubstanz. Die Dosierungsmenge, die bei einer Behandlung von Erwachsenen angewendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von täglich 100 bis 3000 mg, z. B. bei täglich 1500 mg, je nach der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung.

20 Es ist ersichtlich, dass die Seitenkette der Penicilline der allgemeinen Formel I ein wirksames asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Die Erfindung umfasst daher sämtliche möglichen Epimeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Gemische.

B

Claims (6)

1. 631459

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

   OCH, 3

   R.CH.CO.NH

   I 1

   C02Rn

   in der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R' und R2 Für ein Wasserstoffatom, für ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion oder für einen in vivo hydrolysierbaren Esterrest stehen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel XV

   OCH,

   n,

   N-

   ch3

   CH,

   (XV)

   co2r reduziert wird und gleichzeitig oder anschliessend mit einer Säure der Formel IV

   R - CH.C02H

   C02R-

   (IV)

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   in der R und R1 die angegebene Bedeutung haben, acyliert wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass in der erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 für einen in vivo hydrolysierbaren Esterrest stehen, die Estergruppen abgespalten werden.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 und

   R2 Wasserstoff bedeuten, in das entsprechende Salz überführt4S wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, verestert wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R der 3-Thienylrest ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6ß-(2-Carboxy-2-thien-3 ' -yl-acetamido)-6a-methoxy-penicillan-

   so saure.

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