CZ302860B6

CZ302860B6 - Pevný prostredek pro orální podání se stabilním, prodlouženým uvolnováním

Info

Publication number: CZ302860B6
Application number: CZ20004812A
Authority: CZ
Inventors: H. Kou@Jim
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2011-12-21
Also published as: SK287684B6; SK19672000A3; NO20006504D0; SG109438A1; IL140450A0; JP2008081510A; US20060159761A1; HK1034453A1; CN1301534A; DE60044117D1; NO20006504L; AU2005203771A1; SA01210741B1; ID28675A; JP5042403B2; AU2009200460B2; KR100936572B1; CN1679569A; SA01210741A; HUP0004988A3

Abstract

Pevný prostredek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolnování orální dávky obsahuje a) dren, obsahující úcinné množství pseudoefedrinu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli, b) potahovanou vrstvu rovnomerne pokrývající dren a c) druhou potahovanou vrstvu rovnomerne pokrývající první vrstvu a obsahující úcinné množství desloratadinu, pricemž množství pseudoefedrinu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli je úcinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace pseudoefedrinu 345 až 365 ng/ml po dobu 7,6 až 8,4 h a množství desloratadinu je úcinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace desloratadinu 2,10 až 2,45 ng/ml po dobu 4 až 4,5 h po podání jedné dávky uvedeného prostredku. Pevný prostredek muže dále obsahovat tretí potahovanou vrstvu rovnomerne pokrývající druhou vrstvu.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká filmem potaženého pevného přípravku pro orální podání s prodlouženým uvolňováním, který obsahuje látku snižující překrvení nosu, například pseudoefedrin, vjádře s kontrolovaným uvolňováním, a s nesedativním antihistaminikem, desloratadinem, ve vnější potahové vrstvě. Pevné přípravky pro orální podání tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčbu pacientů, kteří vykazují znaky a symptomy spojené s alergickými a/nebo zánětlivými stavy jako je běžná rýma, stejně tak jako znaky a symptomy spojené s alergickými a/nebo zánětlivými stavy kůže nebo horních a dolních dýchacích cest jako je alergická rhinitida, sezónní alergická rhinitida a překrvení nosu, respirační choroby horních cest dýchacích, alergická rhinitida a nosní překrvení.

Dosavadní stav techniky

Desloratadin, také nazývaný deskarbetoxyloratadin, je popsán v patentu US 4 659 716 jako nesedativní antihistaminikum užitečné jako antialergická látka, patent US 6 100 274 ukazuje přípravky obsahující desloratadin. Patent US 5 595 997 odhaluje metody a přípravky pro léčbu symptomů sezónní alergické rhinitidy s použitím desloratadinu, Desloratadin se po orální absorpci hydroxyluje na 3. pozici za vzniku metabolitů 3-hydroxydesloratadinu.

Patent US 4 990 535 a US 5 100 675 popisuje dvakrát denně podávanou potahovanou tabletu s prodlouženým uvolňováním, kde potah tablety je tvořen deskarbetoxyloratadinem a hydrofilním polymerem a polyethylenglykolem, a jádro tablety je tvořeno acetaminofenonem pseudoefedrinem nebo jeho solí, bobtnajícím hydrofilním polymerem a farmaceuticky přijatelnými vehikuly.

Patent US 5 314 697 odhaluje tabletu s prodlouženým uvolňováním obsahující matricovou dřeň tvořenou pseudoefedrin sulfátem a potah tablety tvořený loratadinem.

Žádná z předchozích technik nepopisuje jednou denně podávaný, filmem potažený pevný přípravek tohoto vynálezu.

Úspěšný vývoj produktu s formulací desloratadin-pseudoefedrin pro podávání jednou denně je žádoucí, ale vyžadoval by dosažení profilu uvolňování pro pseudoefedrinovou složku po prodlouženou dobu delší než 12 hodin a výhodněji alespoň 16 hodin, za zachování účinné, jednou denně podávané, dávky desloratadinu.

Pro zvýšenou ochotu pacientů by bylo žádoucí, aby existoval přípravek s prodlouženým uvolňováním desloratadinu-pseudoefedrinu, který je účinný a bezpečný, pokud se použije na základě podávání jednou denně pro léčbu, zvládání a/nebo zmírnění znaků a symptomů spojených s běžnou rýmou, stejně tak jako s alergickými a/nebo zánětlivými stavy kůže nebo horních a dolních dýchacích cest jako je sezónní, alergická rhinitida a nosní překrvení.

Podstata vynálezu

Objevili jsme jednou denně podávaný produkt desloratadin-pseudoefedrin, který má profil uvolňování pro pseudoefedrin delší než 12 hodin a výhodněji alespoň 16 hodin, zatímco je dosaženo účinné, jednou denně podávané dávky desloratadinu.

- 1 CZ 302860 B6

Tento vynález tedy poskytuje pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky, který obsahuje a) dřeň, obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, b) potahovanou vrstvu rovnoměrně pokrývající dřeň a c) druhou potahovou vrstvu rovnoměrně pokrývající první vrstvu a obsahující účinné množství desloratadi5 nu, přičemž množství pseudoefedrinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace pseudoefedrinu 345 až 365 ng/ml po dobu 7,6 až 8,4 h a množství desloratadinu je účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace desloratadinu 2,10 až 2,45 ng/ml po dobu 4 až 4,5 h po podání jedné dávky uvedeného prostředku.

i o

Výhodné provedení pevného prostředku s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky vytváří geometrickou maximální plazmatickou koncentraci 3-hydroxydesloratadinu 0,75ažl,15ng/mlpo dobu 5,5 až 6,25 h po podání jedné dávky uvedeného prostředku.

V dalším výhodném provedení tento vynález poskytuje pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky, kde dřeň je matricovou dření, přičemž je zde první potahovaná vrstva rovnoměrně pokrývající matricovou dřeň a druhá potahovaná vrstva rovnoměrně pokrývající první potahovanou vrstvu a tato druhá potahovaná vrstva obsahuje účinné množství desloratadinu. Účinné množství desloratadinu v potahované vrstvě udržuje požadované farmakokinetické parametry výše uvedených desloratadinu, 3-hydroxy desloratadinu a pseudoefedrinu, a obsahuje méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu jako je N-formyldesloratadin, výhodně méně než 1,4 až 1,6 % produktů rozkladu jako je N-formyldesIoratadin, stejně tak je-li takový přípravek uskladněn ve 25 % přibližně v 60% vlhkosti po dobu alespoň 24 měsíců.

Objevili jsme také, že umístěním první vrstvy filmu mezi vrstvu filmu obsahující desloratadin a dřeň obsahující látku snižující nosní překrvení, např. pseudoefedrinovou sůl, výhodně pseudoefedrin sulfát, dostaneme uvolňování desloratadinu z druhé vrstvy filmu a prodloužené uvolňování pseudoefedrin sulfátu, látky snižující nosní překrvení, ze dřeně, výhodně z matricové dřeně, po dobu více než 12 h, zatímco se udržují požadované farmakokinetické parametry výše uvedených látek desloratadinu, 3-hydroxy desloratadinu a pseudoefedrinu, a dochází k méně než 2% degradaci desloratadinu na N-formyldesioratadin.

Ve výhodném provedení tedy předkládaný vynález poskytuje pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky, kde:

а) dřeň obsahuje:

1) množství farmaceuticky přijatelné látky, uvolňující nosní překrvení s prodlouženým uvolňováním;

2) polymemí matrix;

3) ve vodě nerozpustné bazální soli vápníku, hořčíku nebo hliníku;

4) spojovací látku;

5) lubrikant; a popřípadě,

б) látku usnadňující klouzání; a kde

b) první potahovaná vrstva rovnoměrně pokrývající matricovou dřeň obsahuje:

1) ve vodě bobtnající neutrální nebo kationtový ko poty měrní ester tvořící film;

2) lubrikant;

3) látku modifikující film; a popřípadě

4) protipěnovou látku;

a kde

c) druhá potahovaná vrstva rovnoměrně pokrývající první potahovanou vrstvu obsahuje:

- 9 .

1) účinné množství desloratadinu, dostatečné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace desloratadinu 2,10 až 2,45 ng/ml po dobu 4 až 4,5 h po podání jedné dávky uvedeného prostředku;

2) ve vodě bobtnající neutrální nebo kationtový kopolymemí ester tvořící film; s 3) lubrikant;

4) ve vodě rozpustnou látku modifikující film; a

5) popřípadě protipěnovou látku.

Výhodně množství desloratadinu, účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentio race 3-hydroxydesloratadinu, činí 0,75 až 1,15 ng/ml po dobu 5,5 až 6,25 h po podání jedné dávky uvedeného prostředku, přičemž tento prostředek obsahuje méně než 2 % N-formyldesloratadinu.

Dále pevný prostředek s protahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky, podle předkládaného vynálezu, uvolňuje alespoň okolo 80 % desloratadinu do 0,1 N HC1 roztoku při 37 °C během 45 minut a přibližně 64 % pseudoefedrin sulfátu během 6 hodin a 88 % pseudoefedrin sulfátu během 12 hodin v tzv. metodě USP Paddle Method při 100 rpm, kde filmem potažený pevný přípravek pro orální podání s prodlouženým uvolňováním obsahuje méně než asi 2 % produktu rozkladu desloratadinu jako je N-formyldesloratadin.

Výše uvedený výhodný filmem potahovaný pevný přípravek pro prodloužené uvolňování orální dávky se může dále skládat ze třetí vrstvy filmu rovnoměrně pokrývající druhou vrstvou, přičemž třetí vrstva filmuje tvořena:

1) farmaceuticky přijatelnou barvou;

2) ve vodě bobtnajícím neutrálním nebo kationtovým kopolymemím esterem tvořícím film;

3) lubrikantem;

4) alespoň jednou ve vodě rozpustnou látkou modifikující film; a

5) popřípadě protipěnovou látkou.

Výhodně je ve vodě rozpustná složka modifikující film tvořena nízkoviskózní hydroxypropylmethylcelulózou, hydroxyethylmethylcelulózou nebo karboxy methyl celulózou nebo polyethylenglykolem vybraným z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykolu 8000, nebo jejich směsí.

Ve vodě nerozpustná sůl vápníku, hořčíku nebo hliníku v matricové dřeni je uhličitan, fosforeč35 nan, křemičitan nebo sulfát vápníku, hořčíku nebo hliníku nebo jejich směs.

V jiném výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje filmem potahovaný pevný prostředek pro prodloužené uvolňování orální dávky, kde matricová dřeň obsahuje:

Složka mg/dřeň pseudoefedrin sulfát 120 až 360 hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 100 000 cps (10² Pa.s) 160 až 480 ethylcelulóza 40 až 120 dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého 56 až 162 povidon 20 až 60 oxid křemičitý 6 až 12 stearát hořečnatý 2 až 6

Rozmezí hmotnosti matricové dřeně: 400 až 1200 mg

Dále může první potahovaná vrstva obsahovat:

1) neutrální kopolymer ethylakrylátu a methylakrylátu;

2) lubrikant vybraný ze skupiny mastek, silikon, polyethylenglykol 200 až polyethylenglykol 8000;

3) polyethylenglykol vybraný z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykol 8000; a

4) popřípadě, farmaceuticky přijatelnou směs homologních kapalných polymerů methy Isiloxanu a silikagelu, přičemž druhá potahovaná vrstva může obsahovat:

1) množství desloratadinu účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace desloratadinu 2,10 až 2,45 ng/ml po dobu 4 až 4,5 h po podání jedné dávky uvedeného prostředku;

2) neutrální kopolymer ethylakrylátu a methylakrylátu;

3) lubrikant vybraný z mastku, oxidu křemičitého a stearátu horečnatého;

4) polyethylenglykol vybraný z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykol 8000; a io 5) popřípadě, farmaceuticky přijatelnou směs homologních kapalných polymerů methyIsiloxanu a silikagelu, a přičemž třetí potahovaná vrstva, rovnoměrně pokrývající druhou potahovanou vrstvu, může být tvořena:

I) neutrálním kopolymerem ethylakrylátu nebo methylakrylátu;

2) lubrikantem vybraným z mastku, oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého;

3) účinným množstvím ve vodě rozpustné látky modifikující film, kterou je nízkoviskózní hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylmethylcelulóza nebo sodná karboxymethylcelulóza, nebo polyethylenglykol vybraný z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykolu 8000, nebo jeho směsí;

4) farmaceuticky přijatelnou barvou;

5) popřípadě farmaceuticky přijatelnou směsí homologních kapalných polymerů methyIsiloxanu a silikagelu.

V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje filmem potahovaný pevný přípravek pro orální podání s prodlouženým uvolňováním tvořený: a) matricovou dření, tvořenou:

Látka

Pseudoefedrin sulfát

Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 100 000 cps. (10² Pa.s) Ethylcelulóza

Díbazický dihydrát fosforečnanu vápenatého

Pov i don

Oxid křemičitý

Stearát horečnatý

Přibližně rozmezí hmotnosti (matricové dřeně):

mg/dřen asi 240 asi 160 až 480 asi 40 až 120 asi 54 až 162 asi 20 až 60 asi 6 až 12 asi 2 až 6 asi 518 až 1082 mg

b) první vrstvu filmu, rovnoměrně pokrývající matricovou dřeň, tvořenou:

Látka mp/první potahovaná vrstva

1) neutrálním kopolymerem na bázi ethylakrylátu a methylakrylátu s přibližnou molekulovou vahou 800 000; asi l ,36 až 4,08

2) lubrikantem vybraným z masteku, oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého asi 1,36 a 4,08

3) polyethylenglykolem vybraným z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykolu 8000 asi 0,136 až 0,408 a

4) výhodně, farmaceuticky přijatelnou směsí homologních kapalných polymerů na bázi methy 1siloxanu a silikagelu asi 0,11 až 0,33

Celkově pro první potahovanou vrstvu: asi 2,96 až 8,89 mg.

a .4.

c) druhou vrstvu filmu, rovnoměrně pokrývající první potahovanou vrstvu, tvořenou: Látka mg/druhá potahovaná vrstva

1) množstvím desloratadinu na 24 hodin; asi 5,0 až 6,0

2) neutrálním kopolymerem na bázi ethylakrylátu a methylakrylátu s přibližnou molekulovou vahou 800000; asi 3,04 až 9,12

3) lubrikantem vybraným z masteku, oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého asi 3,5 až 10,5

4) polyethylenglykolem vybraným z polyethylenglykolu

200 až polyethylenglykolu 8000 asi 0,915 až 2,75 a

5) výhodně, farmaceuticky přijatelnou směsí homologních kapalných polymerů na bázi methylsiloxanu a silikagelu asi 0,14 až 0,42

Celkově pro druhou potahovanou vrstvu: asi 12,60 až 38,79 mg.

Ve výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález filmem potahovaný pevný přípravek pro orální podání s prodlouženým uvolňováním tvořený:

a) matricovou dření, tvořenou:

Látka

Pseudoefedrin sulfát

Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 100 000 cps. (10² Pa.s) Ethylcelulóza

D i bazický d i hydrát fosforečnanu vápenatého

Povidon

Oxid křemičitý

Stearát hořečnatý

Přibližně rozmezí hmotnosti (matricové dřeně):

mg/dřeň asi 240 asi 160 až 480 asi 40 až 120 asi 54 až 162 asi 20 až 60 asi 6 až 12 asi 2 až 6 asi 518 až 1082 mg

1) neutrálním kopolymerem na bázi ethylakrylátu a methylakrylátu;

2) lubrikantem vybraným z masteku, oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého;

3) polyethylenglykolem vybraným z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykolu 8000; a

4) výhodně, farmaceuticky přijatelnou směsí homologních kapalných polymerů na bázi methylsiloxanu a silikagelu; a

c) druhou vrstvu filmu, rovnoměrně pokrývající první potahovanou vrstvu, tvořenou:

1) množstvím desloratadinu účinným tak, aby vznikla geometrická maximální plazmatická koncentrace desloratadinu asi 2,1 až 2,45 ng/ml v čase okolo 4 až 4,5 h po podání jedné dávky uvedeného přípravku;

2) neutrálním kopolymerem na bázi ethylakrylátu a methylakrylátu s molekulovou vahou 800 000;

3) lubrikantem vybraným z masteku, oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého;

4) polyethylen glykolem vybraným z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykolu 8000; a

5) výhodně farmaceuticky přijatelnou směsí homologních kapalných polymerů na bázi methylsíloxanu a silikagelu.

Ještě výhodnější přípravek předkládaného vynálezu je poskytnut níže:

1. Matricová dřeň

Látka mg/dřeň

Pseudoefedrin sulfát 240

Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 100000 cps. (10² Pa.s) 320 Ethylcelulóza 80

-5 CZ 302860 B6

Dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého 108

Povidon USP 40

Oxid křemičitý NF 8

Stearát hořečnatý NF 4

Přibližná hmotnost matricové dřeně 800mg

1. potahovaná vrstva matricové dřeně

1. první potahovaná vrstva:

Látka mg/tabieta

Simetikon 0,22

Polyethylenglykol 8000 0,27

Mastek NF 2,72

Ethylakrylát/methylmethakrylát neutrální kopolymer (30% disperze ve vodě) 2,72

Dílčí součet pro první potahovanou vrstvu 5,93 mg Druhá potahovaná vrstva (okamžitě se uvolňující)

Látka mg/tableta

Desloratadin 6,0

Simetikon 0,28

Polyethylenglykol 8000 1,83

Mastek NF 5,88

Ethy 1 akry 1 át/methy 1 metakry lát neutrální kopolymer 6,09

Dílčí součet pro druhou potahovanou vrstvu 20,08 mg Třetí potahovaná vrstva

Látka mg/tableta

Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 USP 6 cps (6.10¹ Pa.s) 2,09

Mastek NF 5,79

Ethylakryl át/methy lmetakry lát neutrální kopolymer 4,18

Polyethylenglykol 8000 NF 0,42

Simetikon 0,11

Barvička Spray Spectra Med Blue 3,65

Dílčí součet pro třetí potahovanou vrstvu 16,24 mg

Přibližná celková hmotnost tří potahovaných vrstev 42,37 mg.

Přibližná hmotnost tablet (matricová dřeň a tři potahované vrstvy): 842,97 mg Další ještě výhodnější přípravek předkládaného vynálezu je poskytnut níže:

1. Matricová dřeň

Látka mg/dřeň

Pseudoefedrin sulfát USP 240

Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 100000 cps. (10² Pa.s) 320

Ethylcelulóza NF typ 7 80

Dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP 108

Povidon USP 40

Oxid křemičitý NF 8

Stearát hořečnatý N F 4

Přibližná hmotnost matricové dřeně 800mg

2. potahovaná vrstva matricové dřeně 1. první potahovaná vrstva:

-6CZ 302860 B6

ΙΟ

Látka

Simetikon

Polyethylenglykol 8000

Mastek NF

Ethylakiylát/methylmetakrylát neutrální kopolymer (30% disperze ve vodě)

Látka

Desloratadin

Simetikon

Polyethylenglykol 8000

Mastek NF

Ethy 1 akry lát/methy 1 metakry lát neutrální kopolymer

Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 USP 6 cps (6.10“³Pa.s) Dílčí součet pro druhou potahovanou vrstvu 20,20 mg Třetí potahovaná vrstva

Látka

Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 USP 6 cps Mastek NF

Ethylakiylát/methylmetakrylát neutrální kopolymer

Polyethylenglykol 8000 NF

Simetikon

Barvička Spray Spectra Med Blue

Dílčí součet pro třetí potahovanou vrstvu

Přibližná celková hmotnost tří potahovaných vrstev mg/tableta

0,22

0,27

2,72

2,72 mg/tableta

5,0

0,28

0,61

5,17

6,09

3,05 mg/tableta

2,09

5,79

4,18

0,42

0,11

3,65

16,24 mg 42,37 mg.

Přibližná hmotnost tablet (matricová dřeň a tři potahované vrstvy): 842,97 mg

Podobné výsledky jsou očekávány, pokud by se jako látky snižující překrvení použilo účinné množství jiné farmaceuticky přijatelné soli pseudoefedrinu, např, hydrogenchloridu pseudoefedrinu, namísto pseudoefedrin sulfátu.

Přípravky z tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčbu alergických a/nebo zánětlivých stavů kůže (např. kopřivka) a horních a dolních cest dýchacích včetně nasálních a ne-nasálních symptomů sezómií alergické rhinitidy včetně nosního překrvení u pacientů, kteří takovou léčbu potřebují.

Během vývoje přípravků podle tohoto předkládaného vynálezu se ukázalo, že desloratadin je 40 nestabilní a odbarvuje se, je-li uskladněn v kombinaci s různými vehikuly, jež jsou popsány v patentu US 5 314 697 jako součást matricové dřeně obsahující pseudoefedrin sulfát. Vehikula vyvolávající odbarvení a nestabilitu desloratadinu zahrnují kyselá vehikula s pR menším než 7 ve vodě jako jsou organické kyseliny, jako je kyselina stearová, povidon, kospovidon a karbonylobsahující materiály jako je laktóza, ethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza. Pojivové látky jako povidon a polymery jsou hydroxypropylmethylcelulóza jsou užitečné jako polymemí matrice pro prodloužené uvolňování pseudoefedrin sulfátu z vnitřní polymemí matricové dřeně.

Objevili jsme, že rovnoměrným pokrytím vnitřní matricové dřeně, která obsahuje látku snižující překrvení nosu, např. pseudoefedrin sulfát a hydroxypropylmethylcelulózu, ethylcelulózu a povidon, první potahovanou vrstvou tvořenou ve vodě bobtnajícím neutrálním nebo kationickým kopolymemím esterem, který vytváří vrstvu filmu, a látku modifikující film a lubrikant, může být

-7 CZ 302860 B6 desloratadín bezpečně vložen do první potahované vrstvy. Ukázalo se, že desloratadin má přijatelný profit okamžitého uvolnění z druhé potahované vrstvy (80% uvolnění v 0,1 N HCI za méně než 45 minut) a obsahuje méně než 2 % N-fon výhodněji 1,4 až 1,6 % N-formy (desloratadinu i po skladování trvajícím alespoň 24 měsíců - výhodněji až do 36 měsíců při 25 °C a v přibližně 60% relativní vlhkosti („RH“).

Když byla na druhou potahovanou vrstvu umístěna třetí potahovaná vrstva tvořená ve vodě bobtnajícím neutrálním nebo kationickým kopolymemím esterem tvořícím vrstvu filmu a polyethylenglykolem jako látkou modifikující film, míra rozpustnosti desloratadinu z druhé potahované vrstvy a pseudoefedrinu z dřeně se snížila na nepřijatelně nízké úrovně.

Překvapivě, přidání nízkoviskózní hydroxypropyl methy leelulózy jakožto látky modifikující film do třetí potahované vrstvy obnovilo míru rozpustnosti jak aktivních látek (pseudoefedrin sulfátu a desloratadinu) na přibližně stejnou úroveň, jaká byla dosažena, když se matricová dřeň rovnoměrně pokryla dvěma vrstvami filmu.

Fráze „alergické a zánětlivé stavy kůže a dýchacích cest“ znamená ty alergické a zánětlivé stavy a symptomy, které jsou nacházeny u kůže a horních a dolních cest dýchacích od nosu až do plic. Typické alergické a zánětlivé stavy kůže a horních a dolních cest dýchacích zahrnují sezónní a celoroční alergickou rhinitidu, nealergickou rhinitidu, astma včetně alergického a nealergického astmatu, sinusitidu, nachlazení (v kombinaci s NSAID, např. aspirin, ibuprofen nebo acetaminofen) a nebo látku snižující překrvení, např. pseudoefedrin), dermatitidu, obzvláště alergickou a atopickou dermatitidu, kopřivku a symptomatický dermografismus, stejně tak jako retinopatii a chorobu malých cév spojenou s diabetem mellitus.

Množství desloratadinu, které je účinné při léčbě nebo prevenci alergických a zánětlivých stavů kůže a horních a dolních cest dýchacích se budou lišit v závislosti na věku, pohlaví, tělesné hmotnosti a závažnosti alergických a zánětlivých stavů u pacienta. Typicky, množství desloratadinu, které je účinné při léčbě nebo prevenci alergických a zánětlivých stavů, se pohybuje v rozmezí asi 2,5 až 60 mg/den, výhodně 2,5 až 20 mg/den, nebo 4 až 15 mg/den nebo 5 až 10 mg/den, nebo ještě výhodněji nebo 5 až 10 mg/den, a nejvýhodněji 5 až 6 mg/den v jedné dávce.

Desloratadin je nesedativní dlouho působící antagonista histaminu se silnou selektivní antagonistickou aktivitou namířenou na periferní Hl-receptor. Po orálním podáním je loratadin rychle metabolizován na deskarboethoxyloratadin nebo desloratadin, farmakologicky aktivní metabolit. Byly provedeny farmakologické studie in vitro a na zvířatech in vivo, aby se zjistily různé farmakodynamické účinky desloratadinu a loratadinu. Při zjišťování antihistaminové aktivity u myší (porovnání hodnot ED) se ukázalo, že desloratadin nevyvolává relativně žádné změny v chování, v neurologických nebo autonomních funkcích. Potenciál desloratadinu nebo loratadinu obsazovat mozkové HI-receptory byl zkoumán na morčatech po i.p. podání a výsledky naznačují, že desloratadin nebo loratadin mají velmi slabý přístup k centrálním histaminovým receptorům.

Kromě antihistaminové aktivity desloratadin vykazoval antialergickou a protizánětlivou aktivitu v početných in vitro a in vivo testech. Tyto in vitro testy (prováděné hlavně na buňkách lidského původu) ukázaly, že desloratadin může inhibovat mnoho jevů v kaskádě alergického zánětu. Tyto protizánětlivé účinky desloratadinu jsou nezávislé na Hl-antagonistickém účinku desloratadinu a zahrnují:

Uvolnění zánětlivých mediátorů jako je histamin, truptáza, leukotrien a prostaglandin D2 ze žírných buněk;

Uvolnění zánětlivých cytokinů včetně IL-4, IL-6, IL-8 a IL-13;

Uvolnění zánětlivých chemokinů jako je RANTES (regulovaný po aktivaci, exprimovaný a pravděpodobně sekretovaný normálními Γ- buňkami);

Tvorbu superoxidových aniontů polymorfonukleámími neutrofily;

-8CZ 302860 B6

Expresi buněčných adhezivních molekul jako jsou intracelulámí adhezivní molekuly (1CAM-1) a P-selektin na endoteliálních buňkách; a Migraci a adhezi eosinofilů.

In vivo studie tak naznačují, že může být také očekáván inhibiční účinek desloratadínu na alergický bronchospasmus a kašel.

Klinická účinnost a bezpečnost desloratadínu byla dokumentována u více než 3200 sezónních pacientů s alergickou rhinitidou ve 4 dvojitě slepých, randomizovaných klinických zkouškách. io Výsledky těchto chemických studií ukazují účinnost desloratadínu v léčbě dospělých a adolescenta ích pacientů se sezónní rhinitidou.

Látky snižující nosní překrvení, které jsou užitečné v tomto vynálezu zahrnují fenylpropanolamin, fenylefrin a pseudoefedrin. Pseudoefedrin stejně jako farmaceuticky přijatelné další soli kyselin, např. těch z HCI a H₂SO₄ je sympatomimetické léčivo, které je známo odborníky z oblasti jako bezpečné terapeutické agens účinné při léčbě nosního překrvení a je běžně podáváno orálně nebo jako doprovodné léčivo s antihistaminiky pro léčbu nosního překrvení spojeného s alergickou rhinitidou. Použití pseudoefedrinu jako látky snižující překrvení nosu je v předkládaném vynálezu výhodnější; použití pseudoefedrin sulfátu ještě výhodnější.

V průběhu vývoje přípravku pro orální podání dle tohoto vynálezu se ukázalo, že rozhodující je výběr polymerů pro polymemí matricovou dřeň, aby se pro pseudoefedrin sulfát dosáhlo požadovaného prodlouženého uvolňování po dobu alespoň 12 hodin, výhodněji 12 až 16 hodin a ještě výhodněji alespoň 16 hodin. Například použitím hydroxypropyl methylcelulózy 4000 cps (4 Pa.s) nebo 15 000 cps (15 Pa.s) jako polymeru v matricové dřeni nebylo pro dávku pseudoefedrin sulfátu dosaženo tohoto výhodnějšího prodlouženého uvolňování po dobu alespoň 16 hodin. Objevili jsme, že pouze výběrem určitých váhových poměrů tri specifických polymerů pro matricovou dřeň se dosáhne požadovaného profilu uvolňování pseudoefedrinu. Pouze kombinací l) čtyř částí hydroxypropyl methy lcelulózy 2208 USP, 100 000 cps (10² Pa.s) podle váhy s 2) jednou částí io ethylcelulózy dle váhy společně s 3) 1/2 části povidonu podle váhy jakožto sekundární pojivové látky, bylo dosaženo výhodnějšího profilu prodlouženého uvolňování pseudoefedrin sulfátu z matricové dřeně po dobu alespoň 16 hodin. Matricová dřeň také obsahuje určité množství oxidu křemičitého jako látky usnadňující klouzání a stearátu horečnatého jako lubrikantu. Tvrdost tablet 22±6jed35 notek SCU (Strong-Cobb Lfnits) není výrazně ovlivněna vyšší hladinou lubrikantu (6 mg/tabletu), a je výhodnější udržet lubrikant na úrovni 1/10 podle hmotnosti lubrikantu k jedné části povidonu dle hmotnosti jakožto sekundární pojivové látky.

Termín „lubrikant“, jak se zde užívá, znamená látku přidanou do dávkové formy, aby umožnil uvolnit dávkovou formu, např. tablet, poté, co byla stlačena, z formy nebo matrice.

Vhodné lubrikanty zahrnují mastek, stearát horečnatý, stearát vápenatý, kyselinu stearovou, hydrogenovaný rostlinný olej a podobně. Výhodně se používá stearát hořečnatý a mastek.

Termín „látky usnadňující klouzání“, jak se zde používá, znamená látku, jako je anti-spékající látka, která zlepšuje průtokové charakteristiky práškové směsi.

Vhodné látky usnadňující klouzání zahrnují oxid křemičitý a mastek. Výhodně se používá oxid křemičitý.

Termín „pojivová látka“, jak se zde používá, znamená jakýkoliv materiál, který se přidá do farmaceutického přípravku, aby pomohl udržet takový přípravek pohromadě a napomáhá uvolnění léčiva z tohoto přípravku.

-9CZ 302860 B6

Vhodné pojivové látky jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: kros-karmelóza sodná, příčně provázaný polymer z karboxymethylcelulózy sodné, povidon, krospovidon, škroby, celulózy, algináty a gumy; viz také USP XXII strana 1858 (1990). Výhodně se používá povidon.

Typicky vhodné protipěnové látky zahrnují směsi homologního kapalného methylsiloxanu a silika gelu, který je dostupný pod obchodním jménem Simethecone.

Termín „ve vodě bobtnající neutrální nebo kationické kopolymemí estery tvořící film“, tak jak se zde používá, znamená neutrální a kationické kopolymery ethyl akrylátu a substituované nebo nesubstituované estery methyl nebo ethylmethakrylátu.

Typicky vhodné ve vodě bobtnající neutrální kopolymemí estery tvořící film zahrnují neutrální kopolymery ethylakrylátu a methylmethakrylátu jako jsou ty, které jsou dostupné od firmy Pharma Polymers, firmy Huls Group pod jmény EUDRAGIT, EUDRAGIT NE30D a Kollicoat, který je dostupný od firmy BASF, Mt Olivě, New Jersey. Výhodná je vodná disperze obsahující podle váhy 30% neutrálního kopolymerů na bázi ethylakrylátu a methylmethakrylátu (průměrná molekulová váhaje přibližně 800 000).

Typicky vhodné ve vodě bobtnající kationické kopolymemí estery tvořící film zahrnují kationické kopolymery na základě dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálního methakrylového esteru jako je EUDRAGIT E kopolymery, k dostání od firmy Pharma Polymers jako 12.5% roztok (EUDRAGIT E 12.5) nebo jako pevné (EUDRAGIT E 100) a amoniové kopolymery popsané v USP/NF jako „Amononio methakrylátový kopolymer, typ „A“ a typ „B“. Takové kopolymery jsou dostupné jako vodné disperze kopolymerů esterů akrylové a methakrylové kyseliny s nízkým (substitučním) obsahem kvartémích amoniových skupin přítomných jako solí (např. kvartémí amoniakální chloridy). Typ A a typ B jsou dostupné jako 30% vodné disperze pod jménem EUDRAGIT RL 30D a EUDRAGIT RS 30D, což jsou obchodní názvy. Použití ve vodě bobtnajících neutrálních kopolymemích esterů tvořících film na základě ethylakrylátu a methakrylátu je výhodnější. Termín (ve vodě rozpustná látka modifikující film), jak se zde používá, znamená látku tvořící film, která modifikuje charakteristiky týkající se bobtnání ve vodě neutrálních nebo kationických kopolymemích esterů tvořících film již jsou užitečné v přípravcích tohoto vynálezu. Typicky vhodná ve vodě rozpustná látka modifikující film je nízkoviskózní (< 20 cps (20.10 ³Pa.s)) celulóza jako nízkoviskózní hydroxypropyl methyl celulóza, nízkoviskózní hydroxy ethyl methyl celulóza; nízkoviskózní sodná karboxymethylcelulóza nebo póly ethy lenglykol vybraný ze skupiny polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykolu 8000.

Výhodné je použití polyethylenglykolu 6000 až polyethylenglykolu 8000 jakožto látky modifikující film v první a druhé potahované vrstvě; ještě výhodnější je použití polyethylenglykolu 8000 v každé potahované vrstvě.

Výhodné je použití polyethylenglykolu v kombinaci s nízkoviskózní hydroxypropyImethy 1celulózou ve třetí potahované vrstvě. Použití směsi polyethylenglykolu 8000 a hydroxypropyl methylcelulózy 2910 cps (2910.10 ’Pa.s) ve třetí potahované vrstvě nebo vnější potahované vrstvě je ještě výhodnější.

Termín „ve vodě nerozpustné bazální soli vápníku, hořčíku a hliníku“, jak se zde používá, znamená farmaceuticky přijatelné karbonáty, fosfáty, silikáty a sulfáty vápníku, hořčíku a hliníku nebo jejich směsi. Typicky vhodné, farmaceuticky přijatelné bazální soli zahrnují sulfát vápenatý bezvodý, hydráty sulfátu vápenatého jako je dihydrát sulfátu vápenatého, sulfát hořečnatý bezvodý, hydráty sulfátu hořečnatého, dibazický fosfát vápenatý, dibazický křemičitan vápenatý, trikremičitan hořečnatý, fosfát horečnatý, silikát hlinitý a hydráty fosfátu hořečnatého, fosfát hlinitý; výhodnější je fosfát vápenatý. Ještě výhodnější je použití dibazického dihydrátu fosfátu vápenatého.

- 10CZ 302860 B6

Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 působí v potahované vrstvě jako látka tvořící film a polyethylenglykol působí jako modifikátor filmu. Další vhodné polymery tvořící film, které mohou být použity, zahrnují nízkoviskózní (720 cps (720.10'³Pa.s)) hydroxypropylcelulózy, methylhydroxyethylcelulózu a sodnou karboxymethylcelulózu.

Přípravek pro orální podání dle tohoto vynálezu také poskytuje dobu skladování více než 24 měsíců, například až 36 a 48 měsíců do té doby, dokud jsou tablety skladovány ve standardních obalech mezi 2 a 300 °C v prostředí s 60% relativní vlhkostí.

io Při přípravě dřeně tablet, je povidon rozpuštěn ve směsi alkoholu a vody. Pseudoefedrin sulfát, hydroxypropylmethylcelulóza 2208 USP, 100 000 cps (10²Pa.s), ethylcelulóza a dibazický fosfát vápenatý jsou smíchány a granulovány s roztokem alkoholu ve vodě, který obsahuje povidon. Granulace je umleta a usušena, aby ztratila při sušení mezi 0,5 až 2 %.

Usušený granulát je umlet a smíchán s požadovaným množstvím oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého. Konečný produkt je stlačen, aby se vytvořila vnitřní polymemí matricová dřeň přípravku.

Potahované vrstvy jsou normálně aplikovány na vnitřní polymemí matricovou dřeň v následuj í20 cím pořadí.

Dřeně jsou vloženy do vhodné potahovací pánvičky. Jako první potahovaná vrstva se na matricovou dřeň aplikuje vodní disperze masteku, Simetikonu, polyethylenglykolu 8000 a EUDRAGIT NE30D. Tyto potáhnuté matricové dřeně jsou pak potaženy disperzí desloratadinu, Simetikonu,

EUDRAGITU NE30D, polyethylenglykolu 8000 NF a disperze masteku. Poté následuje aplikace třetí potahované vrstvy, která obsahuje disperzi FD a C Blue č. 2 Aluminium obsahující EDTA jako chelatační látku masteku, Simetikonu, EUDRAGITU NE30D obsahujícího hydroxypropylmethylcelulózu 2910 cps (2910. 10^_3Pa.s) a polyethylenglykolu 8000 NF. Potáhnuté tablety jsou poté označeny (černým inkoustem) a zabaleny do plastikových lahví a blistrů pro skladování v teplotě mezi 2 až 30 °C v okolním prostředí.

V průběhu vývoje přípravků tohoto vynálezu jsme zjistili, že in vitro rozpustné studie ukázaly snížení míry uvolnění desloratadinu a koncentrace desloratadinu při zvýšeném pH, obzvláště u pH hodnot >7, v porovnání s těmi hodnotami, které byl zjištěny u 5 mg tablet desloratadinu.

In vitro studie ukázaly, že hodnota Tmax byla větší než 4 hodiny, a že signifikantní část procesu absorpce desloratadinu probíhala v tenkém střevě, které má alkalické pH (pH hodnoty >7).

Objevili jsme, že můžeme zvýšit uvolnění desloratadinu tím, že se zvýší hladina hy droxy propylmethylcelulózy a sníží se hladiny plastitizačních látek, např. polyethylenglykolu 8000 a lubri40 kantu, např. masteku, ve druhé potahované vrstvě, která obsahuje desloratadin. Viz příkladu 4.

V jiném výhodném provedení bylo zvýšeno účinné množství desloratadinu ve druhé potahové vrstvě na 6 mg a množství masteku bylo sníženo (přibližně o 1.12 mg), aby bylo dosaženo farmaceuticky přijatelného farmakokinetického profilu. Viz příklad 3 a tabulka 3.

Pro pevný přípravek pro orální podání podle tohoto vynálezu je průměrná geometrická maximální plazmatická koncentrace pseudoefedrinu (PES) kolem 345 až 365 ng/ml v čase (TmaX) 7.6 až 8.4 h; geometrická průměrná maximální plazmatická koncentrace desloratadinu (DL) 2.1 až 2.45 ng/ml výhodně 2.15 až 2.35 ng/ml v čase (Tmax) 4 až 4,5 h a geometrická průměrná maximální plazmatická koncentrace 3-hydroxydesloratadinu (3-OH-DL) 0.75 až 1.15 ng/ml, výhodněji 0.85 až 1.05 ng/ml, a ještě výhodněji 0.88 až 1.02 ng/ml v čase (Tmax) 5.5 až 6.25 h po podání jedné dávky uvedeného přípravku zdravým jedincům.

- 11 CZ 302860 B6

Farmakokinetická studie č. 1

Farmakokinetickým cílem této studie bylo zjistit biologickou dostupnost a bioekvivalenci desloratadinu (DL), 3-hydroxydesloratadinu (3-OH DL) a pseudoefedrinu (PES) z přípravku podle příkladu 2 (5 mg Dl/240 mg PES) této aplikace v porovnání s 5 mg podle příkladu 11 z USP Č. 6100274 (USP '274) a prodloužené uvolňování pseudoefedrinu z dřeně, jak je uvedeno v referencích. Tato studie byla označena Fáze 1, otevřená randomizovaná trojnásobně zkřížená studie s jedním podáním, se sedmidenní vymývací periodou mezi každou léčbou. 36 zdravých mužů a žen dostalo následující léčbu v pořadí určeném náhodným kódem, který byl generován na počítači;

Léčba A: jedna 5 mg DL/24é mg PES tableta podle příkladu 2.

Léčba B: jedna DL 5 mg tableta podle příkladu 11 z USP '274.

Léčba C: jednou 240 mg pseudoefedrin sulfátu (oválná dřeň s prodlouženým uvolňováním pseudoefedrinu z Claritine® D-24 potahovaných vrstvou Placebo Claritin® D-24).

Tablety byly podány se 180 ml (6 uncí) nesycené vody o pokojové teplotě. Tablety se polykaly celé, ne rozkousané nebo nerozmě lněné. Po podání se u jedince prohlédla orální dutina, aby se zjistilo, že tableta byla spolknuta. Subjekty pokračovaly v půstu dokud nebyla čtyřhodinová studijní procedura dokončena. Během půstu bylo povoleno konzumovat vodu s výjimkou dvouhodinové periody po podání. Během čtyřhodinové periody po podání zůstaly subjekty vzhůru a seděly vzpřímeně v ambulanci. Všechny subjekty se zdržovaly v místě, kde studie probíhala, dokud nebyly provedeny všechny laboratorní testy známky vitality a odebrány krevní vzorky během 120-ti hodinové periody.

Krevní vzorky (10 ml) byly odebrány do zkumavek obsahujících heparin jako antikoagulační látku v následujících časových intervalech; 0 (před dávkou), a poté 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72, 96 a 120 hodin po podání. Během 4 hodin po podání nebyla povolena konzumace potravy. Pití vody nebylo povoleno v intervalu 1 hodina před dávkou až 1 hodina po dávce, s výjimkou 120 ml podaných spolu s léčbou, Plazmatické koncentrace pseudoefedrinu byly zjišťovány s využitím ověřené chromatografíe spolu s tandemovou hmotnostní spektrometrií (LC/MS/MS) s dolním limitem kvantifikace (LOQ) 10.0 ng/ml a s lineárním rozsahem 10.0 až 400 ng/ml. Asociované průměrné farmakokinetické parametry poskytuje tabulka 1.

Průměrná DL Cmax koncentrace po podání DL tablet podle příkladu 2 předkládaného vynálezu nebo 5 mg tablet desloratadinu podle příklad i l z USP 6100274 byla 1.79 a 2.23 ng/ml, respektive, a byly dosaženy průměrné hodnoty Tmax 6.78 a 5.1 h, respektive.

Tabulka 1: Průměrné % CV^a) farmakokinetické parametry DL a 3-OH DL (3-hydroxydesloratadin) u zdravých jedinců po podání jedné orální dávky DL D-24 a DL

	ĎL
\|	Přiklad 2-5 mg/240 mg (I .ččba Λ)	Příklad 11 a USP '274 - 5 mg(L«ba B)
• Parametr (jednotky)	Průměr i	%cv	Průměr	\| % cv
Cmax (ngrmi)	1.79	35,R ¹	! 2,23 1	34,8
! liliax (h)	1 6.78	57.3	! 5.10 1	¹ 5 ' I
		3-OH Dl.
.► 1 I	I Přiklad 2 - D-24 5 mg/240 mg (Léčba A) i	t Přiklad li a USP '274 -5 mg(LčÍbaB) ]
i	j Průměr	%CV	Průměr	% CV ; i
Cmax (ng/ml)	0.695 1	59J	0.832	«.2 J
Tmax (h)	6,ošr :	32.7	4 96*“	' 31,4

a: HCV ;í! procsnumliii ktíeficient variability, který je relativním mřřllkem variability* Viz Sítek and Torrie, „lYinciplciíuitl Piocedures of Staiístics“, (19X0) 2nd Edition. McGnwHill. NY.na str. 27. b; n - 35

- 12CZ 302860 B6

Průměrná Cmax koncentrace 3-OH DL (3-hydroxydesloratadin) po podání 5 mg DL/240 mg PES tablet podle příkladu 2 tohoto vynálezu a 5 mg tablet desloratadinu podle příkladu 11 z USP 6100274 byly 0.695 a

0.832 ng/ml, respektive, a byly dosaženy průměrné hodnoty Tmax 6.09 a 4,96 h, respektive.

Maximální plazmatická koncentrace 3-OH DL (3-hydroxydesloratadin) se pozvolna snižovala s poločasem 29.6 h po podáni 5 mg DL/240 mg PES tablet podle příkladu 2 této aplikace, a 29.5 po podání 5 mg DL tablet z USP 6100274.

io

Statistické porovnání Cmax a AUC(tf) po podání tablet z příkladu 2 této žádosti a 5 mg tablet desloratadinu z USP 6100274 bylo provedeno pro plazmatické koncentrace DL a 3-OH DL (3hydroxydesloratadin).

i? Výsledky ukázaly, že 90% konfidenční interval pro DL a 3-OH DL (3-hydroxydesloratadin) nevyhověl 80 až 125% směrnicím bioekvivalence jak pro Cmax, tak pro AUC (tf). U těch subjektů, kde se dala AUC (1) stanovit, konfidenční interval nesplňoval 80 až 125% směrnice bioekvivalence. Avšak konfidenční interval u 3-OH DL (3-hydroxydesloratadin) pro AUC (1) splňoval 80 až 125% směrnice bioekvivalence.

Průměrné farmakokinetické parametry pseudoefedrinu poskytuje tabulka 2.

Tabulka 2: Průměrné (%CV^a) farmakokinetické parametry pseudoefedrinu u zdravých subjektů po podání jedné orální dávky DL D-24 a 240 mg tablet pseudoefedrinu sulfátu (oválná dřeň s prodlouženým uvolňováním pseudoefedrinu z Claritine® D-24 potahovaných vrstvou Placebo Claritin® D-24) (n-36)

Psaudoeiedrin
i	! Pfikljtd 2 tobole vynálezu 5 í mg/240 mg	Pseudoefedrin snlfát (oválná dfcfl s prodlouženým
uvoZovánim píeudocfedrtnu	i z Clariiinc® 0-24 ;
PrůmĚr	%cv	Prímfir	! % CV
Cmax (ng^rnl)	328	25	349	18,1
Tmax (b)	8,42	34	7,36	36,3
AUC(tf) (ng-h/ml)	! 6438	>12	622S	38,5
Tf(h)	44.0	37	i 40,0	25,8
AUC(t) (ng-h/ml)	6780 -- - 1	40	6452	37,3
tl/2 <h)	1(J,3 l 1	! 148 1---1	7,25	21.6 i ¹

a: %CV je procentuální koeficiem variability, který je relativním méfitkem variability. Viz Sreele and Torric, „ITincipks and Procedures orSiaiÍsricsř*, 0980)2nd Edition, McGow-JHill, NY, na sir. 27.

Průměrná Cmax koncentrace pseudoefedrinu po podání tablet (5mg DL/240 mg PES) z příkladu 2 nebo 240 mg tablet pseudoefedrin sulfátu obsahujících dřeň s prodlouženým uvolňováním byly 328 a 349 ng/ml; respektive. Byla provedena statistická porovnání Cmax a AUC hodnot pro DL D-24 (5mg/240 mg) versus 240 mg pseudoefedrin sulfátu (dřeň s prodlouženým uvolňováním). Schopnost detekovat 20% rozdíl v léčebných prostředcích na a-hladině 0,05 pro logaritmicky transformovanou Cmax a AUC a 100 a 93%, respektive. 90% konfidenční interval pro pseudoefedrin splňoval 80 až 125% směrnice bioekvivalence jak pro Cmax, tak i pro AUC. Pro ty subjekty, kde se dala stanovit AUC, splňoval konfidenční interval pro AUC také směrnice 80 až 125%.

- 13 CZ 302860 B6

Farmaceutická studie č. 2

Subjekty se dostavily na místo studie alespoň 12 hodin před každou léčbou (den -1). Po 10 hodinovém hladovění přes noc dostal každý subjekt ráno v den 1. následující léčbu na základě jeho/jejího čísla a podle studijní periody:

Léčba A: Jedna (5 mg DL/240 mg PES) tableta podle příkladu 2 této aplikace

Léčba B: Jedna (6 mg DL/240 mg PES) tableta podle příkladu 3 této aplikace

Léčba C: Jedna 5 mg DL tableta podle příkladu 11 z USP 274 plus jedna 120 mg PES tableta (oválná dřeň s prodlouženým uvolňováním pseudoefedrin sulfátu).

Byly provedeny studijní procedury a časy odběrů krevních vzorků a analytické metody, které jsou sumarizovány ve studiích.

Průměrné farmakokinetické parametry ukazuje tabulka 3. Schopnost detekovat 20% rozdíl v léčebných prostředcích DL na a- hladině 0,05 pro logaritmicky transformovanou AUC(tf), AUC(l), a Cmax hodnoty byla 89, 90 a 88%, respektive.

Tabulka 3: Průměrné (%CV^]) farmakokinetické parametiy DL, 3-OH DL (3-hydroxydesloratadin) a pseudoefedrinu u zdravých dospělých dobrovolníků (n = 42) po podání jedné orální dávky DL tablet podle příkladu 2 (5 DL/240 PES mg), příkladu 3 (6 DL/240 PES mg) nebo 5 mg DL tablet z USP'274 plus jedné 240 mg PES tablety.

Léčba “ p DL

	i Cmax (pg/miycv	í Tmax(li)/CV \|
A¹	1,91	1	i ⁴⁽⁹	¹ 52 j
í ^B	Γ~ ?,35	i ⁴³	1 433	1 ⁵⁰ 1
\| ' c⁴	; W j	j 40	j 3.87 1___	67 \|
; Léčba	3-Cíl DL
	Cmax (nyánljťCV	Tma* (h)/CV 1
Á^!	0.77	28	6,67	52
B’	l_;0rt	39	6,12	<í$
ď	0,93	31	5,68	.......... ³⁸ :. i
		i
Léčba	Pseudoefedrin
	Cmax (n^mlj/CV	Tmaxíltycv
A³	353 I	30	Λ7Ι	43
B^f	í 362 i	28 i ..	Γ 8,14 1	46
C	349 \|	f -²	⁸-’\| i	i ⁴⁷
1. %CV je procentuální koeficient variability, který je relativním měřítkem variability,	Viz Sleele and Torrie.

..Principles and Procedures ofStatiMks“ (1980) 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, ua str, 27.

2. Léčba A ~ jedna (í mg/240 mg) rablcra podle přikladu 2.

3. Lčiba B * jedna (6 mg/24O ing) tableta podle přikladli 3

4. Léčba C “jedna 3 mg DL bbleu podle příkladu 2 z LSP'6) 00274 plus jedna 240 my tableta pseudoefedrinu.

Výsledky ukazují, že bioekv i valence pseudoefedrinu z přípravků podle příkladu 2 a 3 byla stanovena ve vztahu k referenčnímu produktu.

- 14CZ 302860 B6

Farmakokinetická studie č. 3

Této otevřené randomizované, trojitě zkřížené jednoduché studie se účastnilo 40 zdravých dobro5 volníků. Subjekty byly randomizovány a po 10 hodinovém půstu přes noc obdržely následující léčbu:

Léčba A: 5 mg DL/240 mg PES tableta podle příkladu 4 této aplikace

Léčba B: DL 5 mg tableta podle příkladu 11 z USP 274 plus 240 mg pseudoefedrin sulfátu.

io Procedury studie 1 byly následovány výše uvedenými léčebnými schématy. Průměrné farmakokinetické parametry pro DL, 3-OH DL a pseudoefedrin jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Průměrné (%CV^a) farmakokinetické parametry DL, 3-OH DL (3-hydroxydeslorata15 din) a pseudoefedrinu u zdravých dospělých dobrovolníků (n = 40) po podání jedné orální dávky jedné 5 mg tablety D-24 podle příkladu 4 nebo jedné 5 mg DL tablety z USP' 274 plus jedné

240 mg tablety pseudoefedrinu.

Léčba ....... í ' DL

Cmax ing/inlVCV	Tmax (h/CV
....... A³ ”	ΛΙ5 \|	⁴¹ 1	i 4,13	56 :
8'	2J0 !	44	W.........	.....~62 \
Léčba	3-OH Dl. i
	Cmax (ngňniyCV	Tmax (hycv !
	0,S9		5,60	12
	! 1,07 1	36	6,t0	37
Léčbu	1	Pseudoefedrin
i	Ctitax (njj/mikCV	Tniiix (hycv
’......Λ¹-------- _:	Γ ³⁸² Γ ⁵⁴	7,S3	29
ί	399	32	S.i3	36

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tento příklad ilustruje přípravu preferovaného orálního přípravku podle tohoto vynálezu.

Látky a specifická množství tohoto přípravku jsou uvedeny níže.

I. Matricová dřeň

A. Metody výroby

1. Povidon se rozpustí ve směsi třech částí alkoholu a jedné části purifikované vody 35 2. Zkombinuje pseudoefedrin sulfát, hydroxypropylmethylcelulózu 2208, ethylcelulózu a díbazický dihydrát fosforečnanu vápenatého ve vhodné směsné nádobce a promíchá při přikrytí dusíkem.

3. Směs z kroku 2 se rozemele s roztokem z kroku l a mokrý granulát se nechá projít přes vhodné mlecí zařízení, aby se rozbily velké žmolky.

- 15CL 302860 B6

4. Mokrý granulát se usuší při 70 °C ve vhodné sušárně, aby došlo při sušení ke ztrátě vlhkosti na 0,5 až 2 %, což je zjištěno vlhkostní rovnováhou nebo jejím ekvivalentem.

5. Suchý granulát se nechá projít přes vhodné mlecí zařízení.

6. Přidá se požadované množství oxidu křemičitého a stearátu horečnatého k suchému umleté5 mu granulátu a smíchají se.

7. Směs se stlačí ve vhodném lisu na tablety.

Matricové dřeně jsou potáhnuty následujícím způsobem:

A. Příprava disperzí a roztoků pro potáhnutí ίο 1. Roztok pro první potahovanou vrstvu

1. Simetikon a polyethylenglykol 8000 se rozptýlí v části purifikované vody a třepe se, dokud se úplně nerozpustí.

2. K produktu z kroku 1 se přidá purifikovaná voda a mastek; zformovaná suspenze se třepe za laboratorní teploty, dokud se nestane homogenní.

3. Pomalu se přidává takto vytvořená homogenní suspenze z kroku 2 ke třepané disperzi

EUDRAGIT NE30D a pokračuje se v míšení této směsi, dokud se nevytvoří homogenní suspenze. Disperzní směs se protlačí skrz sítko.

4. Disperze se rozpráší na matricové dřeně udržované při 40 °C ± 5 °C na otáčející se misce

5. Ochlazující se matricové dřeně se vysuší na otáčející se misce.

2. Disperze pro druhou potahovanou vrstvu

1. Simetikon a polyethylenglykol 8000 se rozptýlí v části purifikované vody. Přidá se další voda a disperze se třepe za laboratorní teploty, dokud se zcela nerozpustí.

2. K disperzi z kroku 1 se pomalu přidá desloratadin a míchá se, dokud se nevytvoří uniformní disperze. Takto vytvořená uniformní disperze se zkombinuje s mastkem a pokračuje se v třepání, dokud se nevytvoří homogenní suspenze.

3. Disperze z kroku 2 se přidá k EUDRAGIT NE 30D disperzi a mixuje se, dokud se nevytvoří uniformní suspenze. Disperze se protlačí skrz sítko.

4. Požadované množství disperze z kroku 3 se nastříká na matricovou dřeň s první potahova30 nou vrstvou na rotující misce při teplotě 25 až 27 °C.

5. Potažené matricové dřeně se vysuší na rotující misce.

3. Roztok pro třetí potahovanou vrstvu

1. K horké purifikované vodě (75 °C) se přidá hydroxypropylmethylcelulóza 2910 a třepe se, dokud se nevytvoří roztok. Takto vytvořený roztok se vychladí za laboratorní teploty.

2. Do vedlejší nádoby se přidá Simetikon a polyethylenglykol 8000 k purifikované vodě a pokračuje se v mixování, dokud se nevytvoří roztok.

3. K roztoku z kroku 2 se přidá mastek a pokračuje se ve směšování, dokud se nevytvoří uniformní disperze.

4. Roztok z kroku 1 se přidá k disperzi z kroku 3 a pokračuje se v mixování.

5. Přidá se hliníkové barvivo FD&C Blue NO.2 obsahující EDTA jako chelatační látku k purifikované vodě ve třetí nádobce.

6. Roztok barviva Blue z kroku 5 se přidá k disperzi z kroku 4 a míchá se, dokud se nevytvoří homogenní směs.

7. Pomalu se přidává směs z kroku 6 k disperzi EUDRAGIT NE 30D a pokračuje se v míchání, dokud se nevytvoří homogenní směs.

8. Disperze z kroku 6 se protlačí skrz sítko s velikostí ok 60.

9. Požadované množství disperze z kroku 8 se nastříká na 2x potáhnuté matricové dřeně na rotující misce při 35 až 45 °C, 3x pokryté matricové dřeně ve formě tablet se usuší na rotují50 cí misce.

10. Takto vytvořené tablety se odstraní z misky a dále se vysuší po dobu 16 hodin při 40 °C.

- 16CZ 302860 B6

Příklad 2

Následující výhodnější přípravek podle předkládaného vynálezu byl vytvořen v souladu s výše uvedenými procedurami Příkladu l.

1. Matricová Dřeň

Látka

Pseudoefedrin sulfát USP 240

Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 USP 100 000 cps (10²Pa.s) 320 Ethylcelulóza NF typ 7 80

D i bazický d ihydrát fosforečnanu vápenatého USP 108

Povidon USP 40

Oxid křemičitý NF 8

Stearát hořečnatý NF 4

Přibližná hmotnost matricové dřeně 800 mg

3. Potáhnutí matricové dřeně

1. První potahovaná vrstva:

Látka mg/tableta

Simetikon 0,22

Polyethylenglykol 8000 0,27

Mastek NF 2,72

Ethylakrylát/Methylmethakrylát

Methakrylátový neutrální kopolymer (30% vodná 2,72 disperze) Mezisoučet pro první potahovanou vrstvu 5,93

2. Druhá potahovaná vrstva (okamžitě se uvolňující) mg/tableta

Desloratadin 5,0

Simetikon 0,28

Polyethylenglykol 8000 1,83

Mastek NF 7,00

Neutrální kopolymer ethyl akry I átu/methylmethakry latu 6,09

Mezisoučet pro druhou potahovanou vrstvu 20,20 mg

3. Třetí potahovaná vrstva mg/tableta

Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 USP 6 cps (6. 10”³ Pa.s) 2,09

Mastek NF 5,79

Neutrální kopolymer ethylakryl átu/methylmethakry latu 4,18

Polyethylenglykol 8000 NF 0,42

Simetikon 0,11

Spektrální sprayová barvička Med Blue 3,65

Mezisoučet pro třetí potahovanou vrstvu 16,24

Přibližná celková hmotnost tri potahovaných vrstev: 45,37 mg

Přibližná hmotnost tablet (matricová dřeň a tri potahované vrstvy): 842,97 mg

Profil rozpouštění tablet in vitro byl měřen v třepaném roztoku 0,1 N HCI při 37 °C (1 hodina) a potom v třepaném fosfátovém pufru s pH 7,5 při 37 °C. 80% desloratadinu v potahovaných vrstvách se rozpustilo během 45 minut a celková dávka pseudoefedrin sulfátu v matricové dřeni se pomalu uvolnila mechanismy eroze a rozpouštění během periody alespoň 16 hodin.

- 17CZ 302860 B6

Příklad 3

Následující ještě výhodnější přípravek podle předkládaného vynálezu byl vytvořen v souladu s výše uvedenými procedurami z příkladu 1.

1. Matricová dřeň

Látka mg/dřeň io

Pseudoeťedrin sulfát 240

Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 USP 100 000 cps(10³Pa.s) 320

Ethy(celulóza NF typ 7

Dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP

Povidon USP

Oxid křemičitý NF

Stearát hořečnatý NF

Přibližná hmotnost matricové dřeně:

108

800 mg

4. Potahované vrstvy matricové dřeně

1. První potahovaná vrstva:

Látka

Simetikon

Polyethylenglykol 8000

Mastek NF

Ethylakrylát/Methylmethakrylát

Neutrální kopolymer methakrylátu (30% disperze ve vodě) Mez i součet pro první potahovanou vrstvu 5,93 mg/tableta

0,22

0,27

2,72

Druhá potahovaná vrstva (okamžitě se uvolňující) mg/tableta

Desloratadin 6,0

Simetikon 0,28

Polyethylenglykol 8000 1,83

Mastek NF 5,88

Neutrální kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu 6,09

Mezisoučet pro druhou potahovanou vrstvu 20,08 mg

3. Třetí potahovaná vrstva mg/tableta

Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 USP 6 cps (6. 10³Pa.s) 2,09

Mastek NF 5,79

Neutrální kopolymer ethylakrylátu/methylmethakrylátu 4,18

Polyethylenglykol 8000 NF 0,42

Simetikon 0,11

Spektrální sprayová barvička Med Blue 3,65 mezisoučet pro třetí potahovanou vrstvu 16,24 přibližná celková hmotnost tri potahovaných vrstev: 42,37 mg přibližná hmotnost tablet (matricová dřeň a tři 842,97 mg potahované vrstvy):

Příklad 4

Následující výhodnější přípravek podle předkládaného vynálezu byl vytvořen v souladu s výše 50 uvedenými procedurami z příkladu 1.

1. Matricová dřeň

- 18CZ 302860 B6

Látka mg/dřeň

Pseudoefedrin sulfát USP 240

Dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP 108

Povidon USP 40

Oxid křemičitý NF 8

Stearát hořečnatý NF 4 přibližná hmotnost matricové dřeně: 800 mg io Potahovaná vrstvy matricové dřeně

1. První potahovaná vrstva:

Látka mg/tableta

Polyethylenglykol 8000 0,27

Mastek NF 2,72

Neutrální kopolymer ethyl akry látmethylmeth akrylát (30% 2,72 disperze ve vodě)

Simetikon 0,22

Mezi součet pro první potahovanou vrstvu 5,93

5. Potahované vrstvy matricové dřeně

1. První potahovaná vrstva

Látka mg/tableta

Simetikon 0,22

Polyethylenglykol 8000 0,27

Mastek NF 2,72

Neutrální kopolymer ethylakrylátu/methylmethakrylátu (30% 2,72 disperze ve vodě)

Mezisoučet pro první potahovanou vrstvu 5,93 mg

2. Druhá potahovaná vrstva (okamžitě se uvolňující) mg/dřeň

Desloratadin 5,0

Simetikon 0,28

Polyethylenglykol 8000 NF 0,61

Mastek NF 5,17

Neutrální kopolymer ethylakrylátu/methylmethakrylátu 6,09

Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 USP 6 cps (6.10³ Pa.s) 3,05 Mezisoučet pro druhou potahovanou vrstvu 20,20mg

3. Třetí potahovaná vrstva mg/tableta

Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 USP 6 cps (6. 10'³Pa.s) 2,09 Mastek NF 5,79

Neutrální kopolymer ethylakrylátu/methylmethakiylátu 4,18

Polyethylenglykol 8000 NF 0,42

Simetikon 0,11

Spektrální sprayová barvička Med Blue 3,65 mezisoučet pro třetí potahovanou vrstvu 16,24 přibližná celková hmotnost tří potahovaných vrstev: 42,37 mg

- 19CZ 302860 B6

Podobné výsledky budou očekávány pokud se použije účinné množství jiné farmaceuticky akceptovatelné soli pseudoefedrinu, která uvolňuje překrvení, například použije-li se hydrogenchlorid pseudoefedrinu namísto pseudoefedrin sulfátu.

Přípravky předkládaného vynálezu jsou užitečné při léčbě alergických a zánětlivých stavů kůže (např. kopřivka) a horních a dolních dýchacích cest, včetně nasálních a nenasálních symptomů sezónní alergické rinitidy, včetně nosního překrvení u pacientů, kteří takovou léčbu potřebují. Přesné dávkování a dávkovači režim muže být dohlížejícím lékařem změněn s ohledem na to, jak io se zde vyučuje, v závislosti na požadavcích pacienta, např. věku pacienta, pohlaví a závažnosti alergického a/nebo zánětlivého stavu, který je léčen. Ošetřující lékař bude v rámci své odbornosti moci určovat správné dávkování a dávkovači režim u konkrétního pacienta.

Zatímco jsme v předchozí části ukázali několik výhodných provedení tohoto vynálezu s pomocí i? příkladů, je zřejmé, že rozsah tohoto vynálezu musí být definován rozsahem připojených patentových nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) neutrálním kopolymerem ethylakrylátu nebo methylakrylátu;

1) množství desloratadínu účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace

15 desloratadínu 2,10 až 2,45 ng/ml po dobu 4 až 4,5 h po podání jedné dávky uvedeného prostředku;

1) farmaceuticky přijatelnou barvou;

io 2) ve vodě bobtnající neutrální nebo kationtový kopolymemí ester tvořící film;

1) ve vodě bobtnající neutrální nebo kationtový kopolymemí ester tvořící film;

50 2) polymerní matrix;

1. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky,

25 vyznačující se tím, že obsahuje a) dřeň, obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, b) potahovanou vrstvu rovnoměrně pokrývající dřeň a c) druhou potahovanou vrstvu rovnoměrně pokrývající první vrstvu a obsahující účinné množství desloratadinu, přičemž množství pseudoefedrinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace pseudoefedrinu 345 až

30 365 ng/ml po dobu 7,6 až 8,4 h a množství desloratadinu je účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace desloratadinu 2,10 až 2,45 ng/ml po dobu 4 až 4,5 h po podání jedné dávky uvedeného prostředku,

2) lubrikantem vybraným z mastku, oxidu křemičitého a stearátu horečnatého;

2) neutrální kopolymer ethylakrylátu a methylakrylátu;

2) lubrikant;

2. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle

35 nároku 1, vyznačující se tím, že množství desloratadinu je účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace 3-hydroxydesloratadinu 0,75 až 1,15 ng/ml po dobu

5,5 až 6,25 h po podání jedné dávky uvedeného prostředku.

3) účinným množstvím ve vodě rozpustné látky modifikující film, kterou je nízkoviskózní hydroxypropyl methyl celulóza, hydroxyethy Imethy leelulóza nebo sodná karboxymethyl3o celulóza, nebo polyethylenglykol vybraný z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykolu

8000, nebo jeho směsí;

3) lubrikant vybraný z mastku, oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého;

3) lubrikantem;

30 4) alespoň jednou ve vodě rozpustnou látkou modifikující film; a

5) popřípadě protipěnovou látkou.

8. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 7, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustná složka modifikující film je nízko35 viskózní hydroxypropylmethy lcelulóza, hydroxyethylmethylcelulóza nebo sodná karboxy methy Icelulóza nebo polyethylenglykol vybraný z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykolu 8000, nebo z jejich směsí.

9. Pevný prostředek s potahovanou vrstvu pro prodloužené uvolňování orální dávky podle

40 nároku 4, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustná sůl vápníku, hořčíku nebo hliníku v matricové dřeni je uhličitan, fosforečnan, křemičitan nebo sulfát vápníku, hořčíku nebo hliníku nebo jejich směs.

10. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle

45 nároku 1, vy zn ač uj í c í se t í m , že matricová dřeň obsahuje:

Složka mg/dřeň pseudoefedrin sulfát 120 až 360 hydroxypropylmethy lcelulóza 2208, 100 000 cps (10² Pa.s) 160 až 480 ethylcelulóza 40 až 120

50 dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého 56 až 162 povidon 20 až 60 oxid křemičitý 6 až 12 stearát horečnatý 2 až 6

-21 CZ 302860 B6

Rozmezí hmotnosti matricové dřeně: 400 až 1200 mg

11. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 4, vyznačující se tím, že první potahovaná vrstva obsahuje:

5 1) neutrální kopolymer ethylakrylátu a methylakrylátu;

3) lubrikant;

3) látku modifikující film; a popřípadě

5 4) protipěnovou látku;

a že c) druhá potahovaná vrstva rovnoměrně pokrývající první potahovanou vrstvu obsahuje:

3) ve vodě nerozpustné bazální soli vápníku, hořčíku nebo hliníku;

3. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle

40 nároku I, vyznačující se tím, že dřeň je matricovou dření, přičemž je zde první potahovaná vrstva rovnoměrně pokrývající matricovou dřeň a druhá potahovaná vrstva rovnoměrně pokrývající první potahovanou vrstvu a tato druhá potahovaná vrstva obsahuje účinné množství desloratadinu.

45 4. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že

а) dřeň obsahuje:

4) farmaceuticky přijatelnou barvou;

5) popřípadě farmaceuticky přijatelnou směsí homologních kapalných polymerů methylsiloxanu a silikagelu.

14. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 12, vyznačující se tím, že množství desloratadínu je účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace 3-hydroxydesloratadinu 0,75 až 1,15 ng/ml po dobu

4) polyethylenglykol vybraný z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykol 8000; a

20 5) popřípadě, farmaceuticky přijatelnou směs homologních kapalných polymerů methy 1siloxanu a silikagelu.

13. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje třetí potahovanou vrstvu rovnoměrně

25 pokrývající druhou potahovanou vrstvu, a že třetí potahovaná vrstva je tvořena:

4) popřípadě, farmaceuticky přijatelnou směs homologních kapalných polymerů methylio siloxanu a silikagelu.

12. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 4, vyznačující se tím, že druhá potahovaná vrstva obsahuje:

4) ve vodě rozpustnou látku modifikující film; a

5) popřípadě protipěnovou látku.

15 5. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 4, vyznačující se tím, že množství desloratadinu je účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace 3-hydroxydesloratadinu 0,75 až 1,15 ng/ml po dobu

5,5 až 6,25 h po podání jedné dávky uvedeného prostředku.

20 6. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 1, vyznačující se tím, že prostředek spotahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky obsahuje méně než 2 % N-formyldesloratadinu.

7. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle

25 nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje třetí potahovanou vrstvu rovnoměrně pokrývající druhou potahovanou vrstvu, kde třetí potahovaná vrstva je tvořena:

4) spojovací látku;

5) lubrikant; a popřípadě,

б) látku usnadňující klouzání;

-20CZ 302860 B6 a že b) první potahovaná vrstva rovnoměrně pokrývající matricovou dřeň obsahuje:

5,5 až 6,25 h po podání jedné dávky uvedeného prostředku.