JP2000505104A - 喘息の治療のためのロラタジンおよび充血除去剤を含む組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、喘息で苦しむ患者の肺機能を改良するための方法を包含する。これは、患者に習慣性鼻炎の処置に有効な量のロラタジンおよび偽エフェドリンのような充血除去剤を投与する工程を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 喘息の治療のためのロラタジンおよび充血除去剤を含む組成物 発明の導入部 本発明は、アレルギー性疾患の徴候を軽減するため、およびより詳細には気管 支喘息の徴候を軽減するための方法に関する。 喘息は、非常に深刻な慢性アレルギー性疾患であると考えられ、そして代表的 には、気道反応性亢進、再発性通気障害物、ならびに咳、喘鳴、および息切れに よって特徴づけられる。幼児期の最も一般的な慢性疾患のうちの１つであり、お そらく、子供の10％ほどが羅患している。喘息は、仕事および学校からのかなり の時間の損失を生じるので経済的にも非常に重要であり、医者への訪問のための 最も一般的な理由であり、そして緊急処置施設および病院への多くの入院に対応 する。喘息はまた、特に適切に処置されない場合、有意な死亡率に対応する。 喘息は、慢性気道炎症、通常可逆性である気道障害物の種々の可変程度、およ び種々の刺激に対する気道反応性における増加によって特徴づけられる。筋肉痙 攣、気道浮腫、異常粘液産生、および炎症細胞濾過は、しばしば急性悪化の間に 観察され、「喘息発作」として苦しむことによって頻繁にいわれる。 気道浮腫および気管支痙攣は、通常、気管支拡張剤（例えば、エピネフリンお よびβ₂-アゴニストアルブテロール（「サルブタモールとも称される）、メタプ ロテレノール（metaproterenol）、ピルブテロール、テルブタリン、およびサル メテロール（salmeterol）で首尾良く処置され得る。気道狭小化は、通常、合成 副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）を投与することによって、または 抗炎症薬剤（例えば、ベクロメタゾンジプロピネート、フルニソリド、トリアム シノロンアセトニド（acetonide）、クロモリンナトリウム、およびネドクロミ ル（nedcromil）ナトリウム）が吸引されることによってブロックされる。β₂- アゴニストは、悪化した徴候が経験される場合に必要とされるように投与される 場合、毎日の維持投薬として、および「救助」投薬として使用される。全身性副 腎皮質ステロイドは、治療的に、通常大用量で、喘息の状態の処置のために与え られるが、副腎皮質ステロイドは予防薬であり、そして代表的には、現在の徴候 にかかわらず、規則的に間隔をあけた用量におけるより重篤な原因のために投与 される。これらの処置の作用は、咳、喘鳴、および息切れの感じからの苦痛を軽 減、プラス気道狭小化における減少を生じ、これは、患者の強制呼気容量（FEV ）またはピークフロー（PEF）値における改良を測定することによって容易に定 量され得る；これらのパラメーターの決定および有意性は、R.Berkow編、The Me rck Manual of Diagnosis and Therapy，Fifteenth Editlon，Merck Sharp & Do hme Research Laboratories，Rahway，New Jersey，1987の584〜599頁、特に588 〜9頁で議論される。何人かの患者はさらに、さらなる経口の注入および/または 吸引投薬を、それらの疾患を制御するために要求し、処置の究極的な目的は、急 性悪化を排除することである。 研究は、鼻アレルギー徴候を有する患者の約11％が喘息でも苦しんでおり、そ して気管支喘息病人の80％程度もまたアレルギー性鼻炎を有することを示してい る。ヒスタミンは、上部および下部気道疾患の両方における病原性媒介物として 関与しており、そして研究は、喘息徴候におけるヒスタミンH₁レセプターアンタ ゴニスト「抗ヒスタミン剤」の効果の決定を行っている。より古い薬物（しばし ば、「鎮静する」抗ヒスタミン剤として同定される）を用いて、それらの抗コリ ン作用性効果は一般的に、喘息患者に有害であることが見いだされ、従って、抗 ヒスタミン剤は喘息の禁忌であると従来考えられている。代表的なアドバイスは 、J.E.Donnellyら、「Inadequate Parental Understanding of Asthma Medicati ons」、Annals of Allergy，第62巻、337〜341頁（1989）によって与えられ、個 々に338〜9頁が記される： 相当な割合の子供は、彼らの喘息のための抗生物質、抗ヒスタミン、および充 血除去剤を受けていることが観察され得る...これらの３つの薬物は、幼児期の 喘息の処置において重要ではない。 しかし、減少した誘引効果を有する抗ヒスタミン（例えば、セチリジン（ceti rizine）および非誘引性抗ヒスタミン（例えば、テルフェナジンおよびロラタジ ン（loratadine））の出現は、抗ヒスタミンでの喘息の処置における興味を更新 した。P.V.Willamsらによって、R.E.Rakel編、Conn's Current Therapy 1995，W . B.Saunders Co.，Philadelphia，Pennsylvania，1995，682〜691頁の「Asthma i n Children」と表題される章に記され、686頁は以下を示す： 抗ヒスタミンは、弱い気管支拡張剤であり、そしてより新しい薬剤（合衆国に おいて入手し得ない多くのもの）は、いくつかの抗炎症性特徴を有する。それら は、喘息の処置のために入手可能な他の投薬と同じように有効ではなく、従って 、日常的な喘息管理における役割を有さない。しかし、それらは、抗ヒスタミン は喘息を有する患者に使用されるべきではないという多くの添付文書に見いださ れる状態を相殺することがここに示されている。上部気道アレルギーを有する患 者におけるそれらの使用は、患者が喘息を有する場合禁忌ではなく、そしてそれ らは喘息における同様の有利な効果を有し得る。 減少した鎮静抗ヒスタミン薬物セチリジンの通常のアレルギー性鼻炎処置で行 った研究は、以下の文献において報告されたものを含む：G.Bruttmanら、「Prot ective Effect of Cetirizine in Patients Suffering from Pollen Asthma」、 Annals of Allergy，第64巻、224〜228頁（1990）；J.H.Dijkmanら、「Prophyla ctic Treatment of Grass Pollen-Induced Asthma with Cetirizine」、Clinica l and Experimental Allergy,第20巻、483〜490頁（1990）；J.A.Grantら、「Ce tirizine in Patients with Seasonal Rhinitis and Concomitant Asthma：Prot ective，Randomized，Placebo-Controlled Trial,「The Journal of Allergy an d Clinical Immunology,第95巻、923〜932頁（1995）；およびD.W.Aaronson，「 Evaluation of Cetirizine in Patients with Allergic Rhinitis and Perennia l Asthema」、Annals of Allergy，Asthema and Immunology,第76巻、440〜446 頁（1996）。セチリジンは、喘息徴候（例えは、胸苦しさ、喘鳴、呼吸および咳 の不足）において、鼻炎徴候の苦痛の軽減とともに、いくつかの改良を生じたこ とが一般的に見いだされた。しかし、FEV値およびほかのパラメーターによって 測定されたような、肺機能における有意な改良は見いだされていない。 テルフェナジンもまた、以下に報告されるように研究されている：A.Taytard ら、「Treatment of Bronchial Asthma with Terfenadine；a Randomised contr olled Trial」、British Journal of Clinical Pharmacology,第24巻、743〜746 頁（1987）；P.Raffertyら、「Terfenedine，a Potent Histamine H1-Receptor Antagonist in the Treatment of Grass Pollen Sensitive Asthma」、British Journal of Clinical Pharmacology,第30巻、229〜235頁（1990）；およびR.Woo d-Bakerら、「A Double-Blind，Placebo Controlled Study of the Effect of t he Specific Histamine H1-Receptor Antagonist，Terfenadine，in Chronic Se vere Asthma」、British Journal of Clinical Pharmacology,第39巻、671〜675 頁（1995）。２回のアレルギー性鼻炎のための通常の用量、または毎日２回の12 0ミリグラムのテレフェナジンは、せいぜい、肺機能にわずかに陽性効果を有し た。しかし、Raffertyら、によって使用される投薬レジメ（１日あたり３回180 ミリグラム）は、朝に5.5％および晩に6.2％の上昇したPEF値を生じた。この薬 物の周知の心毒性能力に起因して、異常に大用量の日常的な投与は賢明ではない 。 A.Dirksenら、「Effect of a Non−Sedative Antihistamic（Loratadine）in Moderate Ashtema」、Allergy,第44巻、566〜571頁（1989）は、通常のアレルギ ー性鼻炎処置用量のロラタジン（10ミリグラム、１日１回）を喘息患者に投与し た実験の結果を報告した。患者は、治療で、喘息徴候の減少を示したが、肺機能 における小さな改良のみを示し、これは、実質的に有意ではないとして記載され た。 充血除去剤は、しばしば、アレルギー性鼻炎を治療するために使用される。こ れらのうち最も重要なものは、α-アドレナリン作用性剌激活性を有する交感神 経興奮剤アミンである。より広範に使用される経口的に送達する試薬は、フェニ ルプロパノールアミン、エフェドリン、および偽エフェドリンである。充血除去 剤は、アレルギー性および鼻炎の他の形態を処置するために、抗ヒスタミンと組 み合わせて長い間使用されており、そしてセチリジンおよびテレフェナジンに関 して上記で議論した出版物のいくつかは、抗ヒスタミン臨床研究における患者は 、徴候のさらなる苦痛の軽減のために偽エフェドリンを使用し得たことを示す。 しかし、この使用に貢献する予期しない利点は存在しない。 発明の要旨 本発明は、喘息で苦しむ患者の肺機能を改良するための方法を包含し、これは 、患者に習慣性鼻炎の処置に有効な量のロラタジンおよび充血除去剤を投与する 工 程を含む。 好ましい充血除去剤は偽エフェドリンであり、そして本発明の所望の結果を得 るための現在好ましい毎日の処置は、10ミリグラムのロラタジンおよび以下のう ちの１つを含む：240ミリグラムの偽エフェドリン、24時間の有効性のために適 切な伸張した放出処方物において投与される；または５ミリグラムおよび120ミ リグラムの偽エフェドリンの２つの毎日の用量、12時間の有効性のために伸張し た放出処方物において投与される；または24時間の間の４つまでの分割用量の迅 速な放出処方物において、全体で10ミリグラムおよび240ミリグラムの偽エフェ ドリン。特に迅速な放出処方物を用いて、個々の薬物は、別々または組合せ投薬 形態において投与され得る。 図面の簡単な説明 図１は、実施例の臨床試験において得られる朝のPEFデータのグラフである。 図２は、実施例の臨床試験において得られる晩のPEFデータのグラフである。 図３は、実施例の臨床試験において得られるFEVデータのグラフである。 発明の詳細な説明 本明細書中でいわれる、薬物の「習慣性鼻炎に有効な処置量」は、アレルギー 性鼻炎の徴候を処置するための薬物の使用について、任意の関連する調節機関（ 例えば、米国食品医薬品局）によって承認されるこららの用量を示すことが意図 される。本明細書中でいわれる「肺機能を改良する」は、特に患者についての測 定したFEVおよび／またはPEF値を改良することによって臨床的に示されるような 、肺における気体交換プロセスの促進を含むことを意味する：このような改良は 、通常、呼吸の不足の患者の認識における減少によって達成される。 ロラタジン（化学的には、実験式C₂₂H₂₃ClN₂O₂および分子量382.89を有するエ チル-4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン -11-イリデン)-1-ピペリジンカルボキシレート）は、優れた安全性プロフィール を有する、後半に使用される非鎮静抗ヒスタミン薬剤である。活性な薬物および その調製は、Vilaniに対する米国特許第4,282,233号に記載される。薬物はまた 、S chumacherらに対する米国特許第4,731,447号に記載されるプロセスに従って簡便 に調製され得る。本発明の目的のために、ロラタジンは、任意のいくつかの投薬 形態において投与され得、これは、錠剤、カプセル、シロップ、または注射によ るものを含むがこれらに限定されない；ほとんどの薬物でのように、錠剤または カプセルの形態における経口投与は、患者の簡便性に好ましい。 ロラタジンの有効な抗ヒスタミン用量は、毎日約５〜40ミリグラムの範囲であ る。ロラタジンの全身性半減期およびその活性代謝に起因して、毎日の用量は、 24時間毎に一回あたえられえるか、または充血除去剤薬物投薬の頻度に適合する 投与のために、２、３、または４の好ましい等部分に分割され得る。アレルギー 性鼻炎の徴候の苦痛を軽減するためのロラタジンの代表的な毎日の用量は、10ミ リグラムである。Schering Corporation of Kenilworth，New Jerseyは、ブラン 有用な充血除去薬物は、局所性充血除去剤および全身性充血除去剤を含む。局 所性充血除去剤は、代表的には、ドロップまたは鼻スプレーのようなエアロゾル の形態において投与され、そしてオキシメタゾリン（oxmetazoline）、フェニル エフェリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン（xylometazoline）、エフェドリ ン、エピネフリン、メチルヘキサネアミン、テトラヒドロゾリン、およびキシロ メタゾリンのような薬物を含む。局所性充血除去剤は、通常、薬物の連続投与に よってのみ処置され得る鼻炎医薬物（medicamentosa）の最終的な形状に起因し て、長期治療には好ましくない。 本発明の実施のための適切な全身性充血除去薬物化合物は、交感神経興奮剤ア ミンフェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、およびフェ ニレフェリンを含み、特に薬学的に受容可能なその塩（そこで必要な）を含む薬 物を本明細書中でいう。これらの最も広範な使用は、その効率および安全性の好 都合なバランスに起因して、偽エフェドリンである；代表的には、水可溶性塩酸 塩、硫酸塩、または他の塩が、産物を処方するために使用される。偽エフェドリ ンは、化学的には、(C₁₀H₁₅NO)₂・H₂SO₄の実験式および428.54の分量を有する、 [S-(R^*,R^*)]-α-[1(メチルアミノ)エチル]ベンゼンメタノール硫酸塩である。こ の化合物のMa Hangからの抽出、および化合物の化学合成は、当該分野で周知で あ る。本発明の目的のために、偽エフェドリン塩は、任意のいくつかの投薬形態に おいて投与され得、これは、錠剤、カプセル、シロップ、または注射によるもの を含むがこれらに限定されない；ほとんどの薬物でのように、錠剤またはカプセ ルの形態における経口投与は、患者の簡便性のために好ましい。 代表的には、偽エフェドリン硫酸塩または塩酸塩は、成体に毎日120〜360ミリ グラムの用量で、そして子供に毎日60〜180ミリグラムの用量で、アレルギー性 鼻炎からの充血の緩和のために投与される。しかし、偽エフェドリンの全身性半 減期は、ロラタジンのものより相当短い。迅速な放出処方物において、60ミリグ ラムの個々の用量は、通常、成体患者に24時間毎に４回投与される。しかし、多 数の伸張した放出固体処方物が当該分野で公知であり、例えば、12時間にわたっ て有効なl20mgの薬物、および24時間全てに有効な240mgを作製する。 ロラタジンおよび充血除去剤がともに投薬されることは必須ではない。例えば 、ロラタジンは毎日１回投与され得るが、充血除去薬物は、治療的全身性薬物レ ベルを維持するためにより高頻度で投与される。薬物がともに投薬される場合で さえ、同じ処方物または投薬形態中に存在することは必須ではない。 抗ヒスタミン薬物および充血除去薬物の用量と組み合わせる処方物は、当該分 野で周知である。ロラタジンについては、これらは、５ミリグラムのロラタジン および60ミリグラムの偽エフェドリン硫酸塩を含む処方物を、錠剤皮膜からの迅 速な放出のために含み、侵食可能な錠剤マトリックスから制御された速度で放出 される60ミリグラムの偽エフェドリンを、12時間にわたる有効性を提供するため に伴う；有用な産物は、合衆国において、Schering Corporation of Kenilworth ,別の処方物は、錠剤皮膜から迅速に放出するための10ミリグラムのロラタジンを 取り込み、侵食可能な錠剤マトリックスから制御された速度で放出される240ミ リグラムの偽エフェドリンを、24時間にわたる有効性を提供するために伴う；こ の技術は、Kwanらに対する米国特許第5,314,697号に記載され、そして有用な産 物は、合衆国において、Schering Corporation of Kenilworth，New Jerseyから 、 方物は、ほとんどの患者によって、簡便性について好ましい。 本発明は、以下の実施例を参照して、さらに説明され、これは、添付の請求項 の範囲を制限することを決して意図されない。 実施例 臨床試行を行った。ここで、喘息および鼻炎の両方で苦しむ193の成体患者を 間毎日２回受けさせた。全ての患者が、医者によって処方されたような加圧した エアロゾルメーター用量の吸入器から気管支拡張剤アルブテロールを使用されて おり、そして研究の間使用を続け、喘息徴候を制御した。他の鼻炎または喘息投 薬は、研究の間患者に使用するのを制限しなかった。 患者を、研究の開始前に、特にFEVおよびPEF速度測定によって評価して、ベー スラインデータを作製し、そして評価を、研究の間毎週反復した。 薬物の組合せを受ける患者を、偽薬のみを受ける患者と比較して、鼻炎および 喘息徴候の両方の顕著な減少を表すことを見いだした。 図１は、ロラタジンおよび偽エフェドリン硫酸塩（実線）および偽薬（破線） を受ける患者についての、PEF速度の朝の測定からの結果を示す。縦軸は、バー スライン値からのPEF速度の平均変化であり、１分あたりのリットルで表す。こ れらは非常に明らかであり、薬物組合せ投与に起因して、研究の間、統計学的に 有意に改良された。 図２は、患者についてのPEF速度の晩の測定から得られた結果の同様のグラフ であり、グループは上記に示される。研究の間の、同様に明らかな統計学的に有 意な改良は、薬物組合せ投与の結果である。 図３は、最初の秒（「FEV₁」）におけるFEVの測定によって作製した、さらな る研究の結果のグラフである。縦軸は、ベースラインFEV1値からの平均変化を示 し、リットルで表す。ロラタジンおよび偽エフェドリン硫酸塩を受ける患者から のデータは、実線で示すが、偽薬のみを受ける患者からのデータは、点線で示す 。研究の間の肺機能における、非常に明らかな統計学的に有意な改良は、組合せ 投与に起因する。 本明細書中に示される肺機能における改良の度合いは、鼻炎で苦しむ患者であ るかそうでないかにかかわらず、喘息患者に十分重要である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．喘息に苦しむ患者の肺機能を改良するための方法であって、該患者に習慣性 鼻炎の処置に有効な量のロラタジンおよび充血除去剤を投与する工程を包含する 、方法。 ２．前記充血除去剤が、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、フェニル フェリン、偽エフェドリン、またはそれらの組合せからなる群より選択される、 請求項１に記載の方法。 ３．前記充血除去剤が偽エフエドリンを含む、請求項１に記載の方法。 ４．前記偽フェドリンが、１日あたり約60〜約360ミリグラム量で投与される、 請求項３に記載の方法。 ５．前記偽フェドリンが、１日あたり約120〜約240ミリグラム量で投与される、 請求項３に記載の方法。 ６．前記ロラタジンが、１日あたり約５〜約40ミリグラム量で投与される、請求 項１に記載の方法。 ７．前記ロラタジンが、１日あたり約10ミリグラム量で投与される、請求項１に 記載の方法。 ８．毎日10ミリグラムのロラタジンおよび毎日約120〜240ミリグラムの偽エフェ ドリンを投与する工程を包含する、請求項１に記載の方法。 ９．前記ロラタジンおよび充血除去剤が、別々の処方物で投与される、請求項１ に記載の方法。 １０．前記ロラタジンおよび充血除去剤が、単一の処方物中に組み合わされる、 請求項１に記載の方法。