CZ300654B6 - Thiazolové a oxazolové deriváty a jejich farmaceutické použití - Google Patents

Abstract

Thiazolové a oxazolové deriváty obecného vzorce I, jejich použití jako agonistu hPPARC (human peroxisome proliferation activated receptor) pri prevenci nebo lécení onemocnení nebo stavu podmíneného hPPARC jako je dyslipedemie, syndrom X, kardiovaskulární onemocnení, diabetes mellitus, obezita, atd., a farmaceutický prostredek je obsahující.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká určitých nových sloučenin. Vynález se zvláště týká sloučenin, které aktivují subtyp delta lidského peroxisomového reeeptorů aktivovaného proliferátorem (human peroxísome proliferator activated receptor, „hPPARó”). Předkládaný vynález se také týká způsobu výroby a použití těchto nových sloučenin a způsobů použití aktivátorů hPPARó.

Dosavadní stav techniky

S kardiovaskulárním onemocněním je spojováno několik nezávislých rizikových faktorů. Mezi tyto faktory patří zvýšený krevní tlak, zvýšené hladiny fibrinogenu, vysoké hladiny triglyceridů, zvýšený LDL cholesterol, zvýšený celkový cholesterol a nízké hladiny HDL cholesterolu. Inhibitory HMG CoA reduktázy („statiny“) jsou použitelné pro léčení stavů charakterizovaných vysokými hladinami LDL-c. Bylo ukázáno, že snížení LDL-c není u některých pacientů dostatečné pro snížení rizika kardiovaskulárního onemocnění, zvláště u pacientů s normálními hladinami LDL-c. Tato skupina populace je identifikována nezávislým rizikovým faktorem nízké hladiny HDL-c. Zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění spojených s nízkými hladinami HDL-c nebylo dosud ještě úspěšně řešeno lékovou terapií (tj. v současnosti nejsou na trhu k dispozici žádné léky, které jsou použitelné pro zvýšení HDL-c) (Bisgaier, C. L.; Pape, Μ. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53 - 70).

Syndrom X (včetně metabolického syndromu) se volně definuje jako soubor abnormalit včetně hyperinzulinemie, obezity, zvýšených hladin triglyceridů, močové kyseliny, fibrinogenu, částic LDL s nízkou hustotou a inhibitoru plasminogenového aktivátoru 1 (PAI-1), a zvýšených hladin HDL-c.

NIDDM (diabetes mellitus typu 2 nezávislá na inzulínu) se popisuje jako odolnost k inzulínu, která způsobuje anomální výstup glukózy a snižuje příjem glukózy kosterními svaly. Tyto faktory popřípadě mohou vést k nesprávné glukózové toleranci (1GT) a hyperinzulinemii.

Dosud byly izolovány tři savčí peroxisomové reeeptory aktivované proliferátorem, které byly nazvány PPAR-alfa, PPAR-gama a PPAR-delta (známý také jako NUČI nebo PPAR-beta). Tyto PPAR řídí expresi cílových genů vazbou na elementy sekvence DNA nazývané elementy reagující na PPAR (PPAR response elements, PPRE). Dosud byly elementy PPRE identifikovány v zesilujících sekvencích celé řady genů kódujících proteiny regulující metabolismus tuků, což ukazuje na to, že PPAR mají klíčovou úlohu v kaskádě adipogenní signalizace a homeostáze tuků (H. Keller a W. Wahli, Trends Endoodn. Met. 291 - 296, 4 (1993)).

Nyní bylo ukázáno, že thiazolidindiony jsou silné a selektivní aktivátory PPAR-gama a vážou se přímo na receptor PPAR-gama (J. M. Lehmann a další, J. Biol. Chem. 12953- 12956, 270 (1995)), což poskytuje důkaz, že PPAR-gama je možným cílem pro terapeutické účinky thiazolidindionů.

Aktivátory jaderného reeeptorů PPARy, například troglitazon, mají podle výzkumů klinické účinky zvyšující působení inzulínu, snižující hladiny glukózy v séru a mají malé, ale významné účinky na snížení hladin triglyceridů v séru pacientů s diabetem typu 2, viz například D. E. Kelly a další, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90- 96, 5 (2), (1998); M. D. Johnson a další, Ann. Pharmacolher., 337 - 348, 32 (3), (1997); a M. Leutenegger a další, Curr. Ther. Res., 403 - 416, 58(7),(1997).

Zdá se, mechanismem účinku na snižování hladiny triglyceridů je převážně zvýšené vylučování lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) indukcí exprese genu lipoproteinlipázy (LPL), viz například B. Staels a další, Arterioscler. Thromh., Vasc. Bioí, 1756 - 1764, 17 (9), (1997). Fibráty jsou skupina léčiv, která mohou snižovat hladiny triglyceridů v séru o 20 až 50 %, snižovat LDL—c o 10 až 15 %, posouvat velikost částic LDL od aterogennějších částic s nízkou hustotou k LDL s normální hustotou a zvyšovat HDL-c o 10 až 15 %. Experimentální důkazy ukazují, že účinky fíbrátů na hladiny lipidů v séru jsou zprostředkovány aktivací PPARa, viz například B. Staels a další, Curr. Pharm. Des., 1 - 14, 3 (1), (1997). Aktivace PPAR alfa vede k transkripci enzymů, které zvyšují intenzitu katabolismu mastných kyselin a snižují syntézu mastných kyselin de novo v játrech, což vede ke snížení syntézy triglyceridů a produkce/sekrece VLDL. Navíc snižuje aktivace PPAR alfa produkci apoC-III. Snížení apoC-III, inhibitoru aktivity LPL, zvyšuje vylučování VLDL, viz například J. Auwerx a další, Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124 (dod.), (1996).

Předpokládá se, že některé sloučeniny, které aktivují nebo jinak interagují s jedním nebo více prvky PPAR, se účastní regulace hladin triglyceridů a cholesterolu ve zvířecích modelech, viz například US patenty 5 847 008 (Doebber a další) a 5 859 051 (Adams a další) a zveřejněné PCT přihlášky WO 97/28149 (Leibowitz a další) a WO 99/04815 (Shimokawa a další). V nedávné zprávě (Berger a další, J. Bioí Chem. 1999), díl 274, str. 6718 - 6725) bylo uvedeno, že není pravděpodobné, že by aktivace PPAR delta modulovala hladiny glukózy nebo triglyceridů.

Podstata vynálezu

V jednom provedení poskytuje předkládaný vynález sloučeniny vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty

R

X

kde

X znamená COOH nebo její hydrolyzovatelný ester;

X^I znamená NH, NCH₃, O, S, vazbu (tj. není přítomen), CH₂ nebo CH, kde tečkovaná čára označuje, že pokud X¹ je CH, znázorněná vazba je dvojná vazba; X² znamená O nebo S;

R¹ a R² nezávisle znamenají H, CH₃, OCH₃ nebo halogen; n je 1 nebo 2;

jedna ze skupin Y a Z je N a druhá je S nebo O;

y je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

každá ze skupin R³ nezávisle znamená CF₃ nebo halogen.

- 2 CZ 300654 B6

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález způsob prevence nebo léčení onemocnění nebo stavu podmíněného lidským PPAR delta („hPPARó“), který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu. Mezi onemocněními nebo stavy podmíněné hPPARó patří dyslipídemie včetně související diabetické dyslipidemie a smíšené dyslipidemie, syndrom X (podle definice v předkládané přihlášce zahrnuje metabolický syndrom), selhání srdce, hypercholesteremie, kardiovaskulární onemocnění včetně aterosklerózy, arteriosklerózy a hypertriglyceridemie, diabetes meilitus typu 2, diabetes typu 1, rezistence na inzulín, hyperlipidemie a ovlivňování chuti a příjmu potravy u pacientů trpících poruchami jako je obezita, anoreio xia bulimia a anorexia nervosa. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné zvláště při léčení a prevenci kardiovaskulárních onemocnění a stavů včetně aterosklerózy, arteriosklerózy, hypertriglyceridemie a smíšené dyslipidemie.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález farmaceutické prostředky obsahující slouče15 ninu podle vynálezu, s výhodou spolu s farmaceuticky přijatelným ředivem nebo nosičem.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález sloučeninu podle vynálezu pro použití v lékařství, zejména v humánním lékařství.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález použití sloučeniny podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení onemocnění nebo stavu podmíněného hPPARó.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález způsob snížení hladiny triglyceridú podáváním agonisty hPPARó. Agonistou hPPARó je s výhodou selektivní agonista.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález použití agonisty hPPARó pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení hladin triglyceridú. Agonistou hPPARÓ je s výhodou selektivní agonista.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález způsob léčení diabetů typu 2, snížení rezistence na inzulín nebo snížení krevního tlaku, který zahrnuje podávání agonisty hPPARó. Agonistou hPPARÓ je s výhodou selektivní agonista.

V dalším provedení se poskytuje použití agonisty hPPARó pro výrobu farmaceutického prostřed35 ku pro léčení diabetů typu 2, snížení odolnosti na inzulín nebo snížení krevního tlaku. Agonistou hPPARó je s výhodou selektivní agonista.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález způsob snížení hladin fibrinogenu, který zahrnuje podávání agonisty hPPARó. Agonistou hPPARó je s výhodou selektivní agonista.

V dalším provedení se poskytuje použití agonisty hPPARó pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení hladin fibrinogenu. Agonistou hPPARÓ je s výhodou selektivní agonista.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález způsob snížení hladin LDL-c, který zahrnuje podávání agonisty hPPARó. Agonistou hPPARó je s výhodou selektivní agonista.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález použití agonista hPPARó pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení hladin LDL-c. Agonistou hPPARó je s výhodou selektivní agonista.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález způsob posunu velikosti částic LDL od částic s malou hustotou k LDL s normální hustotou, který zahrnuje podávání agonisty hPPARó. Agonistou hPPARÓjes výhodou selektivní agonista.

-3CZ 300654 B6

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález použití agonisty hPPARó pro výrobu farmaceutického prostředku pro posun velikosti částic LDL od Částic s malou hustotou k LDL s normální hustotou. Agonistou hPPARÓ je s výhodou selektivní agonista.

Jak se zde používá, „sloučenina podle vynálezu“ znamená sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.

I když jsou do rámce předkládaného vynálezu zahrnuty hydrolyzovatelné estery a tetrazolové deriváty, kyseliny jsou výhodné, protože naměřené údaje ukazují, že přestože jsou estery použitelné sloučeniny, mohou být ve skutečnosti aktivními sloučeninami, na které se estery hydrolyzují, kyseliny. Estery, které se snadno hydrolyzují, mohou poskytovat za podmínek testu nebo in vivo karboxylovou kyselinu. Karboxylová kyselina je obecně účinná jak při testu vazby, tak i přechodové transfekce, zatímco ester se obvykle dobře neváže, ale při testu přechodové transfekce je účinný pravděpodobně v důsledku hydrolýzy. Výhodné hydrolyzovatelné estery jsou C].₆-al kýle stery, kde alkylová skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Výhodnější jsou methyl- nebo ethylestery.

Je proto výhodné, jestliže X znamená COOH.

Je výhodné, jestliže X¹ je O, S, neboje nepřítomná. Výhodněji znamená skupina X¹ O.

Je výhodné, jestliže X² je S.

Je výhodné, jestliže R¹ je H nebo CH₃, výhodněji CH₃.

Je výhodné, jestliže R² je H.

Je výhodné, jestliže Z je N.

Je výhodné, jestliže Y je S.

Je výhodné, jestliže n je 1.

Je výhodné, jestliže y je 1 nebo 2. Jestliže y je 2, s výhodou jeden ze substituentů je halogen; výhodněji je jeden substituent halogen a druhý je CF₃. Výhodněji je y 1. Jestliže y je 1, substituent je s výhodou v poloze para na kruhu a výhodněji znamená CF₃.

Zvláštní skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce II, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydrolyzovatelné estery, kde

X¹ je NH, NCH₃, O, S, vazba (tj. je nepřítomná), CH? nebo CH, kde čárkovaná čára označuje stav, kdy jestliže X¹ je CH, znázorněná vazba je dvojná vazba;

X² je O nebo S;

R' je H, CH₃, OCH₃ nebo halogen;

R² je H, OCH₃, nebo halogen;

-4CZ 300654 B6 n je 1 nebo 2;

jedna ze skupin Y a Z je N a druhá je S nebo O;

R³ je H, Cl\ nebo halogen.

I když byly výhodné skupiny pro každou proměnnou obecně uvedeny výše odděleně pro každou proměnnou, výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují látky, ve kterých něko10 lik nebo každá proměnná ve vzorci I je zvolena z výhodných, výhodnějších nebo nejvýhodnějších skupin pro každou proměnnou. Proto má předkládaný vynález zahrnovat všechny kombinace výhodných, výhodnějších a nej výhodnějších skupin.

Sloučeniny vzorce I jsou s výhodou agonisté hPPARó. Jak se zde používá, termín „agonista“ nebo „aktivační sloučenina“ nebo „aktivátor“ apod. znamená takové sloučeniny, které mají hodnotu pKi alespoň 6,0, s výhodou alespoň 7,0, vzhledem k příslušnému PPAR, například hPPARÓ, v dále popsaném testu vazby, a které dosahují alespoň 50% aktivace příslušného PPAR vzhledem k vhodně uvedené pozitivní kontrole při transfekčním testu popsaném níže, při koncentracích 10 ⁵ M nebo nižších. Agonista podle předkládaného vynálezu s výhodou dosahuje

50% aktivace lidského PPARÓ při transfekčním testu s koncentracemi 10”⁷ M nebo méně, výhodněji 10”⁹ M nebo méně.

Nej výhodnější je, jestliže sloučeniny vzorce I jsou látky se selektivním agonistickým účinkem na hPPARó. Jak se zde používá, „selektivní agonista hPPARó“ je agonista hPPARó, jehož hodnota

EC50 pro PPARó je alespoň desetkrát nižší než jeho hodnota EC50 pro PPARy a PPARa. Takové selektivní sloučeniny mohou být označovány jako „sloučeniny s desetinásobnou selektivitou“. Hodnota EC50 je definována v dále popsaném transfekčním testu a znamená koncentraci, při které sloučenina dosahuje 50 % své maximální aktivity. Většina výhodných sloučenin má více než stonásobný selektivní agonistický účinek na hPPARÓ.

Sloučeniny se selektivními účinky na PPARó podle předkládaného vynálezu zvyšují hladiny HDL-c v modelech myší db/db a primátů a snižují hladinu fibrinogenu v modelech primátů. Tyto látky se selektivním agonistickým účinkem na PPARÓ neočekávaně snižují hladiny triglyceridů a inzulínu u primátů.

Protože v literatuře se navrhuje, že tyto účinky na snížení hladiny triglyceridů a fibrinogenu jsou způsobeny agonistickým i účinky na PPAR alfa, nebylo by zřejmé, že přidání agonistického účinku na PPAR delta k další aktivita na PPAR jako je aktivita alfa nebo gama nebo duální aktivita alfa/gama, by poskytlo jakékoli další prospěšné účinky ve smyslu snížení hladin triglyceridů nebo fibrinogenu. Autoři vynálezu překvapivě zjistili, že přidání aktivity PPAR delta kjiné aktivitě PPAR včetně aktivity PPAR alfa, by mohlo vést k dalším prospěšným účinkům ve smyslu snižování hladin LDL-c nebo fibrinogenu stejně jako ke snížení rezistence na inzulín.

Mezi výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří:

kyselina 2-[2-methyM-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-],3-oxazol-5-yl}methoxy)fenoxy] octová;

kyselina 3-[2-m ethy 1-4-( (4-methy 1—2—[4(tr i fluormethy l)fenyl]—1,3 -thiazo 1-5 -yl} methoxy )50 fenoxy] propanová;

kyselina 3~[2-methy 1-4-( {4--methyl-2-[4-(trifl uormethyl)feny l]-l, 3-oxazol-5-yl} methoxy)fenoxy]propanová;

-5I kyselina 2-{4-[({4-methy 1 2 [4 (trifluormethyl)fenyl]-l ,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenyl{ octová;

kyselina 2-[ 2-m ethy M-({ 4-methy 1-2-[4—(tri fluormethy t)feny 1]—l,3-thiazol-5-yl{ methoxy) 5 fenoxyjoctová;

kyselina 3-[4( {4-methyl-2-[4 (trifiuormethyl)fenyl]-1.3 thiazol 5 yl)methoxy)fenyl]propanová;

io kyselina (E>3 [2 metyl4 ({4 methyl-2-[4-(trifluorinethyl)fenyl] 1.3 oxazol 5ylU methoxy )fenyl]-2-propenová;

methy l—3—[4—({4-methy l—2—[4—(tri fluormethy 1) fenyl]-1,3—thiazol—5—yl} methoxy )fenyl]propanoát;

kyselina 2-( {4-[( {4—methy 1—2—[4—(tri fluormethy I )feny I]— 1,3—th iazol—5—y 1} methyl)sulfanyl]fenyl} octová;

kyselina 2—({4—[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazol-5-yIjmethyl)sulfanyl]20 fenyl {octová;

kyselina 2-[4-({4-methy l—2—[4—(trifluormethy l)fenyl]-l, 3-thiazol-5-yl}methoxy )anilino{octová;

kyselina 2- {3—chlor—4-[({ 4-methy 1—2—£4—(tr i fl uormethy l)fenyl]-l ,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenyl{ octová;

kyselina 2-[2-methyl-4-({4-methyl-2-[4-trifluormethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl}methoxy)fenoxy] octová;

kyselina2 [3 chlor-4 <{4 methyi 2-[4 <trifluormethyOfenylJ 1,3 thiazol 5 yl{methoxy)fenyl]octová;

kyselina 2-{4—[({4-methy 1—2—[4—(tr í fl uormethy l)fenyl]-l ,3-oxazol-5-yl} methy l)sulfanyl]35 fenoxy {octová;

kyselina (E)-3-[4-({4-methyl-2-[4“(trifluormethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl{methoxy)fenyl} 2—propenová;

kyselina 2-[4-({4-methyl-2-[4“{trifluormethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl}methoxy)fenoxy]octová;

kyselina 2-[ 3-fl uor-A-( {4-methy 1-2-[4-( tr i fl uormethy I) fe ny 1 ]-1,3-th i azo 1-5-yl{ methoxy)fenyl {octová;

methyI 2 [3 chlor 4 {{4-methy 1—2—[4—(trifluormethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl{methoxy)fenyl]acetát;

kyselina 2- {2-methy l-4-[( {4-methy l-2-[4™bromfenyl{-l,3-thiazol-5-yl{ methy l)sulfanyl]50 fen oxy {octová;

ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-bromfenyl]-l,3-thiazol-5-yl{methyl)sulfanyl]fenoxy{acetát;

-6CZ 300654 B6 kyselina 2-{2-methyl—4-[({4-methyl-2-[4-chlorfenyl]-l ,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}octová;

ethyl-2-{2 methyI 4 -[({4-methyl-2-[4—chlorfenylj-l .3-thiazol-5-yl}rnethyl)sulíanvl]5 fenoxy} acetát;

kyselina 2-{2-methyl- 4-[({4-methyl-2-f4-fluorf'enylJ-l ,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy} octová;

to ethy 1-2-{2-m ethyl-4-[({4-methyl-2-[4—fluorfenyl]-1 ,3-thiazol-5-yl} methy l)sulfanyl]fenoxy} acetát;

kyselina 2-{2-methy 14-[({4—methyl-2-[3,4-difluorfenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxyjoctová;

ethy l-2-{ 2-methy l—4-[({ 4-methy l-2-[3,4—difluorfenyl]-l,3-thiazol-5-yl} methy l)sulfanyl]fenoxy}acetát;

kyselina 2- {2-methy 1-4-(( {4-methy l-2-[3,4-dichlorfenyl]-l,3-thiazol-5-yl} methy l)-sulfanyl] 20 fenoxyjoctová;

ethy 1-2- {2-methy I—4—| ({4-methy l—2—[3,4—dich Iorfenyl]-l,3-th iazoI-5-yl) methy l)sulfanyl]fenoxyjacetát;

kyselina 2-{2-methy 1—4-[({4-methyl-2-[3,5-bis(trÍfluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5--yl}methyl)sulfanyl]fenoxy)octová;

ethy 1-2-{2-methy 1—4-[({ 4-methy 1—2—[3,5—b i s(tr i fluormethy l)fenyl]-1,3 —thiazol—5—yl} methy 1)sulfanyl]fenoxy}acetát;

ethyl-2 -{2-methy 1^4-[( {4-methyl-2 [3 fluor -4—(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methy l)sulfany ljfenoxy} acetát;

5—[4—({4-methy l—2—[4—(tr i fluormethy l)fenyl]-1,3 oxazo 1-5 -yl} methoxy )fenoxy methy 1]-2H35 tetrazol;

5—[4—({4-methy 1—2—[4—(tr ifi uormethy l)fenyl]-l, 3 -oxazol-5-yl} methoxy )benzyl]-2H-tetrazol;

5-[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol“5-yl}sulfanyl)benzyl]-2H-tetrazol;

5--[4-( {4-methy 1-2--[4-(trifluormethyl)fenyl]-l ,3-oxazol-5-yl}sulfanyl)benzyl]-2H-tetrazol;

5-[2-methyl—4—({4-methy l-2-[4—(trif] uormethy l)fenyl]-l ,3-thiazol-5-yl} methoxy)benzyl]2H-tetrazol;

5-[2-methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trÍfluonnethyl)fenyl]-l,3-thÍazol-5-yl}sulfanyl)benzyl]2H-tetrazol.

Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou následující látky:

kyselina 2-{2-methyl—4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}octová;

kyselina 2-{2-methy1—4—[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenylj-l,3-oxazol-5-yl}methy 1)55 sulfanyl] fenoxy} octová;

-7CZ 300654 B6 methy 1-2-{4-[({ 4-methy l-2-[4-(trifluorTnethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl} methy l)sulfanyl]fenoxyfacetát;

kyselina 2-(4-1( { 4-methy l-2-[4-(tri fluorm ethy l)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl} methy l)sulfanyl]fenoxyjoctová;

kyselina (E)-3-[2-methyl—4-((4-mcth yl—2—[4—(tri fluormethyl )fenyl]-1,3-th i azol-5-yl}methoxy)fenyl]-2-propenová;

kyselina 2-{3—chlor—4-[(( 4-methy l—2—[4—(tr i fluormethyl )fenyl]-1,3 -th i azol-5-yl} methy I)sulfanyljfenyl} octová;

kyselina 2-{2-methy!-4-[({4--meíhyl 2 [3 lluor 4 (trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazol-5-yl}15 methyl)sulfanyl]fenoxy (octová;

Zvláště výhodná sloučenina podle vynálezu je:

kyselina 2-{ 2-methy 1-4-((( 4-methy 1—2—[4—(trifluormethyl)fenyl]—1,3—thiazol—5—yl} methy 1)20 sulfanyljfenoxy} octová.

Všechny výhodné a nejvýhodnější sloučeniny uvedené výše mají selektivní agonistické účinky na hPPARÓ.

Odborníkům v oboru bude také zřejmé, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být rovněž používány ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Mezi fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I patří běžné soli vytvořené z farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin nebo bází stejně jako kvartémích amoniových adičních solí s kyselinami. Mezi konkrétnější příklady vhodných solí s kyselinami patří soli s kyselinou chlo30 rovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chlor i stou, fumarovou, octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, mravenčí, mléčnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, palmovou, malonovou, hydroxymaleinovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, fumarovou, toluensulfonovou, methansulfonovou, naftalen-2—sulfonovou, benzensulfonovou, hydroxynaftoovou, jodovodíkovou, jablečnou, stero vou, tří šlovou apod. Další kyseliny jako je kyselina šťavelová, i když nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být použitelné při výrobě solí využitelných jako meziprodukty při získání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Mezi zvláštní příklady vhodných solí s bázemi patří soli se sodíkem, lithiem, draslíkem, hořčíkem, hliníkem, vápníkem, zinkem, Ν,Ν'-dibenzylethylendÍaminem, chlorprokainem, cholínem, diethanolamincm, ethylendiaminem, N-methylglukaminem a prokainem. Odbor40 níkům v oboru chirurgické chemie bude zřejmé, že mnoho organických sloučenin může tvořit komplexy s rozpouštědly, ve kterých se provádějí reakce nebo ze kterých se tyto sloučeniny srážejí nebo rekrystalují. Tyto komplexy jsou známé jako „solváty“. Například komplex s vodou je známý jako „hydrát“. Solváty sloučeniny vzorce I patří rovněž do rámce vynálezu. Dále uvedené odkazy na sloučeninu podle vynálezu zahrnují jak sloučeniny vzorce 1, tak jejich farmaceu45 ticky přijatelné soli a solváty.

Odborníkům v oboru bude zřejmé, že jestliže se mluví o léčení, je zahrnuta jak prevence, tak í léčení již vyvinutých onemocnění nebo příznaků. Navíc bude zřejmé, že množství sloučeniny podle vynálezu vyžadované pro použití při léčení se bude lišit v závislosti na povaze léčeného stavu a věku a stavu pacienta, a konečné rozhodnutí bude na ošetřujícím lékaři nebo veterinárním lékaři. Obecně však budou používané dávky pro léčení dospělého člověka typicky v rozmezí 0,02 až 5000 mg za den, s výhodou 1 až 1500 mg za den. Požadovaná dávka může být vhodně přítomna v jediné dávce nebo jako rozdělené dávky podávané ve vhodných intervalech, například jako dvě, tři, čtyři nebo větší počet dílčích dávek za den.

-8CZ 300654 B6

I když je možné, že se sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro terapeutické účely podávají ve formě surové chemické látky, je výhodné překládat účinnou složku ve formě farmaceutického prostředku (formulace). Předkládaný vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, a popřípadě dalšími terapeutickými a/nebo profyfaktickými složkami.

Mezi prostředky podle předkládaného vynálezu patří prostředky zvláště sestavené pro orální, bukální, parenterální, transdermální, inhalační, intranazální, transmukosální, implantační nebo io rektální podávání, ale výhodné je orální podávání. Pro bukální podávání může být prostředek ve formě tablet nebo pastilek sestavených běžným způsobem. Tablety a kapsle pro orální podávání mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá (například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragant, sliz nebo škrob nebo polyvinylpyrrolidon), pinidla (například laktóza, cukr, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol), kluzné látky (napří15 klad stearan hořečnatý, kyselina stearová, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý), rozvolňovadla (například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu) nebo smáčedla jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potahovány způsoby známými v oboru.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být alternativně přidávány do orálních kapal20 ných preparátů jako jsou například vodné nebo olejové suspenze, roztoky, emulze, sirupy nebo elixíry. Navíc mohou být prostředky s obsahem těchto složek předkládány ve formě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné preparáty mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující prostředky jako je sorbitolový sirup, methyleelulóza, glukózový/sacharózový sirup, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxy 25 methyleelulóza, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační látky jako je lecitin, sorbitanmonooleát nebo akácie; nevodná vehikula (mezi která mohou patřit jedlé oleje), jako je mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol; a ochranné látky jako jsou methyl- nebo propylp-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Tyto prostředky mohou být také formulovány jako čípky, například s obsahem běžných čípkových základů jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být dále formulovány pro parenterální podávání injekcí nebo spojitou infuzí. Formulace pro injekce může být ve formě suspenze, roztoku nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulech, a může obsahovat pomocné formu35 lační látky jako jsou suspendující, stabilizující a/nebo dispergující látky. Alternativně může být účinná složka ve formě prášku pro rekonstituci s vhodným vehikulem, například sterilní apyrogenní vodou, před použitím.

Formulace podle vynálezu mohou být také sestaveny jako depotní prostředek. Tyto dlouhodobě působící prostředky mohou být podávány například implantací (například subkutánně nebo intramuskulámě) nebo intramuskulární injekcí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy formulovány s vhodnými polymemími nebo hydrofobním i materiály (například jako emulze v přijatelném oleji), iontoměničovými pryskyřicemi nebo jako obtížně rozpustné deriváty, například obtížně rozpustná sůl.

Formulace podle vynálezu mohou obsahovat mezi 0,1 až 99 % účinné složky, vhodně od 30 do 95 % pro tablety a kapsle a 3 až 50 % pro kapalné preparáty.

Sloučenina vzorce I pro použití v předkládaném vynálezu může být použita v kombinaci napříst) klad s jinými terapeutickými látkami, statiny a/nebo jinými léky pro snížení hladiny tuků, například inhibitory MTP a látkami zvyšujícími koncentraci LDLR. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také používány v kombinaci s antidiabetickými prostředky, například metforminem, sulfonylmočovinami nebo agonisty PPAR gama, PPAR alfa a PPAR alfa/gama (například thiazolidindiony jako je například pioglitazon a rosiglitazon). Sloučeniny mohou být také používány v kombinaci s antihypertenzivními látkami jako jsou látky antagonizující angiotensin, například

-9CZ 300654 B6 telmisartan, látkami s antagonistickými účinky na vápníkové kanály, například lacidipinem a inhibitory ACE, například enalaprilem. Vynález tedy v dalším provedení poskytuje použití kombinace obsahující sloučeninu vzorce I s dalším terapeutickým prostředkem pří léčení onemocnění podmíněných hPPAR delta.

Jestliže se sloučeniny vzorce I používají v kombinaci s dalšími terapeutickými látkami, sloučeniny mohou být podávány bud’ postupně nebo současně, jakoukoli vhodnou cestou.

Kombinace uvedené výše mohou být vhodně předkládány pro použití ve formě farmaceutického 10 prostředku, a další provedení vynálezu tedy tvoří farmaceutické prostředky obsahující kombinaci definovanou výše, v optimálním případě spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou. Jednotlivé složky těchto kombinací mohou být podávány buď postupně nebo současně v oddělených nebo kombinovaných farmaceutických prostředcích.

Jestliže se používá kombinace ve stejném prostředku bude zřejmé, že tyto dvě sloučeniny musí být stabilní a vzájemně kompatibilní, a musí být kompatibilní také s dalšími složkami formulace. Jestliže se používá oddělené formulace, mohou být poskytovány v jakémkoli vhodném prostředku, výhodně takovým způsobem, jaký je pro tyto sloučeniny v oboru známý.

Jestliže se sloučenina vzorce I používá v kombinaci s druhým účinným terapeutickým prostředkem proti stejnému onemocnění, může být dávka každé sloučeniny odlišná od dávky používané v případě samostatného použití. Vhodné dávky budou odborníkům v oboru snadno zřejmé.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou pohodlně připravovat obecným postupem, 25 při kterém se skupinajako je A váže na alkohol B podle Mitsunobuova protokolu (O. Mitsunobu,

1981, Synthesis, str. 1) nebo alkylací sloučeniny A použitím vhodné nenukleofilní báze jako je K₂CO₃, Cs₂CO₃ nebo NaH, s alkylhalogenidem C. Je třeba zdůraznit, že tato syntéza se s výhodou provádí se skupinou kyseliny chráněnou skupinou R. Skupinou R je s výhodou 1-6 alkyl, který je možno od hydro lyžovat za poskytnutí kyseliny vzorce I, nebo může být v případě snadné hydrolyzovatelnosti přímo podáván výsledný ester.

Například jestliže n je 1, Y je S, Z je N a R³ je para-CF₃:

Některé z meziproduktů typu A jsou komerčně dostupné, zatímco jiné mohou být syntetizovány 35 výše uvedeným postupem. Syntéza meziproduktů typu B je také ukázána níže.

-10 CZ 300654 B6

Tetrazolové deriváty mohou být dále vhodně připravovány obecným postupem, kdy se skupina jako je D váže na alkohol B použitím Mitsunobuova protokolu (O. Mitsunobu, 1981, Synthesis, str. 1), alky lácí skupiny D použitím vhodné nenukleofílní báze jako je K2CO3, CS2CO3 nebo NaH, s alkylhalogenidem C, nebo vazbou skupiny jako je E s alkylhalogenidem C s použitím vhodné nenukleofílní báze jako je NaOH.

Například jestliže n je 1, Y je S, Z je N, a R³ je para-CF₃:

Vynález bude dále ilustrován na následujících meziproduktech a příkladech, které by však neměly být považovány za omezující.

Zkratka DEAD znamená diethylazod i karboxy lát, PPh₃ znamená trifenylfosfin, DMAP je 4-dimethy lamí nopyrid i n, rt je teplota místnosti.

-11 CZ 300654 B6

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukty

Meziprodukt 1

K dobře míchanému roztoku LiAlH₄ (1,52 g, 40 mmol) v suchém THF (50 ml) při 0 °C, byl io pomalu přidáván roztok ethyl—4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiazol-5-karboxylátu (12,6 g, 40 mmol) v suchém THF (50 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hod. Reakce byla ukončena pomalým přidáním vody (2 ml) při 0 °C, 5M NaOH (2 ml) a vody (6 ml). Sraženina byla odfiltrována, promyta EtOAc, MeOH, CH₂C1₂ a THF. Po odpaření byla získána žlutá pevná látka, která byla krystalizována z MeOH—voda za získání meziproduktu 1 uvedeného výše (9,90 g, 36 mmol, 90 %)jako žluté pevné látky, teplota tání 120 až 122 °C.

Meziprodukt 2

Ke studenému (0 °C) míchanému roztoku meziproduktu 1 (8,2 g, 30 mmol) a Et₃N (6,07 g, 8,36 ml, 60 mmol) v suchém CH₂C1₂ (120 ml), byl pomalu přidáván MeSO₂Cl (5,49 g, 3,71 ml, 48 mmol). Po 2 hod při 0 °C byl přidán další Et₃N (6 mmol) a MeSO₂CI (4,8 mmol). Po dalších 2 hod TLC (hexan : EtOAc, 1:1) ukázala ukončení reakce. Reakční směs byla zředěna CH₂C1₂ (120 ml) a promyta NaHCO₃ (nasycený) (2x 240 ml) a vodou (2x 240 ml), sušena, zfiltrována a odpařena za získání meziproduktu 2 (8,0g, 27 mmol, 90 %) jako žluté pevné látky.

Meziprodukt 3

O ||	„ 1	fr
EtQ >
/	Λ-Ν
Čistá směs methyl-2-chloracetoacetátu	(9,88 g,	8,0 ml,	65,6 mmol) a kyseliny 4-(trifluor-

methyl)benzamidové (5,67 g, 30 mmol) byla zahřívána v olejové lázní pří 120 °C 48 hod. Tmavá směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zředěna EtOAc (100 ml) a postupně promyta: NaHCO₃ (nasycený) (3x 100 ml) a vodou (3x 100 ml), sušena, zfiltrována a odpařena na sirup. Sirup byl rozpuštěn v acetonu a vysrážen hexanem. Pevné podíly (nezreagovaná kyselina 4—(tri35 fluormethyl)benzamidová) byly odfiltrovány a promyty dalším hexanem. Roztok byl odpařen ve vakuu při 60 °C pro odstranění stop methy 1-2-chloraeetoacetátu. Získaná směs byla čištěna bleskovou chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 95 : 5) za získání meziproduktu 3 (2,2g, 7,7 mmol, 25 %) jako bílé pevné látky.

- 12 CZ 300654 B6

Meziprodukt 4

K dobře míchanému roztoku LiAlH₄ (213 mg, 5,6 mmol) v suchém THF (7,0 ml) při 0 °C, byl 5 pomalu přidáván roztok meziproduktu 3 (1,6 g, 5,6 mmol) v suchém THF (7,0 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hod. Reakce byla ukončena pomalým přidáním vody (0,3 ml) při °C, 5M NaOH (0,3 ml) a vody (0,9 ml). Sraženina byla odfiltrována, promyta EtOAc, MeOH, CH2CI2 a THF. Po odpaření byl meziprodukt 4 (1,1 g, 4,3 mmol, 77 %) získán jako žlutá pevná látka.

Meziprodukt 5

Ke studenému (0 °C) míchanému roztoku meziproduktu 4 (2,57 g, 10 mmol) a Et₃N (2,02 g, 15 2,78 ml, 20 mmol), v suchém CH₂CI₂ (40 ml) byl pomalu přidáván MeSO₂Cl (1,83 g, 1,24 ml, mmol). Po 2 hod při 0 °C byly přidány další Et₃N (4 mmol) a MeSO₂Cl (3,2 mmol). Po dalších 2 hod TLC (hexan : EtOAc, 1:1), ukázala ukončení reakce. Reakční směs byla zředěna CH₂C1₂ (40 ml) a promyta NaHCO₃ (nasycený) (2x 80 ml) a vodou (2x 80 ml), sušena, zfiltrována a odpařena za získání meziproduktu 5 (2,8 g, 10 mmol, 100 %) jako žluté pevné látky.

Meziprodukt 6

Roztok kyseliny 3-(trifluormethyl)benzoové (570 mg, 3,0 mmol) v suchém DMF (10 ml) byl zahříván při 55 °C. Byl přidán pevný K₃CO₃ (220 mg, 1,53 mmol), potom methyl-2-chloracetoacetát (452 mg, 3,0 mmol). Suspenze byla míchána 1,5 hod při 55 °C. Reakční směs byla potom rozdělena mezi vodu (40 ml) a ether (50 ml). Organická vrstva byla dále promyta roztokem soli (2x 40 ml), sušena, zfiltrována a odpařena na žlutý olej. Roztok tohoto oleje v AcOH (10 ml) byl přidán k suspenzi NH₄OAc (0,64 g, 8,3 mmol) v suchém toluenu (10 ml). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Byla vlita do směsi led/voda (60 ml) a extrahována etherem (4x 30 ml). Organická vrstva byla promyta roztokem soli (2x 60 ml), sušena, zfiltrována a odpařena na surový materiál, kteiý byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně (CH₂C1₂) za získání meziproduktu 6 (320 mg, 1,12 mmol, 37 %)jako bílé pevné látky.

- 13CZ 300654 B6

Meziprodukt 7

K dobře míchanému roztoku LiAlH₄ (38 mg, 1,0 mmol) v suchém THF (1,5 ml) při 0 °C, byl pomalu přidáván roztok meziproduktu 6 (285 mg, 1,0 mmol) v suchém THF (1,5 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hod. Reakce byla ukončena pomalým přidáním vody (100 μΐ) při 0 °C, 5M NaOH (100 I) a vody (300 μΐ). Sraženina byla odfiltrována, promyta EtOAe, MeOH, CH₂Cl₂ a THF za získání meziproduktu 7 (210 mg, 0,82 mmol, 82 %)jako bílé pevné látky.

io Meziprodukte

Roztok kyseliny benzoové (1,22 g, 10,0 mmol) v suchém DMF (20 ml) byl zahříván při 55 °C. Byl přidán pevný K2CO3 (691 mg, 5,0 mmol), potom methyl-2-chloracetoacetát (1,50 g, 10,0 mmol). Suspenze byla míchána 1,5 hod při 55 °C. Reakční směs byla potom rozdělena mezi vodu (150 ml) a ether (150 ml). Organická vrstva byla dále promyta roztokem soli (2x 150 ml), sušena, zfiltrována a odpařena na žlutý olej. Roztok tohoto oleje v AcOH (20 ml), byl přidán k suspenzi NH₄OAc (2,13 g, 28 mmol) v suchém toluenu (20 ml). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Byla vlita do směsi led/voda (200 ml) a extrahována etherem (4x 100 ml). Organická vrstva byla promyta roztokem soli (2x 200 ml), sušena, zfiltrována a odpařena na surový materiál, který byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně (hexan : EtOAe, 4 : 1) za získání meziproduktu 8 (720 mg, 3,13 mmol, 32 %) jako bílé pevné látky.

Meziprodukt 9

K dobře míchanému roztoku LiAlH₄ (76 mg, 2,0 mmol) v suchém THF (2,5 ml) při 0 °C, byl pomalu přidáván roztok meziproduktu 8 (434 mg, 2,0 mmol) v suchém THF (2,5 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hod. Reakce byla ukončena pomalým přidáním vody (100 μΐ) při

0 °C, 5M NaOH (100 μΐ) a vody (300 μΐ). Sraženina byla odfiltrována, promyta EtOAe, MeOH,

CH₂Cl₂ a THE za získání meziproduktu 9 (349 mg, 0,92 mmol, 46 %), který byl použit bez dalšího čištění.

- 14 CZ 300654 B6

Meziprodukt 10

Roztok ethyI-3-brom—4-oxopentanoátu (670 mg, 3,0 mmol) a 4-(trifluormethyl)thiobenzamidu (677 mg, 3,3 mmol) v EtOH (5 ml) byl vařen pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byl roztok zředěn AcOEt. Po přidání hexanu se objevila sraženina. Ta byla zfiltrována a promyta hexanem za získání meziproduktu 10 (300 mg, 0,91 mmol) jako bílé pevné látky. Matečné louhy byly odpařeny na sirup, který byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 9 : 1) za poskytnutí dalšího meziproduktu 10 (300 mg, 0,91 mmol). Celkový výtěžek byl 60 %.

Meziprodukt 11

K dobře míchanému roztoku LiAlH₄ (31 mg, 0,8 mmol) v suchém THF (1,0 ml) při 0 °C, byl 15 pomalu přidáván roztok meziproduktu 10 (264 mg, 0,8 mmol) v suchém THF (1,5 ml) a suchém

CH2CI2 (1,5 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hod. Reakce byla ukončena pomalým přidáním vody (50,0 μΙ) pří 0 °C, 5M NaOH (50,0 μΐ) a vody (150 μΙ). Sraženina byla odfiltrována, promyta EtOAc, MeOH, CH2CI2 a THF. Po odpaření byl meziprodukt 11 (133 mg, 0,46 mmol, 57 %) získán jako žlutá pevná látka.

Meziprodukt 12

Roztok methy 1—4-brom-3-oxopentanoátu (890 mg, 4,0 mmol) a 4-(trifluormethyl)thiobenz25 amidu (820 mg, 4,0 mmol) v EtOH (10 ml) byl vařen pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byl roztok zředěn AcOEt a postupně promyt (nasyceným) NaHCO₃ (3x 50 ml) a roztokem soli (2x 50 ml), sušen, zfiltrován a odpařen do sucha. Byla získána žlutá pevná látka, která byla čištěna bleskovou chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 1 : 1) za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu (1,32 g, 4,0 mmol, 100 %), jako bílé pevné látky.

- 15 CZ 300654 B6

Meziprodukt 13

K dobře míchanému roztoku LiAlH₄ (76 mg, 2,0 mmol) v suchém THF (2,5 ml) pří 0 °C, byl pomalu přidáván roztok meziproduktu 12 (659 mg, 2,0 mmol) v suchém THF (2,5 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hod. Reakce byla ukončena pomalým přidáním vody (100 μΐ) při 0 °C, 5M NaOH (100 μΐ) a vody (300 μΐ). Sraženina byla odfiltrována, promytá EtOAc, MeOH, CH2CI2 a THF. Po odpaření byla získána v názvu uvedená sloučenina jako žlutá pevná látka (472 mg, 1,64 mmol, 82 %).

Meziprodukt 14

O Me

Methylakrylát a 4-brom-3-methylfenol byly navázány za podmínek Heckovy reakce, jak je popsáno v obecném postupu 4. Surový materiál byl krystalizován ze směsi aceton : hexan za získání sloučeniny uvedené v názvu (40 %) jako amorfní pevné látky.

Meziprodukt 15

MeO

Roztok meziproduktu 14 (1,92 g, 10 mmol) v EtOAc (50 ml) byl hydrogenován při 50 až 60 psi (345 až 414 kPa) při teplotě místnosti, v přítomnosti Pd/C 10% (500 mg). Po 15 min byla směs zfiltrována přes celit, promytá EtOAc a odpařena, za získání sloučeniny uvedené v názvu (1,94 g, 10 mmol, 100 %)jako bezbarvého sirupu.

Meziprodukt 16

N-Methylanisidin (2,0 g, 15 mmol), methylbromacetát (2,25 g, 15 mmol), DMAP (0,04 g, 2 % hmotnostní), a Net₃ (2,25 g, 15 mmol) v EtOH (50 ml) byly vařeny pod zpětným chladičem 1 hod. Rozpouštědla byla odpařena. Zbývající látky byly čištěny na koloně silikagelu s 10% EtOAc v hexanu za získání sloučeniny uvedené v názvu (70 %) jako žlutého oleje: NMR (DMSO--d6) δ 2,97 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,85 (d, 2H)

MS m/z 210 (M+l)*

- 16 CZ 300654 B6

Meziprodukt 17

MeO

OH

Meziprodukt 16 (1,9 g, 9,0 mmol) vCH₂CI₂ (10 ml) byl přidán klM BBr₃ vCH₂Ci₂ (28 ml), pomalu, při 0 °C. Získaný roztok byl míchán při nízké teplotě 2 hod a vlit na směs led-voda.

Směs byla extrahována CH₂C1₂ (2x 50 ml), sušena a odpařena. Roztok tohoto zbytku a acetylchlorid (1,4 g, 18 mmol) v MeOH byl vařen pod zpětným chladičem 18 hod. Rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu, za získání sloučeniny uvedené v názvu (45 %), jako žlutého oleje: NMR (MeOH^d4) δ 3,39 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,51 (s,2H), 6,87 (d, 2H), 7,48 (d, 2H).

io

MS m/z 196 (M+l)

Meziprodukt 18

Methy 1-3—chlor-4hydroxyfenylacetát byl smísen s dimethylthíokarbamoylchloridem podle popisu v obecném postupu 5, za získání, po chromatografii na koloně (hexan : EtOAc, 4:1), hnědého oleje (95 %). Zbytek byl vařen pod zpětným chladičem v tetradekanu, za poskytnutí, po čištění chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 4:1), sloučeniny uvedené v názvu (77 %), jako žlutého oleje.

Meziprodukt 19

O

Methy 1-2-( 4-hyd roxy fen oxy )acetát byl smísen s d imethy lthiokarbamoy leh loridem podle popisu v obecném postupu 5, za získání, po čištění chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 4 :1), (84%) žlutého oleje. Olej byl vařen pod zpětným chladičem v tetradekanu, za poskytnutí, po chromatografii na koloně (hexan : EtOAc, 4 : 1), v názvu uvedené sloučeniny (53 %) jako žlutého oleje.

Meziprodukt 20

Směs methylbromacetátu (3,80 g, 2,35 ml, 25,0 mmol), 4-hydroxy-3-methylacetofenonu 35 (4,13 g, 27,5 mmol) a Cs₂CO₃ (17,9 g, 55 mmol) v suchém aeetonitrilu (125 ml) byla míchána

- 17CZ 300654 B6 přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zfiltrována, promyta acetonitrilem a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbylý sirup byl znovu rozpuštěn v EtOAc (400 ml), promýt IM NaOH (3x 400 ml) a vodou (2x 400 ml), sušen, zfiltrován a odpařen za poskytnutí čisté v názvu uvedené sloučeniny (5,50 g, 24,7 mmol, 99 %), jako bílé pevné látky.

Meziprodukt 21

Roztok meziproduktu 20 (5,33 g, 24 mmol), mCPBA (7,25 g, 42 mmol) a p-TsOH (480 mg) ío v suchém dichlormethanu (120 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 48 hod. Reakční směs byla zředěna diehlormethanem (120 ml), a postupně promyta: vodným KI (2x 200 ml), NaHSO₃ (2x 200 ml), sušena, zfiltrována a odpařena za získání sloučeniny uvedené v názvu (5,0 g, 21 mmol, 87 %)jako sirupu.

Meziprodukt 22

Me

MeO

OH

Roztok meziproduktu 21 (4,76 g, 20 mmol) v suchém methanolu (180 ml) byl smísen s 0,5M roztokem NaOCH₃ v MeOH (40 ml, 20 mmol). Po 1 hod při teplotě místnosti byl roztok neutra20 lizován 1M HCI (20 ml). Roztok byl odpařen, zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (300 ml) a vodu (300 ml). Organický roztok byl oddělen, promýt vodou (300 ml), sušen, zfiltrován a odpařen za získání sloučeniny uvedené v názvu (3,3 g, 16,8 mmol, 84 %) jako hnědé pevné látky.

Meziprodukt 23

MethyM—hydroxyťenylacetát byl smísen s dimethylthiokarbamoylchloridem podle popisu v obecném postupu 5, za získání, po chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 4:1) (90 %) žluté pevné látky. Pevná látka byla vařena pod zpětným chladičem v tetradekanu, za získání, po chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 4 : 1), v názvu uvedené sloučeniny (74 %) jako hnědého oleje.

Meziprodukt 24

Methy 13 methoxy 4 hyd roxy fenyl acetát byl smísen s dimethylthiokarbamoylchloridem podle popisu v obecném postupu 5, za získání, po ehromatografíi na koloně (hexan : EtOAc, 4:1),

- 18 CZ 300654 B6 hnědého oleje (95 %). Olej byl vařen pod zpětným chladičem v tetradekanu za získání, po chromatografii na koloně (hexan ; EtOAc, 4:1), v názvu uvedené sloučeniny (17 %) jako žlutého oleje.

Meziprodukt 25

Meziprodukt 22 byl smísen s dimethylthiokarbamoylchloridem, podle popisu v obecném postupu 5, za získání tmavého oleje (100 %). Tmavý olej byl vařen pod zpětným chladičem v tetradekanu, io za získání, po ehromatografii na koloně (hexan : EtOAc, 2 : 1), sloučeniny jako hnědé pevné látky (47 %). Hnědá pevná látka byla smísena s NaOMe/HOMe, za získání, po ehromatografii na koloně (hexan : EtOAc, 4 : 1), v názvu uvedené sloučeniny (34 %)jako bezbarvého sirupu.

Obecný postup A pro přípravu substituovaných thiobenzamidů 15

K roztoku P4S10 (0,2 mmol) v toluenu (100 ml) byl přidán NaHCO·» (2 mmol) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přibližně 30 min. Byl přidán substituovaný benzamid (1 mmol) a reakční směs byla míchána při 90 °C 1 hod. Reakční směs byla potom odpařena do sucha, smísena s roztokem soli (100 ml) a extrahována CH₂C1₂ (2x 50 ml). Organická fáze byla sušena, zfiltrována a odpařena za získání konečného produktu.

Meziprodukt 26

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle popisu v obecném postupu A za získání oranžové pevné látky (88 %).

MS m/z 217 (M+l)

Meziprodukt 27

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle popisu v obecném postupu A za získání oranžové pevné látky (99 %).

MS m/z 171

- 19CZ 300654 B6

Meziprodukt 28

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle popisu v obecném postupu A za získání oranžové pevné látky (58 %).

MS m/z 155

Meziprodukt 29

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle popisu v obecném postupu A za získání žluté pevné látky (87 %).

MS m/z 207 (M+l)

Meziprodukt 30

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle popisu v obecném postupu A za získání 20 hnědooranžové pevné látky (78 %).

MS m/z 173

Meziprodukt 31

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle popisu v obecném postupu A za získání žluté polotuhé látky (55 %).

MS m/z 273

-20CZ 300654 B6

Meziprodukt 32

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle popisu v obecném postupu A za získání žluté 5 pevné látky (50 %).

MS m/z 223

Obecný postup B pro přípravu ethylesteru kyseliny 2-substituovaný feny 1-4-methy 1-1,3-thÍ1 o azol—5-karboxy lové

K roztoku substituovaného thiobenzamidu (1 mmol) v EtOH (100 ml) byl přidán ethyl-2-chloracetoacetát (1,1 mmol) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odpařeno. Pevná látka krystalizována z Et₂O nebo hexanu za získání konečného produktu.

Meziprodukt 33

Meziprodukt 26 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu B za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky 41 %).

MS m/z 327 (M+l)

Meziprodukt 34

Meziprodukt 27 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu B za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (29 %).

MS m/z 281

-21 CZ 300654 B6

Meziprodukt 35

Meziprodukt 28 byl ponechán reagovat jako bylo popsáno v obecném postupu B za získání slou5 ěeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (25 %).

'H-NMR (CDCfi) δ 1,35 (t, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,95 (dd, 2H).

io Meziprodukt 36

Meziprodukt 29 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu B za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (46 %).

t5 MSm/z315

Meziprodukt 37

Meziprodukt 30 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu B za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (41 %).

'H-NMR (CDC1₃) δ 1,35 (t, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,25 (dd, IH), 7,65 (m, IH), 7,75 (ddd, IH).

Meziprodukt 38

Meziprodukt 31 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu B za získání sloučeniny 30 uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (58 %).

MS m/z 383

-22CZ 300654 B6

Meziprodukt 39

Meziprodukt 32 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu B za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (56 %).

MS m/z 333

Obecný postup C pro přípravu 2-substituovaný fenyl 5-hydroxymethyl 4 methyl -1,3-thiazolů ιο K roztoku LiAlH₄ (2 mmol) v THF (100 ml) při 0 °C byl přidán ethylester kyseliny 2-substituovaný fenyl—4-methyl-l ,3-thiazol-5-karboxylové. Reakční směs byla míchána, zatímco byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po zreagování a vymizení veškerého výchozího materiálu byla reakční směs opatrně smísena s vodou (5 ml), potom s 1M NaOH (10 ml). Smčs byla zfíltrována přes celit. Filtrát byl extrahován CH2CI2 (3x 50 ml). Organická fáze byla sušena, zfiltrována is a odpařena za získání konečného produktu.

Meziprodukt 40

Meziprodukt 33 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu C za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (75 %).

MS m/z285 (M+l)

Meziprodukt 41

Cl

Meziprodukt 34 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu C za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (87 %).

MS m/z 239

Meziprodukt 42

HO

Meziprodukt 35 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu C za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (89 %).

¹ H-NMR (CDCh) δ 1,7 (bs, IH), 2,35 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,80 (dd, 2H).

-23CZ 300654 B6

Meziprodukt 43

CI

Meziprodukt 36 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu C za získání sloučeniny 5 uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (56 %).

MS m/z 275 (M+l) io Meziprodukt 44

Meziprodukt 37 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu C za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (52 %).

ís MS m/z 241

Meziprodukt 45

Meziprodukt 38 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu C za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (27 %).

MS m/z 341

Meziprodukt 46

Meziprodukt 39 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu C za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bělavé pevné látky (63 %).

MS m/z 291

-24CZ 300654 B6

Obecný postup D pro přípravu 2-substituovaný fenyl-5-chlormethyl—4—methyl-l,3-thíazolů

K roztoku 2—substituovaný fenyl—5—hydroxymethyl—4—methyl-l,3-thiazolu (1 mmol) a Et₃N (2 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) při 0 °C byl po kapkách přidán methansulfonylchlorid (1,6 mmol).

Po 2 až 4 hod byla reakce u konce. Byl přidán CH₂CI₂ (50 ml) a organická fáze byla promyta nasyceným roztokem NaHCO₃ (2x 50 ml), vodou (2x 50 ml), sušena, zfiltrována a potom odpařena za získání konečného produktu.

io Meziprodukt 47

Meziprodukt 40 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu D za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky (40 %).

MS m/z 303.

Meziprodukt 48

CI

ΓΛ/Ζ-ν

Meziprodukt 41 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu D za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky (80 %).

MS m/z 259 (M+I)

Meziprodukt 49

Meziprodukt 42 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu D za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bleděžluté pevné látky (100 %).

MS m/z 241

Meziprodukt 50

Cl

Meziprodukt 43 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu D za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bleděžluté pevné látky (74 %).

'H-NMR (CDC1₃) δ 2,40 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,40 (dd, IH), 7,60 (dd, IH), 7,90 (d, IH). 40

-25 CZ 300654 B6

Meziprodukt 51

Meziprodukt 44 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu D za získání sloučeniny 5 uvedené v názvu jako bleděžluté pevné látky (83 %).

'H-NMR (CDCh) δ 2,30 (s,3H), 4,60(s, 2H), 7,00 (dd, IH), 7,40 (m, IH), 7,50 (m, IH).

io Meziprodukt 52

Meziprodukt 45 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu D za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bleděžluté pevné látky (100 %).

'H-NMR (CDCh) δ 2,40 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,80 (s, IH), 8,30 (s, 2H).

Meziprodukt 53

Meziprodukt 46 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu D za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bleděžluté pevné látky (100 %).

'H-NMR (CDCh) δ 2,40 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,55 - 7,75 (m, 3H).

Meziprodukt 54

Kyselina chlorsulfonová (15 ml) byla ochlazena na 0 °C. Potom bylo přidáno 10,0 g (0,05M) 30 ethyl~{2-methylfenoxy)acetátu v průběhu 10 min. Reakční směs byla míchána při 0 až 5 °C min, lázeň byla odstraněna a míchání pokračovalo 2 hod. Reakční směs byla vlita do ledu, utvořila se bílá pevná látka, která byl promyta ledovou vodou a sušena ve vysokém vakuu, za získání v názvu uvedené sloučeniny (12,846 g, 86 %).

-26CZ 300654 B6

Meziprodukt 55

2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzenkarbothioamid

K roztoku 2-fluor—4—(trífluormethyl)benzonitrilu (5,2 g, 27,5 mmol) v 50 ml methanolu bylo přidáno 10 ml vody a NaSH x H₂O (7,71 g, 137,5 mmol). Po zahřívání při 50 °C 12 hod bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl smísen s vodou (200 ml) a extrahován ethylacetátem (2x 150 ml). Organické vrstvy byly sušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání io surového zbytku, který byl čištěn metodou Biotage FlashElute s patronou silikagelu 40M a s elucí směsí hexan/ethylacetát (4 : 1). Bylo získáno 3,27 g (53 %) 2-fluor- 4-{trifluorrnethyl)benzcnkarbothioamidu, meziproduktu 55, jako žluté pevné látky.

MS m/z 223 (M+l)

Meziprodukt 56

Meziprodukt 55 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu B za získání sloučeniny 20 uvedené v názvu jako nažloutlé pevné látky (71 %)

MS m/z 333 (M+l)

Meziprodukt 57

Meziprodukt 56 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu C za získání sloučeniny uvedené v názvu jako nažloutlé pevné látky (83 %)

MS m/z 291 (M+l)

-27 CZ 300654 B6

Meziprodukt 58

Meziprodukt 57 byl ponechán reagovat podle popisu v obecném postupu D za získání sloučeniny 5 uvedené v názvu jako nažloutlé pevné látky (100 %).

Rf výchozího alkoholu ve směsi 3 : 1 hexan/ethylacetát je 0,25

Rf chloridu ve směsi 3 : 1 hexan/ethylacetát je 0,75 io

Meziprodukt 59

4-Hydroxybenzyl kyanid byl smísen s dimethylthiokarbamoylchloridem podle popisu v obecném 15 postupu 5, za získání, po ehromatografii na koloně (DCM), žluté pevné látky (78 %). Pevná látka byla vařena pod zpětným chladičem v tetradekanu, za získání, po ehromatografii na koloně (DCM : MeOH) v názvu uvedené sloučeniny (40 %) jako bělavé pevné látky.

Meziprodukt 60

4-Hydroxy-2-methylbenzylkyanid byl smísen s dimethylthiokarbamoylchloridem podle popisu v obecném postupu 5, za získání, po ehromatografii na koloně (DCM), žluté pevné látky (48 %). Pevná látka byla vařena pod zpětným chladičem v tetradekanu, za získání, po ehromatografii na koloně (DCM) v názvu uvedené sloučeniny (60 %) jako bělavé pevné látky.

Meziprodukt 61

Roztok meziproduktu 59 (1 g, 4,5 mmol) a NaOH (0,2 g, 5 mmol) v suchém MeOH (20 ml) byl zahříván při 70 °C 5 hod. Potom byl přidán meziprodukt 5 (1,25 g, 4,5 mmol) a reakční směs byla míchána při 70 °C ještě hodinu a 18 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek Čištěn bleskovou chromatografií na koloně (DCM) za získání sloučeniny uvedené v názvu (71 %) jako žlutého oleje.

-28 CZ 300654 B6

Meziprodukt 62

Meziprodukt 4 a 4-hydroxyfenylacetonitríl byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 1, za získání sloučeniny uvedené v názvu (56 %) jako žlutého oleje.

Meziprodukt 63

Meziprodukt 4 a 4hydroxv benzyl kyanid byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 1 za získání sloučeniny uvedené v názvu (39 %) světležluté pevné látky.

Meziprodukt 64

Roztok meziproduktu 59 (1 g, 4,5 mmol) a NaOH (0,2 g, 5 mmol) v suchém MeOH (20 ml) byl zahříván při 70 °C 5 hod. Potom byl přidán meziprodukt 2 (1,65 g, 4,5 mmol) a reakční směs byla míchána při 70 °C jednu hodinu a 18 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn bleskovou chromatografií (DCM) za získání sloučeniny uvedené v názvu (75 %) jako žlutého oleje.

Meziprodukt 65

Meziprodukt 2 a 4-hydroxy-2-methylbenzylkyanid byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 1, za získání sloučeniny uvedené v názvu (26 %), jako bíložluté pevné látky.

-29CZ 300654 B6

Meziprodukt 66

Roztok meziproduktu 60 (1,67 g, 7,1 mmol) a NaOH (0,32 g, 7,8 mmol) v suchém MeOH (20 ml) byl zahříván při 85 °C 5 hod. Potom byl přidán meziprodukt 2 (1,65 g, 4,5 mmol) a reakční směs byla míchána při 85 °C jednu hodinu a 18 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek Čištěn bleskovou chromatografií na koloně (DCM), za získání sloučeniny uvedené v názvu (20 %) jako žlutého oleje.

Příklady

Obecný postup #1 pro Mítsunobuovu reakci sloučenin struktury A se sloučeninami struktury B

K dobře míchanému roztoku A (kde X = O) (1,0 mmol), B (0,8 mmol) a PPh₃ (262 mg, 1,0 mmol) v suchém THF (8,0 ml) při 0 °C, byl pomalu přidáván diethylazodikarboxylát (DEAD) (174 mg, 157 μΙ, 1,0 mmol). Reakční směs byla potom míchána 48 hod při teplotě místnosti. Po odpaření byla surová směs čištěna bleskovou chromatografií na koloně, za získání požadovaného produktu.

Obecný postup #2 pro reakci sloučeniny A s alkylhalogenidy jako C

Roztok A (1,1 mmol), C (1,0 mmol) a CS2CO3 (2,2 mmol) v suchém acetonitrilu (5,0 ml) byl míchán přes noc pri teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 (50 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze byla oddělena a potom promyta ÍM NaOH (2x 50 ml), a vodou (3x 50 ml), sušena, zfíltrována a odpařena za získání konečného produktu.

Obecný postup #3 pro hydrolýzu esterů

Roztok odpovídajícího esteru (1 mmol) v THF (10 ml) (v některých případech bylo přidáno pro dosažení zlepšeného rozpuštění několik kapek MeOH), byl smísen s ÍM LiOH ve vodě (2 ml, 2 mmol), a míchán 16 hod při teplotě místnosti (jestliže byly průběhy reakcí pomalé, teplota byla zvýšena na 50 °C). Roztok byl neutralizován ÍM HC1 (2 ml, 2 mmol) a organické rozpouštědlo odpařeno za získání vodného roztoku s nerozpuštěným produktem. Jestliže nerozpuštěný produkt byla pevná látka, tato látka byla odfiltrována a vysušena za získání konečného produktu. Jestliže byla nerozpuštěná látka ve formě oleje, byl extrahován EtOAc (30 ml). Organický roztok byl oddělen, promýt vodou (2x 30 ml), sušen, zfíltrován a odpařen za získání konečného produktu.

Obecný postup #4 pro provádění Heckových reakcí

Suspenze odpovídajícího α,β-nenasyceného esteru (44,0 mmol, 1,75 ekv.), odpovídajícího halogenfenolu (25,0 mmol, 1,0 ekv.), P(o-Tol)₃ (0,76 g, 2,5 mmol, 0,1 ekv.), Pd₂(dba)₃ (0,57 g, 0,63 mmol, 0,025 ekv.) a Et₃N (2,78 g, 3,83 ml, 27,5 mmol, 1,1 ekv.) v suchém DMF (10 ml) byla míchána přes noc při 110 °C (olejová lázeň). Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs rozdělena mezi EtOAc (100 mt) a 2M HC1 (100 ml), zfíltrována přes celit, promyta dalším EtOAc. Organická fáze byla oddělena a potom promyta vodou (2x 100 ml), sušena, zfíltrována a odpařena. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně a/nebo krystalizaci.

-30CZ 300654 B6

Obecný postup #5 pro konverzi fenoxyesterů na thiofenoxyestery

Roztok odpovídajícího esteru fenoxykyseliny (15 mmol), EbN (3,04 g, 4,18 ml, 30 mmol), 4 di5 methy lam inopyridinu (184 mg, 1,5 mmol) a dimethy Ithiokarbamoy Ichloridu (2,22g, 18 mmol) v suchém dioxanu (22,5 ml) byl varen pod zpětným chladičem 16 hod. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs rozdělena mezi EtOAc (300 ml) a vodu (300 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (2x 300 ml), sušena, zfiltrována a odpařena za získání surového 4—dimethy Ithiokarbamoy loxy feny lesteru, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

to

Suspenze odpovídajícího surového 4-dimethylthiokarbamoyloxyfenylesteru (15 mmol) v tetradekanu (45 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 16 hod. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo dekantováno a zbylý olej byl několikrát promyt hexanem. Směs byla čištěna bleskovou chromatografíí na koloně, za získání surového 4-d i methyl karbamoyl sulfany lfeny 115 esteru.

Roztok odpovídajícího surového 4-d imethylkarbamoylsulfany lfeny lesteru (5,0 mmol) v suchém MeOH (10 ml) a 0,5M NaOMe v MeOH (11 ml, 5,5 mmol) byl vařen pod zpětným chladičem 16 hod. Po ochlazení na teplotu místnosti byl roztok použit bez dalšího čištění v následujícím kroku, nebo bylo provedeno čištění následujícím způsobem: byla provedena neutralizace 1M HCI (5,5 ml), a rozdělení mezi EtOAc (200 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (2x 200 ml), sušena, zfiltrována a odpařena za poskytnutí surového materiálu. Směs byla čištěna bleskovou chromatografií na koloně, za získání thiofenoxyesterů.

Obecný postup #6 pro reakci 4-dimethylkarbamoylsulfanylfenylacetonitrilu s alkylhalogenidy (C)

K roztoku odpovídajícího surového 4-d i methy 1 karbamoyl sulfany lfeny lacetonitrilu (4,5 mmol) v suchém MeOH (10 ml) byl přidán NaOH (0,2 g, 5 mmol). Směs byla vařena pod zpětným chla30 dičem 5 hod. Potom byl přidán alkylhalogenid a získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 hod a míchána pri teplotě místnosti 18 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně, za poskytnutí derivátu nitrilu.

Obecný postup #7 pro přeměnu nitrilů na tetrazoly

Směs odpovídajícího nitrilu (1,14 g, 3,6 mmol, 1 ekv.), dibutylcínoxidu (0,36 g, 1,44 mmol, 0,4 ekv.) a trimethylsilylazidu (0,53 ml, 3,96 mmol, 1,1 ekv.) v toluenu (30 ml) byla míchána pres noc při 150 °C (olejová lázeň) 4 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a opláchnuto methanolem. Zbytek byl promyt diethyletherem za získání pevné látky, která byla čištěna bleskovou chromatografií na koloně a/nebo krystalizaci, za získání konečného produktu.

-31 CZ 300654 B6

Příklad 1

Methyl- 2 [4—( {4-mcthyl-2 -[4-(triΠuormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methoxy)fenyl]acetát

Meziprodukt 2 a methyl—4-hyd roxy fen v lacetát byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2 za získání sloučeniny uvedené v názvu (52 %) jako bílé pevné látky.

io Příklad 2

Kyselina 2-[4-( {4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thÍazol-5-yl} methoxy )fenyl]octová

Sloučenina získaná v příkladu 1 byla hydrolyzována podle popisu v obecném popisu 3 za získání 15 sloučeniny uvedené v názvu (74 %)jako pevné látky: teplota tání 149 až 150 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C20H16NO3F3S: C, 58,96; H, 3,96; N, 3,44; S, 7,87. Nalezeno: C, 58,8; H, 4,04; N, 3,37; S, 7,94.

Příklad 3

Methy l-3-[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methoxy)fenyl]propan oát

Meziprodukt 1 a methyl-3-(4'-hydroxyfenyl)propanoát byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 1, za získání sloučeniny uvedené v názvu (23 %).

-32CZ 300654 B6

Příklad 4

Kyselina 3-[4-({4-methyl-2--[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methoxy)fenyl]5 propanová

Sloučenina získaná v příkladu 3 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za získání sloučeniny uvedené v názvu (72 %) jako pevné látky: teplota tání 172 až 174 °C.

io Analýza: Vypočteno pro: C₂iHi₈NO₃F₃S: C, 59,85; H, 4,31; N, 3,32. Nalezeno: C, 59,79, H, 4,38; N, 3,36.

Příklad 5

Methyl-3-[3-methoxy-4 4{4 methyl-2-[4-(triťluormethyl)fenvI]-1,3-thiazol 5 yl}methoxy)fenyl]propanoát

Meziprodukt 1 a methy 1-3 -(3' -methoxy 4'-hydroxyfenyl)propanoát byly ponechány reagovat 20 podle popisu v obecném postupu 1, za získání sloučeniny uvedené v názvu (22 %).

Příklad 6

Kysel ina 3-[3-methoxy-4-(4-methy l-2-[4-(trifluormethy l)feny 1]-1,3-thiazol 5 y 1} methoxy)fenyl] propanová

Sloučenina získaná v příkladu 5 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3 za získání sloučeniny uvedené v názvu (73 %) jako pevné látky: teplota tání 150 až 152 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂₂H₂₀NO₄F₃S: C, 58,53; H, 4,47; N, 3,10; S, 7,10. Nalezeno: C, 58,31, H, 4,45; N, 3,07; S, 6,98.

-33CZ 300654 B6

Příklad 7

Kyselina methyl-3-f4-({4-mcthyl-2-[4-(trifluomnethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl} methoxy )5 fenyljpropanová

Meziprodukt 4 a methyl-3-(4—hydroxyfenyl)propanoát byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 1, za získání sloučeniny uvedené v názvu (60 %) jako žluté pevné látky.

io

Příklad 8

Kyselina 3 [4 ({4 methyl 2 [4 (trifluormethyl)fenyl]-l ,3-oxazol-5-yl}methoxy)fenyl]propanová

Sloučenina získaná v příkladu 7 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál byl krystalizován ze směsi aceton : hexan, za získání sloučeniny uvedené v názvu (85 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 98 až 100 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C2iH₁₈NO₄F3: C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46. Nalezeno: C, 62,03; H, 4,51;

N, 3,46.

Příklad 9

MethyI 3 [4 (2 {5 methyl· 2 -[4 -{trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol^l-yl}ethoxy)fenyl]propionát

Meziprodukt 13 a methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propanoát byly ponechány reagovat podle popisu 30 v obecném postupu 1, za získání, po chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 4:1) sloučeniny uvedené v názvu (20 %) jako bílé pevné látky.

-34 CZ 300654 B6

Příklad 10

Kyselina 3 J4-(2-{5-methyl-2-|4-(trifluorrnethy])fenyl] -L3--thiazoM-yl}ethoxy)fenyl]propanová

Sloučenina z příkladu 9 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu, za získání sloučeniny uvedené v názvu (45 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 142 až 147 °C. HPLC ukázala jeden vrchol v čase 3,942 min.

ío Vypočtená molekulová hmotnost pro: C22H20NO3F3S: (M+l)⁺: 436,1194. Nalezeno: (HRMS): 436,1173.

Příklad 11

Methy 1—2—[4—((4-methy l-2-[4-(trifIuormethy l)feny I]-1,3-oxazol-5-y 1} methoxy jfenoxy | acetát

Meziprodukt 4 a methy 1—4—hyd roxy fen oxy acetát byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 1, za získání sloučeniny uvedené v názvu (33 %).

Příklad 12

Kyselina 2-[4-(4-methyl-2[4-<trifluormethyl)fěnylj-l,3-oxazol-5-yl} methoxy )fenoxy]octová

Sloučenina získaná v příkladu 11 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za získání sloučeniny uvedené v názvu (43 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 136 až 138 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C2oH₁₆N0₅F3: C, 58,87; H, 3,96; N, 3,44. Nalezeno: C, 58,88; H, 4,00;

N, 3,37.

-35 C7. 300654 B6

Příklad 13

Methyl-3--[4-J2-{4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5--yl } ethoxy )fenyl]5 propan oát

Meziprodukt 1 1 a methyl-3-(4'-hydroxyfeny])propanoát byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 1, za získání, po bleskové chromatografii na koloně (hexan : EtOAc, 4:1), sloučeniny uvedené v názvu (40 %) jako bílé pevné látky.

io

Příklad 14

Kyselina 3-[4—(2-{4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl}ethoxy)fenyl]15 propanová

Sloučenina získaná v příkladu 13 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za získání sloučeniny uvedené v názvu (85 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 128 až 130 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C22H20NO3F3S: C, 60,68; H, 4,63; N, 3,22; S, 7,36. Nalezeno: C, 60,56; H, 4,65; N, 3,22; S, 7,28.

Příklad 15

Methyl-3-[4-( {4-methyl-2-[3-(trif]uormethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl} methoxy )fenyl]propanoát

Meziprodukt 7 a 3-(4'-hydroxyfenyl)propanoát byly ponechány reagovat podle popisu v obec30 ném postupu 1, za získání po chromatografii na koloně (hexan : AcOEt, 2 : 1) v názvu uvedené sloučeniny (45 %) jako bezbarvého oleje.

-36CZ 300654 B6

Příklad 16

Kyselina 3—[4-({4—methyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazoI-5-yl}methoxy)feny 1]propanová

cf₃

Sloučenina získaná v příkladu 15 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za získání sloučeniny uvedené v názvu (82 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 134 až 135 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂iHi₈NO₄F₃: C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46. Nalezeno: C, 62,31; H, 4,55;

N, 3,41.

Příklad 17

MethyI-(E)-3-[4-({4-methyI-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thÍazol-5-yl}methoxy)fenyl]-2propenoát

Meziprodukt 2 a methyl—3 4 hydroxycinnamát byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2, za získání sloučeniny uvedené v názvu (92 %) jako žluté pevné látky.

Příklad 18

Kyselina (E)—3—[4—({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)feny 1]-1,3—thiazol—5—yl} methoxy)fenyl]25 2-propenová

Sloučenina získaná v příkladu 17 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu. Surový materiál byl krystalizován ze směsi aceton : voda, za získání sloučeniny uvedené v názvu (85 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 226 až 228 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂iH₁₆NO₃F₃S: C, 60,14; H, 3,85; N, 3,34; S, 7,65. Nalezeno: C, 60,07;

H, 3,75; N, 3,39; S, 7,65.

-37CZ 300654 B6

Příklad 19

Methyl--(E}-3-[3-methoxy--4--({4--methyl--2-[3-(trifluormethyl)fenylJ-l ,3—thiazol—5—y 1 }methoxy )fenyl]-2-propenoát

MeO

CF₃

Meziprodukt 2 a methyl—4 hydřoxy 3 methoxycinnamát byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2 za získání sloučeniny uvedené v názvu (100 %)jako žluté pevné látky.

io

Příklad 20

Kyselina (E)-3-[3-methoxy—4—({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thÍazol-5-yl}methoxy)fenyl]-2-propenová

Sloučenina získaná v příkladu 19 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál byl krystalizován ze směsi aceton : voda za získání sloučeniny uvedené v názvu (62 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 235 až 237 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C22H_]8NO4F3S: C, 58,79; H, 4,04; N, 3,12; S, 7,13. Nalezeno: C, 59,03; H, 4,09; N, 3,13; S, 7,03.

Příklad 21

Methy l-(E)-3-[4-({4-methyl-2-[4-(trif1uormethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl} methoxy )fenyl]-2propen oát

MeO

Meziprodukt 5 a methyl^l-hydroxycinnamát byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2, za získání sloučeniny uvedené v názvu (60 %) jako pevné látky.

-38CZ 300654 B6

Příklad 22

Kyselina (E)-3-[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl}methoxy)fenyl]5 2-propenová

Sloučenina získaná v příkladu 21 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3 za získání sloučeniny uvedené v názvu (92 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 193 °C. HPLC ukázala jeden vrchol v čase 3,689 min.

io

Vypočtená molekulová hmotnost pro: C_2lH₁₆NO₄F3: (M+l)⁺: 404,1110. Nalezeno: (HRMS): 404,1098.

Příklad 23

Ethyl-3-[3-methoxy—4({4methy I—2—[3—(trifluormethyl )fenyl]-l, 3 oxazol 5 yl) meth oxy )fenyl]propanoát

Meziprodukt 5 a ethy 1-3-(4-hydroxy-3 -meth oxyfenyl)propanoát byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2, za získání sloučeniny uvedené v názvu (89 %) jako oleje.

Příklad 24

Kyselina 3-[3-methoxy—4-({4-methy 1-2-[4—(trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazo 1-5-yl}methoxy)fenyl]propanová

Sloučenina získaná v příkladu 23 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za 30 získání sloučeniny uvedené v názvu (67 %) jako pevné látky: teplota tání 162 až 163 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C22H20NO5F3: C, 60,69; H, 4,63; N, 3,22. Nalezeno: C, 60,52; H, 4,71;

N, 3,21.

-39CZ 300654 B6

Příklad 25

Methy l-3-[2-methyM-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl} methoxy)5 fenyl] propanoát

Meziprodukt 2 a meziprodukt 15 byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2, za získání sloučeniny uvedené v názvu (94 %) jako hnědé pevné látky.

io

Příklad 26

Kyselina 3-[2 -methyl 4 ({4 methyl- 2 [4 (trifluomiethyl)fenyú l ,3-thiazol-5-vl}methoxy)fenyl]propanová

Sloučenina získaná v příkladu 25 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál krystalizoval ze směsi EtOAc : hexan za získání sloučeniny uvedené v názvu (40 %) žluté pevné látky: teplota tání 141 až 143 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂₂H₂₀NO₃F₃S: C, 60,68; H, 4,63; N, 3,22; S, 7,36. Nalezeno: C, 60,44; H, 4,78; N, 3,17; S, 7,25.

Příklad 27

Methyl (E) 3 [2 methyl 4 (]4 methyl 2 [4 (trifluormethyl)fenyl] 1,3 oxa/ol 5 yl}methoxy )fenyl]-2—propanoát

Meziprodukt 5 a meziprodukt 14 byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2, za 30 získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky: teplota tání 124 až 126 °C (72 %).

-40 CZ 300654 B6

Příklad 28

Kyselina (E)-3-[2-methyl—4-({4-methy I—2—[4—(tri fluormethy l)fenyl]- l,3-oxazol-5-yl }5 m ethoxy )fenyl]-2-propenová

Sloučenina získaná v příkladu 27 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu, za získání sloučeniny uvedené v názvu (97 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 155 až 165 °C. HPLC ukázala jeden vrchol v Čase 3,579 min.

Vypočtená molekulová hmotnost pro: C₂₂H_I8NO₄F3: (M+l)⁺: 418,1266. Nalezeno: (HRMS): 418,1278.

Příklad 29

M ethy 1-3-[2-methy 1-4-( {4-methyl-2-[4-( tri fluormethy l)fenyl]-1,3-oxazol-5-yl} methoxy)fenyljpropanoát

Meziprodukt 5 a meziprodukt 15 byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2, za získání sloučeniny uvedené v názvu (80 %) jako oleje.

Příklad 30

Kyselina 3-[2--methy M-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl} methoxy)fenyl] propanová

Sloučenina získaná v příkladu 29 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový 30 materiál krystalizoval ze směsi aceton : hexan, za získání sloučeniny uvedené v názvu (50 %) žluté pevné látky: teplota tání 113 až 115 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂₂H₂₀NO₄F₃: C, 63,00; H, 4,81; N, 3,34. Nalezeno: C, 63,07; H, 4,83; N, 3,43.

-41 CZ 300654 B6

Příklad 31

Meziprodukt 1 1 a methyl^l-hydroxyfenylacetát byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 1, za získání, po chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 4:1) sloučeniny uvedené v názvu (42 %) jako bílé pevné látky.

io

Příklad 32

Kyselina 2--[4-(2-{4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl ]-l,3-thiazol-5-yl}ethoxy)fenyl]octová

Sloučenina získaná v příkladu 31 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál krystalizoval ze směsi aceton : voda, za získání sloučeniny uvedené v názvu (97 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 128 až 130 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂,H,₈NO₃F₃S: C, 59,85; H, 4,31;N, 3,32; S, 7,61. Nalezeno: C, 59,92;

H, 4,41; N, 3,26; S, 7,52.

Příklad 33

Methy l-N-[4-(2-[4-(trÍfluomriethyl)feny]]-l ,3-methylthiazol-5-ylmethoxy)anilino]acetát

Methyl-N-(4-hydroxyfenyl)glycinát a meziprodukt 2 byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2, za získání sloučeniny uvedené v názvu (25 %) jako žluté pevné látky.

‘H-NMR (aceton 46) δ 2,32 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,43 (d, 2H), 6,72 (d, 211), 7,68 (d, 2H), 8,02 (d, 2H). MS m/z 437 (M+l)

-42 CZ 300654 B6

Příklad 34

Kyselina 2-[4 4{ 4-m ethy 1-2-[4( tr ifluormet hy I )feny l ]-1,3-th i azo 1-5-yl} methoxy )an i 1 ino J5 octová

Sloučenina získaná v příkladu 33 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za získání sloučeniny uvedené v názvu (20 %) jako žluté pevné látky.

ío H-NMR (aceton-dó) δ 2,47 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,51 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,06 (d, 2H). MS m/z 437 (M+l) .

Příklad 35 15

Methy l-2-[3-chl or-d-({4-methy l-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl} methoxy )fenyl] acetát

Meziprodukt 2 a methy 1-3 -chlor^t-hydroxyťe nyl acetát byly ponechány reagovat podle popisu 20 v obecném postupu 2, za získání sloučeniny uvedené v názvu (70 %) jako žluté pevné látky.

Příklad 36

Kyselina 2-[3-chlor—4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l ,3-thiazol-5-yI}methoxy)fenyl] octová

Sloučenina získaná v příkladu 35 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za získání sloučeniny uvedené v názvu (90 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 126 až 127 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂₀H₁₅NO₃F₃SCI: C, 54,37; H, 3,42; N, 3,17. Nalezeno: C, 54,41; H, 3,41; N, 3,24.

-43 CZ 300654 B6

Příklad 37

Methyl- N methyl N [4 (2 [4 (trifluormethyl)fenyl 1—4-methylthiazol 5 ylmethoxy)anilino]5 acetát

Meziprodukt 17 a meziprodukt 2 byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2, za získání sloučeniny uvedené v názvu (35 %) jako žluté pevné látky: 'H-NMR (aceton-d6) δ 2,46 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,82 io (d,2H), 8,18 (d,2H).

MS m/z451 (M+l)

Příklad 38

Kyselina N-methyl-N-[4-( 2-(4-( tr i fluormethyl)fenyl]-4-methy lth iazol-5-ylmethoxy)fenyl]octová

Sloučenina z příkladu 37 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za získání sloučeniny uvedené v názvu (45 %) jako žluté pevné látky: teplota tání 124 až 126 °C; 'll-NMR (aceton—d6) δ 2,47 (s, 3H), 3,09 (s, 311), 4,08 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,16 (d, 2H); MS m/z 437 (M+l)“. Tato sloučenina byla nestabilní a při teplotě místnosti se pomalu rozkládala.

Příklad 39

Methy 1-2-{3-chlor-4-[({4-methy 1-2-(4-( tri fluormethyl)fenyl]-l ,3-oxazol-5-yl [methyl )30 sulfanyljfenyl} acetát

Roztok meziproduktu 18 (200 mg, 0,8 mmol) v suchém MeOH (2 ml) a 0,5M NaOMe v MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) byl zahříván při 70 °C 3 hod. Potom byl přidán meziprodukt 5 (184 mg, 0,63 mmol) a reakční směs byla míchána při 70 °C ještě hodinu. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn bleskovou chromatografií na koloně (hexan : EtOAe, 9 : 1) za získání sloučeniny uvedené v názvu (34 %) jako žluté pevné látky.

-44CZ 300654 B6

Příklad 40

Kyselina 2-{3-chlor-^t-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methy!)5 sulfanyl]fenyl)octová

Sloučenina získaná v příkladu 39 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za získání sloučeniny uvedené v názvu (46 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 158 až 160 °C.

io Analýza: Vypočteno pro: C₂₀H₁₅NO₃F₃SCl 0,20 HCl: C, 53,48; H, 3,42; N,3,12; S, 7,20. Nalezeno: C, 53,55; H, 3,42; N, 3,08; S, 7,17.

Příklad 41

Methyl-2-{4 L({4-methyl-2-[4-(triťluormethyl)fenyl]--1.3 oxazol-5-yl}methyl)sulfanylJfenoxy} acetát

Roztok meziproduktu 19 (200 mg, 0,8 mmol) v suchém MeOH (2 ml) a 0,5M NaOMe v MeOH 20 (1,6 ml, 0,8 mmol) byl zahříván při 70 °C 3 hod. Potom byl přidán meziprodukt 5 (184 mg,

0,63 mmol) a reakční směs byla míchána při 70 °C ještě hodinu. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn bleskovou chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 9 : 1) za získání sloučeniny uvedené v názvu (14 %) jako žluté pevné látky.

Příklad 42

Kyselina 2-{4-[({4-methyl-2-|4-(triťluormethy!)fenyl] L3 -o\azol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy} octová

Sloučenina získaná v příkladu 41 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3 za získání sloučeniny uvedené v názvu (68 %) jako žluté pevné látky: teplota tání 131 až 133 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂₀H,₆NO₄F₃S: C, 56,73; H, 3,81; N, 3,31. Nalezeno: C, 57,03; H, 4,05; 35 N, 3,28.

-45CZ 300654 B6

Příklad 43

Methy 12 {[4—({4-methyl-2-[4-( trifl uormethy l)íenyl]-4 ,3-oxazol-5-yl} methoxy )fenyl]sulfanyl}acetát

Meziprodukt 5 a methyl-2-(4-hydroxyfenylthio)acetát byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2, za získání sloučeniny uvedené v názvu (69 %) jako oleje.

Příklad 44

Kyselina 2 {[4 (}4 methyl 2 [4(trifluormethyl)fenyl]-l,3—oxazol-5-yl}methoxy)fenyl]sulfanyl} octová

O

Sloučenina získaná v příkladu 43 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za získání surového materiálu, který byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně (CHCf : MeOH, 9 : 1) a potom krystalizoval z etheru, za získání sloučeniny uvedené v názvu (50 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 138 až 140 °C. HPLC ukázala jeden vrchol v čase 3,580 min.

Vypočtená molekulová hmotnost pro: C2oH|6N0₄F₃S: (M+l/: 424,0830. Nalezeno: (HRMS): 424,0821.

Příklad 45

Methyl 2 [2 methyl 4 ({4 methyl 2 [4 {triniiormethyl)fenyl| 1.3 oxazol 5 yl} methoxy)fenoxy]acetát

Meziprodukt 5 a meziprodukt 22 byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 1, za získání sloučeniny uvedené v názvu (70 %) jako pevné hnědé látky.

-46 CZ 300654 B6

Příklad 46

Kyselina 2-[2-methy 1-4-({4-methy1—2—[4—ýtrifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazol-5-yl} methoxy)5 fenoxy] octová

Sloučenina získaná v příkladu 45 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál krystalizoval ze směsi MeOH : voda za získání sloučeniny uvedené v názvu (90 %) jako žluté pevné látky: teplota tání 136 až 137 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂iH,₈NO₅F₃: C, 59,86; H, 4,31; N, 3,32. Nalezeno: C, 59,77; H, 4,45; N, 3,32,

Příklad 47

Methyl-2-{4-[({4-methyI-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenyl} acetát

Roztok meziproduktu 23 (200 mg, 0,8 mmol) v suchém MeOH (2 ml) a 0,5M NaOMe v MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) byl zahříván při 70 °C 3 hod. Potom byl přidán meziprodukt 2 (184 mg, 0,63 mmol) a reakění směs byla míchána při 70 °C ještě hodinu. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn bleskovou chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 9 : 1) za získání sloučeniny uvedené v názvu (36 %) jako žluté pevné látky.

Příklad 48

Kyselina 2-{4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyI)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]30 fenyl} octová

Sloučenina získaná v příkladu 47 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za postupu 3, za získání sloučeniny uvedené v názvu (78 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 202 až 203 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂₀H|₆NO₂F₃S₂ 0,85 HCI: C, 52,86; H, 3,74; N, 3,08. Nalezeno: C, 52,85; H, 3,93; N, 3,11.

-47CZ 300654 B6

Příklad 49

Methy l—2—[3—ch lor—4—({4-methyl-2-[4-(trif]uorrnethyl)feny 1]-1,3-oxazol-5-y 1} methoxy)fenyl] acetát

Meziprodukt 5 a methyl 3 ch lor 4 hydroxy feny lacetát byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2, za získání sloučeniny uvedené v názvu (65 %) jako žluté pevné látky.

Příklad 50

Kyselina 2-[3-chlor-4-( {4-methy 1—2—[4—(trifiuormethy 1 )feny 1 ]—1,3-oxazol-5-yl} methoxy)fenylj octová

Sloučenina získaná v příkladu 49 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za získání sloučeniny uvedené v názvu (73 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 189 až 191 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C2oHi5N0₄F₃Cl: 1,0 HCI: C, 51,96; H, 3,49; N, 3,03. Nalezeno: C, 51,67; H, 3,65; N, 3,03.

Příklad 51

Methyl-2-{ 3-methoxy—4-[({4-methy l-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]--1,3--thiazol-5-yl} methyl)sulfanyl]fenyl} acetát

Roztok meziproduktu 24 (200 mg, 0,8 mmol) v suchém MeOH (2 ml) a 0,5M NaOMe v MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) byl zahříván při 70 °C 3 hod. Potom byl přidán meziprodukt 2 (184 mg, 0,63 mmol) a reakční směs byla míchána při 70 °C ještě hodinu. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn bleskovou chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 4 : 1) za získání sloučeniny uvedené v názvu (32 %) jako žluté pevné látky.

-48 CZ 300654 B6

Příklad 52

Kyselina 2- {3-methoxy—4—[({4-methy l-2-[4-(tr i fl uormethy ])fenyl]-l ,3-thiazol-5-vl} methyl)-

Sloučenina získaná v příkladu 51 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za získání sloučeniny uvedené v názvu (21 %) jako pevné bílé látky: teplota tání 181 až 182 °C.

io Analýza: Vypočteno pro: C2]Hi₈NO₃F₃S₂: 0,25 HCI: C, 54,52; H, 3,98; N, 3,03. Nalezeno: C, 54,53; H, 4,23; N, 2,79.

Příklad 53

Methy 1-2 [2-methy M-({4-methyl-2-[4(trifIuormethyl)fcnyl]l,3-thiazol5-yl} metli oxy)fen oxy] acetát

Meziprodukt 2 a meziprodukt 22 byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2 za získání sloučeniny uvedené v názvu (74 %) jako žluté pevné látky.

Příklad 54

Kyselina 2-[ 2-methy 1-4-( {4methyl-2-[4(trifl uormethy l)feny I]1,3-thiazol--5yl [methoxy )fenoxy] octová

Sloučenina získaná v příkladu 53 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3, za získání sloučeniny uvedené v názvu (64 %) jako žluté pevné látky: teplota tání 174 až 176 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂]Hi₈NO4F₃S: C, 57,66; H, 4,15; N, 3,20; S, 7,33. Nalezeno: C, 57,67; H, 4,18; N, 3,15; S, 7,30.

-49CZ 300654 B6

Příklad 55

M ethy l-2-{4-[({4-methy 1-2- [4-( trifluormethyl) feny 1]-1,3 -oxazol-5-yl}m ethy i)sulfanyljfenyl} acetát

Roztok meziproduktu 23 (200 mg, 0,8 mmol) v suchém MeOH (2 ml) a 0,5M NaOMe v MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) byl zahříván při 70 °C 3 hod. Potom byl přidán meziprodukt 5 (184 mg, 0,63 mmol) a reakční směs byla míchána při 70 °C ještě hodinu. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn bleskovou chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 4 : 1) za získání sloučeniny uvedené v názvu (10 %)jako žluté pevné látky.

Příklad 56

Kyselina 2-{4—[({4-methyl—2—[4-( trifluormethy l)fenyl]-l,3-oxazo 1-5—yl} methyl )sulfanyl]fenyljoctová

Sloučenina získaná v příkladu 55 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3 za získání sloučeniny uvedené v názvu (92 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 135 až 136 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C20H16NO3F3S: 0,50 HCI: C, 56,44; H, 3,91; N, 3,29. Nalezeno: C, 56,14; H, 3,85; N, 3,10.

Příklad 57

Methyl (E) 3 [2 methyl 4 ({4 methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl}m eth oxy )fe ny 1 ]-2—prope n oát

MeO

CF'

Meziprodukt 2 a meziprodukt 14 byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2 za získání sloučeniny uvedené v názvu (100 %)jako hnědé pevné látky.

-50CZ 300654 B6

Příklad 58

Kyselina (E)-3-[ 2-methyl—4-({ 4-methy 1-2-[4-(tr i fl uormethyí )fenyl]-1,3-th iazo 1-5 -yl}5 methoxy)fenyl]-2-propenová

Sloučenina z příkladu 57 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál krystalizoval ze směsi EtOAc : hexan za získání sloučeniny uvedené v názvu (25 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 200 až 203 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂₂H₁₈NO,F,S: C, 60,96; H, 4,19; N, 3,23. Nalezeno: C, 60,74; H, 4,23; N, 3,20.

Příklad 59

Methy l-2-{ 3-chlor-4-[( {4-methy l-2-[4-(trifluormethyI)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl} methy I)-

Roztok meziproduktu 18 (200 mg, 0,8 mmol) v suchém MeOH (2 ml) a 0,5M NaOMe v MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) byl zahříván při 70 °C 3 hod. Potom byl přidán meziprodukt 2 (184 mg, 0,63 mmol) a reakční směs byla míchána při 70 °C ještě hodinu. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn bleskovou ehromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 9: 1) za získání v názvu uvedené sloučeniny (54 %) jako žluté pevné látky.

Příklad 60

Kyselina 2- {3-chlor-4-[({ 4-methy 1—2—[4—(tr i fluormethy l)fenyl]- 1,3-th iazo 1-5-yl} methyl)· 30 sulfany l]fenyl} octová

Sloučenina získaná v příkladu 59 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu. Surový materiál krystalizoval ze směsi aceton : hexan za získání sloučeniny uvedené v názvu (96 %) jako bílé pevné látky.

-51 CZ 300654 B6

Analýza: Vypočteno pro: CjoH^NCbF^Cl: C, 52,46; H, 3,30; N, 3,06; Cl, 7,74; S, 14,01. Nalezeno: C, 52,44; H, 3,35; N, 3,01; Cl, 7,83; S, 13,88.

Příklad 61

Methy 1-2- {4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-th iazo 1-5-yl} methy l)sulfanyl]fenoxy} aeetát

O

MeO

io Roztok meziproduktu 19 (200 mg, 0,8 mmol) v suchém MeOH (2 ml) a 0,5M NaOMe v MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) byl zahříván při 70 °C 3 hod. Potom byl přidán meziprodukt 2 (184 mg, 0,63 mmol) a reakční směs byla míchána při 70 °C ještě hodinu. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn bleskovou chromatografií na koloně (hexan : EtOAc, 4 : 1) za získání sloučeniny uvedené v názvu (15 %) jako žluté pevné látky.

Příklad 62

Kyselina 2-{4[({4methyl-2-[4-(trifluonnethyl)íenyl]-1,3--thiazol--5--yl}methyl)sulfanyl]fe noxy} octová

Sloučenina získaná v příkladu 61 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál krystalizoval ze směsi aceton ; hexan za získání sloučeniny uvedené v názvu (50 %) jako žluté pevné látky. Teplota tání 190 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂₀Hi₆NO₃F₃S₂: C, 54,66; H, 3,67; N, 3,19; S, 14,59. Nalezeno: C, 54,45; H, 3,71; N, 3,02; S, 14,83.

Příklad 63

Methy 1-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2~[4-(trÍfluormethyl)fenyl]-l ,3-oxazo 1-5-yl} methy 1)sulfanyl]fenoxy} aeetát

O

MeO'^x^^x'°

-52CZ 300654 B6

Meziprodukt 5 a meziprodukt 25 byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2, za získání sloučeniny uvedené v názvu (85 %) jako hnědé pevné látky.

Příklad 64

Kyselina 2-{2-methy 14--(( {4-methy l-2-[4-(trifluormethyl )fenyl]-1.3oxazol-5-yl) methyl)sulfanyl]fenoxy} octová

io Sloučenina získaná v příkladu 63 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál krystalizoval ze směsi MeOH : voda, za získání sloučeniny uvedené v názvu (67 %), jako bílé pevné látky: teplota tání 156 až 157 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂iH|₈NO₄F3S: C, 57,66; H, 4,15; N, 3,20; S, 7,33. Nalezeno: C, 57,47; 15 H, 4,14; N, 3,13; S, 7,26.

Příklad 65

Methy l-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)feny]]-l,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfany 1 ]fen oxy} acetát

Meziprodukt 2 a meziprodukt 25 byly ponechány reagovat podle popisu v obecném postupu 2 za získání sloučeniny uvedené v názvu (87 %) jako hnědé pevné látky.

Příklad 66

Kyselina 2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methyl)30 sulfanyl]fenoxy}octová

Sloučenina získaná v příkladu 65 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál krystalizoval ze směsi MeOH : voda, za získání sloučeniny uvedené v názvu (60 %), jako žluté pevné látky: teplota tání 139 až 141 °C.

- 53 CZ 300654 B6

Analýza: Vypočteno pro: C_2]H_lřiNO₃F₃S2: C, 55,62; H, 4,00; N, 3,09; S, 14,14. Nalezeno: C, 55,52; H, 4,11; N, 3,13; S, 14,29.

Alternativní způsob přípravy sloučeniny z příkladu 66:

Příklad 67

Kyselina 2-{2-methy M-[( {4-methyl-2-[4-(trifluormethy l)fenyl]-l ,3-thiazoI-5-yl} methyl)su Ifany 1] fenoxy} octová

Meziprodukt 54 (4,68 g, 16 mM) byl vařen pod zpětným chladičem s9,6g práškového cínu v ethanolu (20 ml) a směsi dioxan/HCl (20 ml). Po 3 hod byla reakční směs vlita do ledu aCH₂Cl₂ (200 ml) a zfiltrována. Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována 2x 50 ml CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSO₄), zfiltrovány a odpařeny za získání 3,5 g (97 %). Tento materiál snadno tvoří disulfidy a proto byl ihned použit. Byl rozpuštěn v acetonitri lu (50 ml) s meziproduktem 2 (4,0 g, 14,0 mM) a Cs₂CO₃ (10,1 g, 31,0 mM) a míchán 1 hod, potom zředěn etherem (200 ml) a vodou (200 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta 2x NaOH 0,lM (50 ml), sušena (MgSO₄), zfiltrována a odpařena, za získání surového produktu (6,57 g), který byl rozmíchán na kaši ve směsi hexan : ether (1 : 1) a zfiltrován za získání v názvu uvedené sloučeniny (5,0 g, 74 %). Tento materiál mohl být hydrolyzován jak bylo popsáno výše (za získání sloučeniny z příkladu 66).

Příklad 68

Ethyl--2--{2-methy l-4-[( {4-methyl--2-[4-bromfenylJ-l,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxyjacetát

Meziprodukt 47 a meziprodukt 54 byly ponechány reagovat podle popisu pro příklad 67. Surový materiál byl čištěn ehromatografií s mobilní fází cyklohexan/EtOAc (85 : 15), za získání sloučeniny uvedené v názvu (61 %) jako čirého oleje.

'H-NMR (CDCh) δ 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,45 (q, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,75 (d, IH), 7,30 (dd, IH), 7,40 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

-54CZ 300654 B6

Příklad 69

Kyselina 2-{2-methy 1—4-[({4-methyl-2-[4-bromfenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy} octová

Sloučenina získaná v příkladu 68 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál byl čištěn chromatografií s mobilní fází CH₂Cl₂/MeOH (85 : 15) za získání sloučeniny uvedené v názvu (59 %), jako bílé pevné látky: teplota tání <250 °C.

io MS m/z 465 (M+l)

Příklad 70

Ethy 1-2-{2-methy l-4-[( {4-methy l-2-[4-chlorfenyl]-l,3-thiazol-5-yl} methy l)sulfanyl]fenoxy} acetát

Meziprodukt 48 a meziprodukt 54 byly ponechány reagovat podle popisu pro příklad 67. Surový materiál byl čištěn chromatografií s mobilní fází petrolether/EtOAc (90 : 10) za získání slouěe20 niny uvedené v názvu (53 %) jako čirého oleje, který stáním ztuhnul.

'H-NMR (CDCh) δ 1,15 (t, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).

MS m/z 447

Příklad 71

Kyselina 2- {2-methy 1—4--f ({4-methy l-2-[4-chlorfenyl]-l ,3-thiazol-5-yl} methy l)sulfanyl]fenoxy}octová

Sloučenina získaná v příkladu 70 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál krystalizoval z acetonitrilu za získání sloučeniny uvedené v názvu (73 %), jako bledě35 žluté pevné látky: teplota tání 109 °C.

MS m/z 420

-55 CZ 300654 B6

Příklad 72

Ethy l-2-{2-methy 1--4-(( {4-methyl-2-[4-fluorfenylJ-l,3-thiazol-5-y!}methyl)sulfanyl]5 fenoxy} acetát

Meziprodukt 49 a meziprodukt 54 byly ponechány reagovat podle popisu pro příklad 67. Surový materiál byl čištěn chromatografií s mobilní fází CPLCh (100 %) za získání sloučeniny uvedené v názvu (72 %) jako čirého oleje, který stáním ztuhnul.

to 'H-NMR (CDCfi) δ 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,75 (d, IH), 7,30 (m, 3H), 7,40 (d, IH), 8,05 (m, 2H).

MS m/z 431 15

Příklad 73

Kyselina 2-J 2-methyl—4-[({4-methy l-2-[4-fluorfenyl]-l,3-thiazol-5-yl} methy 1) sul fanyl Ισο fenoxy} octová

Sloučenina získaná v příkladu 72 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3 za získání sloučeniny uvedené v názvu (73 %) jako žluté pěny: teplota tání 45 až 46 °C.

2? Analýza: Vypočteno pro: C20H18FNO3S2: C, 59,53; H, 4,50; N, 3,47; S, 15,89. Nalezeno: C, 59,67; H, 5,11; N, 3,38; S, 15,96.

MS m/z 404 (M+l)

Příklad 74

Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-dichlorfenyl]-l ,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy} acetát

Meziprodukt 50 a meziprodukt 54 byly ponechány reagovat podle popisu pro příklad 67. Surový materiál byl Čištěn chromatografií s mobilní fází (100 %) za získání sloučeniny uvedené v názvu (49 %) jako čirého oleje, který stáním ztuhnul.

'H-NMR (CDCh) δ 1,25 (t, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,50 (d, IH), 7,05 (dd, IH), 7,15 (d, IH), 7,40 (d, IH), 7,60 (dd, IH), 7,90 (d, IH).

Příklad 75

Kyselina 2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-dichlorfenyl]-l,3-thiazol-5-yI)methyl)sulfanyl]fenoxy) octová

Sloučenina získaná v příkladu 74 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový 15 materiál byl vysrážen z etheru za získání sloučeniny uvedené v názvu (75 %), jako bílé pevné látky: teplota tání 143 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C₂₀Hi7Cl₂NO3S2.0,2H₂O: C, 52,03; H, 3,75; N, 3,03; S, 13,89. Nalezeno: C, 52,00; H, 3,321; N, 2,96; S, 12,76.

Příklad 76

Ethy 1-2-{2—methyl—4-[( {4-methyl-2-[3,4-difl uorfeny 1]-1,3-thiazol-5-yl} methy l)sulfanyl]25 fenoxy) acetát

Meziprodukt 51 a meziprodukt 54 byly ponechány reagovat podle popisu pro příklad 67. Surový materiál byl čištěn chromatografií s mobilní fází heptan/EtOAc (8/2) za získání sloučeniny uvedené v názvu (79 %) jako žluté pevné látky.

'H-NMR (CDCf) δ 1,05 (t, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,85 - 7,05 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).

MS m/z 449

-57CZ 300654 B6

Příklad 77

Kyselina 2-{2-methy l—4-[({4-methyl-2-[3,4—difluorfenyl]-l,3-thiazol-5-yl} methy l)sulfanyl]fenoxy}octová

Sloučenina získaná v příkladu 76 byla hydrolyzována podie popisu v obecném postupu 3. Surový materiál krystalizoval z acetonitrilu za získání sloučeniny uvedené v názvu (77 %), jako bleděžluté pevné látky: teplota tání 119 °C.

MS m/z 422 (M+l)

Příklad 78

Ethy 1-2-{2-methyl—4-[({ 4-methy l-2-[ 3,5 -b i s(tr i fiuormethy l)fenyl]-1,3 -th i azo 1-5-yl} methy 1)sulfanyl]fenoxy} acetát

Meziprodukt 52 a meziprodukt 54 byly ponechány reagovat podle popisu pro příklad 67. Surový materiál byl Čištěn chromatografií s mobilní fází cyklohexan/EtOAc (8/2) za získání sloučeniny uvedené v názvu (70 %) jako čirého oleje, který stáním ztuhnul.

Ή-NMR (CDCh) δ 1,20 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,20 (s, 2H).

Příklad 79

Kyselina 2--{2--methyM—[({4-methyl-2--[3,5--bis(trifluormethyl)fenylJ-l,3-thÍazol-5-yl}methyl)suífanyl]fenoxy} octová

Sloučenina získaná v příkladu 78 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál byl vy srážen z etheru za získání sloučeniny uvedené v názvu (89 %), jako bílé pevné látky: teplota tání 178 °C.

- 58CZ 300654 B6

Analýza: Vypočteno pro: C₂₂H]7F₆NO3S₂: C, 50,67; H, 3,29; N, 2,69; S, 12,30. Nalezeno: C, 50,88; H, 3,68; N, 2,64; S, 10,40.

Příklad 80

Ethy 1-2- {2-methy 1—4-[( {4-methy 1—2—[ 3 -fl uo r—4—(t r i fl uormethy 1) feny 1 ]-1,3-th iazo 1-5-y 1( methyl)sulfanyl] fenoxy) acetát

io Meziprodukt 53 a meziprodukt 54 byly ponechány reagovat podle popisu pro příklad 67. Surový materiál byl čištěn chromatografíí s mobilní fází CH₂C1₂ (100 %) za získání sloučeniny uvedené v názvu (50 %) jako čirého oleje, který stáním ztuhnul.

'H-NMR (CDCI.·,) δ 1,20 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,55 is (s, 2H), 6,55 (d, IH), 7,05 (dd, IH), 7,15 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,65 (m, 2H).

MS m/z 500 (M+l)

Příklad 81

Kyselina 2-{2-methyM-[({4-methyl-2-[3-fluor-+l-(trifluormethyl)fenyl]-l ,3-thiazol-5-yl(methyl)sulfanyl]fenoxy (octová

Sloučenina získaná v příkladu 80 byla hydrolyzována podle popisu v obecném postupu 3. Surový materiál byl vysrážen z etheru za získání sloučeniny uvedené v názvu (81 %), jako žluté pěny: teplota tání <50 °C.

Analýza: Vypočteno pro: C21HPF4NO3S2: C, 53,50; H, 3,63; N, 2,97; S, 13,60. Nalezeno:

C, 53,86; H, 3,63; N, 2,87; S, 13,82.

MS m/z472 (M+l)

-59CZ 300654 B6

Příklad 82

Ethyl—{4—[({2--[2--fluor-M-(trifluormethyl)fenyl]-4-methyl-1,3—thiazol--5--yl}methyl)sulfanyl ]5 2-methy Ifenoxy} acetát

Meziprodukt 58 byl ponechán reagovat s meziproduktem 25, jak je popsáno v obecném postupu 2, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje (100 %).

ío MS m/z 499 (M+l)

Příklad 83

Kyselina {4-[( {2-fluor-4-(trifluormethyl)íeny]] 4 methyl-1,3-th i azo 1-5 -yl} methy i)sul fanyl ]2-methy 1 fenoxy} octová

Sloučenina z příkladu 82 byla ponechána reagovat jak je popsáno v obecném postupu 3, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (9 %).

MS m/z471 (M+l) 'H NMR (CD₃OD) δ - 2,19 (s, CH₃), 2,22 (s, CH₃), 4,24 (s, CH₂), 4,70 (s, CH₂), 6,75 (d, lHarom) 7,21 (m, 2Harom), 7,65 (m, 2Harom), 8,35 (t, lHarom).

Příklad 84

5-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl} methoxy )fenoxymethyl]-2H30 tetrazol

Meziprodukt 62 byl ponechán reagovat s dibutylcínoxidem a trimethylsilylazidem podle popisu v obecném postupu 7 za získání sloučeniny uvedené v názvu (40,6 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 156 °C.

-60CZ 300654 B6

Příklad 85

5—[4—({4-methyl-2-[4-(trifl uormethyl)fenyl]- l,3-oxazol-5-yl} methoxy )benzyl]-2H-tetrazol

Meziprodukt 63 byl ponechán reagovat s dibutylcínoxidem a trimethylsilylazidem podle popisu v obecném postupu 7 za získání sloučeniny uvedené v názvu (73 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 208 °C.

io Příklad 86

5-[4-(4-Methyl-2-[4-(trifluonnethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl}sulfanyl)benzyl]-2H-tetrazol

Meziprodukt 61 byl ponechán reagovat s dibutylcínoxidem a trimethylsilylazidem podle popisu 15 v obecném postupu 7 za získání sloučeniny uvedené v názvu (87 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 214 °C.

Příklad 87

5-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl}sulfanyl)benzyl]-2H-tetrazol

Meziprodukt 64 byl ponechán reagovat s dibutylcínoxidem a trimethylsilylazidem podle popisu v obecném postupu 7 za získání sloučeniny uvedené v názvu (80 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 177 °C.

Příklad 88

5 [2 Methyl 4 ({4 -methvl-2-[4—(trií1uormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5 yl}methoxy)benzyl]2H-tetrazol

Meziprodukt 65 byl ponechán reagovat s dibutylcínoxidem a trimethylsilylazidem podle popisu v obecném postupu 7 za získání sloučeniny uvedené v názvu (44 %)jako bílé pevné látky: teplota tání 165 °C.

-61 CZ 300654 B6

Příklad 89

5-[2 Methyl 4 ( {4-methyl 2 [4 (trifluormethyl)ťeny I ]1,3-thiazol-5-y 1} sulfany l)benzylj5 2H-tetrazol

Meziprodukt 62 byl ponechán reagovat s dibutylcínoxidem a trimethylsílylazidem podle popisu v obecném postupu 7 za získání sloučeniny uvedené v názvu (5 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 248 °C.

io

Test vazby

Sloučeniny byly testovány na svou schopnost vázat se na hPPARy, hPPARa nebo PPARó testem „Scintillation Proximity Assay“ (SPA). Vazebná doména ligandů PPAR (LBD) byla exprimová15 na v E. coli]ako fuzní proteiny označené sekvencí polyHis a vyčištěna. LBD byla potom označena biotinem a imobilizována na kuličkách „scintillation proximity“ modifikovaných streptavidinem. Kuličky byly potom inkubovány s konstantním množstvím příslušného radiolígandu (³H— BRL 49653 pro PPARy, kyselina 2-(4-(2-(2.3-ditritio-l-hepty 1-3-(2,4—difluorfenyl)ureido)ethyl)fenoxy)-2-methylbutanová) (popsaná ve WO 00/08002) pro hPPARa a pro GW 2433 (viz

Brown, P. J. a další, Chem. Biol. 1997, 4, 909- 918, kde je popsána struktura a syntéza tohoto ligandů) pro PPARó) a proměnnými koncentracemi testované sloučeniny, a po ekvilibraci byla radioaktivita navázaná na kuličky měřena scintilačním čítačem. Od každého údaje bylo odečteno množství nespecifické vazby zjištěné v kontrolních jamkách obsahujících 50 μΜ odpovídajícího neznačeného ligandů. Pro každou testovanou sloučeninu byly zkonstruovány grafy závislosti

CPM navázaného radiolígandu na koncentraci ligandů a zdánlivé hodnoty K, byly odhadnuty z proložení nelineární metodou nejmenších Čtverců údajů za předpokladu jednoduché kompetítívní vazby. Podrobnosti tohoto testu byly uvedeny na jiném místě (viz Blanchard, S. G. a další, Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Actívated Receptor gamma Ligand Binding Domain, Anal. Biochem. 1998, 257, 112 - 119).

Zdánlivé hodnoty pKj byly >6,5 pro všechny kyseliny z příkladů popsaných výše (pKj — -log koncentrace testované sloučeniny nezbytné pro dosažení zdánlivé hodnoty Kj podle rovnice:

Ki - IC_5O/1 + [L]/K_d, kde IC50 - koncentrace testované sloučeniny nutné pro inhibiei 50 % speci35 fické vazby radiolígandu, [L] je koncentrace použitého radiolígandu a K_d je disociační konstanta radiolígandu na receptoru. Esterové prekurzory karboxylových kyselin (např. příklad 61) měly hodnoty pKj menší než 6,5, ale tyto testy byly Často aktivní pří testu transientní transfekce popsaném níže, pravděpodobně v důsledku hydrolýzy na aktivní kyseliny za podmínek testu.

Test transfekce

Sloučeniny byly systematicky prozkoumávány z hlediska jejich funkční účinnosti v testech transientní transfekce v buňkách CV-1 zaměřených na zjištění jejich schopnosti aktivovat subtypy PPAR (transaktivační test). Předem vytvořený systém chimérního receptoru byl použit pro získání možnosti porovnání relativní transkripční aktivity subtypú receptoru na stejném cílovém genu a pro prevencí pro zabránění komplikacím při interpretaci výsledků, ke kterým by došlo aktivací endogenního receptoru (víz například Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliwer, S. A„ An antidiabetic thiazolidinedione is high affiníty ligand for peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARy), J. Biol. Chem., 1995,

-62 CZ 300654 B6

270, 12953 - 6). Každá z vazebných domén ligandů pro myší a lidské PPARa, PPARy a PPAR5 byla fúzována s vazebnou doménou DNA kvasinkového transkripčního faktoru GALA. Buňky CV-1 byly transientně transfekovány expresními vektory za získání odpovídající chimémí molekuly PPAR spolu s reportérovým konstruktem obsahujícím pět kopií vazebného místa GAL4

DNA, což zvýšilo expresi sekrenované placentámí alkalické fosfatázy (SPAP) a β-galaktosidázy. Po 16 hod bylo médium zaměněno za médium DME doplněné 10% odtučněným fetálním telecím sérem a testovanou sloučeninou v příslušné koncentraci. Po dalších 24 hodinách byly připraveny extrakty buněk, které byly testovány na aktivitu β-galaktosidázy a alkalické fosfatázy. Aktivita alkalické fosfatázy byla korigována na účinnost transfekce s použitím aktivity β-galaktosidázy io jako vnitřního standardu (viz například Kliewer, S. A., a další, Cell 83, 813 - 819 (1995)). Jako pozitivní kontrola v testu hPPARy byl použit rosiglitazon (BRL 49653). Pozitivní kontrola v testech hPPARa a hPPARb byla kyselina 2-[4-(2-(3-(4-fluorfenyl)-l-heptylureido)ethyl)fenoxy]-2-methylpropionová, která byla připravena podle popisu v Brown, Peter J., a další,

Synthesis, vydání 7, 778 - 782 (1997), nebo přihlášce WO 97/36579.

Všechny sloučeniny z příkladů uvedených výše ukázaly alespoň 50% aktivaci hPPARó vzhledem k pozitivní kontrole při koncentracích 10”⁷ M nebo nižších. Většina ze sloučenin zvýše uvedených příkladů měla alespoň desetinásobnou selektivitu pro hPPARÓ vzhledem k hPPARa a hPPARy.

Hodnocení in vivo

Experimenty in vivo byly prováděny na myších db/db stáří přibližně 60 dnů. Zvířata byla náhodně rozdělena do skupin, které dostávaly vehikulum nebo sloučeninu (n/skupina), přičemž podává25 ní bylo prováděno ústní sondou 7 dnů při objemu 5 ml/kg, dvakrát za den. Po sedmi dnech podávání byla zvířata anestetizována plynným isofluoranem a srdeční punkcí byly odebrány vzorky krve pro analýzu koncentrací glukózy, triglyceridů, celkového HDL cholesterolu a neesterifikovaných volných mastných kyselin v séru.

Sloučenina z příkladu 66 byla testována na modelu opice rhesus. U studie se zvyšováním dávky po dobu šesti měsíců u obézních opic rhesus stoupaly koncentrace HDL-c s každou dávkou (0,1, 0,3, 1 a 3 mg/kg dvakrát denně po dobu 28 dnů). Koncentrace HDL-c se zvyšovaly u každé opice při dávce 3 mg/kg o více než 40 %. Analýza NMR směsi lipoproteinových částic ukázala posun ve složení LDL-c směrem k menšímu množství větších částic LDL-c. Koncentrace TG v séru se snížily u všech opic o více než 30 %. Koncentrace inzulínu při hladovění se snížily u všech opic o více než 20 %. Koncentrace fibrinogenu se snížily o 10 až 20 %, přičemž maximum účinnosti bylo pozorováno při dávkách 0,3 a 1 mg/kg.

Claims (29)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Thiazolový nebo oxazolový derivát vzorce I R¹ kde

   X znamená COOH nebojejí hydrolyzovatelný ester;

   X^I znamená NH, NCH3, O, S, vazbu - tj. X¹ není přítomna, CH2 nebo CH, kde tečkovaná čára označuje, že pokud X¹ je CH, znázorněná vazba je dvojná vazba;

   X² znamená O nebo S;

   R¹ a R² nezávisle znamenají H, CH₃, OCH₃ nebo halogen;

   n je 1 nebo 2;

   jedna ze skupin Y a Z je N a druhá je S nebo O;

   y je 1 nebo 2;

   každá ze skupin R³ nezávisle znamená CK₃ nebo halogen, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
2. 2. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle nároku 1, kde X je COOH.
3. 3. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde X¹ znamená O, S, nebo není přítomna.
4. 4. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle nároku 3, kde X¹ znamená O.
5. 5. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle některého z nároků 1 až 3, kde X² znamená S.
6. 6. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle některého z nároků 1 až 5, kde R¹ znamená CH₃.
7. 7. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle některého z nároků 1 až 6, kde R² znamená atom vodíku.
8. 8. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle některého z nároků 1 až 7, kde Z znamená atom dusíku.
9. 9. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle některého z nároků 1 až 8, kde Y znamená atom síry.
10. 10. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle některého z nároků 1 až 9, kde n znamená 1.

    -64CZ 300654 B6
11. 11. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle nároku 1, kde y znamená 2.
12. 12. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle nároku 11, kde jeden ze substituentů R³ je atom 5 halogenu.
13. 13. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle nároku 12, kde jeden ze substituentů R ' je atom halogenu a druhý je skupina CF₃.

    io
14. 14. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle nároku 1, kde y znamená 1.
15. 15. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle nároku 14, kde substituent R³ je v poloze para.
16. 16. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle nároku 15, kde R³ je CF₃.
17. 17. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle nároku 1 zvolený ze skupiny kyselina 2[2-methyl—4—({4-methy l-2-[4—(tri fl uormethyí) fenyl ]1.3oxazo 1-5-yl} ni eth oxy)fenoxy] octová;

    kyselina 3- [2-methy I—4—({4—methy 12—[4—(trifluormethy l)fenyl]— 1 ,3-thiazol-5-yl)methoxy)fenoxy] propanová;

    kyselina 3-[2-methyl—4—({4-methy l-2-[4-(trifl uormethy l)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl}methoxy)25 fenoxy] propanová;

    kyše 1 i na 2- {4-[( {4-methy 1—2—[4—(t r i fl uormethy 1 )feny 1]-1,3 -oxazo 1—5—y 1} methy I )su 1 fany 1 ] fenyl}octová;

    30 kyselina 2-[2-methyl—4-({ 4-methy 1—2—[4—(tr i fluormethy l)fenyl]- 1,3-th iazo 1-5-yl} methoxy )fenoxy] octová;

    kyselina 3—[4—({4-methy l-2-[4-( tri fluormethy l)fenyl]-l, 3 -th iazo 1-5-yl} methoxy )fenyl]propanová;

    kyselina (E)-3-[2-metyl-4-({4--methyl-2-[4—(trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazol - 5yl}methoxy)fenyl]-2-propenová;

    methy 1—3—[4—({4-methy I-2-[4-(trifl uormethy l)fe nyl]- 1,3-th iazo 1-5-yl} methoxy )fenyl]40 propanoát;

    ky se 1 i n a 2-( { 4-[( {4-methy I—2—[ 4—(tri fl uo rmethy 1 )feny I ]-1,3 -th iazol-5-y 1} methy 1 )su 1 fany 1 ] fenyl}octová;

    45 kyselina 2-( {4-[( {4-methy 1—2—[4—(trifluormethy 1 )feny 1]-1,3-oxazo 1-5-yl} methyl)sulfany 1]fenyl}octová;

    kyselina 2-[4—({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thÍazol-5-yl}methoxy)anilino]octová;

    kyselina 2-{3-chlor—4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3—oxazol-5-yl} methyl)sulfanyl]fenyl}octová;

    kyselina 2-[2-methyI—4-({4-methyl-2-[4-trifluormethyl)fenyl]-l,3-oxazol-5-yl}methoxy)55 fenoxy]octová;

    -65 CZ 300654 B6 kyselina 2-[3-chlor-4-({4-methy 1 2 [4 (trifluormethyl)feny 1]—1,3-thiazol-5-yl}methoxy)fenyl] octová;

    5 kyselina 2-{4--[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3- oxazol -5--yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}octová;

    kyselina (E)-3—[4-({ 4-methyl-2-[4-{trÍf1 uormethy 1) fenyl]-l,3-oxazol-5-yl}methoxy)fenyl]2-propenová;

    kyselina 2-[4-( {4-m ethy 1-2-[4-{tr i fluorm ethyl) feny 1]-1,3-oxazol-5-yl}m ethoxy )fenoxy]octová;

    kyselina 2—[3-fluor-4-({4-met hyl—2—[4—(tr i fluorm ethyl) fenyl]-1,3 -th i azo l—5—yl} methoxy )15 fenyl Joctová;

    methyl-2-[3-chlor-4A{4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-oxazol“5-yl}methoxy)fe nyl] acetát;

    20 kyselina 2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-bromfenyl]-1,3-thiazol-5-yl} methyl)sulfanyl]fenoxy} octová;

    ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-bromfenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fen oxy} acetát;

    kyselina 2-{2-methy1 4 [({4-methyl 2 [4 chlorfenyl|-l,3-thiazol-5-yi;methyl)sulfanyl]fenoxy}octová;

    ethy 1-2 J2 methyl 4 [({4-methyl 2 [4 chlorfenyl]-1.3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]30 fenoxy}acetát;

    kyselina 2—{2--methyl-4--[({4-methyl-2-[4-fluorfenyl]-l,3-thiazol--5--yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}octová;

    35 ethy 1-2-{2-methy 1^1-(( {4-m ethy 1—2—[4—Π uorfeny l]—1, 3-th i azo 1-5-yl} methyl )sulfany l]fenoxy}acetát;

    kyselina 2-{2-methyl 4 [({4-methyl-2-[34—diíluorlenyll 1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl] fenoxy {octová;

    ethy 1-2-{2-methy ]-4-[({4-methyl-2-[3,4-d ifluorfenyl]-1,3-thiazol-5-yl} methy l)sulfanyl]fenoxy} acetát;

    kyselina 2—{2--methyl--4--[({4-methyl--2--[3,4- dichlorfenyl)-] ,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl] 45 fenoxy} octová;

    ethy 1-2- {2-methy M-[({4-methy 1—2—[3,4-d ich lorfenyl ]-l,3-thiazo 1-5-yl} methy I)sulfanyl]fenoxy} acetát;

    50 kyselina 2-{2-methyM-[({4-methyl-2-[3,5-bis(trifluormethy 1 )feny 1]-1,3-thiazol-5-yl}methy l)sulfanyl]fenoxy} octová;

    ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methyl) sulfanyl]fenoxy}acetát;

    -66CZ 300654 B6 ethyl-2-{2-methyI—4[( {4-methv 12[3-fluor—4—(tri fluormethy l)fenyl]- 1,3-th i azo 1-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}acetát;
18. 18. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle nároku 1 zvolený ze skupiny kyselina 2- {2 methy 1^4—[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-U-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl] fenoxy} octová;

    kyselina 2-{2-methy l-4-[( {4-methy 1—2—[4—(tri fluormethy l)feny 1]-1,3-oxazol-5 -yl} methy Οι o sulfanyl] fenoxy} octová;

    methyl-2-{4-[({4-methyl-2-[4-(trifluonnethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yI}methyl)sulfanyl]fenoxy} acetát;

    15 kyselina 2-{4-[({4-methyI-2-[4-(trifluonnethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}octová;

    kyselina (E)-3-[2-methyl—4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl}methoxy)fenyl]—2—propenová;

    kyše 1 i na 2- { 3 -c h I or^4-[ ({4-m ethy l—2—[ 4—(tri fl uo rmethy 1 )fe ny 1]-1,3 -th i azo 1—5—y 1} m eth y 1)sulfanyl]fenyl} octová;

    kyselina 2-{2-methyl 4 [({4 methyl 2 [3 fluor -4- (trifluormethyl)fenyl]-I,3-thiazol-5-yl}25 methyl)sulfanyl]fenoxy}octová;
19. 19. Thiazolový derivát podle nároku 18, kterým je kyselina 2-{2-methy l-4-[( {4-methy l-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-thiazol-5-yl} methy 1)30 sulfany l]fenoxy} octová.
20. 20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje thiazolový nebo oxazolový derivát podle některého z nároků 1 až 19.

    35
21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vy z n ač u j í c í se t í m , že navíc obsahuje farmaceuticky přijatelné ředivo nebo nosíc.
22. 22. Thiazolový nebo oxazolový derivát podle některého z nároků 1 až 19 pro použití jako léčivo.

    40
23. 23. Použití thiazolového nebo oxazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 19 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení onemocnění nebo stavu podmíněného hPPARó.
24. 24. Použití podle nároku 23, kde onemocněním nebo stavem podmíněným hPPARó je dyslipide45 mie, syndrom X, selhání srdce, hypercholesteremie, kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus typ 2, diabetes typ 1, hyperlipidemie rezistentní na inzulín, obezita, anorexia bulimia a anorexia nervosa.
25. 25. Použití agonisty hPPARÓ, kterým je sloučenina podle některého z nároků 1 až 19, pro výro50 bu farmaceutického prostředku pro snížení hladiny triglyceridů u pacienta v případě potřeby.
26. 26. Použití agonisty hPPARÓ, kterým je sloučenina podle některého z nároků 1 až 19, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení diabetů typu 2, snížení rezistence na inzulín nebo snížení krevního tlaku u pacienta v případě potřeby.

    -67C7. 300654 B6
27. 27. Použití agonisty hPPARó, kterým je sloučenina podle některého z nároků 1 až 19, pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení hladin fibrinogenu u pacienta v případě potřeby.
28. 28. Použití agonisty hPPARó, kterým je sloučenina podle některého z nároků 1 až 19, pro výro5 bu farmaceutického prostředku pro snížení koncentrace LDL—c u pacienta v případě potřeby.
29. 29. Použití agonisty hPPARÓ, kterým je sloučenina podle některého z nároků 1 až 19, pro výrobu farmaceutického prostředku pro posun velikosti částic LDL od malých hustých částic LDL k částicím LDL s normální hustotou u pacienta v případě potřeby.