[go: up one dir, main page]

NO321872B1 - Tiazol- og oksazolderivater, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat. - Google Patents

Tiazol- og oksazolderivater, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO321872B1
NO321872B1 NO20016078A NO20016078A NO321872B1 NO 321872 B1 NO321872 B1 NO 321872B1 NO 20016078 A NO20016078 A NO 20016078A NO 20016078 A NO20016078 A NO 20016078A NO 321872 B1 NO321872 B1 NO 321872B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
phenyl
trifluoromethyl
thiazol
sulfanyl
Prior art date
Application number
NO20016078A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20016078L (no
NO20016078D0 (no
Inventor
Curt Dale Haffner
Patrick Reed Maloney
Timothy Mark Willson
Esther Yu-Hsuan Chao
Iii Millard Hurst Lambert
Daniel David Sternbach
Huaqiang Eric Xu
Michael Lawrence Sierra
Marcos Luis Sznaidman
Francoise Jeanne Gellibert
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20016078L publication Critical patent/NO20016078L/no
Publication of NO20016078D0 publication Critical patent/NO20016078D0/no
Publication of NO321872B1 publication Critical patent/NO321872B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår tiazol- og oksazolderivater, samt anvendelse derav og farmasøytisk preparat. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser som aktiverer delta undertypen av human peroxisome proliferator aktivert reseptor ("hPPAR5").
Mange uavhengige risikofaktorer er forbundet med kardiovaskulær sykdom. Disse omfatter hypertensjon, økete fibrinogen nivåer, høye nivåer av triglycerider, forhøyet LDL kolesterol, forhøyet total kolesterol og lave nivåer av HDL kolesterol. HMG CoA reduktase inhibitorer ("statiner") er anvendelige for behandling av tilstander karakterisert ved høye LDL-c nivåer. Det er vist at reduksjon av LDL-c ikke er tilstrekkelig for reduksjon av risiko for kardiovaskulær sykdom i noen pasienter, spesielt de med normale LDL-c nivåer. Denne populasjonsmassen er identifisert av uavhengig risikofaktor for lav HDL-c. Øket risiko for kardiovaskulær sykdom forbundet med lave HDL-c nivåer har ikke enda vært vellykket med medikament terapi (dvs. for tiden er det ingen medikamenter på markedet som er anvendelige for øking av HDL-c). (Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998,4,53-70).
Syndrom X (omfattende metabolsk syndrom) er løselig definert som en samling av abnormaliteter omfattende hyperinsulinisme, fedme, forhøyede nivåer av trigycerider, uric syre, fibrinogen, små tette LDL partikler og plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) og reduserte nivåer av HDL-c.
NIDDM (ikke insulin avhengig eller Type 2 diabetes mellitus) er beskrevet som insulinresistens som igjen forårsaker unormale glukose ytelser og en reduksjon i glukose opptak av skjelett muskel. Disse faktorer fører til slutt til redusert glukose toleranse (IGT) og hyperinsulinisme.
Tre pattedyr-Peroxisom Proliferator-Aktiverte Reseptorer er isolert og betegnet PPAR-alfa, PPAR-gamma og PPAR-delta (også kjent som NUC1 eller PPAR-beta). Disse PPAR regulerer ekspresjonen av måigener ved å bindes til DNA-sekvens elementer, betegnet PPAR respons elementer (PPRE). Hittil er PPRE identifisert i enhancere av flere gener som koder for proteiner som regulerer lipid metabolisme hvilket indikerer at PPAR spiller en avgjørende rolle i adipogen signaliseringskaskade og lipidhomeostase (H. Keller og W. Wahli, Trender Endoodn. Mef291-296,4 (1993)).
Det er nå blitt angitt at tiazolidindioner er kraftige og selektive aktivatorer av PPAR-gamma og bindes direkte til PPAR-gamma reseptor (J. M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956,270 (1995)), og dette gir bevis for at PPAR-gamma er et mulig mål for terapeutiske virkninger av tiazolenidindioner.
Aktivatorer av nukleær reseptor PPARy gamma, for eksempel troglitazon, er vist i klinikk å forbedre insulin-virkningen, redusere serum glukose og har små men betydelige effekter på reduksjon av serumtriglyceridnivåer hos pasienter med Type 2 diabetes. Se, for eksempel D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90- 96,5 (2), (1998); M. D. Johnson et al., Ann. Farmakother., 337- 348, 32 (3), (1997); og M. Leutenegger et alM Curr. Ther. Res., 403- 416, 58 (7), (1997).
Mekanismen for denne triglycerid nedsettende effekt synes å være overveiende øket fjerning av meget lav tetthet lipoproteiner (VLDL) gjennom induksjon av liporotein lipase (LPL) gen-ekspresjon. Se, for eksempel B. Staels et al., Arteriosder. Thromb., Vase. Biol., 1756- 1764,17 (9), (1997).
Fibrater er en klasse av medikamenter som kan redusere serum triglycerider 20-50%, redusere LDLc 10-15%, shift LDL partikkelstørrelse fra mer atherogene små tette til normal tette LDL og øke HDLc 10-15%. Eksperimentelle bevis indikerer at virkningene av fibrater på serumlipider blir mediert gjennom aktivering av PPARot. Se, for eksempel B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1- 14, 3 (1), (1997). Aktivering av PPAR alfa resulterer i transkripsjon av enzymer som øker fettsyre katabolisme og reduserer de-novo fettsyre syntese i leveren hvilket resulterer i redusert triglycerid syntese og VLDL produksjon/sekresjon. I tillegg, reduserer PPAR alfa aktivering produksjon av apoC-lll. Reduksjon i apoC-lll, en inhibitor for LPL aktivitet, øker fjerning av VLDL. Se, for eksempel J. Auwerx et al., Aterosklerose, ( Shannon, IreL), S29- S37,124 (Suppl), (1996).
Visse forbindelser som aktiverer eller på annen måte reagerer med én eller flere PPAR er implisert i reguleringen av triglycerid og kolesterol nivåer i dyre-modeller. Se, for eksempel U.S. Patenter 5,847,008 (Doebber et al.) og 5,859,051 (Adams et al.) og PCT publikasjoner WO 97/28149 (Leibowitz et al.) og WO99/04815 (Shimokawa et al.). I en senere tids rapport (Berger et al., J. Biol. Chem. 1999), vol. 274, pp. 6718-6725) ble det angitt at PPAR delta aktivering ikke ser ut til å modulere glukose eller triglycerid nivåer.
I ett aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav
kjennetegnet ved at
X representerer en COOH (eller en hydrolyserbar ester derav),
XI er NH, NCH3,0, S, en binding (dvs. er fraværende), CH2 eller CH hvor den stiplede linjen indikerer at når X<1> er CH er den viste binding en dobbelt-binding;
X<2> representerer O, S;
R<1> og R2 representerer uavhengig H, CH3, OCH3 eller halogen,
n er 1 eller 2.
en av Y og Z er N og andre er S eller 0;
y representerer 1 eller 2;
hver R<3> representerer uavhengig CF3 eller halogen.
I et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er X COOH.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre følgelig anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -19, for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av en hPPARS mediert sykdom eller tilstand.
Det er videre beskrevet anvendelse av en hPPAR-delta-agonist ifølge kravene 1-19 for fremstilling av et medikament for redusering av triglycerider, fibrogennivåer og LDLc hos en pasient med behov for dette.
hPPARS medierte sykdommer eller tilstander omfatter dyslipidemia omfattende assosiert diabetisk dyslipidemia og blandet dyslipidemia, syndrom X (som definert i denne søknaden omfatter den metabolsk syndrom), hjertesvikt, hypercholesteremia, kardiovaskulær sykdom omfattende aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi, Type 2 diabetes mellitus, Type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi og regulering av appetitt og mat inntak i individer
som lider av lidelser så som fedme, anoreksi bulimi og anoreksi nervosa. Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende anvendelige i behandling og forebygging av kardiovaskulær sykdommer og tilstander omfattende aterosklerose, arteriosklerose, hypertriglyceridemi og blandet dyslipidaemia.
Ved et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Ved et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for anvendelse i terapi.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av hPPAR-delta-agonist ifølge kravene 1 -19 for fremstilling av et medikament for behandling av Type 2 diabetes, redusering av insulinresistens eller redusering av blodtrykk i en pasient med behov for dette. Fortrinnsvis er hPPARS agonisten en selektiv agonist.
I et ytterligere aspekt tilveiebringes anvendelse av en hPPAR delta agonist ifølge kravene 1 -19 for fremstilling av et medikament for å skifte LDL partikkelstørrelsen fra små tette til normalt tette LDL hos en pasient med behov for dette. Fortrinnsvis er hPPARS agonisten en selektiv agonist.
Som anvendt her, betyr "en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse" en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller, solvat, derav.
Mens hydrolyserbare estere og tetrazolderivater er omfattet av omfanget av foreliggende oppfinnelse, er syrene foretrukket fordi dataene indikerer at mens estrene er anvendelige forbindelser, kan det være syrene som de hydrolyserer til som er de aktive forbindelser. Estere som lett hydrolseres kan produsere karboksylsyren i forsøksbetingelsene eller in vivo. Generelt er karboksylsyren aktiv i både bindingen og forbigående transfeksjonsforsøk, mens esteren ikke vanligvis bindes godt, men er aktiv i transiente transfeksjons forsøk antagelig på grunn av hydrolyse. Foretrukne hydrolyserbare estere er Ci-6 alkylestere hvor alkylgruppen kan være lineær eller forgrenet. Metyl eller etylestere er mer foretrukket.
Fortrinnsvis er X derfor COOH;
Fortrinnsvis er X<1>0, S eller er fraværende. Mer foretrukket er X<1> O. Fortrinnsvis X<2> er S.
Fortrinnsvis er R<1> CH3.
Fortrinnsvis er R2 H.
Fortrinnsvis er ZN.
Fortrinnsvis er Y S.
Fortrinnsvis er n 1.
Fortrinnsvis er y 2. Når y er 2, er fortrinnsvis én av substituentene halogen; mer foretrukket er én halogen og den andre er CF3.
Mens de foretrukne grupper for hver variabel har generelt vært listet opp ovenfor separat for hver variable, omfatter foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse de hvor mange eller hver variable i Formel (I) er valgt fra den foretrukne, mer foretrukket eller mest foretrukne grupper for hver variable. Derfor, skal foreliggende oppfinnelse omfatte alle kombinasjoner av foretrukne, mer foretrukne og mest foretrukne grupper.
Fortrinnsvis, er forbindelsene med formel (I) hPPARS agonister. Som anvendt her, av "agonist" eller "aktiverende forbindelse" eller "aktivator" eller lignende, menes de forbindelser som har en pKi på minst 6,0, fortrinnsvis minst 7,0, til relevant PPAR, for eksempel hPPARS, i bindingsforsøket beskrevet nedenfor og som oppnår minst 50% aktivering av relevant PPAR i forhold til den passende angitte positive kontroll i transfeksjonsforsøket beskrevet nedenfor i konsentrasjoner på 10'<5> M eller mindre. Fortrinnsvis, oppnår agonisten ifølge foreliggende oppfinnelse 50% aktivering av human PPARS i transfeksjonsforsøk i konsentrasjoner på IO'<7> M eller mindre, mer foretrukket 10'<9>M eller mindre.
Mest foretrukket, er forbindelsene med formel (I) selektive hPPARS agonister. Som anvendt her, er en "selektiv hPPARS agonist" en hPPAR8 agonist hvis EC50 for PPARS er minst 10 ganger lavere enn dens EC50 for PPARyog PPARa. Slike selektive forbindelser kan refereres til som "10-ganger selektiv." EC50 er definert i transfeksjonsforsøket beskrevet nedenfor og er konsentrasjonen hvor en forbindelse oppnår 50% av dens maksimale aktivitet. Mest foretrukne forbindelser er større enn 100-ganger selektiv hPPARS agonister.
PPAR5 selektive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse øker HDL-c i db/db mus og primat modeller og reduserer fibrinogen i primat modeller. Disse PPAR8 selektive agonister har uventet lavere triglycerider og insulinnivåer i primaten.
Siden litteraturen indikerer at slike triglycerid og fibrinogen nedsettende effekter er på grunn av PPAR alfa agonist aktivitet, ville det ikke være innlysende at tilsetning av PPAR delta agonist aktivitet til andre PPAR aktivitet så som alfa eller gamma eller alfa/gamma dual aktivitet, ville gi noen ytterligere triglycerid eller fibrinogen nedsettende fordeler. Vi har overraskende funnet at tilsetning av PPAR delta aktivitet til annen PPAR aktivitet, omfattende PPAR alfa aktivitet, kan resultere i ytterligere triglycerid, LDLc eller fibrinogen nedsettende fordeler så vel som reduserende insulinresistens.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: 2- [2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormety!)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)-fenoksy]eddiksyre
3- t2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)-fenyl]-propansyre
3-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)-fenylj-propansyre
2-{4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenylj-eddiksyre
2- [2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1J3-tiazol-5-yl}metoksy)-fenoksyjeddiksyre
3- [4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fenyl]propansyre
(E)-3-t2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)-fenyl]-2-propensyre
metyl3-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fenyl]-propanoat
2-{4-[{{4-metyl-2-[4-{trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenyl}-eddiksyre
2-({4-[({4-metyl-2-[4-{trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenyl}sulfanyl)eddiksyre
2-[metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trffl^ eddiksyre
2-{3-klor-4-[({4-metyl-2-[4-(triflu^ sulfanyl]fenyl}eddiksyre
2-[2-klor-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}m fenoksyjeddiksyre
2-[3-klor-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormety^^^ eddiksyre
2-{4-[({4-metyl-2-[4-{trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjeddiksyre
(E)-3-[4-({4niietyl-2-[4-(tirfluoiiT^ 2-propensyre
2-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenoksy] eddiksyre
2-[3-fluor-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fenyl]-eddiksyre
metyl 2-[3-klor-4-({4-metyl-2-[4-(trifluorrnetyl)fenyl3-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)-fenyl]acetat
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-bromfenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyj-eddiksyre
etyl2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-bromfenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjacetat
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-klorfenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenoksy}-eddiksyre
etyl2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-klorfenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjacetat
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-E4-fluorfenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyj-eddiksyre
etyl 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-f luorfenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyI)sulfanyl]-fenoksy}acetat
2-{2-metyl-4-t({4-metyl-2-[3f4-difluofrenyl]-1,3-tiazoi-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjeddiksyre
etyl 2-{2-metyl-4-[({4-met<y>l-2-[3,4-difluorfen<y>l]-1,3-tiazol-5-<y>l}met<y>l)sulfan<y>l]<->fenoksy}acetat
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3,4-diklorfeny^ fenoksyjeddiksyre
etyi2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3)4-diklorfenyl]-1,3-tiazol-5-y!}metyl)sulfanyl]-fenoksy}acetat
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenoksy}eddiksyre
etyl2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3l5-bis{trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenoksy}acetat
etyl 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5^ metyl)sulfanyl]fenoksy}acetat.
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,34iazol-5-yl}me sulfanyl]fenoksy}eddiksyre
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenoksy}eddiksyre
metyl 2-{4-[{{4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjacetat
2-{4-[({4-metyl-2-[4-{trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjeddiksyre
(E)-3-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)-fenyl]-2-propensyre
2-{3-klor-4-[{{4-metyl-2-t4-(tirfluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenyl}eddiksyre
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenoksy}eddiksyre
Alle foretrukne og mest foretrukne forbindelser listet opp ovenfor er selektive hPPARS agonister.
Det vii også forstås av fagfolk på området at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også kan anvendes i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. De fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) omfatter konvensjonelle salter dannet fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer eller baser så vel som kvaternære ammonium syreaddisjonssalter. Mer spesifikke eksempler på egnede syresalter omfatter saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, fumarsyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, maursyre, melkesyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, palmoinsyre, malonsyre, hydroksymaieic, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, benzensulfonsyre hydroksynaftoinsyre, hydroiodsyre, eplesyre, steroinsyre, tanninsyre og lignende. Andre syrer så som oksalsyre, som ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, kan være anvendelige ved fremstilling av salter anvendelige som mellomprodukter for oppnåelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable salter. Mer spesifikke eksempler på egnede basiske safter omfatter natrium, litium, kalium, magnesium, aluminium, kalsium, sink, N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprocain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglucamin og procain salter. Fagfolk på området organisk kjemi vil forstå at mange organisk forbindelser kan danne komplekser med løsningsmidler hvor de blir omsatt eller hvorifra de blir utfert eller krystallisert. Disse komplekser er kjent som "solvater". For eksempel er et kompleks med vann kjent som et "hydrat". Solvater av forbindelsen med formel (I) er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Referansene nedenfor til en forbindelse ifølge oppfinnelsen omfatter både forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter og solvater.
Det vil forstås av fagfolk på området at referanse her til behandling omfatter også forebygging så vel som behandlingen av etablerte sykdommer eller symptomer. Videre vil det forstås at mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse nødvendig for anvendelse i behandling vil variere med typen av lidelsen som behandles og alderen og tilstanden til pasienten og vil være tilslutt en oppgave for behandlende lege eller veterinær. Generelt vil imidlertid doser anvendt for behandling av voksne typisk være i området 0,02-5000 mg pr. dag, fortrinnsvis 1-1500 mg pr. dag. Den ønskede dose kan hensiktsmessig presenteres i en enkel dose eller som oppdelte doser administrert med passende mellomrom, for eksempel som to, tre, fire eller mer sub-doser pr. dag.
Mens det er mulig at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan være terapeutisk administrert som det rå kjemikalium, er det foretrukket å presentere den aktive bestanddel som et farmasøytisk preparat. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse videre et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere derav og, eventuelt, andre terapeutiske og/eller profylaktisk bestanddeler.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de spesielt formulert for oral, buckal, parenteral, transdermal, inhalering, intranasal, transmukosal, implantat eller rektal administrering imidlertid oral administrering er foretrukket. For buckal administrering, kan preparatet være i form av tabletter eller pastiller formulert på konvensjonell måte. Tabletter og kapsler for oral administrering kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, (for eksempel sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant, slim av stivelse eller polyvinylpyrrolidon), fyllmidler (for eksempel laktose, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, mais-stivelse, kalsiumfosfat eller sorbitol), smøremidler (for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre, talk, polyetylenglykol eller silika), desintegreringsmidler (for eksempel potet stivelse eller natrium stivelse glykollat) eller fuktemidler, så som natriumlaurylsuifat. Tablettene kan belegges i henhold til metoder velkjent på området.
Alternativt, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innføres inn i orale flytende preparater så som vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, for eksempel. Videre kan preparater inneholdende disse forbindelser presenteres som et tørt produkt for gjenoppretting med vann eller annen egnet konstituert før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler så som sorbitol sirup, metylcellulose, glukose/sukker sirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminium stearat gel eller hydrogenen spiselige fett; emulgeringsmidler så som lecitin, sorbitan mono-oleat eller akasie; ikke-vandige konstituenter (som kan omfatte spiselige oljer) så som mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere, propyienglykoi eller etylalkohol; og konserveringsmidler så som metyl eller propyl p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre. Slike preparater kan også formuleres som suppositorier, f.eks. inneholdende konvensjonelle supposrtoriumbaser så som kakaosmør eller andre glyce rider.
I tillegg kan preparater ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres for parenteral administrering ved injeksjon eller kontinuerlig infusjon. Preparater for injeksjon kan være i form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktig eller vandig konstituenter og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderingsmidler, stabiliserende og/eller dispergeringsmidle!-. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for gjenoppretting med en egnet konstituent (f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann) før anvendelse.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres som et depot preparat. Slik lenge virkende preparater kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres med egnete polymere eller hydrofobe materialer (som en emulsjon i en akseptabel olje, for eksempel), ionebytterharpikser eller som lite oppløselige derivater som et lite oppløselig salt, for eksempel.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan inneholde mellom 0,1-99% av den aktive bestanddel, hensiktsmessig fra 30-95% for tabletter og kapsler og 3-50% for flytende preparater.
Forbindelsen med formel (I) for anvendelse i foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler for eksempel statiner og/eller andre lipid nedsettende medikamenter for eksempel MTP inhibitorer og LDLR opp regulatorer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i kombinasjon med antidiabetiske midler, f.eks. metformin, sulfonyluirnstoffer eller PPAR gamma, PPAR alfa og PPAR alfa/gamma agonister (for eksempel tiazolidindioner så som f.eks. Pioglitazon og Rosiglitazon).
Forbindelsene kan også anvendes i kombinasjon med antihypertensive midler så som angiotensin antagonister f.eks. telmisartan, kalsium kanal antagonister f.eks. lacidipin og ACE inhibitorer f.eks. enalapril. Oppfinnelsen tilveiebringer således i et ytterligere aspekt anvendelse av en kombinasjon omfattende en forbindelse med formel (I) med et ytterligere terapeutisk middel ved behandling av en hPPAR delta mediert sykdom.
Når forbindelsene med formel (I) blir anvendt i kombinasjon med andre terapeutiske midler, kan forbindelsene administreres enten sekvensielt eller samtidig med hvilken som helst hensiktsmessig vei.
Kombinasjonene referert til ovenfor kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse i form av et farmasøytisk preparat og således farmasøytiske preparater omfattende en kombinasjon som definert ovenfor fortrinnsvis sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et tilsetningsmiddel omfattende et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse. De individuelle komponenter av slike kombinasjoner kan administreres enten sekvensielt eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytiske preparater.
Når kombinert i samme preparat vil det forstås at to forbindelser må være stabile og kompatible med hver andre og andre komponenter av preparatet og kan formuleres for administrering. Når formulert separat kan de bli gitt i hvilket som helst hensiktsmessig preparat, hensiktsmessig på en slik måte som er kjent for slike forbindelser på området.
Når en forbindelse med formel (I) blir anvendt i kombinasjon med et andre terapeutiske midler aktiv mot samme sykdom, kan dosen av hver forbindelse skille seg fra den når forbindelsen blir anvendt alene. Passende doser vil lett forstås av fagfolk på området.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig fremstilles ved en generell prosess hvor en gruppe lik A blir koblet til en alkohol (B) ved anvendelse av Mitsunobu protokoll (O. Mitsunobu, 1981 Syntese, p 1) eller ved alkylering av A ved anvendelse av en egnet ikke nukleofil base så som K2CO3, Cs2C03 eller NaH, med et alkylhalogenid (C). Det er å bemerke at denne syntesen blir fortrinnsvis utført med syregruppen beskyttet med R. Fortrinnsvis, er R 1-6 alkyl som kan hydrolyseres ut, hvilket gir en syre med formel (I) eller hvis lett hydrolyserbar, kan den resulterende ester administreres.
For eksempel når n er 1, Y er S, Z er N og R<3> er para-CF3:
Noen av mellomproduktene av type A er kommersielt tilgjengelig mens andre kan syntetiseres som beskrevet nedenfor. Syntesen av mellomprodukter av type B er også illustrert nedenfor.
Videre kan tetrazolderivater hensiktsmessig fremstilles ved en generell prosess hvor en gruppe som D blir koblet til en alkohol (B) ved anvendelse av Mitsunobu protokoll (O. Mitsunobu, 1981 Syntese, p 1), ved alkylering av D ved anvendelse av en egnet ikke nukleofil base så som K2C03) Cs2C03 eller NaH, med et alkylhalogenid (C) eller ved kobling av en gruppe som E med et alkylhalogenid (C) ved anvendelse av en egnet ikke nukleofil base så som NaOH.
For eksempel når n is1, Y er S, Z er N og R3 er para-CF3:
Oppfinnelsen er videre illustrert ved de følgende Mellomprodukter og Eksempler.
MELLOMPRODUKTER
Mellomprodukt 1
Til en godt omrørt løsning av LiAIH4 (1,52 g, 40 mmol) i tørr THF (50 mt) ved 0 °C, ble det langsomt tilsatt en løsning av etyl 4-metyl-2-[4-(trif!uormetyl)-fenyl]-tiazol-5-karboksylat (12,6 g, 40 mmol) i tørr THF (50 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 21. Reaksjonen ble stanset ved langsom tilsetning ved 0 °C av vann (2 ml), 5N NaOH (2 ml) og vann (6 ml). Fellingen ble filtrert, vasket med EtOAc, MeOH, CH2CI2 og THF. Etter inndampnirig, ble et gult, fast stoff oppnådd, som ble krystallisert fra MeOH-vann, hvilket gir mellomprodukt 1 vist ovenfor (9,90 g, 36 mmol, 90%) som et gult, fast stoff Sm.p. 120-122 °C.
Mellomprodukt 2
Til en kald (0°C) omrørt løsning av mellomprodukt 1 (8,2 g, 30 mmol) og Et3N (6,07 g, 8,36 ml, 60 mmol), i tørr CH2CI2 (120 ml) ble det langsomt tilsatt MeS02CI (5,49 g, 3,71 ml, 48 mmol). Etter 21 ved 0°C ble mer EfeN (6 mmol) og MeS02CI (4,8 mmol) tilsatt. Etter 2 ytterligere t viste en tic (heksan:EtOAc, 1:1) fullstendig reaksjon. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 (120 ml) og vasket med NaHCOs (mettet) (2 x 240 ml) og vann (2 x 240 ml), tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir mellomprodukt 2 (8,0 g, 27 mmol, 90%) som et gult, fast stoff.
Mellomprodukt 3
En ensartet blanding av metyl 2-kloracetoacetat (9,88 g, 8,0 ml, 65,6 mmol) og 4-(trifluormetyl)benzamidsyre (5,67 g, 30 mmol), ble oppvarmet i et oljebad ved 120 °C i 48 timer. Den mørke blanding ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (100 ml) og deretter vasket med: NaHC03 (mettet) (3 x 100 ml) og vann (3 x 100 ml), tørket, filtrert og inndampet til en sirup. Sirupen ble oppløst i aceton og utfelt med heksan. De faste stoffene (uomsatt 4-(trifluormetyl)benzamidsyre ble filtrert og vasket med mer heksan. Løsningen ble inndampet under vakuum ved 60 °C for å fjerne spor av metyl 2-kloracetoacetat. Den resulterende blanding ble renset ved flash kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 95:5), hvilket gir mellomprodukt 3 (2,2 g, 7,7 mmol, 25%) som et hvitt, fast stoff-
Mellomprodukt 4
Til en godt omrørt løsning av LiAIH4 (213 mg, 5,6 mmol) i tørr THF (7,0 ml) ved 0°C, ble det langsomt tilsatt en løsning av mellomprodukt 3 (1,6 g, 5,6 mmol) i tørr THF (7,0 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset ved langsom tilsetning ved 0°C av vann (0,3 ml), 5N NaOH (0,3 ml) og vann (0,9 ml). Fellingen ble filtrert, vasket med EtOAc, MeOH, CH2CI2 og THF. Etter inndampning, ble mellomprodukt 4 (1,1 g, 4,3 mmol, 77%) oppnådd som et gult, fast stoff.
Mellomprodukt 5
Til en kald (0°C) omrørt løsning av mellomprodukt 4 (2,57 g, 10 mmol) og Et3N (2,02 g, 2,78 ml, 20 mmol), i tørr CH2CI2 (40 ml) ble det langsomt tilsatt MeS02CI (1,83 g, 1,24 ml, 16 mmol). Etter 2 timer ved 0°C ble mer EtaN (4 mmol) og MeS02CI (3,2 mmol) tilsatt. Etter 2 ytterligere t viste en tic (heksan:EtOAc, 1:1), fullstendig reaksjon. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 (40 ml) og vasket med NaHC03 (mettet) (2 x 80 ml) og vann (2 x 80 ml), tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir mellomprodukt 5 (2,8 g, 10 mmol, 100%) som et gult, fast stoff. Mellomprodukt 6
En løsning av 3-{trifluormetyl)benzosyre (570 mg, 3,0 mmol) i tørr DMF (10 ml) ble oppvarmet ved 55°C. Fast stoff K2C03 (220 mg, 1,53 mmol) ble tilsatt, fulgt av metyl 2-kloracetoacetat (452 mg, 3,0 mmol). Suspensjonen ble omrørt i 1,5 timer ved 55°C. Reaksjonen ble deretter fordelt mellom vann (40 ml) og eter (50 ml), pet organiske laget ble videre vasket med saltvann (2 x 40 ml), tørket, filtrert og inndampet til en gul olje. En løsning av denne oljen i AcOH (10 ml), ble satt til en suspensjon av NH4OAc (0,64 g, 8,3 mmol) i tørrtoluen (10 ml). Reaksjonen ble deretter tilbakeløpskokt natten over. Den ble hellet i is/vann (60 ml) og ekstrahert med eter (4 x 30 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (2 x 60 ml), tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir rå materiale som ble renset ved flash kolonnekromatografi (CH2CI2), hvilket gir mellomprodukt 6 (320 mg, 1,12 mmol, 37 %) som et hvitt, fast stoff.
Mellomprodukt 7
Til en godt omrørt løsning av LiAIH4 (38 mg, 1,0 mmol) i tørr THF (1,5 ml) ved 0°C, ble det langsomt tilsatt en løsning av mellomprodukt 6 (285 mg, 1,0 mmol) i tørr THF (1,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset av langsom tilsetning ved 0°C av vann (100 uL), 5N NaOH (100 jlL) og vann (300 uL). Fellingen ble filtrert, vasket med EtOAc, MeOH, CH2CI2 og THF, hvilket gir mellomprodukt 7 (210 mg, 0,82 mmol, 82 %) som et hvitt, fast stoff.
Mellomprodukt 8
En løsning av benzosyre (1,22 g, 10,0 mmol) i tørr DMF (20 ml) ble oppvarmet ved 55°C. Fast stoff K2C03 (691 mg, 5,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av metyl 2-kloracetoacetat (1,50 g, 10,0 mmol). Suspensjonen ble omrørt i 1,5 timer ved 55°C. Reaksjonen ble deretter fordelt mellom vann (150 ml) og eter (150 ml). Det organiske laget ble videre vasket med saltvann (2 x 150 ml), tørket, filtrert og inndampet til en gul olje. En løsning av denne oljen i AcOH (20 ml), ble satt til en suspensjon av NH4OAc (2,13 g, 28 mmol) i tørrtoluen (20 ml). Reaksjonen ble deretter tilbakeløpskokt natten over. Den ble hellet i is/vann (200 ml) og ekstrahert med eter (4 x 100 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (2 x 200 ml), tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir rå materiale som ble renset ved flash kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1), hvilket gir mellomprodukt 8 (720 mg, 3,13 mmol, 32 %) som et hvitt, fast stoff.
Mellomprodukt 9
Til en godt omrørt løsning av LiAlhU (76 mg, 2,0 mmol) i tørr THF (2,5 ml) ved 0 °C, ble det langsomt tilsatt en løsning av mellomprodukt 8 (434 mg, 2,0 mmol) i tørr THF (2,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset av langsom tilsetning ved 0°C av vann (100 uL), 5N NaOH (100 uL) og vann (300 uL). Fellingen ble filtrert, vasket med EtOAc, MeOH, CH2CI2 og THF, hvilket gir mellomprodukt 9 (349 mg, 0,92 mmol, 46 %). Som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Mellomprodukt 10
En løsning av etyl-3-brom-4-oksopentanoat (670 mg, 3,0 mmol) og 4-(trifluormetyl)tiobenzamid (677 mg, 3,3 mmol) i EtOH (5 ml) ble tilbakeløpskokt natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen fortynnet med AcOEt. Etter tilsetning av heksan fremkom et presipitat. Det ble filtrert og vasket med . heksan, hvilket gir mellomprodukt 10 (300 mg, 0,91 mmol) som et hvitt, fast stoff. Moder luten ble inndampet til en sirup som ble renset ved flash kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 9:1), hvilket gir ytterligere mellomprodukt 10 (300 mg, 0,91 mmol). Totalt utbytte ble 60 %.
Mellomprodukt 11
Til en godt omrørt løsning av LiAIH4 (31 mg, 0,8 mmol) i tørr THF (1,0 ml) ved 0°C, ble det langsomt tilsatt en løsning av mellomprodukt 10 (264 mg, 0,8 mmol) i tørr THF (1,5 ml) og tørr CH2CI2 (1,5 ml). Blandingen ble omrørt ved rom-temperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset ved langsom tilsetning ved 0°C av vann (50,0
(jL), 5N NaOH (50,0 uL) og vann (150 jiL). Fellingen ble filtrert, vasket med EtOAc, MeOH, CH2CI2 og THF. Etter inndampning ble mellomprodukt 11 (133 mg, 0,46 mmol, 57 %) oppnådd som et gult, fast stoff.
Mellomprodukt 12
En løsning av metyl-4-brom-3-oksopentanoat (890 mg, 4,0 mmol) og 4-(trifluormetyl)tiobenzamid (820 mg, 4,0 mmol) i EtOH (10 ml) ble tilbakeløpskokt natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen fortynnet med AcOEt og suksessivt vasket med (mettet) NaHC03 (3 x 50 ml) og saltvann (2 x 50 ml), tørket, filtrert og inndampet til tørrhet. Et gult, fast stoff ble oppnådd, som ble renset ved flash kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 1:1), hvilket gir tittelforbindelsen (1,32 g, 4,0 mmol, 100 %) som et hvitt, fast stoff.
Mellomprodukt 13
Til en godt omrørt løsning av LiAIH4 (76 mg, 2,0 mmol) i tørr THF (2,5 ml) ved 0°C, ble det langsomt tilsatt en løsning av Mellomprodukt 12 (659 mg, 2,0 mmol) i tørr THF (2,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset ved langsom tilsetning ved 0°C av vann (100 uL), 5N NaOH (100 uL) og vann (300 uL). Fellingen ble filtrert, vasket med EtOAc, MeOH, CH2CI2 og THF. Etter inndampning av forbindelsen ble tittelforbindelsen oppnådd som et gult, fast stoff (472 mg, 1,64 mmol, 82 %).
Mellomprodukt 14
Metylakrylat og 4-brom-3-metyifenol ble koblet ved anvendelse av Heck tilstander som beskrevet i den generelle prosedyre 4. Rå materialet ble krystallisert fra aceton:heksan, hvilket gir tittelforbindelsen (40 %) som et amorft fast stoff.
Mellomprodukt 15
En løsning av mellomprodukt 14 (1,92 g, 10 mmol) i EtOAc (50 ml) ble hydrogenen ved 50-60 psi ved romtemperatur, i nærvær av Pd/C 10% (500 mg). Etter 15 min., ble blandingen filtrert gjennom celite, vasket med ytterligere EtOAc og inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen (1,94 g, 10 mmol, 100 %) som en fargeløs sirup.
Mellomprodukt 16
N-metylanisidin (2,0 g, 15 mmol), metylbromacetat (2,25 g, 15 mmol), DMAP (0,04 g, 2% av wt) og Net3 (2,25 g, 15 mmol) i EtOH (50 ml) ble tilbakeløpskokt i 1 time.
Løsningsmidlene ble avdampet. Den gjenværende residue ble kromatografert på en silikagel-kolonne med 10% EtOAc i heksaner, hvilket gir tittelforbindelsen (70%) som en gul olje: NMR (DMSO-d6) 82,97 (s, 3H), 3,66(s, 3H), 3,72 (s,3H), 4,18 (s,2H), 6,68(d, 2H), 6,85(d, 2H)
MSm/z210(M+1)-
Mellomprodukt 17
Mellomprodukt 16 (1,9 g, 9,0 mmol) i CH2CI2 (10 ml) ble satt til 1M BBr3 i CH2CI2 (28 ml) langsomt ved 0 °C. Den resulterende løsning ble omrørt ved lav temperatur i 2 timer og hellet i is-vann. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (2x50 ml), tørket og inndampet. En løsning av dette residuet og acetylklorid(1,4 g, 18 mmol) i MeOH ble tilbakeløpskokt i 18 timer. Løsningsmidlene ble avdampet. Residuet ble kromatografert over silikagel, hvilket gir tittelforbindelsen (45%)som en gul olje: NMR (MeOH-d4) 63,39 (s, 3H), 3,72(s, 3H), 4,51 (s,2H),6,87(d, 2H), 7,48 (d, 2H)
MSm/z196(M+1)-
Mellomprodukt 18
Metyl 3-klor-4-hydroksyfenylacetat ble behandlet med dimetyl tiokarbamoylklorid som beskrevet i generell prosedyre 5 hvilket gir, etter kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1), en brun olje (95 %). Residuet ble tilbakeløpskokt i tetradecan som, hvilket gir etter kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1) tittelforbindelsen (77 %) som en gul olje.
Mellomprodukt 19
Metyl 2-(4-hydroksyfenoksy)acetat ble behandlet med dimetyl tiokarbamoylklorid som beskrevet i generel prosedyre 5 hvilket gir, etter kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1), (84 %) som en gul olje. Oljen ble tilbakeløpskokt i tetradecan som, hvilket gir etter kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1) tittelforbindelsen (53 %) som en gul olje.
Mellomprodukt 20
En blanding av metylbromacetat {3,80 g, 2,35 ml, 25,0 mmol), 4-hydroksy-3-metylacetofenon (4,13 g, 27,5 mmol) og Cs2C03 (17,9 g, 55 mmol) i tørr acetonitril (125 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, vasket med acetonitril og løsningsmidlet inndampet. Den gjenværende sirup ble gjenoppløst i EtOAc (400 ml), vasket med 1N NaOH (3 x 400 ml) og vann (2 x 400 ml), tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir ren tittelforbindelse (5,50 g, 24,7 mmol, 99%) som et hvitt, fast stoff. Mellomprodukt 21
En løsning av Mellomprodukt 20 (5,33 g, 24 mmol), mCPBA (7,25 g, 42 mmol) og p-TsOH (480 mg) i tørr diklormetan (120 ml) ble tilbakeløpskokt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (120 ml) og suksessivt vasket med: vandig Kl (2 x 200 ml), NaHS03 (2 x 200 ml), tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen (5,0 g, 21 mmol, 87%) som en sirup.
Mellomprodukt 22
En løsning av mellomprodukt 21 (4,76 g, 20 mmol) i tørr metanol (180 ml) ble behandlet med en 0,5 N løsning av NaOCH3 i MeOH (40 ml, 20 mmol). Etter 1 time ved romtemperatur, ble løsningen nøytralisert med 1 N HCI (20 ml). Løsningsmidlet ble avdampet og residuet fordelt mellom diklormetan (300 ml) og vann (300 ml). Den organiske løsningen ble separert, vasket med vann (300 ml), tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen (3,3 g, 16,8 mmol, 84%) som et brunt, fast stoff.
Mellomprodukt 23
Metyl 4-hydroksyfenylacetat ble behandlet med dimetyl tiokarbamoylklorid som beskrevet i generell prosedyre 5 hvilket gir, etter kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1) (90 %) et gult, fast stoff. Det faste stoffet ble tilbakeløpskokt i tetradecan, hvilket gir etter kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1) tittelforbindelsen (74 %) som en brun olje.
Mellomprodukt 24
Metyl 3-metoksy-4-hydroksyfenylacetat ble behandlet med dimetyl tiokarbamoylklorid som beskrevet i generell prosedyre 5 hvilket gir, etter kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1), en brun olje (95 %). Oljen ble tilbakeløpskokt i tetradecan, hvilket gir etter kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1) forbindelsen, tittelforbindelsen (17 %) som en gul olje.
Mellomprodukt 25
Mellomprodukt 22 ble behandlet med dimetyltiokarbamoylklorid som beskrevet i generell prosedyre 5, hvilket gir en mørk olje (100 %). Den mørke olje ble tilbakeløpskokt i tetradecan, hvilket gir etter kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 2:1) forbindelsen, et brunt, fast stoff (47%). Det brune faste stoff ble behandlet med NaOMe/HOMe hvilket gir, etter kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1), forbindelsen, tittelforbindelsen (34%) som en fargeløs sirup.
Generelle prosedyre A for fremstilling av substituerte tiobenzamider
Til en løsning av P4S10 (0,2 mmol) i toluen (100 ml) ble det tilsatt NaHC03{2 mmol) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ca. 30min. Den substituerte benzamid (1 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90°C i 1 time. Reaksjonen ble deretter inndampet til tørrhet, behandlet med saltvann (100 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (2 X 50 ml). Den organiske fasen ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir sluttproduktet.
Mellomprodukt 26
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell prosedyre A, hvilket gir et oransje, fast stoff (88%).
MSm/z217(M+1)
Mellomprodukt 27
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell prosedyre A, hvilket gir et oransje, fast stoff (99%).
MS m/z 171
Mellomprodukt 28
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell prosedyre A, hvilket gir et oransje, fast stoff (58%).
MS m/z 155
Mellomprodukt 29
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell prosedyre A, hvilket gir et gult, fast stoff (87%).
MSm/z207(M+1)
Mellomprodukt 30
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell prosedyre A, hvilket gir et brunaktig oransje fast stoff (78%).
MS m/z 173
Mellomprodukt 31
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell prosedyre A, hvilket gir et gult halvfast faststoff (55%).
MS m/z 273
Mellomprodukt 32
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell prosedyre A, hvilket gir et gult, fast stoff (50%).
MS m/z 223
Generell prosedyre B for fremstilling av 2-substituert fenyl-4-metyl-1,3-tiazol-5-caboksylsyre etylestere
Til en løsning av den substituerte tiobenzamid (1 mmol) i EtOH (100 ml) ble det tilsatt etyl 2-kloracetoacetat (1,1 mmol) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Reaksjonen blir avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet inndampet. Det faste stoffet blir krystallisert fra Et20 eller heksan, hvilket gir sluttproduktet.
Mellomprodukt 33
Mellomprodukt 26 ble omsatt som beskrevet i generelt prosedyre B, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (41 %).
MSm/z327(M+1)
Mellomprodukt 34
Mellomprodukt 27 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre B, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (29%).
MS m/z 281
Mellomprodukt 35
Mellomprodukt 28 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre B, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (25%).
1H-NMR (CDCI3) 61,35 (t, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,95 (dd, 2H).
Mellomprodukt 36
Mellomprodukt 29 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre B, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (46%).
MS m/z 315
Mellomprodukt 37
Mellomprodukt 30 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre B, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (41%).
1H-NMR (CDCI3) 51,35 (t, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,35 {q, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,65 <m, 1H),7,75(ddd, 1H).
Mellomprodukt 38
Mellomprodukt 31 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre B, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (58%).
MS m/z 383
Mellomprodukt 39
Mellomprodukt 32 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre B, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (56%).
MS m/z 333
Generelle prosedyre C for fremstilling av 2-substituert fenyl-5-hydroksymetyl-4-.
metyl-1,3-tiazoler
Til en løsning av LiAIH4 (2 mmol) i THF (100 ml) ved 0°C ble det tilsatt 2-substituert fenyl-4-metyl-1,3-tiazol-5-caboksylsyre etylester. Reaksjonsblandingen blir omrørt mens den fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter at hele utgangsmaterialet var borte, ble reaksjonen forsiktig behandlet med vann (5 ml) fulgt av 1N NaOH (10 ml). Blandingen ble filtrert gjennom celite. Filtratet ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 ml). Den organiske fasen ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir sluttproduktet.
Mellomprodukt 40
Mellomprodukt 33 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre C, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (75%).
MSm/z285(M+1)
Mellomprodukt 41
Mellomprodukt 34 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre C, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (87%).
MS m/z 239
Mellomprodukt 42
Mellomprodukt 35 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre C, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (89%).
1H-NMR (CDCI3) 81,7 (bs, 1H), 2,35 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,80 (dd, 2H).
Mellomprodukt 43
Mellomprodukt 36 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre C, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (56%).
MS m/z 275 (M+1)
Mellomprodukt 44
Mellomprodukt 37 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre C, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (52%).
MS m/z 241
Mellomprodukt 45
Mellomprodukt 38 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre C, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (27%).
MS m/z 341
Mellomprodukt 46
Mellomprodukt 39 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre C, hvilket gir tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (63%).
MSm/z291
Generell prosedyre D for fremstilling av 2-substituert fenyl-5-klonmetyl-4-metyl-1,3-tiazoler
Til en løsning av 2-substituert fenyl-5-hydroksymetyl-4-metyl-1,3-tiazol (1 mmol) og Et3N (2 mmol) i CH2CI2 (100 ml) ved 0°C ble det tilsatt dråpevis métansulfonylklorid (1,6 mmol). Etter 2-4 timer var reaksjonen fullstendig. CH2CI2 (50 ml) blir tilsatt og den organiske fasen vasket med en mettet. NaHC03 løsning (2 x 50 ml), vann (2 x 50 mi), tørket, filtrert og deretter inndampet, hvilket gir sluttproduktet.
Mellomprodukt 47
Mellomprodukt 40 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre D, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (40%).
MS m/z 303
Mellomprodukt 48
Mellomprodukt 41 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre D, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (80%).
MS m/z 259 (M+1)
Mellomprodukt 49
Mellomprodukt 42 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre D, hvilket gir tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (100%).
MS m/z 241
Mellomprodukt 50
Mellomprodukt 43 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre D, hvilket gir tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (74%).
1H-NMR (CDCI3) 62,40 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H).
Mellomprodukt 51
Mellomprodukt 44 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre D, hvilket gir tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (83%).
1H-NMR (CDCI3) 52,30 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,40 (rn, 1H), 7,50 (m, 1H).
Mellomprodukt 52
Mellomprodukt 45 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre D, hvilket gir tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (100%). 1 H-NMR (CDCI3) 62,40 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,30 (s, 2H). Mellomprodukt 53
Mellomprodukt 46 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre D, hvilket gir tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (100%). 1 H-NMR (CDCI3) 82,40 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,55-7,75 (m, 3H). Mellomprodukt 54
Klorsulfonsyre (15 ml) ble avkjølt til 0°C. deretter ble 10,0 g (0,05M)av etyl (2-metylfenoksyacetat tilsatt over 10 m. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i 30m, bad ble fjernet og omrøring fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is, dannet et hvitt, fast stoff som ble vasket med isvann og tørket under høyvakuum hvilket gir tittelforbindelsen (12,846 g ,86%).
Mellomprodukt 55
2-fluor-4-(trifluormetyl)benzenkarbotioamid
Til en løsning av 2-fluor-4-(trifluormetyl)benzonitril (5,2 g, 27,5 mmol) i 50 mt metanol ble det tilsatt 10 ml vann og NaSHxH20 (7,71 g, 137,5 mmol). Etter oppvarmning ved 50oC i 12 timer, ble løsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet behandlet med vann (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml).
De organiske lag ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet inndampet, hvilket gir rå residue som ble renset ved Biotage FlashElute med en 40M silika patron og under eluering med heksaner/ etylacetat (4:1)
Hvilket gir 3,27 g (53%) av 2-fluor-4-(trifluormetyl) benzenkarbotioamid, mellomprodukt 55 som et gult, fast stoff. MS m/z 223 (M+1)
Mellomprodukt 56
Mellomprodukt 55 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre B, hvilket gir tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff (71%)
MS m/z 333 (M+1)
Mellomprodukt 57
Mellomprodukt 56 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre C, hvilket gir tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff (83%)
MS m/z 291 (M+1)
Mellomprodukt 58
Mellomprodukt 57 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre D, hvilket gir tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff (100%)
Rf av utgangsalkohol i 3:1 heksaner/etylacetat er 0,25
Rf av klorid i 3:1 heksaner/etylacetat er 0,75
Mellomprodukt 59
4-hydroksybenzylcyanid ble behandlet med dimetyltiokarbamoylktorid som beskrevet i generell prosedyre 5 hvilket gir, etter kolonnekromatografi (DCM), et gult, fast stoff (78 %). Det faste stoffet ble tilbakeløpskokt i tetradecan, hvilket gir etter kolonnekromatografi (DCM:MeOH) tittelforbindelsen (40 %) som et gråhvitt, faststoff. Mellomprodukt 60 4-hydroksy-2-metylbenzyl cyanid ble behandlet med dimetyl tiokarbamoylklorid som beskrevet i generell prosedyre 5 hvilket gir, etter kolonnekromatografi (DCM), et gult, fast stoff (48%). Det faste stoffet ble tilbakeløpskokt i tetradecan som, hvilket gir etter kolonnekromatografi (DCM) tittelforbindelsen (60%) som et gråhvitt, fast stoff. Mellomprodukt 61
En løsning av mellomprodukt 59 (1 g, 4,5 mmol) og NaOH (0,2 g, 5 mmol) i tørr MeOH (20 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 5 timer. Deretter, ble mellomprodukt 5 (1,25 g, 4,5 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i én ytterligere time og 18 timer ved romtemperatur. Etter avdampning av løsningsmidlet, ble residuet renset ved flash kolonnekromatografi (DCM), hvilket gir tittelforbindelsen (71%) som en gul olje.
Mellomprodukt 62
Mellomprodukt 4 og 4-hydroksyfenylacetonitril ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 1, hvilket gir tittelforbindelsen (56%) som en gul olje.
Mellomprodukt 63
Mellomprodukt 4 og 4-hydroksybenzyl cyanid ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 1, hvilket gir tittelforbindelsen (39%) som et blekgult, fast stoff.
Mellomprodukt 64
En løsning av mellomprodukt 59 (1 g, 4,5 mmol) og NaOH (0,2 g, 5 mmol) i tørr MeOH (20 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 5 timer. Deretter, ble mellomprodukt 2 (1,65 g, 4,5 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i en ytterligere time og 18 timer ved romtemperatur. Etter avdampning av løsningsmidlet, ble residuet renset ved flash kolonnekromatografi (DCM), hvilket gir tittelforbindelsen (75%) som en gul olje.
Mellomprodukt 65
Mellomprodukt 2 og 4-hydroksy-2-metylbenzyl cyanid ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 1, hvilket gir tittelforbindelsen (26%) som et hvitt gult fast stoff.
Mellomprodukt 66
En løsning av mellomprodukt 60 (1,67 g, 7,1 mmol) og NaOH (0,32 g, 7,8 mmol) i tørr MeOH (20 ml) ble oppvarmet ved 85°C i timer. Deretter, ble mellomprodukt 2 (1,65 g, 4,5 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 85°C i en ytterligere time og 18 timer ved romtemperatur. Etter avdampning av løsningsmidlet, ble residuet renset ved flash kolonnekromatografi (DCM), hvilket gir tittelforbindelsen (20%) som en gul olje.
EKSEMPLER
Generell Prosedyre #1 for Mitsunobu kobling av forbindelser
med struktur A med B
Til en godt omrørt løsning av A (hvor X = O) (1,0 mmol), B (0,8 mmol) og PPh3 (262 mg, 1,0 mmol) i tørr THF (8,0 ml) ved 0°C, ble det langsomt tilsatt
Dietylazodicaroksylat (DØDE) (174 mg, 157 ul, 1,0 mmol). Reaksjonen ble deretter omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Etter inndampning ble den urensede blandingen renset ved flash kolonnekromatografi, hvilket gir det ønskede produkt.
Generell prosedyre #2 for kobling av A med alkylhalogenider som C
En løsning av A (1,1 mmol), C (1,0 mmol) og Cs2C03 (2,2 mmol) i tørr acetonitril (5,0 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 - (50 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble separert og videre vasket med 1N NaOH (2 x 50 ml) og vann (3 x 50 ml), tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir sluttproduktet.
Generell prosedyre #3 for hydrolyse av estere.
En løsning av tilsvarende ester (1 mmol) i THF (10 ml) (i noen tilfeller ble få dråper MeOH satt til for å hjelpe oppløselighet), ble behandlet med 1N LiOH i vann (2 ml, 2 mmol) og omrørt 16 timer ved romtemperatur (når reaksjonene var langsom, ble temperaturen forhøyet til 50°C). Løsningen ble nøytralisert med 1N HCI (2 ml, 2 mmol) og det organiske løsningsmidlet inndampet, hvilket gir en vandig løsning med en uoppløselig produkt. Hvis det uoppløselige var et fast stoff, ble det ble filtrert og tørket, hvilket gir sluttproduktet. Hvis det uoppløselige var en olje, ble den ekstrahert med EtOAc (30 ml). Den organiske løsningen ble separert, vasket med vann (2 x 30 ml), tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir sluttproduktet.
Generell prosedyre #4 for Heck koblingsreaksjoner.
En suspensjon av den tilsvarende a,p-umettet ester (44,0 mmol, 1,75 ekv.), den tilsvarende halogenfenol (25,0 mmol, 1,0 ekv.), P(o-Tol)3 (0,76 g, 2,5 mmol, 0,1 ekv.), Pd2(dba)3 (0,57 g, 0,63 mmol, 0,025 ekv.) og Et^N (2,78 g, 3,83 ml, 27,5 mmol, 1,1 ekv.) i tørr DMF (10 ml) ble omrørt natten over ved 110°C (oljebad).
Etter avkjøling til romtemperatur, ble den fordelt mellom EtOAc (100 ml) og 2 N HCI (100 ml), filtrert gjennom celite, vasket med mer EtOAc. Den organiske fasen ble separert og videre vasket med vann (2 x 100 ml), tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved flash kolonnekromatografi og/eller krystallisering.
Generell prosedyre #5 for omdannelsen av fenoksyestere til tiofenoksyestere.
En løsning av den tilsvarende fenoksyacid esteren (15 mmol), Et3N (3,04 g, 4,18 ml, 30 mmol), 4-dimetylaminopyridin (184 mg, 1,5 mmol) og dimetyl tiokarbamoylklorid (2,22 g, 18 mmol) i tørr dioksan (22,5 ml) ble tilbakeløpskokt i 16 timer. Etter avkjøling til romtemp. ble blandingen fordelt mellom EtOAc (300 ml) og vann (300 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med vann (2 x 300 ml), tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir rå 4-dimetyltiokarbamoyloksyfenyl-ester, som ble anvendt i neste trinn uten noen ytterligere rensning.
En suspensjon av den tilsvarende rå 4-dimetyltiokarbamoyloksy-fenylester (15 mmol) i tetradecan (45 ml) ble tilbakeløpskokt i 16 timer. Etter avkjøling til romtemp., ble løsningsmidlet dekantert og den gjenværende oljen vasket mange ganger med heksan. Den ble renset ved flash kolonnekromatografi, hvilket gir rå 4-dimetylkarbamoylsulfanyl-fenylester.
En løsning av den tilsvarende rå 4-dimetylkarbamoylsuffanyl-fenylester (5,0 mmol) i tørr MeOH (10 ml) og 0,5 N NaOMe i MeOH (11 ml, 5,5 mmol) ble tilbakeløpskokt i 16 timer. Etter avkjøling til romtemp., ble løsningen enten anvendt uten noen ytterligere rensning i neste trinn eller, renset som følger: den ble nøytralisert med 1 N HCI (5,5 ml) og fordelt mellom EtOAc (200 ml) og vann (200 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (2 x 200 ml), tørket, filtrert og inndampet, hvilket gir rå materiale. Blandingen ble renset ved flash kolonnekromatografi , hvilket gir tiofenoksyester.
Generell prosedyre #6 for kobling av 4-dimetylkarbamoylsulfanyl-fenyl acetonitril med alkylhalogenider (C)
En løsning av den tilsvarende rå 4-dimetylkarbamoylsulfanyl-fenylacetonitril (4,5 mmol) i tørr MeOH (10 ml) ble tilsatt NaOH (0,2 g, 5 mmol).BIandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer. Deretter ble alkylhalogenid tilsatt og den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 1 time og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi, hvilket gir nitrilderivatet.
Generell prosedyre #7 for omdannelsen av nitriler til tetrazoler.
En blanding av den tilsvarende nitril (1,14 g, 3,6 mmol, 1ekv.), dibutyltin oksyd (0,36 g, 1,44 mmol, 0,4 ekv.) og trimetytsilylazid (0,53 ml, 3,96 mmol, 1,1 ekv.) i toluen (30 ml) ble omrørt natten over ved 150°C (olje bad) i 4 timer.
Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og fanget med metanol. Residuet ble vasket med dietyleter, hvilket gir et fast stoff som ble renset ved flash kolonnekromatografi og/eller krystallisering, hvilket gir sluttproduktet.
Eksempel 1
metyl 2-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fenyl]acetat
Mellomprodukt 2 og metyl 4-hydroksyfenylacetat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (52 %) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 2
2-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluo
Eksempel 1 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (74 %) som et fast stoff: Sm.p. 149 -150°C.
Anai Beregnet, for C20H16NO3F3S: C, 58,96; H, 3,96; N, 3,44; S, 7,87. Funnet: C, 58,88; H, 4,04; N, 3,37; S, 7,94.
Eksempel 3
metyl 3-[4-{{4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fenyl]-propanoat
Mellomprodukt 1 og metyl 3-(4'-hydroksyfenyl)-propanoat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 1, hvilket gir tittelforbindelsen (23 %).
Eksempel 4
3-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fenyl]propansyre
Eksempel 3 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (72 %) som et fast stoff: Sm.p. 172 -174°C.
Anai Beregnet, for C21H18N03F3S: C, 59,85; H, 4,31; N, 3,32. Funnet: C, 59,79; H, 4,38; N, 3,36.
Eksempel 5
metyl 3-[3-metoksy-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)-fenyl]propanoat
Mellomprodukt 1 og metyl 3-{3'-metoksy-4'-hydroksyfenyl)- propanoat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 1, hvilket gir tittelforbindelsen (22
Eksempel 6
3-[3-metoksy-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fenyl]-propansyre
Eksempel 5 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (73 %) som et fast stoff: Sm.p. 150-152°C.
Anal. Beregnet, for C22H20NO4F3S: C, 58,53; H, 4,47; N, 3,10; S, 7,10. Funnet: C, 58,31; H, 4,45; N, 3,07; S, 6,98.
Eksempel 7
Metyl-3-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenyl]-propansyre
Mellomprodukt 4 og metyl-3-(4-hydroksyfenyl)-propanoat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 1, hvilket gir tittelforbindelsen (60 %) som et gult, fast stoff.
Eksempel 8
3-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenyl]propansyre
Eksempel 7 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre 3.
Rå materialet ble krystallisert fra aceton:heksan, hvilket gir tittelforbindelsen (85 %) som et hvitt, fast Stoff: Sm.p. 98-100°C.
Anai Beregnet, for C21H18N04F3: C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46. Funnet: C, 62,03; H, 4,51; N, 3,46.
Eksempel 9
Metyl-3-[4-(2-{5-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-4-yl}etoksy)fenyll-propionat
Mellomprodukt 13 og metyl 3-(4'-hydroksyfenyl)-propanoat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 1, hvilket gir etter kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1) forbindelse tittelforbindelsen (20 %) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 10
3-[4-(2-{5-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-4-yl}etoksy)fenyl]propansyre
Eksempel 9 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre, hvilket gir tittelforbindelsen (45 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 142-147°C. HPLC viste én topp ved 3,942 min.
Beregnet. Masse for C22H20NO3F3S: (M + 1)<+>: 436,1194. Funnet (H.R.M.S): 436,1173. Eksempel 11 Metyl 2-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)-fenoksyjacetat Mellomprodukt 4 og metyl 4-hydroksyfenoksyacetat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 1, hvilket gir tittelforbindelsen (33 %). Eksempel 12
2-[4-{{4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenoksy]eddiksyre
Eksempel 11 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (43 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 136-138°C.
AriaL Beregnet, for CajH^NOsFa: C, 58,87; H, 3,96; N, 3,44. Funnet: C, 58,88; H, 4,00; N, 3,37.
Eksempel 13
Metyl 3-[4-(2-{4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}etoksy)fenyl]-propanoat
Mellomprodukt 11 og metyl 3-(4'-hydroksyfenyl)-propanoat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 1, hvilket gir etter flash kolonnekromatografi (heksan: EtOAc, 4:1) tittelforbindelsen (40 %) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 14
3-[4-(2-{4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}etoksy)fenyl]prop
Eksempel 13 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (85 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 128-130°C.
Anal. Beregnet, for C^HjjoNOaFaS: C, 60,68; H, 4,63; N, 3,22; S, 7,36. Funnet: C, 60,56; H, 4,65; N, 3,22; S, 7,28.
Eksempel 15
Metyl 3-[4-{{4-metyl-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenyl]-propanoat
Mellomprodukt 7 og 3-(4'-hydroksyfenyl)-propanoat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 1, hvilket gir etter kolonnekromatografi (heksan:AcOEt, 2:1) tittelforbindelsen (45%) som en fargeløs olje.
Eksempel 16
3-[4-({4-metyl-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenyl]propansyre
Eksempel 15 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (82 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 134-135°C. Anai Beregnet. forC21HieN04F3: C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46. Funnet: C, 62,31; H, 4,55; N, 3,41.
Eksempel 17
Metyl (E)-3-[4-({4-metyl-2-[3-(trifluo propenoat
Mellomprodukt 2 og metyl 4-hydroksycinnamat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (92 %) som et gult, fast stoff.
Eksempel 18
(E)-3-[4-({4-metyl-2-[4-(trrfluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fenyl]-2-propensyre
Eksempel 17 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre. Rå materialet ble krystallisert fra aceton:vann, hvilket gir tittelforbindelsen (85 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 226 -228°C.
Anal. Beregnet, for CZ1H16N03F3S: C, 60,14; H.3,85; N, 3,34; S, 7,65. Funnet: C, 60,07; H, 3,75; N, 3,39; S, 7,65.
Eksempel 19
Metyl (E)-3-[3-metoksy-4-({4-metyl-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}-metoksy)fenyl]-2-propenoat
Mellomprodukt 2 og metyl 4-hydroksy-3-metoksycinnamat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (100 %) som et gult, fast stoff.
Eksempel 20
(E)-3-[3-metoksy-4-({4-metyl-2-[4-^ fenyl]-2-propensyre
Eksempel 19 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble krystallisert fra aceton:vann, hvilket gir tittelforbindelsen (62 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 235 -237°C.
Anai Beregnet, for C22H18N04F3S: C, 58,79; H, 4,04; N, 3,12; S, 7,13. Funnet: C, 59,03; H, 4,09; N, 3,13; S, 7,03.
Eksempel 21
Metyl (E)-3-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenyl]-2-propenoat
Mellomprodukt 5 og metyl 4-hydroksycinnamat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (60 %) som et fast stoff.
Eksempel 22
(E)-3-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenyl}-2-propensyre
Eksempel 21 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (92 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 193°C. HPLC viste én topp ved 3,689 min.
Beregnet. Masse for C21H16N04F3: (M + 1)<+>: 404,1110. Funnet (H.R.M.S): 404,1098.
Eksempel 23
Etyl 3-[3-metoksy-4-({4-metyl-2-[3-trif luormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)-fenyljpropanoat
Mellomprodukt 5 og etyl 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)propanoat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (89 %) som en olje.
Eksempel 24
3-[3-metoksy-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)-fenyljpropansyre
Eksempel 23 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (67 %) som et fast stoff: Sm.p. 162 -163°C.
Anal. Beregnet, for C^HgoNOsFa: C, 60,69; H, 4,63; N, 3,22. Funnet: C, 60,52; H, 4,71 ;N, 3,21.
Eksempel 25
Metyl 3-[2-metyl-4-((4-metyl-2-[4-trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)-fenyljpropanoat
Mellomprodukt 2 og mellomprodukt 15 ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (94 %) som et brunt, fast stoff.
Eksempel 26
3-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(^ fenyl]propansyre
Eksempel 25 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble krystallisert fra EtOAc:heksan, hvilket gir tittelforbindelsen (40 %)
som gult fast stoff: Sm.p. 141-143 <C>C.
Anal. Beregnet, for C^H^ O^ F^ S: C, 60,68; H, 4,63; N, 3,22; S, 7,36. Funnet: C,
60,44; H, 4,78; N, 3,17; S, 7,25.
Eksempel 27
Metyl (E)-3-t2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluomietyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}-metoksy)fenyl]-2-propenoat
Mellomprodukt 5 og mellomprodukt 14 ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 124-126°C. (72%).
Eksempel 28
(E)-3-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenyl]-2-propensyre
Eksempel 27 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre, hvilket gir tittelforbindelsen (97 %) som hvitt fast stoff: Sm.p. 155-165°C. HPLC viste én topp ved 3,579 min.
Beregnet. Masse for C22H18N04F3: (M + 1)<+>: 418,1266. Funnet (H.R.M.S): 418,1278. Eksempel 29
Metyl 3-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trrfluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)-fenyljpropanoat
Mellomprodukt 5 og mellomprodukt 15 ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (80 %) som en olje.
Eksempel 30
3-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)-fenyljpropansyre
Eksempel 29 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre 3. Rå materialet ble krystallisert fra aceton:heksan, hvilket gir tittelforbindelsen (50 %) som gult fast stoff: Sm.p. 113 -115 °C.
Anal. Beregnet, for C22H20NO4F3: C, 63,00; H, 4,81; N, 3,34. Funnet: C, 63,07; H, 4,83; N, 3,43.
Eksempel 31
Metyl 2-[4-(2-{4-metyl-2-[4-trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}etoksy)fenyl]acetat
Mellomprodukt 11 og metyl 4-hydroksylfenylacetat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 1, hvilket gir etter flash kolonnekromatografi (heksan: EtOAc, 4:1) forbindelse tittelforbindelsen (42 %) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 32
2-[4-(2-{4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl^
Eksempel 31 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble krystallisert fra acetomvann, hvilket gir tittelforbindelsen (97 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 128-130°C
Anai Beregnet, for C21H18N03F3S: C, 59,85; H, 4,31; N, 3,32; S, 7,61. Funnet: C, 59,92; H, 4,41; N, 3,26; S, 7,52.
Eksempel 33
Metyl-N-[4-(2-t4-triflurometyHenyl]-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy)anilino]-acetat Metyl N-(4-hydroksyfenyl)glycinat og mellomprodukt 2 ble koblet som beskrevet i generell prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (25%) som et gult, fast stoff. 1 H-NMR (aceton-d6) S2,32(s, 3H), 3,53(s, 3H), 3,75 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,43(d, 2H), 6,72(d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,02(d, 2H). MS m/z 437 (M+1) Eksempel 34
2-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)anilino]eddiksyre
Eksempel 33 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (20%) som et gult, fast stoff.
1 H-NMR (aceton-d6) 82,47 (s, 3H), 3,89(s, 2H), 5,09 (s, 2H),6,51(d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,06(d,2H). MS m/z 437(M+1)-. Eksempel 35
metyl 2-[3-klor-4-{{4-metyl-2-[4-(trifluonrietyl)fenyl3-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fen acetat
Mellomprodukt 2 og metyl-3-klor-4-hydroksy fenylacetat ble koblet som beskrevet i generell prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (70 %) som et gult, fast stoff.
Eksempel 36
2-t3-klor-4-({4-metyl-2-t4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fenyl]-eddiksyre
Eksempel 35 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (90 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 126-127°C
Anai Beregnet, for C20H15NO3F3SCI: C, 54,37; H, 3,42; N, 3,17. Funnet: C, 54,41; H, 3,41 ;N, 3,24.
Eksempel 37
Metyl-N-metyl-N-[4-(2-[4-triflurometylfenyl]-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy)anilino]-acetat
Mellomprodukt 17 og mellomprodukt 2 ble koblet som beskrevet i generell prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (35%) som et gult, fast stoff: 1 H-NMR (aceton-d6) 52,46(s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,10 (s,3H), 5,25(s, 2H), 6,80(d, 2H), 6,92 (d,2H),7,82(d, 2H),8,18 (d,2H).
MS m/z 451 (M+1)
Eksempel 38
N-metyl-N-[4-(2-[4-triflurometylfenyl]-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy)fenyl]-eddiksyre Eksempel 37 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (45%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 124-126 C; 1 H-NMR (aceton-d6) 82,47 (s, 3H), 3,09(s, 3H), 408(s, 2H),5,25 (s, 2H), 6.70(d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,16(d,2H); MS m/z 437(M+1)-. Denne forbindelsen var ustabil og dekomponerte gradvis ved omgivelsestemperatur. Eksempel 39
metyl 2-{3-klor-4-t({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenyl}acetat
En løsning av mellomprodukt 18 (200 mg, 0,8 mmol) i tørr MeOH (2 ml) og 0,5N NaOMe i MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer. Deretter, ble mellomprodukt 5 (184 mg, 0,63 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i en ytterligere time. Etter avdampning av løsningsmidlet, ble residuet renset ved flash kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 9:1), hvilket gir tittelforbindelsen (34%) som et gult, fast stoff.
Eksempel 40
2-{3-klor-4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyll-1,3-oksazol-5-yl}metyl)surfanyl]-fenyl}eddiksyre
Eksempel 39 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (46 %) som hvitt fast stoff: Sm.p. 158-160°C
Anal. Beregnet, for OjoH^NOaFsSCI 0,20 HCI: C, 53,48; H, 3,42; N, 3,12; S, 7,20. Funnet: C, 53,55; H, 3,42; N, 3,08; S, 7,17.
Eksempel 41
metyl 2-{4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjacetat
En løsning av mellomprodukt 19 (200 mg, 0,8 mmol) i tørr MeOH (2 ml) og 0,5 N NaOMe i MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer. Deretter, ble mellomprodukt 5 (184 mg, 0,63 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i en ytterligere time. Etter avdampning av løsningsmidlet, ble residuet renset ved flash kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, (9:1), hvilket gir tittelforbindelsen (14%) som et gult, fast stoff.
Eksempel 42
2-{4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksy}eddiksyre
Eksempel 41 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (68 %) som gult fast stoff: Sm.p. 131 -133°C
Anal. Beregnet, for C20H16NO4F3S: C, 56,73; H, 3,81; N, 3,31. Funnet: C, 57,03; H, 4,05; N, 3,28.
Eksempel 43
Metyl 2-{[4-({4-metyl-2-[4-(trif luormetyljf enyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)f enyl]-sulfanyljacetat
Mellomprodukt 5 og metyl 2-(4-hydroksyfenyltio)acetat ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (69 %) som en olje.
Eksempel 44
2-{[4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenyl]-sulfanyljeddiksyre
Eksempel 43 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir rå materialet, som ble renset ved flash kolonnekromatografi (CHCI3 :MeOH, 9:1) og deretter krystallisert fra eter, hvilket gir tittelforbindelsen (50 %) som et hvrtt, fast stoff: Sm.p. 138-140°C. HPLC viste én topp ved 3,580 min. Beregnet. Masse for C20H16NO4F3S: (M + 1)<+>: 424,0830. Funnet (H.R.M.S): 424,0821.
Eksempel 45
Metyl 2-[2-metyl-4-({4-metyl-2-i4-trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)-fenoksyjacetat
Mellomprodukt 5 og mellomprodukt 22 ble koblet som beskrevet i generell prosedyre 1, hvilket gir tittelforbindelsen (70%) som et brunt, fast stoff.
Eksempel 46
2-I2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksa^^ fenoksy]eddiksyre Eksempel 45 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble krystallisert fra MeOH:vann, hvilket gir tittelforbindelsen (90%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 136-137°C Anal. Beregnet, for C21HieN05F3: C, 59,86; H, 4,31; N, 3,32. Funnet: C, 59,77; H, 4,45; N, 3,32.) Eksempel 47
metyl 2-{4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenyl}acetat
En løsning av mellomprodukt 23 (200 mg, 0,8 mmol) i tørr MeOH (2 ml) og 0.5N NaOMe i MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer. Deretter, ble mellomprodukt 2 (184 mg, 0,63 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i en ytterligere time. Etter avdampning av løsningsmidlet, ble residuet renset ved flash kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 9:1), hvilket gir tittelforbindelsen (36%) som et gult, fast stoff.
Eksempel 48
2-{4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenyl}-eddiksyre
Eksempel 47 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (78 %) som hvitt fast stoff: Sm.p. 202-203°C
Anal. Beregnet, for C20H16NO2F3S2 0,85 HCI: C, 52,86; H, 3,74; N, 3,08. Funnet: C, 52,85; H, 3,93; N, 3,11.
Eksempel 49 metyl 2-[3-klor-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenyl]-acetat
Mellomprodukt 5 og metyl-3-klor-4-hydroksyfenylacetat ble koblet som beskrevet i generell prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (65 %) som et gult, fast stoff.
Eksempel 50
2-[3-klor-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenyl]-eddiksyre
Eksempel 49 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (73 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 189-191 °C
Anal. Beregnet, for C20H15NO4F3C11,0 HCI: C, 51,96; H, 3,49; N, 3,03. Funnet: C, 51,67; H, 3,65; N, 3,03.
Eksempel 51
metyl 2-{3-metoksy-4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenyl}acetat
En løsning av mellomprodukt 24 (200 mg, 0,8 mmol) i tørr MeOH (2 ml) og 0,5 N NaOMe i MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer. Deretter, ble mellomprodukt 2 (184 mg, 0,63 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt véd 70°C i en ytterligere time. Etter avdampning av løsningsmidlet, ble residuet renset ved flash kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1), hvilket gir tittelforbindelsen (32%) som et gult, fast stoff.
Eksempel 52
2-{3-metoksy-4-[({4-metyl-2-[4-(trifluoiTnetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenyljeddiksyre
Eksempel 51 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (21 %) som hvitt fast stoff: Sm.p. 181-182°C
Anal. Beregnet, for C21H18N03F3S2 0,25 HCI: C, 54,52; H, 3,98; N, 3,03. Funnet: C, 54,53; H, 4,23; N, 2,79.
Eksempel 53
Metyl 2-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)-fenoksy]acetat
Mellomprodukt 2 og mellomprodukt 22 ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (74%) som et gult, fast stoff.
Eksempel 54
2-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluoim^ eddiksyre
Eksempel 53 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (64%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 174-176°C
Anai Beregnet, for C21H18N04F3S: C, 57,66; H, 4,15; N, 3,20; S, 7,33. Funnet: C, 57,67; H, 4,18; N, 3,15; S, 7,30.
Eksempel 55
metyl 2-{4-[({4-metyl-2-[4-{trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenyl}acetat
En løsning av mellomprodukt 23 (200 mg, 0,8 mmol) i tørr MeOH (2 ml) og 0.5N NaOMe i MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer. Deretter, ble mellomprodukt 5 (184 mg, 0,63 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen bie omrørt ved 70°C i en ytterligere time. Etter avdampning av løsningsmidlet, ble residuet renset ved flash kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1), hvilket gir tittelforbindelsen (10%) som et gult, fast stoff.
Eksempel 56
2-{4-[({4-metyl-2-[4-(trifiuormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenyljeddiksyre
Eksempel 55 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (92 %) som hvitt fast stoff: Sm.p. 135-136°C
Anai Beregnet, for CjjoH^NOaFaS 0,50 HCI: C, 56,44; H, 3,91; N, 3,29. Funnet: C, 56,14; H, 3,85; N, 3,10. Eksempel 57 Metyl (E)-3-t2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)-fenyl]-2-propenoat Mellomprodukt 2 og mellomprodukt 14 ble koblet som beskrevet i den generelle prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (100 %) som et brunt, fast stoff. Eksempel 58
(E)-3-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fenyl]-2-propensyre
Eksempel 57 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble krystallisert fra EtOAc:heksan, hvilket gir tittelforbindelsen (25%) som et hvitt fast stoff: Sm.p. 200-203 °C.
Anal. Beregnet, for C^H^NOaFaS: C, 60,96; H, 4,19; N, 3,23. Funnet: C, 60,74; H, 4,23; N, 3,20.
Eksempel 59
metyl 2-{3-klor-4-[({4-metyl-2-[4-(tirfluoiTnetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenyl}acetat
En løsning av mellomprodukt 18 (200 mg, 0,8 mmol) i tørr MeOH (2 ml) og 0,5N NaOMe i MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer. Deretter, ble mellomprodukt 2 (184 mg, 0,63 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i en ytterligere time. Etter avdampning av løsningsmidlet, ble residuet renset ved flash kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 9:1) til tittelforbindelsen (54%) som et gult, fast stoff.
Eksempel 60
2-{3-klor-4-t({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenyljeddiksyre
Eksempel 59 ble hydrolysert som beskrevet i den generelle prosedyre. Rå materialet ble krystallisert fra aceton:heksan, hvilket gir tittelforbindelsen (96%) som hvitt fast stoff: Anal. Beregnet, for C20H15NO2F3S2CI: C, 52,46; H, 3,30; N, 3,06; Cl, 7,74; S, 14,01. Funnet: C, 52,44; H, 3,35; N, 3,01; Cl, 7,83; S, 13,88.
Eksempel 61 metyl 2-{4-[({4-metyl-2-[4-(trifto fenoksy}acetat
En løsning av mellomprodukt 19 (200 mg, 0,8 mmol) i tørr MeOH (2 ml) og 0,5N NaOMe i MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer. Deretter, ble mellomprodukt 2 (184 mg, 0,63 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°Ci en ytterligere time. Etter avdampning av løsningsmidlet, ble residuet renset ved flash kolonnekromatografi (heksan:EtOAc, 4:1), hvilket gir tittelforbindelsen (15%) som et gult, fast stoff.
Eksempel 62
2-{4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tia2ol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjeddiksyre
Eksempel 61 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble krystallisert fra aceton:heksan, hvilket gir tittelforbindelsen (50 %) som gult fast stoff: Sm.p. 190°C.
Anal. Beregnet. forC20H16NO3F3S2: C, 54,66; H, 3,67; N, 3,19; S, 14,59. Funnet: C, 54,45; H, 3,71; N, 3,02; S, 14,83.
Eksempel 63
Metyl 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}-metyl)sulfanyl]fenoksy}acetat
Mellomprodukt 5 og mellomprodukt 25 ble koblet som beskrevet i generell prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (85 %) som et brunt fast stoff.
Eksempel 64
2-{2-metyl-4-t({4-metyl-2-[4-(trifluoiTnetyl)fenyl]-1l3-oksa2ol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenoksy}eddiksyre
Eksempel 63 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble krystallisert fra MeOH:vann, hvilket gir tittelforbindelsen (67 %) som hvitt fast stoff: Sm.p. 156-157°C
Anai Beregnet, for C21Hl6N04F3S: C, 57,66; H, 4,15; N, 3,20; S, 7,33. Funnet: C, 57,47; H, 4,14; N, 3,13; S, 7,26.
Eksempel 65
Metyl 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenoksy}acetat
Mellomprodukt 2 og mellomprodukt 25 ble koblet som beskrevet i generell prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen (87 %) som brun fast stoff.
Eksempel 66
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenoksy}eddiksyre
Eksempel 65 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble krystallisert fra MeOH:vann, hvilket gir tittelforbindelsen (60 %) som gutt fast stoff: Sm.p. 139-141 °C
Anal. Beregnet, for C21H18N03F3S2: C, 55,62; H, 4,00; N, 3,09; S, 14,14. Funnet: C, 55,52; H, 4,11; N, 3,13; S, 14,29.
Alternativ fremstilling av Eksempel 66
Eksempel 67
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-(trifluoiTnetyl)fenyl]-1)3-tiazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenoksy}eddiksyre Mellomprodukt 54 (4,68 g, 16mM) ble tilbakeløpskokt med 9,6 g tinn pulver i etanol (20 ml) og dioksan/HCI (20 ml). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen hellet i is og CH2CI2 (200 ml) og filtrert. Fasene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert 2X 50 ml CH2CI2. De samlede organiske lag ble tørket (MgSCU), filtrert og inndampet, hvilket gir 3,5 g (97%). Dette materialet danner lett disulfider og ble deretter anvendt umiddelbart. Den ble oppløst i acetonitril (50 ml) med mellomprodukt 2 (4,0 g, 14,0mM) og Cs2COs(10,1 g, 31,0 mM) og omrørt i 1 time og deretter fortynnet med eter (200 ml) og vann (200 ml). Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket 2X NaOH 0,1N (50 ml), tørket (MgS04), filtrert og inndampet, hvilket gir råprodukt (6,57 g) som ble oppslemmet i heksan:ether (1:1) og filtrert, hvilket gir tittelforbindelsen (5,0 g, 74%). Dette materialet kunne bli hydrolysert som ovenfor (hvilket gir eksempel 66). Eksempel 68
etyl 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-bromfenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksy}acetat
Mellomprodukt 47 og mellomprodukt 54 ble koblet som beskrevet for eksempel 67. Rå materialet ble kromatografert cykloheksan/EtOAc (85:15), hvilket gir tittelforbindelsen (61 %) som en klar olje.
1 H-NMR (CDCI3) 81,45 <t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,45 (q, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d, 2H). Eksempel 69
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-brom eddiksyre
Eksempel 68 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble kromatografert CHgCb/MeOH (85:15), hvilket gir tittelforbindelsen (59%) som hvitt fast stoff: Sm.p. >250°C.
MS m/2 465 (M+1)
Eksempel 70
etyl 2-{2-met<y>l-4-t({4-met<y>l-2-[4-klorfen<y>l]-1,3-tiazol-5-<y>l}met<y>l)sulfan<y>l]<f>enoksy}-acetat
Mellomprodukt 48 og mellomprodukt 54 ble koblet som beskrevet for eksempel 67. Rå materialet ble kromatografert petroleter/EtOAc (90:10), hvilket gir tittelforbindelsen (53%) som en klar olje som stivnet ved henstand. 1 H-NMR (CDCI3) 81,15 (t, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,65 (d, 2H). MS m/2 447 Eksempel 71
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-klorfenyl]-1,3-tia2ol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenoksy}-eddiksyre
Eksempel 70 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble krystallisert fra acetonotrile, hvilket gir tittelforbindelsen (73%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 109°C.
MS m/2 420
Eksempel 72
etyl2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-fluorfenyl]-1,3-tia2ol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenoksy}-acetat
Mellomprodukt 49 og mellomprodukt 54 ble koblet som beskrevet for eksempel 67. Rå materialet ble kromatografert CH2CI2 (100%), hvilket gir tittelforbindelsen (72%) som en klar olje som stivnet ved henstand. 1 H-NMR (CDCI3) 51,45 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 8,05 (m, 2H). MS m/2 431 Eksempel 73
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-fluorfenyl]-1,3-tia2ol-5-yl)metyl)sulfanyl]fenoksy}-eddiksyre
Eksempel 72 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen (73%) som gult skum; Sm.p. 45-46°C.
Anai Beregnet, for C20H18FNO3S2: C, 59,53; H, 4,50; N, 3,47; S, 15,89. Funnet: C, 59,67; H, 5,11; N, 3,38; S, 15,96.
MS m/2 404 (M+1)
Eksempel 74
etyl 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3,4-diklorfenyl]-1,3-tia2ol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksy}acetat
Mellomprodukt 50 og mellomprodukt 54 ble koblet som beskrevet for eksempel 67. Rå materialet ble kromatografert CH2CI2 (100%), hvilket gir tittelforbindelsen (49%) som en klar olje som stivnet ved henstand. 1 H-NMR (CDCI3) 81,25 (t, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H),7,90(d, 1H). Eksempel 75
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3,4-diklorfenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenoksy}-eddiksyre
Eksempel 74 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble utfelt fra eter, hvilket gir tittelforbindelsen (75%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p! 143°C.
Anal. Beregnet, for C2oHi7Cl2N03S2.0,2H20: C, 52,03; H, 3,75; N, 3,03; S, 13,89. Funnet: C, 52,00; H, 3,321; N, 2,96; S, 12,76.
Eksempel 76
etyl2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3,4-difluorfenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjacetat
Mellomprodukt 51 og mellomprodukt 54 ble koblet som beskrevet for eksempel 67. Rå materialet ble kromatografert heptan/EtOAc (8/2), hvilket gir tittelforbindelsen (79%) som et gult, fast stoff. 1 H-NMR (CDCI3) 51,05 (t, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,85-7,05 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
MS m/z 449
Eksempel 77
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3,4-difluorfenyl]-1,3-ti^^ eddiksyre
Eksempel 76 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gir tittelforbindelsen (77%) som gult fast stoff: Sm.p. 119°C.
MS m/z 422 (M+1)
Eksempel 78
etyl2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3,5-bis(tirfluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyI)-sulfanyl]fenoksy}acetat
Mellomprodukt 52 og mellomprodukt 54 ble koblet som beskrevet for eksempel 67. Rå materialet ble kromatografert cykloheksan/EtOAc (8/2), hvilket gir tittelforbindelsen (70%) som en klar olje som stivnet ved henstand. 1 H-NMR (CDCI3) 81,20 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,20 (s, 2H). Eksempel 79
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenoksy}eddiksyre
Eksempel 78 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble utfelt fra eter, hvilket gir tittelforbindelsen (89%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 178°C.
Anal. Beregnet, for C22H17F6NO3S2: C, 50,67; H, 3,29; N, 2,69; S, 12,30. Funnet: C, 50,88; H, 3,68; N, 2,64; S, 10,40.
Eksempel 80
etyl 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-^ sulfanyl]fenoksy}acetat
Mellomprodukt 53 og mellomprodukt 54 ble koblet som beskrevet for eksempel 67. Rå materialet ble kromatografert CH2CI2 (100%), hvilket gir tittelforbindelsen (50%) som en klar olje som stivnet ved henstand. 1 H-NMR (CDCI3) 81,20 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (m, 2H).
MS m/z 500 (M+1)
Eksempel 81
2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenoksy}eddiksyre
Eksempel 80 ble hydrolysert som beskrevet i generell prosedyre 3. Rå materialet ble utfeltfra eter, hvilket gir tittelforbindelsen (81%) som et gult skum: Sm.p. <50°C.
Anai Beregnet, for C21H17F4NO3S2: C, 53,50; H, 3,63; N, 2,97; S, 13,60. Funnet: C53.86; H, 3,63; N, 2,87; S, 13,82.
MS m/z 472 (M+1)
Eksempel 82
Etyl{4-t({2-[2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-1,3-tiazol-5-yl)metyl)sulfanyl]-2-metylfenoksy}acetat
Mellomprodukt 58 ble omsatt med mellomprodukt 25 som beskrevet i generell prosedyre 2, hvilket gir tittelforbindelsen som en gul olje. (100%) MS m/z 499 (M+1)
Eksempel 83
{4-[({2-[2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-1,3-tiazol-5-yl}metyl)surfanyl]-2-metylfenoksy}eddiksyre
Eksempel 82 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (9%)
MS m/z 471 (M+1)
1H NMR (CD30D) 8= 2,19 (s,CH3), 2,22 (s,CH3), 4,24 (s,CH2), 4,70 (s,CH2), 6,75 (d,1 Harom) 7,21 (m,2Harom), 7,65 (m,2Harom), 8,35 (t,1Harom)
Eksempel 84
5-[4-({4-metyl-2-[4-(tn1luormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenoksymetyl]-2H-tetrazol
Mellomprodukt 62 ble omsatt med dibutyltinoksyd og trimetylsilylazid som beskrevet i den generelle prosedyre, hvilket gir tittelforbindelsen (40,6%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 156°C.
Eksempel 85
5-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)benzyl]-2H-tetrazol
Mellomprodukt 63 ble omsatt med dibutyltinoksyd og trimetylsilylazid som beskrevet i den generelle prosedyre, hvilket gir tittelforbindelsen (73%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 208°C.
Eksempel 86
5-[4-({4-metyl-2-[4-(trifluorm^
Mellomprodukt 61 ble omsatt med dibutyltinoksyd og trimetylsilylazid som beskrevet i generell prosedyre #7, hvilket gir tittelforbindelsen (87%) som et hvitt, faststoff: Sm.p. 214°C.
Eksempel 87
5-[4-({4-metyl-2-[4-<trifluoimetyl)fe^
Mellomprodukt 64 ble omsatt med dibutyltinoksyd og trimetylsilylazid som beskrevet i generell prosedyre #7, hvilket gir tittelforbindelsen (80%) som et hvitt, faststoff: Sm.p. 177°C.
Eksempel 88
5-[2-metyI-4-({4-metyl-2-[4-(trifiuormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)benzyl]-2H-tetrazol
Mellomprodukt 65 ble omsatt med dibutyltinoksyd og trimetylsilylazid som beskrevet i generell prosedyre #7, hvilket gir tittelforbindelsen (44%) som et hvitt, faststoff: Sm.p. 165°C.
Eksempel 89
5-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}sulfanyl)benzyl]-2H-tetrazol
Mellomprodukt 62 ble omsatt med dibutyltinoksyd og trimetylsilylazid som beskrevet i generell prosedyre #7, hvilket gir tittelforbindelsen (5%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 248°C.
Bindingsforsøk:
Forbindelser ble testet for deres evne til å bindes til hPPARy hPPARoc, eller PPAR8 ved anvendelse av et Scintillasjons-Proksimitets-Forsøk (SPA). PPAR ligand bindende domene (LBD) ble uttrykt i E. co//som polyHis tagget fusjons-proteiner og renset. LBD ble deretter merket med biotin og immobilisert på streptavidin-modifiserte scintillasjons-proksimitets-kuler. Kulene ble deretter inkubert med en konstant mengde av det passende radioligand (<3>H-BRL 49653 for PPARy, 2-(4-(2-(2,3-ditritio-1-heptyl-3-(2,4-difiuorfeny!)ureido)etyl)fenoksy)-2-metylbutansyre (beskrevet i WO/008002) for hPPARaog GW 2433 (se Brun, P.J. et al. Chem. Biol. 1997, 4,909-918. For the structure and synthesis of this ligand) for PPAR6) og variable konsentrasjoner av testforbindelse og etter ekvilibrering ble radioaktiviteten bundet til kulene målt ved en scintillasjonsteIler. Mengden av ikke-spesifikk binding, som bedømt av kontroll brønner inneholdende 50 |iM av de tilsvarende umerket ligand, ble subtrahert fra hvert data punkt. For hver forbindelse testet, ble plott av ligandkonsentrasjon vs. CPM av radioligand bundet konstruert og tilsynelatende K, verdier ble beregnet fra ikke-lineær minste kvadrat tilpasning av dataene ved å anta enkel kompetitiv binding. Detaljene av dette forsøket er rapportert andre steder (se Blanchard, S. G. et. al. Development of a Scintillation Proximity Assay tor Peroxisome Prolliterator-Activated Receptpr gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998, 257t 112-119).
Tilsynelatende pKj verdier var >6,5 for alle syre Eksempler beskrevet ovenfor (pKj = -log av konsentrasjonen av testforbindelse nødvendig for å oppnå en tilsyne-latende Kj verdi i henhold til ligningen Kj = IC5o /1 + [L]/Kd, hvor IC5o = konsentra-sjonen av testforbindelse nødvendig for å hemme 50% av den spesifikke binding av radioliganden, [L] er konsentrasjonen av radioliganden anvendt og Ka er dissosiasjonskonstant for radioliganden ved reseptoren). Ester forløpere for karboksylsyrene (f.eks. Eksempel 61) hadde pKi's på mindre enn 6,5 men ofte var disse estere aktive i transiente transfeksjonsforsøk beskrevet nedenfor, antagelig fordi de hydrolyserte til aktive syrer under forsøkets betingelsene.
Transfeksjonsforsøk:
Forbindelser ble screenet for funksjonell potens i transient transfeksjons-forsøk i CV-1 celler for deres evne til å aktivere PPAR undertyper (trans-aktive rin gsforsøk). Et tidligere etablert kimært reseptorsystem ble anvendt for å muliggjøre sammenligning av relativ transkripsjonen aktivitet av reseptoren undertyper på samme målgen og for å forhindre endogen reseptor aktivering fra å gjøre tolkningen av resultatene kompliserte. Se, for eksempel Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Simth-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., En antidiabetisk tiazolidindion er en høy affinitet ligand for peroxisome proliferator-aktivert reseptor y (PPARy), J. Biol. Chem., 1995, 270,12953-6. Ligandbindingsdomener for murin og human PPARa, PPARy og PPAR8 ble hver kondensert til gjær transkripsjonsfaktor GAL4 DNA binding domene. CV-1 celler ble transient transfektert med ekspresjonsvektorer for de respektive PPAR chimera sammen med en reporter konstruksjon inneholdende fem kopier av GAL4 DNA bindingssete drivende ekspresjon av utskilt placental alkalisk fosfatase (SPAP) og p-galactosidase. Etter 16 timer, ble mediet skiftet til DME medium supplert med 10% defipidert føtalt kalveserum og testforbindelsen i passende konsentrasjon. Etter ytterligere 24 timer, ble celle ekstrakter fremstilt og analysert for alkalisk fosfatase og p-galactosidase aktivitet. Alkalisk fosfatase aktivitet ble korrigert for transfeksjons effektivitet ved anvendelse av p-galactosidase aktivitet som en indre standard (se for eksempel Kliewer, S. A., et. al. Cell83,813-819
(1995)). Rosiglitazon (BRL 49653) ble anvendt som en positiv kontroll i hPPARy forsøk. Den positive kontrollen i hPPARoc og hPPARS forsøk var 2-[4-(2-(3-(4-fluorfenyi)-1-heptylureido)etyl)-fenoksy]-2-metylpropionsyre, som kan fremstilles som beskrevet i Brun, Peter J., et. al. Syntese Issue 7,778-782 (1997) eller patent publikasjon WO 9736579.
Alle ovenfor angitte syre Eksempler viste minst 50% aktivering hPPARS i forhold til den positive kontrollen i konsentrasjoner av 10'<7> M eller mindre. Meste-parten av ovenfor syre Eksempler var minst 10-ganger selektive for hPPARS over hPPARa og hPPARy.
In vivo vurderinger:
In vivo forsøk ble utført i db/db mus som var omtrent 60 dager gamle. Dyr ble randomisert inn i konstituent eller forbindelse (n/gruppe) med administrering ved oral føring i 7 dager, og ved et volum på 5 ml/kg, b.i.d. Etter 7 dager av behandlingen ble dyrene bedøvet med isofluorangass og blodtappet ved hjerte-punktur for analyse av serumglukose, triglycerid, total og HDL kolesterol og ikke-forestrete frie fettsyre konsentrasjoner.
Forbindelsen i Eksempel 66 ble undersøkt i en Rhesus modell. En 6-måned dose eskalerende studie i fete rhesus aper økte HDLc med hver dose (0,1, 0,3,1 og 3 mg/kg bid i 28 dager). HDLc øket med mer enn 40% i hver ape ved 3 mg/kg dose. NMR analyse av lipoprotein partikkel preparat viste et skifte i LDLc preparat til færre og større LDLc partikler. Serum TG konsentrasjoner ble redusert med ble mer enn 30% i hver ape. Fastende insulin ble redusert med mer enn 20% i hver ape. Serum fibrinogen konsentrasjoner ble redusert med 10-20%, med topp aktivitet observert ved dosene på 0,3 og 1 mg/kg.

Claims (29)

1. Forbindelse med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav; karakterisertvedat X representerer en COOH (eller en hydrolyserbar ester derav), XI er NH, NCH3,0, S, en binding (dvs. er fraværende), CH2 eller CH hvor den stiplede linjen indikerer at når X<1> er CH er den viste binding en dobbelt-binding; X<2> representerer O, S; R<1> og R2 representerer uavhengig H, CH3, OCH3 eller halogen, n er 1 eller 2. en av Y og Z er N og andre er S eller O; y representerer 1 eller 2; hver R<3> representerer uavhengig CF3 eller halogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at X er COOH.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at X1 representerer O, S eller er fraværende.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at X1 representerer O.
5. Forbindelse ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at X2 representerer S.
6. Forbindelse ifølge kravne 1-5, karakterisert ved at R<1> er CH3.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at R<2>erH.
8. Forbindelse ifølge kravene 1-7, karakterisert ved atZ representerer N.
9. Forbindelse ifølge kravene 1-8, karakterisert ved at Y representerer S.
10. Forbindelse ifølge kravene 1-9, karakterisert ved atn representerer 1.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at y er 2.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at én av R<3 >substituentene er halogen.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at én av R<3 >subsitutentene er halogen og den andre er CF3.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved aty representerer 1.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R<3> substituenten er i para-stilling.
16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved atR<3>erCF3.
17. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: 2- [2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluoim^ fenoksy]eddiksyre 3- [2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-{trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}m propansyre 3-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluorrnetyl)fenyl]-1,3-o propansyre 2-{4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenyl}-eddiksyre 2- [2-metyl-4-({4-metyl-2-t4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)-fenoksyjeddiksyre 3- [4-({4-metyl-2-[4-(triftuormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fenyl]propansyre (E)-3-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-{trifluormetyl)fenyl]-1>3-oksazol-5-yl}metoksy)-fenyl]-2-propensyre metyl3-[4-({4-metyl-2-[4-(tirfluoi7netyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)fen propanoat 2-{4-[({4-metyl-2-[4-(trifluomietyl)fenyl]-1,3-tia^ol-5-yl}metyl)sulfanyl]fe eddiksyre 2-({4-[({4-metyl-2-[4-{trifluoirnetyl)fenyl]-1,3-oksa^ol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenyl}-sulfanyl)eddiksyre 2-[metyl-4-({4-metyl-2-[4-(trifluorrnetyljfenyl]-1 .S-tiazol-S-ylJmetoksyJanilinoJ-eddiksyre 2-{3-klor-4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1l3-oksazol-5-yl}metyl)sulfanyl]- fenyl}eddiksyre 2-[2-klor-4-({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)-fenoksyjeddiksyre 2-[3-klor-4-({4-metyl-2-[4-(tirfluormetyl)fenyl]-1f3-tiazol-5-yl}metoksy)fenyl]-eddiksyre 2-{4-[{{4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1l3-oksazol-5-yl}metyl)sulfø^ fenoksyjeddiksyre (E)-3-[4-({4-metyl-2-[4-{trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazol-5-yl}metoksy)fenyl]-2-propensyre 2-[4-({4-metyl-2-[4-{trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksazot-5-yl}metoksy)fenoksy]-eddiksyre 2-[3-fluor-4-({4-metyl-2-[4-{trifluorme eddiksyre metyl 2-[3-klor-4-({4-metyl-2-[4-(triflu^ fenyl]acetat 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-t4-bromfenyl)-1,3-tiazol-5-yl)metyl)sulfanyl]fénoksy}-eddiksyre etyl 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-bromfenyl]-1)3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksy}acetat 2-{2-metyl-4-[{{4-metyl-2-[4-klorfenyl]-1,3-tia^ol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenoksy}-eddiksyre etyl2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-klorfenyl]-1f3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjacetat 2-{2-metyl-4-[{{4-metyl-2-[4-fluorfenyl]-1l3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenoksy}-eddiksyre etyl 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-fluorfenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjacetat 2-{2-metyl-4-[{{4-metyl-2-[3,4-difluofrenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksy}eddiksyre etyl 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3l4-difluofrenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjacetat 2-{2-metyl-4-[{{4-metyl-2-[3,4-diklorfenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjeddiksyre etyl2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3,4-ditø^^ fenoksyjacetat 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenoksy}eddiksyre etyl2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3,5-bis{trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenoksy}acetat etyl2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}-metyl)sulfanyl]fenoksy}acetat.
18. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt f ra: 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-{trifluorme fenoksyjeddiksyre 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-oksa2ol-5-yl}m fenoksyjeddiksyre metyl 2-{4-[({4-metyl-2-[4-{trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]-fenoksyjacetat 2-{4-[({4-metyl-2-[4-(trifluoiiTietyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenoksy^ eddiksyre (E)-3-[2-metyl-4-({4-metyl-2-[4-{trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metoksy)-fenyl]-2-propensyre 2-{3-klor-4-[{{4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenyl}-eddiksyre 2-{2-metyl-4-[({4-metyl-2-[3-fluor-4-(trifluoiTnetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)-sulfanyl]fenoksy}eddiksyre
19. Forbindelse, karakterisert ved at den er 2-{2-metyl-4[{{4-metyl-2[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenoksy}eddiksyre.
20. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse av hvilken som helst av kravene 1-19.
21. Farmasøytisk preparat ifølge krav 20, karakterisert ved at det videre omfatter et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
22. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -19, karakterisert ved at den er for anvendelse i terapi.
23. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -19, for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av en hPPAR5 mediert sykdom eller tilstand.
24. Anvendelse ifølge krav 23 hvor hPPAR8 medierte sykdom eller tilstand er dyslipidemia, syndrom X, hjertesvikt, hypercholesteremia, kardiovaskulær sykdom, Type 2 diabetes mellitus, Type 1 diabetes, insulinresistens hyperlipidemi, fedme, anoreksi bulimi og anoreksi nervosa.
25. Anvendelse av en hPPAR-delta-agonist ifølge kravene 1 -19 for fremstilling av et medikament for redusering av triglycerider hos en pasient med behov for dette.
26. Anvendelse av hPPAR-delta-agonist ifølge kravene 1-19 for fremstilling av et medikament for behandling av Type 2 diabetes, redusering av insulinresistens eller redusering av blodtrykk i en pasient med behov for dette.
27. Anvendelse av en hPPAR delta agonist ifølge kravene 1-19 for fremstilling av et medikament for redusering av fibrogennivåer hos en pasient med behov for dette.
28. Anvendelse av en hPPAR delta agonist ifølge kravene -19 for fremstilling av et medikament for redusering av LDLc hos en pasient med behov for dette.
29. Anvendelse av en hPPAR delta agonist ifølge kravene 1 -19 for fremstilling av et medikament for å skifte LDL partikkelstørrelsen fra små tette til normalt tette LDL hos en pasient med behov for dette.
NO20016078A 1999-06-25 2001-12-13 Tiazol- og oksazolderivater, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat. NO321872B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9914977.5A GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-06-25 Chemical compounds
PCT/EP2000/005720 WO2001000603A1 (en) 1999-06-25 2000-06-22 Thiazole and oxazole derivatives and their pharmaceutical use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20016078L NO20016078L (no) 2001-12-13
NO20016078D0 NO20016078D0 (no) 2001-12-13
NO321872B1 true NO321872B1 (no) 2006-07-17

Family

ID=10856125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20016078A NO321872B1 (no) 1999-06-25 2001-12-13 Tiazol- og oksazolderivater, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat.

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6710063B1 (no)
EP (1) EP1189895B8 (no)
JP (2) JP3490704B2 (no)
KR (1) KR100668026B1 (no)
CN (1) CN1164579C (no)
AR (1) AR035320A1 (no)
AT (1) ATE297384T1 (no)
AU (1) AU765347B2 (no)
BR (1) BR0011891A (no)
CA (1) CA2377126C (no)
CO (1) CO5180622A1 (no)
CZ (1) CZ300654B6 (no)
DE (1) DE60020701T2 (no)
ES (1) ES2243276T3 (no)
GB (1) GB9914977D0 (no)
HK (1) HK1042897B (no)
HU (1) HUP0201858A3 (no)
IL (2) IL146634A0 (no)
MX (1) MXPA01013244A (no)
MY (1) MY120090A (no)
NO (1) NO321872B1 (no)
NZ (1) NZ515676A (no)
PE (1) PE20010406A1 (no)
PL (1) PL353135A1 (no)
PT (1) PT1189895E (no)
TR (1) TR200103612T2 (no)
TW (1) TWI256389B (no)
WO (1) WO2001000603A1 (no)
ZA (1) ZA200109804B (no)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0024361D0 (en) * 2000-10-05 2000-11-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0024362D0 (en) * 2000-10-05 2000-11-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
UA82048C2 (uk) 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
EP1345916A1 (en) 2000-12-20 2003-09-24 Glaxo Group Limited Substituted oxazoles and thiazoles as hppar alpha agonists
US7105551B2 (en) 2000-12-20 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
US20040072838A1 (en) 2000-12-20 2004-04-15 Pierette Banker Thiazole and oxazole derivatives as activators of human peroxisome proliferator activated receptors
GB0031107D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031109D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
GB0031103D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
CN100509058C (zh) 2001-01-26 2009-07-08 先灵公司 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药以及对于血管适应症的治疗
US7417039B2 (en) 2001-01-26 2008-08-26 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
AU2002243778A1 (en) * 2001-02-02 2002-09-19 Smithkline Beecham Corporation Treatment of ppar mediated diseases
EP1371650A4 (en) * 2001-03-23 2005-05-04 Nippon Chemiphar Co ACTIVATED RECEPTOR ACTIVATOR BY PEROXYSOME PROLIFIERS
US20030077298A1 (en) * 2001-04-13 2003-04-24 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Activators and ligands of PPAR-beta/delta for the treatment of skin conditions
PT1392295E (pt) * 2001-05-15 2006-09-29 Hoffmann La Roche Derivados de oxazole substituidos por acidos carboxilicos para serem utilizados como activadores de rapp alfa e gama no tratamento de diabetes
GB0113231D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2452246A1 (en) 2001-07-17 2003-01-30 Teijin Limited Method of screening substance by measuring ppar .delta. activating effect and agent
US6869967B2 (en) 2001-07-30 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) active vinyl carboxylic acid derivatives
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
EP1424330B1 (en) * 2001-08-10 2011-09-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator for peroxisome proliferator-responsive receptor delta
IL160845A0 (en) 2001-09-14 2004-08-31 Tularik Inc Linked biaryl compounds
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7132415B2 (en) 2001-09-21 2006-11-07 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
US7220877B2 (en) 2001-10-17 2007-05-22 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
WO2003072102A1 (en) 2002-02-25 2003-09-04 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
WO2003072100A1 (en) * 2002-02-25 2003-09-04 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
WO2003074504A2 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Process and intermediates for preparing phenylthiomethyl-thiazoles or oxazoles
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
US6833380B2 (en) * 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6867224B2 (en) 2002-03-07 2005-03-15 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US20030207924A1 (en) * 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US6716842B2 (en) * 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
KR100474202B1 (ko) * 2002-05-04 2005-03-08 강헌중 티아졸 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체
US20060148858A1 (en) * 2002-05-24 2006-07-06 Tsuyoshi Maekawa 1, 2-Azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
ES2291688T3 (es) * 2002-07-03 2008-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de oxazol y su empleo como sensibilizadores a la insulina.
CA2490972C (en) 2002-07-09 2012-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
PL375779A1 (en) * 2002-08-30 2005-12-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargamma agonists
PL375700A1 (en) 2002-09-05 2005-12-12 Novo Nordisk A/S Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their therapeutical use
WO2004024705A1 (ja) * 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
JP2004123732A (ja) * 2002-09-10 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環化合物
DE60309719T2 (de) 2002-09-12 2007-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag N-substituierte-1h-indol-5-propansäure verbindungen als ppar-agonisten zur behandlung von diabetis
US7162262B2 (en) 2002-09-23 2007-01-09 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) Methods, systems and computer program products for requesting received power levels based on received block error rates utilizing an anti-windup and/or emergency procedure
US20050080115A1 (en) 2002-10-28 2005-04-14 Lone Jeppesen Novel compounds, their preparation and use
PL376704A1 (pl) 2002-10-28 2006-01-09 Novo Nordisk A/S Nowe związki przydatne w leczeniu chorób, w których pośredniczy PPAR
ATE472526T1 (de) 2002-10-28 2010-07-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen und deren verwendung als ppar- modulatoren
US7129268B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Novo Nordisk A/S Peroxisome proliferator activated receptor-active arylene acetic acid derivatives
CA2504878A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
EP1559422B1 (en) * 2002-11-08 2014-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
EP1567523B1 (en) 2002-11-25 2008-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Indolyl derivatives
US7816385B2 (en) 2002-12-20 2010-10-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use
WO2004063155A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Fused heterocyclic derivatives as ppar modulators
US7148246B2 (en) * 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308354A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkylderivate mit biosteren Carbonsäure-Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5137228B2 (ja) 2003-03-07 2013-02-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009501A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
JP2006519869A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6987118B2 (en) * 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
CA2539403C (en) 2003-09-19 2013-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
CA2539446C (en) 2003-09-19 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
CA2539554A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylacetic acid derivative, process for producing the same, and use
JP4922615B2 (ja) 2003-11-26 2012-04-25 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
WO2005060958A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Kalypsys, Inc. (5- (2-phenyl)-thiazol-5-ylmethoxy)-indol-1-yl) -acetic acid derivatives and related compounds as modulators of the human ppar-delta receptor for the treatment of metabolic disorders such as type 2 diabetes
CA2551610A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
EP1698624B1 (en) 2003-12-26 2012-06-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
US7816367B2 (en) * 2004-02-27 2010-10-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
NZ549823A (en) * 2004-04-01 2009-12-24 Aventis Pharma Inc 1,3,4-oxadiazol-2-ones as PPAR delta modulators
BRPI0509540A (pt) * 2004-04-01 2007-09-18 Aventis Pharma Inc uso de agonistas do receptor delta ativado pelo proliferador de peroxissoma para o tratamento de ms e outras doenças desmielinizantes
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CN100516065C (zh) 2004-04-01 2009-07-22 安万特药物公司 1,3,4-二唑-2-酮作为PPAR-δ调节剂
ATE486055T1 (de) 2004-05-05 2010-11-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen, ihre herstellung und verwendung
WO2005105736A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Novo Nordisk A/S Novel compounds, their preparation and use
PE20060315A1 (es) * 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
ZA200610650B (en) * 2004-05-25 2009-04-29 Metabolex Inc Substituted triazoles as modulators of PPAR and methods of their preparation
WO2005115384A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
JP2007269630A (ja) * 2004-06-23 2007-10-18 Toudai Tlo Ltd インスリン分泌促進剤
MY147518A (en) 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JP2008517902A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 ホンジュン カン アルキルアリルサルファイド誘導体の製造方法及び新規なサルファイド化合物
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
WO2006057448A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited アリールアルカン酸誘導体
CN101146783B (zh) * 2004-12-31 2011-02-02 财团法人首尔大学校产学协力财团 含有有机硒的化合物及其应用
WO2006071103A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Heonjoong Kang Organoselenium containing compounds and their use
FR2880886B1 (fr) * 2005-01-14 2007-04-06 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de l'acide 6-phenylhex-5-enoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
BRPI0606232A2 (pt) * 2005-02-25 2009-06-09 Kang Heonjoong derivados de tiazole como os ligantes delta ppar e seus processos de produção
WO2006121223A1 (en) * 2005-05-07 2006-11-16 Heon Joong Kang Process for preparing ligands of ppardelta and the intermediate compounds for preparing the same
US7465804B2 (en) * 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
WO2006126541A1 (ja) * 2005-05-27 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. ビタミンｋ類含有医薬組成物
JPWO2006126514A1 (ja) 2005-05-27 2008-12-25 塩野義製薬株式会社 イソキサゾール骨格を有するアリール酢酸誘導体
KR101333101B1 (ko) 2005-06-30 2013-11-26 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 Ｐｐａｒ-델타 활성제로서의 페녹시 아세트산
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
US7582803B2 (en) 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
AU2006299091A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
KR20080048520A (ko) * 2005-09-29 2008-06-02 사노피-아벤티스 페닐 그룹을 갖는, 페닐- 및 피리딜-1,2,4-옥사디아졸론유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도
AU2006327003B2 (en) 2005-12-22 2011-10-06 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
CN101400663A (zh) * 2006-01-10 2009-04-01 史密丝克莱恩比彻姆公司 {2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}-乙酸的多晶型
CN101007790B (zh) * 2006-01-27 2011-03-30 北京摩力克科技有限公司 草氨酸衍生物、其制备方法和医药用途
EP1984360B1 (en) * 2006-02-03 2014-01-15 Eli Lilly & Company Compounds and methods for modulating FX-receptors
JP2009132620A (ja) * 2006-03-07 2009-06-18 Astellas Pharma Inc フェニルチアゾール誘導体
JP2009529512A (ja) 2006-03-09 2009-08-20 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規な化合物、それらの製造法、及び使用法
WO2007106469A2 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
PE20080188A1 (es) 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
EP2014652B1 (en) * 2006-04-18 2014-08-06 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor
US20100197950A1 (en) * 2006-06-08 2010-08-05 Kaare Gyberg Rasmussen Process for preparing phenoxy acetic acid derivatives
US20080004281A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Kalypsys, Inc. Methods for the modulation of crp by the selective modulation of ppar delta
JPWO2008016175A1 (ja) * 2006-08-03 2009-12-24 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤
AU2007292816B2 (en) 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
JP5864077B2 (ja) 2006-09-08 2016-02-17 ロード アイランド ホスピタル アルコール誘発性肝疾患の治療、予防および回復
EP2061442B1 (en) 2006-09-08 2016-08-31 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease
AU2007326114B2 (en) 2006-12-02 2011-08-25 Seoul National University Industry Foundation Aryl compounds as PPAR ligands and their use
AU2007341981A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 The Salk Institute For Biological Studies Methods for enhancing exercise performance
EP2104666A4 (en) 2007-01-08 2011-05-25 Seoul Nat Univ Ind Foundation THIAZOL COMPOUND (AS PPAR DELTA LIGAND), AND PHARMACEUTICAL, COSMETIC AND HEALTHY FOOD THEREOF
US8394841B2 (en) * 2007-02-22 2013-03-12 Irm Llc Compounds and methods for modulating G protein-coupled receptors
AU2008241490B2 (en) 2007-04-16 2011-07-21 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid GPR40 modulators
WO2008154023A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Cerenis Therapeutics S.A. Novel uses of ppar delta agonists
GB0712653D0 (en) 2007-06-28 2007-08-08 Syngenta Ltd Novel herbicides
GB0717082D0 (en) 2007-09-03 2007-10-10 Syngenta Ltd Novel herbicides
AU2008311355B2 (en) 2007-10-10 2012-01-19 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
AU2008338963A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Sri International PPAR-delta ligands and methods of their use
JP2011515341A (ja) 2008-03-06 2011-05-19 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用な立体配座的に制限されたカルボン酸誘導体
CN102083810B (zh) 2008-04-15 2014-10-29 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂
CN101643451B (zh) 2008-08-07 2013-03-06 浙江海正药业股份有限公司 过氧化物酶增殖物激活受体亚型δ类激动剂化合物及其制备方法
MX2011003917A (es) * 2008-10-15 2011-05-31 Amgen Inc Moduladores de grp40 espirociclicos.
CA2740874C (en) 2008-10-17 2018-02-27 Metabolex, Inc. Use of ppar.gamma.agonists to reduce small dense ldl particles
WO2011105643A1 (ko) * 2010-02-25 2011-09-01 서울대학교산학협력단 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 리간드 셀레나졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들 화합물의 용도
CN102285933B (zh) * 2010-06-18 2016-03-09 浙江海正药业股份有限公司 一种对亚型过氧化物酶增殖物激活受体具有激动作用的化合物、其制备方法和应用
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
KR101898610B1 (ko) * 2010-08-31 2018-09-14 서울대학교산학협력단 ＰＰＡＲδ 활성물질의 태자 재프로그래밍 용도
WO2014152809A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 The University Of Toledo Analogs of pparo and 20-oh-pge2, and methods of using the same
US10181018B2 (en) * 2013-03-14 2019-01-15 The University Of Toledo Analogs of proxisome proliferator activated receptor (PPAR) agonists and methods of using the same
ES2811087T3 (es) 2013-09-09 2021-03-10 Vtv Therapeutics Llc Uso de agonistas de PPAR-delta para tratar la atrofia muscular
JP7397491B2 (ja) * 2018-10-23 2023-12-13 国立研究開発法人科学技術振興機構 ＰＰＡＲδ活性化剤
US11634387B2 (en) 2019-09-26 2023-04-25 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
WO2022189856A1 (en) * 2021-03-08 2022-09-15 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS644688A (en) * 1987-06-26 1989-01-09 Tokuyama Soda Kk Photochromic composition
JPH0793082B2 (ja) * 1987-09-07 1995-10-09 株式会社明電舎 真空インタラプタの化成方法
JP2551151B2 (ja) * 1989-06-22 1996-11-06 神鋼電機株式会社 潜熱回収方式の給湯装置における放熱装置
JP3039009B2 (ja) * 1991-06-25 2000-05-08 ソニー株式会社 固体撮像素子の駆動装置
TW268952B (no) 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5591862A (en) * 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
JP3466273B2 (ja) 1993-06-11 2003-11-10 武田薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬
JP3836521B2 (ja) 1994-08-10 2006-10-25 武田薬品工業株式会社 ２，４−チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
JP3880108B2 (ja) 1994-11-02 2007-02-14 武田薬品工業株式会社 ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
JP2850809B2 (ja) 1994-11-02 1999-01-27 武田薬品工業株式会社 ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
JPH08325250A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規置換フェノール誘導体
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US5847008A (en) 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
JP3215048B2 (ja) 1996-04-03 2001-10-02 日本たばこ産業株式会社 プロピオン酸誘導体及びその用途
KR20000068151A (ko) * 1996-08-19 2000-11-25 미즈노 마사루 프로피온산 유도체 및 그의 용도
DE69840510D1 (de) * 1997-07-24 2009-03-12 Astellas Pharma Inc Medizinische zusammensetzungen mit cholesterin erniedrigender wirkung
DE69941777D1 (de) 1998-03-10 2010-01-21 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
KR102220553B1 (ko) * 2015-03-10 2021-02-26 한국전자통신연구원 표시 패널 및 그것을 포함하는 표시 장치

Also Published As

Publication number Publication date
CZ300654B6 (cs) 2009-07-08
HK1042897B (zh) 2005-12-02
KR20020015358A (ko) 2002-02-27
US6710063B1 (en) 2004-03-23
CO5180622A1 (es) 2002-07-30
NO20016078L (no) 2001-12-13
WO2001000603A1 (en) 2001-01-04
KR100668026B1 (ko) 2007-02-28
IL146634A0 (en) 2002-07-25
DE60020701D1 (de) 2005-07-14
EP1189895A1 (en) 2002-03-27
JP2003313141A (ja) 2003-11-06
JP3490704B2 (ja) 2004-01-26
JP2003503399A (ja) 2003-01-28
CZ20014664A3 (cs) 2002-03-13
CN1358179A (zh) 2002-07-10
US20030203947A1 (en) 2003-10-30
GB9914977D0 (en) 1999-08-25
ZA200109804B (en) 2003-02-28
NZ515676A (en) 2004-05-28
US6723740B2 (en) 2004-04-20
AU765347B2 (en) 2003-09-18
NO20016078D0 (no) 2001-12-13
ATE297384T1 (de) 2005-06-15
EP1189895B1 (en) 2005-06-08
CN1164579C (zh) 2004-09-01
TWI256389B (en) 2006-06-11
TR200103612T2 (tr) 2002-05-21
PL353135A1 (en) 2003-10-20
HUP0201858A3 (en) 2004-12-28
AU5817100A (en) 2001-01-31
MXPA01013244A (es) 2002-07-02
PT1189895E (pt) 2005-10-31
HUP0201858A2 (en) 2002-09-28
AR035320A1 (es) 2004-05-12
PE20010406A1 (es) 2001-04-10
HK1042897A1 (en) 2002-08-30
ES2243276T3 (es) 2005-12-01
DE60020701T2 (de) 2006-05-04
CA2377126A1 (en) 2001-01-04
CA2377126C (en) 2009-01-27
IL146634A (en) 2007-10-31
EP1189895B8 (en) 2005-11-09
MY120090A (en) 2005-08-30
BR0011891A (pt) 2002-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321872B1 (no) Tiazol- og oksazolderivater, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat.
CZ20031737A3 (cs) Thiazolové deriváty
NO323135B1 (no) Substituerte oksazol- og tiazol-derivater som hPPAR-alfa-aktivatorer, en farmasoytisk blanding omfattende disse og deres anvendelse for fremstilling av et medikament
AU2002246713A1 (en) Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
US20040102493A1 (en) Thia-and oxazoles and their use as ppars activators
JP2005528348A (ja) Ｐｐａｒ活性を変調するチアゾールおよびオキサゾール誘導体
US7091225B2 (en) Substituted oxazoles and thiazoles as hPPAR alpha agonists
WO2004000785A2 (en) Phenyloxyalkanonic acid derivatives as hppar activators
US7439259B2 (en) Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
US7141591B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as hPPAR alpha agonists
AU2002220902A1 (en) 1, 2, 4-oxadiazole derivatives as hPPAR alpha agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees