KR100706735B1

KR100706735B1 - ｈＰＰＡＲ 알파 활성제로서 치환된 옥사졸 및 티아졸유도체

Info

Publication number: KR100706735B1
Application number: KR1020027007081A
Authority: KR
Inventors: 마이클 로렌스 시에라
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 2000-11-30
Publication date: 2007-04-13
Also published as: JP3884290B2; KR20020058073A; ES2219423T3; US6518290B1; AU2003001A; MXPA02005456A; ATE265442T1; TR200201473T2; DE60010333T2; EP1244642A1; PL356772A1; DE60010333D1; CO5251452A1; GC0000215A; CN1184215C; HUP0203532A3; IL149582A0; BR0016067A; PT1244642E; DK1244642T3

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 가수분해가능한 에스테르에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

X₁은 O 또는 S를 나타내고, R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 할로겐, -CH₃ 및 -OCH₃를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내고, X₂는 NH, NCH₃ 또는 O를 나타내고, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 다른 하나는 O 또는 S이고, R³은 페닐 또는 피리딜(여기서, N은 2 또는 3 위치에 있음)을 나타내고, 임의로 1 개 이상의 할로겐, NO₂, NH₂, CF₃, OCF₃, OC_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 치환되나, 단 R₃이 피리딜일 때 N은 치환되지 않으며, R⁴는 CF₃ 또는 CH₃를 나타낸다.

hPPAR 알파 작용제, 치환된 옥사졸 및 티아졸 유도체, hPPAR 알파 매개 질환 또는 질병

Description

ｈＰＰＡＲ 알파 활성제로서 치환된 옥사졸 및 티아졸 유도체 {Substituted Oxazoles and Thiazoles Derivatives as hPPAR Alpha Activators}

본 발명은 신규한 특정 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체의 알파 아형 ("hPPAR 알파")을 활성화시키는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이 화합물을 제조하는 방법 및 PPAR 알파 매개 질환 또는 질병의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.

몇몇의 의존성 위험 인자들은 심장 혈관 질환과 연관되어 있다. 이들로는 고혈압, 증가된 피브리노겐 수치, 높은 트리글리세리드 수치, 상승된 LDL 콜레스테롤 수치, 상승된 총 콜레스테롤 수치 및 낮은 HDL 콜레스테롤 수치를 들 수 있다. HMG CoA 환원효소 억제제("스타틴")은 높은 LDL-c 수치를 특징으로 하는 질환을 치료하는 데 유용하다. LDL-c를 저하시키는 것이 특정 환자, 특히 정상 LDL-c 수치를 갖는 환자의 심장 혈관 질환에 대한 위험을 감소시키는 데 충분하지 않은 것으로 나타났다. 이러한 개체군(population pool)은 낮은 HDL-c의 의존성 위험 인자에 의해 확인된다. 낮은 HDL-c 수치와 연관된 심장 혈관 질환에 대한 위험의 증가는 약물 요법에 의해 아직 성공적으로 접근되지 않았다(즉, 현재 시장에는 HDL-c를 > 40% 상승시키는 데 유용한 약물이 없다). [Bisgaier, C.L.; Pape, M.E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70].

X 증후군(대사성 증후군을 포함함)은 고인슐린혈증, 비만증, 상승된 트리글리세리드 수치, 요산, 피브리노겐, 저농도 LDL-c 입자 및 플라스미노겐 활성제 억제제 1(PAI-1) 및 감소된 수치의 HDL-c를 포함하는 이상 증상들의 집합으로서 대략적으로 정의된다.

NIDDM은 변칙적인 글루코스 생성을 유발시키고, 골격근에 의한 글루코스 흡수 감소를 유발시키는 인슐린 내성으로 기재되어 있다. 이러한 인자들은 결과적으로 글루코스 내성(IGT)의 손상 및 고인슐린혈증을 일으킨다.

퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR)은 리간드를 활성화시키는 유전자 발현 인자의 스테로이드/레티노이드 수용체 거대족에 속하는 희귀 수용체이다. 예를 들어, 문헌 [Wilson, T.M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol. 1, pp 235-241]을 참고한다.

3 가지의 포유류 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체는 분리되어, PPAR-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타(또한 NUC1 또는 PPAR-베타로서 공지됨)로 명명되고 있다. 이 PPAR들은 PPAR 반응 원소 (PPRE)로 명명되는 DNA 서열 원소에 결합함으로써 타겟 유전자의 발현을 조절한다. 최근까지 PPRE는 지질 대사 조절 단백질을 코딩하는 다수의 유전자들의 인핸서(enhancer)로 확인되었는데, 이는 PPAR이 지방분해성 신호화 캐스캐이드 및 지질 항상성에 있어서 중추 역할하는 것을 시사한다(H. Keller and W. Wahli, Trends Endoodn. Met 291-296, 4 (1993)).

1종 이상의 PPAR로 활성화시키거나 그렇지 않은 경우 상호작용하는 특정 화합물들은 동물 모델에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수치를 조절하는 것으로 유 추되어 왔다. 문헌 [미국 특허 제5,847,008호 (도에버(Doebber) 등), 동 제5,859,051호 (아담스(Adams) 등) 및 PCT 국제 공개 WO97/28149호 (레이보위쯔(Leibowitz) 등) 및 동 제99/04815호 (시모가와(Shimokawa) 등)]을 참조한다.

피브레이트(fibrate)는 혈청 트리글리세리드를 20 내지 50% 저하시키고, LDL-c을 10 내지 15% 저하시키고, 아테롬성 저농도로부터 정상 농도의 LDL-c로 LDL 입자 크기를 이동시키고, HDL-c를 10 내지 15% 증가시킬 수 있는 약물들의 일종이다. 실험 증거들은, 혈청 지질에 대한 피브레이트의 효과가 PPAR 알파의 활성화를 통하여 매개된다는 것을 나타낸다. 문헌 [B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1), (1997)]을 참조한다. PPAR 알파의 활성화는 간에서 지방산 분해를 증가시키고, 드노보(de-novo) 지방산 합성을 감소시키는 효소의 전사를 야기시켜 트리글리세리드 합성 및 VLDL-c 생성/분비를 감소시킨다. 또한, PPAR 알파 활성화는 apoC-III의 생성을 감소시킨다. LPL 활성의 억제제인 apoC-III의 환원은 VLDL-c의 제거를 증가시킨다. 문헌 [J. Auwerx et al., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124(Suppl), (1996)] 참조. PPAR 알파 리간드는 지질혈증이상 및 심장 혈관 질환의 치료에 유용할 수 있다. 문헌 [Fruchart, J.C., Duriez, P., and Staels, B., Curr. Opin. Lipidol. (1999), Vol 10, pp 245-257]를 참조한다.

본 발명의 제1 측면에 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 가수분해가능한 에스테르를 제공한다.

상기 식에서,

X₁은 O 또는 S를 나타내고,

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 할로겐, -CH₃ 및 -OCH₃를 나타내고,

n은 1 또는 2를 나타내고,

X₂는 NH, NCH₃ 또는 O를 나타내고,

Y 및 Z 중 하나는 N이고, 다른 하나는 O 또는 S이고,

R³은 페닐 또는 피리딜(여기서, N은 2 또는 3 위치에 있음)을 나타내고, 임의로 1 개 이상의 할로겐, NO₂, NH₂, CF₃, OCF₃, OC_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 치환되나, 단 R³이 피리딜일 때, N은 치환되지 않으며,

R⁴는 CF₃ 또는 CH₃를 나타낸다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는, 인간 PPAR 알파 ("hPPAR 알파") 매개 질환 또는 질병의 예방 또는 치료 방법을 기술한다. hPPAR 알파 매개 질환 또는 질병은 연관된 당뇨병성 지질혈증이상 및 혼합된 지질혈증이상을 포함하는 지질혈증이상, X 증후군 (본 명세서에서 정의된 바와 같이 대사성 증후군을 포함함), 심부전, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 동맥경화증 및 고중성지방혈증을 포함하는 심혈관 질환, 타입 II 진성 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 고지질혈증, 및 비만증, 신경성 대식증 및 신경성 식욕 부진과 같은 질환을 앓고 있는 환자의 식욕 및 음식 섭취의 조절을 포함한다. 다른 질환 또는 질병은 염증을 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물들은 죽상경화증, 동맥경화증, 고중성지방혈증 및 혼합된 지질혈증이상을 포함하는 심혈관 질환 및 질병의 치료 및 예방에 유용하다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 바람직하게는 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료, 특히 인간의 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 hPPAR 알파 매개 질환 또는 질병을 치료하는 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는 hPPAR 알파 매개 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

본원 명세서에서 사용된 "본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 가수분해가능한 에스테르를 의미 한다.

가수분해가능한 에스테르가 본 발명의 범위에 포함되며, 이러한 에스테르들이 유용한 화합물이지만, 실질적으로는 활성 화합물인 에스테르가 가수분해되어 산이 됨을 자료들이 제시하고 있기 때문에, 산이 바람직하다. 가수분해되는 에스테르는 분석 조건 또는 생체내에서 쉽게 카르복실산을 제조할 수 있다. 일반적으로, 카르복실산은 결합 및 일시적인 트랜스팩션 분석 모두에서 활성이지만, 아마도 가수분해로 인하여 에스테르는 통상적으로 잘 결합하지 않으며, 일시적인 트랜스팩션 분석에 활성이다. 바람직한 가수분해가능한 에스테르는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 C_1-6 알킬 에스테르이다. 메틸 또는 에틸 에스테르가 보다 바람직하다.

바람직하게는, X₁이 O를 나타낸다.

바람직하게는, R¹ 및 R² 중 하나가 H를 나타내고, 보다 바람직하게는 R¹ 및 R²가 둘다 H를 나타낸다.

바람직하게는, n이 1를 나타낸다.

바람직하게는, X₂가 NH를 나타낸다.

바람직하게는, Z가 N을 나타낸다.

바람직하게는, Y가 S를 나타낸다.

바람직하게는, R³이 임의로 치환된 페닐이다. 바람직하게는, R³이 단일 또는 이치환된 화합물이다. 바람직하게는, R³이 2 위치에 N이 존재하는 피리딜이다. R³이 파라 위치에서 단일치환되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 페닐이다. 바람직한 치환기는 CF₃이다.

바람직하게는, R⁴가 CH₃를 나타낸다.

각 변수에 대한 바람직한 기들은 일반적으로 각 변수와는 별도로 상기에 열거되어 있으나, 본 발명의 바람직한 화합물은 각 변수에 대하여 바람직한 기, 보다 바람직한 기 또는 가장 바람직한 기로부터 선택되는 화학식 I의 몇 개 또는 각각의 변수를 포함한다. 그러므로, 본 발명은 바람직한 기, 보다 바람직한 기 및 가장 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것임을 의미한다.

바람직하게는, 화학식 I의 화합물이 hPPAR 알파 작용제이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 "작용제" 또는 "활성화시킨 화합물" 또는 "활성제" 등은 하기 기재된 결합 분석에서 관련 PPAR, 예를 들어 hPPAR 알파에 대하여 적어도 6.0 이상의 pKi를 갖고, 하기 기재된 트랜스펙션 분석에서 10^-5 M 이하의 농도에서 적합한 지시 양성 대조군에 대하여 관련 PPAR의 50% 이상의 활성을 달성하는 화합물을 의미한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 10^-7 M 이하의 농도의 트랜스팩션 분석에서 인간 PPAR 알파의 50% 활성을 달성한다.

가장 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 선택적 hPPAR 알파 작용제이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "선택적 hPPAR 알파 작용제"는 hPPAR 알파 작용 제(PPAR 알파에 대한 EC₅₀이 PPAR 감마 및 PPAR 델타의 EC₅₀보다 적어도 10 배 이하임)이다. 이러한 선택적 화합물들은 "10배 선택성"으로 언급될 수 있다. EC₅₀은 하기에 기술된 트랜스팩션 분석에 정의되어 있고, 이는 화합물이 그의 활성의 최대 50%를 달성하는 농도이다. 가장 바람직한 화합물은 100 배 이상의 선택적 hPPAR 알파 작용제이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다.

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

N-메틸-2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-카르복실산 4-(1-tert부틸옥시카르보닐-1-메틸에톡시)벤질 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-tert부틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-이소프로필페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-니트로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-아미노페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸} 페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-아미노페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[3,4-디클로로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-브로모페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-에틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-플루오로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-클로로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸 페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메톡시페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-메톡시페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸} 페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-아세틸레닐페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-트리플루오로메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-트리플루오로메틸-2-[4-tert부틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-트리플루오로메틸-2-[4-tert부틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-옥사졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸-2-피리딜]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[2-메톡시-4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[2-메틸-4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[2-메틸-4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[2-메틸-4-{[(4-메틸-2-[4-이소프로필페닐]-티아졸-5-일카르보닐) 아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[2-메틸-4-{[(4-메틸-2-[4-이소프로필페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(5-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-4-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(5-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-4-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(5-메틸-2-[3-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-4-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르 및

2-메틸-2-[4-{[(5-메틸-2-[3-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-4-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산.

본 발명의 보다 바람직한 화합물은 하기와 같다.

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산,

N-메틸-2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-tert부틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-이소프로필페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-니트로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[3,4-디클로로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-브로모페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-에틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-플루오로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-클로로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메톡시페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-메톡시페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-아세틸레닐페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-트리플루오로메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-옥사졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸-2-피리딜]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 및

2-메틸-2-[2-메톡시-4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]티아졸-5-일-카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산이다.

상기에 열거된 바람직한 화합물은 선택적 hPPAR 알파 작용제이다.

또한, 당업계의 숙련자들은 본 발명의 화합물이 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로 이용될 수 있음을 이해할 것이다. 화학식 I의 약리학상 허용되는 염은 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산 또는 염기뿐 아니라 4급 암모늄 산 부가염으로부터 형성된 통상적인 염을 포함한다. 적합한 산 염의 보다 구체적인 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 포름산, 락트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 팜산, 말론산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산, 히드록시나프토산, 요오드화수소산, 말산, 스테로산, 타닌산 등의 염이 있다. 옥살산과 같은 다른 산은 그자체로는 제약상 허용가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 염을 수득하는 데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다. 적합한 염기 염의 보다 구체적인 예로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 마그네슘, 알루미늄, 칼슘, 아연, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 염소, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인 염을 들 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로 하기에 언급되는 것들은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 모두를 포함한다.

본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체들은 편리하게는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 상기 조성물들은 편리하게는 1 종 이상의 약리학상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 혼합하여 통상적인 방법에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 원료 화학제로서 치료상 투여될 수 있으나, 제약 제제로서 활성 성분으로 존재하는 것이 바람직하다. 담체(들)은 제제의 다른 성분들과 병용가능하고, 환자에게 무해하다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분 및(또는) 예방 성분과 함께 포함하는 제약 제제를 추가로 제공한다.

가장 적합한 경로는 예를 들어 환자의 상태 및 질병에 따라 결정할 수 있지만, 상기 제제들은 구강, 비경구 (예를 들어, 피하 주사 또는 저장 정제, 예를 들어, 진피내, 경막내, 근육내 저장 정제 및 정맥내), 직장 및 국소 (진피, 협측 및 설하 포함) 투여용으로 적합한 것을 포함한다. 이 제제들은 편리하게는 단위 투여형으로 존재할 수 있고, 약제학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법들은 화합물(활성 성분)을 1종 이상의 부가 성분과 조합하는 담체와 합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제들은 활성 성분들을 액상 담체와 함께 또는 미분된 고상 담체들과 함께 또는 둘다와 함께 균일하고 친밀하게 합하여 제조되며, 필요하다면 원하는 제제로 생산물을 형태화한다.

경구 투여용으로 적합한 제제는 활성 성분의 선결된 양을 각각 포함하는 캡슐제, 카세제 또는 정제 (예를 들어, 특히 소아 투여용의 씹을 수 있는 정제); 분말제 또는 과립제; 수성 액상 또는 비수성 액상 중의 용액제 또는 현탁액제; 수중유 액상 유액 또는 유중수 액상 유액과 같은 각각의 단위로 존재할 수 있다. 또한, 활성 성분들은 볼러스, 연약(electuary) 또는 페이스트로 존재할 수 있다.

정제는 임의로 1종 이상의 부가 성분과 함께 압착 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압착된 정제는 분말 또는 과립제와 같은 비유동 형태 중에서 활성 성분을 임의로 결합제 (예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분의 풀기(mucilage) 또는 폴리비닐피롤리돈), 충진제 (예를 들어, 락토스, 설탕, 미세결정질 셀룰로오스, 옥수수-전분, 인산칼슘 또는 소르비톨), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제와 같은 기타 통상적인 부형제와 혼합하여 적합한 기계로 압축하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형하여 제조될 수 있다. 정제들은 임의로 코팅되거나 스코어링(score)될 수 있으며, 내부의 활성 성분을 서서히 방출하거나 조절하여 방출하도록 제제화될 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.

별법으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유액, 시럽 또는 엘릭시르와 같은 구강용 액상 제제와 혼합될 수 있다. 또한, 상기 화합물들을 함유하는 제제는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 조합하는 무수 생산물로서 존재할 수 있다. 또한, 상기 액상 제제들은 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코스/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방과 같은 현탁화제; 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아카시아와 같은 유화제; 아몬드유, 분별시킨 코코넛유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜과 같은 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음); 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 보존제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 제제는 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌약으로 제제화될 수 있다.

비경구 투여용 제제들은 항산화제, 완충제, 정균제(bacteriostat) 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액을 포함하며(이들은 제제가 치료하고자 하는 환자의 혈액과 등장성이 되게 함), 현탁액제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액제를 포함한다.

이 제제들은 단위 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 중에 존재할 수 있으며, 멸균 액상 담체, 예를 들어 주사용수를 사용하기 직전에 첨가할 수 있도록 동결 건조된 상태로 저장될 수 있다. 임기(extemporaneous) 주사액 및 현탁액들은 앞서 기술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제들로부터 제조될 수 있다.

직장 투여용 제제들은 코코아 버터, 경질 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상적인 담체들과 함께 좌약으로 존재할 수 있다.

구강용 국소 투여용, 예를 들어 협측 또는 설하 투여용 제제들은 슈크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향신제 기재의 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로오스 및 아카시아와 같은 기재의 활성 성분을 포함하는 습제정제(pastille)를 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 저장용 제제로서 제제화될 수 있다. 장기간 작용하는 상기 제제는 삽관(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 적합한 중합체 물질 또는 소수성 물질(예를 들어, 수용가능한 오일 중의 유액), 이온 교환 수지 또는 약하게 용해되는 염과 같은 약한 가용성 유도체로서 제제화될 수 있다.

특히 상기 언급한 성분 이외에, 제제들은 해당 제제의 유형에 관하여 당업계 에 통상적인 기타 약제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여용으로 적합한 제제로 향신제를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 치료에 대한 언급이 확립된 질환 또는 증상의 예방뿐 아니라 치료로도 확장된다는 것은 당업계의 숙련자들에게 명백하다. 또한, 치료하는 데 사용하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 양은 치료하고자 하는 질병의 특성 및 환자의 나이와 상태에 따라 다양하며, 주치의 또는 수의사의 재량에 전적으로 따를 수 있다. 그러나, 일반적으로 성인을 치료하는 데 사용되는 투여량은 전형적으로 매일 0.02 내지 5,000 mg, 바람직하게는 1 내지 1,500 mg의 범위이다. 바람직한 투여량은 알맞게는 단일 투여형으로 또는 적합한 시간 간격, 예를 들어, 일일 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 투여량으로 나눠서 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 활성 성분 0.1-99%, 통상적으로 정제 및 캡슐 30-95% 및 액상 제제 3-50%를 포함할 수 있다.

본 발명에 사용되는 화학식 I의 화합물은 다른 치료제(예를 들어, 스타틴) 및(또는) 다른 지질 저하 약물(예를 들어 MTP 억제제 및 LDLR 상승 조절제)와 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 당뇨병 억제제(예를 들어, 메트포르민, 술포닐우레아 및(또는) PPAR 감마 작용제(예를 들어, 피오글리타존 및 로시글리타존과 같은 티아졸리딘디온)와 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 칼슘 채널 작용제 및 ACE 억제제와 같은 고혈압억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 추가의 측면에 있어서 본 발명은 hPPAR 알파 매개 질환의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물을 추가의 치료제와 함께 포함하는 조합물의 용도를 제공한다.

화학식 I의 화합물이 다른 치료제와 함께 조합하여 사용될 때, 화합물은 연속적으로 또는 동시에 임의의 알맞은 경로로 투여될 수 있다.

상기 언급된 조합물은 제약 제제의 형태로 알맞게 사용될 수 있으며, 상기 정의된 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가의 측면을 포함한다. 상기 조합물의 개별 성분들은 별개의 또는 조합된 제약 제제 중에서 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

동일한 제제 중에 조합될 때, 두 화합물은 안정해야 하며, 서로 및 제제의 다른 성분과 병용가능해야 하며, 투여용으로 제제화될 수 있음이 명백하다. 별도로 제제화될 때, 당업계의 화합물로 공지된 바와 같은 방법으로 알맞게 임의의 알맞은 제제로 제공될 수 있다.

화학식 I의 화합물이 동일한 hPPAR 알파 매개 질환에 대하여 활성인 제2의 치료제와 조합하여 사용될 때, 각 화합물의 투여량은 화합물이 단독으로 사용될 때와 상이할 수 있다. 적합한 투여량은 당업계의 숙련자들이 쉽게 이해할 수 있다.

본 발명의 화합물들은 (A)와 같은 잔기를 펩티드 커플링 방법을 이용하여 산(B)와 커플링시키는 일반적인 방법 또는 적합한 비친핵성 염기를 이용하여 산 클로라이드(C)로 (A)를 알킬화시킴으로써 알맞게 제조할 수 있다. 바람직하게는, R은 1-6 알킬(가수분해로 제거되어 화학식 I의 산을 수득할 수 있음)이거나, 쉽게 가수분해가 가능한 경우, 생성된 에스테르가 투여될 수 있다.

A B C

X₁은 O이고, X₂는 NH(이고, R¹ 및 R²는 H임)인 화합물 (A)의 바람직한 합성은 하기와 같다.

이 합성은 바람직하게는 알킬 관능기가 이미 산으로 알킬화된 R에 의해 보호된 측쇄를 갖는 아민으로 수행됨을 주목한다. 예를 들어, n이 1이고, X₁은 O이고, X₂가 NH이고, Y는 S이고, Z는 N이고, R¹ 및 R²는 H이고, R³은 4-F₃C-페닐이다.

유형 A의 중간체 중 몇몇은 통상적으로 구입가능하나, 다른 것들은 당업계의 숙련자들에게 명백한 기술로 합성할 수 있다. 유형 B 및 C의 중간체들의 합성을 하기에 예시한다.

본 발명의 화합물은 화학식 (D)의 화합물을 에틸 2-브로모-2 메틸 프로피오 네이트와 반응시켜, 가수분해되어 유리산을 제조할 수 있는 화학식 I의 화합물의 에틸 에스테르를 제조하는 별법의 방법으로 제조될 수 있다.

D

화학식 (D)의 화합물은 X₂가 NH 또는 NCH₃일 때는 HOBT/EDC/NEt₃하에, 또는 X₂가 O일 때는 DIC/DMAP/NEt₃하에서 화학식 (B)의 화합물과 화학식 (E)의 화합물의 반응으로부터 제조될 수 있다.

E

또한, 본 발명은 하기의 실시예들로 추가로 예시되며, 이로써 제한하는 것임을 의도하지 않는다.

중간체 1

문헌 [Stout, D.M. J.Med. Chem. 1983, 26(6), 808-13]에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 4-메톡시벤질 아민 (25 g, 0.18 mol; 알드리치)에 H₂O 중 46% HBr (106 ml, 0.9 mol; 알드리치)을 첨가하였다 . 반응을 밤새 환류시킨 후, 반응을 0 ℃로 냉각시키고, KOH_(s)로 서서히 pH 7로 중화시켰다. 반응을 약 30 분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 건조시켰다. 이 고체를 뜨거운 MeOH에 다시 용해시키고, 여과하고, 용액을 냉각시켜 중간체 1 19 g(85%)을 수득하였다.

중간체 2

EtOH (300 ml) 중의 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (35.3 g, 29.7 ml, 0.21 mol) 및 4-(트리플루오로메틸)티오벤즈아미드 (44 g, 0.21 mol)의 용액을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 최종 생산물 (중간체 2)을 최소량의 MeOH로 재결정시켜 최종 생산물 40 g(59%)을 백색 고체로 수득하였다.

중간체 3

THF 중의 중간체 2 (1.84 g, 5.8 mmol)에 1 N LiOH (6 ml, 6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 약 3 시간 후, 반응을 1N HCl로 중화시키고, 3×100 ml EtOAc로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고 여과하고 용매를 진공하에 제거 하여 중간체 3 1.5 g (89%)을 백색 고체로 수득하였다.

중간체 4

CH₂Cl₂/DMF (1:1) 중의 중간체 3 (1 g, 7 mmol)에 HOBT (565 mg, 4.2 mmol; 알드리치), EDC (800 mg, 4.2 mmol; 알드리치) 및 중간체 1 (860 mg, 7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, H₂O로 처리하고, 3×100 mL CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기상을 합하고, 1N HCl로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 혼합물 (N-치환 및 N,O-치환)을 수득하였다. 혼합물을 MeOH에 용해시키고, 1N NaOH로 처리하였다. 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고, H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 이 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH: 99:1)하여 중간체 4 610 mg(47%)을 백색 고체로 수득하였다.

치환 티오벤즈아미드의 제조를 위한 일반적인 방법 제1번

톨루엔 (100 mL) 중의 P₄S₁₀ (0.2 mmol)의 용액에 NaHCO₃ (2 mmol)를 첨가하 고, 혼합물을 약 30 분 동안 환류하며 가열하였다. 치환 벤즈아미드 (1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 이 반응을 증발시켜 건조하고, 염수 (100 mL)로 처리하고 CH₂Cl₂(2×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 여과하고 증발시켜 최종 생산물을 수득하였다.

중간체 5

표제 화합물을 일반적인 방법 제1번에 기술된 바와 같이 제조하여 오렌지색 고체 (49%)를 수득하였다.

중간체 6

표제 화합물을 일반적인 방법 제1번에 기술된 바와 같이 제조하여 오렌지색 고체 (26%)를 수득하였다.

Mp: 150 ℃

치환 티오벤즈아미드의 제조를 위한 일반적인 방법 제2번

DMF (30 mL) 중의 치환 벤조니트릴 (1 mmol)에 1 분 동안 HCl_(g)로 포화시킨 DMF (21 mL)를 적가하였다. 티오아세트아미드 (2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. HCl _(g)을 약 1 분 동안 버블링하고, 100 ℃에서 계속하여 18 시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음으로 처리하고, Et₂O (3×250 ml)로 추출하였다. 유기상을 H₂O(3×300 ml)로 세척하고, N₂SO₄로 건조하고 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 이소프로필 에테르/펜탄 (1:3)의 혼합물로 세척하여 최종 생산물을 수득하였다.

중간체 7

표제 화합물을 일반적인 방법 제2번에 기술된 바와 같이 제조하여 오렌지색 고체 (83%)를 수득하였다.

중간체 8

표제 화합물을 일반적인 방법 제2번에 기술된 바와 같이 제조하여 노란색 고체 (45%)를 수득하였다.

MS m/z 207 (M+1)

중간체 9

표제 화합물을 일반적인 방법 제2번에 기술된 바와 같이 제조하여 오렌지색 고체 (84%)를 수득하였다.

중간체 10

4-브로모벤조니트릴 (1 mmol)에 디에틸디티오포스페이트 (1.2 당량)를 첨가하였다. 현탁액에 H₂O (약 100 mL)을 첨가하고, 반응물을 약 2 시간 동안 80 ℃까지 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Et₂O (3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO₃로 세척하고, NaSO₄로 건조시키고, 증발시키고 건조시켜 노란색 고체가 남았다. 이 고체를 이소프로필 에테르로 헹구고, 여과로 수집하여 표제 화합물을 노란색 고체 (55%)로 수득하였다.

MS m/z 214

중간체 11

환류하며 가열시킨 톨루엔 중의 4-에틸벤즈아미드 (1 mmol)에 라벤슨 시약 (1 당량)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, Et₂O로 처리하고, H₂O로 세척하고, 유기상을 Na₂SO₄로 건조하였다. 용액을 여과하고, 증발시켜 건조하고, 잔사를 CH₂Cl₂/MeOH (98:2) 로 크로마토그래피하여 표제 화합물 3 g을 노란색 고체 (55%)로 수득하였다.

2-치환 페닐-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조를 위한 일반적인 방법 제3번

EtOHH (100 ml) 중의 치환 티오벤즈아미드 (1 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하며 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 고체를 Et₂O 또는 헥산으로부터 결정화시켜 최종 생산물을 수득하였다.

중간체 12

중간체 5를 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 회백색 고체 (95%)를 수득하였다.

중간체 13

중간체 6을 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 회백색 고체 (97%)를 수득하였다.

중간체 14

중간체 7을 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 노란색 고체 (74%)를 수득하였다.

중간체 15

중간체 8을 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 옅은 노란색 고체 (77%)를 수득하였다.

중간체 16

중간체 9을 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 회백색 고체 (40%)를 수득하였다.

중간체 17

중간체 10을 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 회백색 고체 (61%)를 수득하였다.

중간체 18

중간체 11을 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 옅은 녹색 고체 (35%)를 수득하였다.

중간체 19

티오벤즈아미드 (알드리치)를 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (28%)로 수득하였다.

중간체 20

4-플루오로티오벤즈아미드 (메이브리지)를 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (100%)로 수득하였다.

중간체 21

4-클로로티오벤즈아미드 (랑케스터)를 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체 (54%)로 수득하였다.

중간체 22

4-트리플루오로메톡시티오벤즈아미드 (인터침)를 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (100%)로 수득하였다.

중간체 23

4-메톡시티오벤즈아미드 (랑케스터)를 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (52%)로 수득하였다.

2-치환된 페닐-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조를 위한 일반적인 방법 제4번

EtOH (100 mL) 중의 치환된 티아졸 에스테르 (1 mmol)의 용액에 NaOH (1N) (1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 40 ℃까지 가열하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 이 용액을 HCl (1N)으로 산성화시켰다. 수집한 침전물을 H₂O로 세척하고, 진공하에 건조시켜 최종 생산물을 수득하였다.

중간체 24

중간체 12를 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (64%)로 수득하였다.

중간체 25

중간체 13을 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (100%)로 수득하였다.

중간체 26

중간체 14를 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 (99%)로 수득하였다.

중간체 27

중간체 15를 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (91%)로 수득하였다.

중간체 28

중간체 16을 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (82%)로 수득하였다.

중간체 29

중간체 17을 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (87%)로 수득하였다.

중간체 30

중간체 18을 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 을 옅은 녹색 고체 (79%)로 수득하였다.

중간체 31

중간체 19를 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (93%)로 수득하였다.

Mp 215 ℃

중간체 32

중간체 20을 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (85%)로 수득하였다.

중간체 33

중간체 21을 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체 (92%)로 수득하였다.

중간체 34

중간체 22를 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (66%)로 수득하였다.

MS m/z 304 (M+1)

중간체 35

중간체 23을 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (98%)로 수득하였다.

중간체 36

중간체 17 (1 mmol)을 MeCN/디옥산 (100 mL)의 혼합물에 희석한 후, CuI (0.05 당량) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (10 당량)을 첨가하고, 반응물을 N₂ 분위기하에 15 분 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 퍼지시킨 후, 트리메틸실릴아세틸렌 (1.1 당량) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 포화 NH₄Cl로 세척한 후, NH₄OH 및 마지막으로 염수로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO ₄로 건 조하고, 여과하고 증발시켰다. 조 생산물을 CH₂Cl₂로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 베이지색 고체(100%)로 수득하였다.

MS m/z 344 (M+1)

중간체 37

THF 중 중간체 16 (1 mmol)에 Bu₄NF를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 포화 NH₄Cl로 세척한 후, NH₄OH 및 마지막으로 염수로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조 생산물을 CH₂Cl₂로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 베이지색 고체(44%)로 수득하였다.

MS m/z 272 (M+1)

중간체 38

중간체 37을 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색 고체 (79%)로 수득하였다.

MS m/z 244 (M+1)

중간체 39

DMF (150 mL) 중 4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (1 당량, 랑케스터)에 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (1.5 당량, 랑케스터)를 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축하고, 잔사를 CH₂Cl₂로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 수집한 노란색 오일을 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체(13%)로 수득하였다.

MS m/z 369

중간체 40

중간체 39를 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (94%)로 수득하였다.

중간체 41

EtOH (25 mL) 중의 중간체 5 (1 당량)에 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (1 당량, 랑케스터)를 첨가하고, 반응물을 91 시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 농축하고, 잔사를 펜탄으로 용해시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 화합물 2를 함유하는 갈색 오일로 수득하여, 추가의 정제없이 사용하였다.

중간체 42

중간체 41을 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 화합물 2의 혼합물로 수득하였다. 이 혼합물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3)로 크로마토그래피하여 CH₂Cl₂/MeOH (98/2)로 불순물을 회수하여 표제 화합물을 백색 고체 (9.7%)로 수득하였다.

MS m/z 329 (M+1)

중간체 43

EtOH (100 mL) 중의 4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (1 당량, 랑케스터)에 에틸 3-브로모-2-옥소부티레이트 (1.1 당량)를 첨가하고, 이 반응물을 18 시간 동안 환류하며 교반하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축하고 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기층을 포화 NaHCO₃로 세척한 후, H₂O로 세척하고, Na₂HCO₄로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 건조시켰다. 조 생산물을 CH₂Cl₂로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(60%)로 수득하였다.

중간체 44

중간체 43을 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (74%)로 수득하였다.

MS m/z 287

중간체 45

EtOH (100 mL) 중의 3-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (1 당량, 랑케스터)에 에틸 3-브로모-2-옥소부티레이트 (1.1 당량)를 첨가하고, 이 반응물을 18 시간 동안 환류하며 교반하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축하고 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기층을 포화 NaHCO₃로 세척한 후, H₂O로 세척하고, Na₂HCO₄로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 건조시켰다. 조 생산물을 CH₂Cl₂로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 노란색 오일(81%)로 수득하였다.

중간체 46

중간체 45를 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (92%)로 수득하였다.

MS m/z 288 (M+1)

중간체 47

EtOH (100 mL) 중의 중간체 5 (1 당량)에 에틸 3-브로모-2-옥소부티레이트 (1.1 당량)를 첨가하고, 이 반응물을 18 시간 동안 환류하며 교반하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축하고 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기층을 포화 NaHCO₃로 세척한 후, H₂O로 세척하고, Na₂HCO₄로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 건조시켰다. 조 생산물을 CH₂Cl₂로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 옅은 노란색 고체(56%)로 수득하였다.

Mp 108 ℃

중간체 48

중간체 47을 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색 고체 (99%)로 수득하였다.

Mp 155 ℃

중간체 49

EtOH (100 mL) 중의 중간체 6 (1 당량)에 에틸 3-브로모-2-옥소부티레이트 (1.1 당량)를 첨가하고, 이 반응물을 18 시간 동안 환류하며 교반하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축하고 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기층을 포화 NaHCO₃로 세척한 후, H₂O로 세척하고, Na₂HCO₄로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 건조시켰다. 조 생산물을 CH₂Cl₂로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 노란색 오일(48%)로 수득하였다.

MS m/z 289

중간체 50

중간체 49를 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (73%)로 수득하였다.

MS m/z 262 (M+1)

중간체 51

톨루엔 (150 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1 당량)에 메틸 3-브로모-2-옥소부티레이트 (1 당량)를 첨가하고, 이 반응물을 20 시간 동안 환류하며 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 이어서 NaOH (1N), HCl (1N) 및 물 (3×100 mL)로 세척하고, 건조하고 여과하고 증발시켜 시럽을 만들었다. 생성된 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피[CH₂Cl₂/MeOH (99.5:0.5)]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (9%)로 수득하였다.

MS m/z 285

중간체 52

중간체 51을 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (86%)로 수득하였다.

Mp 189

중간체 53

(4-트리플루오로메틸-2-피리딜)티오아미드 (랑케스터)를 일반적인 방법 제3번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (48%)로 수득하였다.

중간체 54

중간체 53을 일반적인 방법 제4번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 회색 고체 (84%)로 수득하였다.

중간체 55

CH₂Cl₂ (300 mL) 중의 4-히드록시-3-메톡시벤질아민 히드로클로라이드 (1 당량, 알드리치)에 Et₃N (3 당량)을 첨가하였다. CH₂Cl₂ (50 mL) 중의 Boc 무수물 (0.95 당량)을 적가하였다. 이 반응물을 실온까지 가온하고, 18 시간 동안 계속하여 교반하였다. 이후, 이 반응물을 NaOH (1N)에 붓고, 혼합물을 NaOH (3×50 mL)로 추출하였다. 수성상을 합하고, HCl (1N)로 산성화하고, CH₂Cl₂ (3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 용매를 진공하 에 제거하여 표제 화합물을 투명한 오일 (97%)로 수득하였다.

중간체 56

DMSO (100 mL) 중의 중간체 55 (1 당량)에 K₂CO₃ (3 당량) 및 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트 (1.3 당량)을 첨가하였다. 이 반응물을 3 시간 동안 100 ℃에서 가열하며 교반하였다. 이 반응물을 얼음에 붓고, CH₂Cl₂ (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaOH (1N)로 세척한 후 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 이 용액을 여과하고, 증발시켜 건조하고 조 생산물을 뜨거운 헥산에서 결정화시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (63%)로 수득하였다.

Mp 107-109 ℃

중간체 57

CH₂Cl₂ (10 mL) 중의 중간체 56 (1 당량)에 CF₃COOH (7 당량)을 적가하고, 이 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 증발시켜 건조하고, 포화 K₂CO₃ 용액으로 처리하고, CH₂Cl₂ (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO ₄로 건조하고, 여과하고 증발시켜 건조하여 표제 화합물을 오일 (100%)로 수득하였다.

MS m/z 267

중간체 58

실온에서 EtOH (150 mL) 중의 4-메톡시-3-메틸벤즈알데히드 (1 당량, 아크로스)에 H₂NOH, HCl (1.6 당량), (3 당량)을 첨가하였다. 150 mL H₂O 중의 NaOAc 및 이 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. EtOH를 증발시키고, 잔사를 CH₂Cl₂ (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (93%)로 수득하였다.

Mp 71-73 ℃

중간체 59

실온에서 MeOH (200 mL) 중에 중간체 58 (1 당량)에 [MeCO₂]NH₄ (6 당량), Pd/C (0.01 당량) 및 분자체를 첨가하였다. 이후, 이 반응물을 18 시간 동안 환류하며 가열하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 증발시켜 건조하고, HCl (1N)로 처리하였다. 수성층을 CH₂Cl₂로 세척하고, 여과하고, pH >14로 염기화시키고, CH₂Cl₂ (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조하여 표제 화합물을 오일 (46%)로 수득하였다.

MS m/z 151

중간체 60

과량의 40% HBr/H₂O (알드리치) 중의 중간체 59(1 당량)를 18 시간 동안 환류시켰다. 이후, 이 반응물을 증발시켜 건조하여 표제 화합물 브로마이드 염을 회색 고체 (97%)로 수득하였다.

Mp 235-237 ℃

중간체 61

0 ℃에서 CH₂Cl₂ (300 mL) 중의 중간체 60(1 당량)에 Et₃N (3 당량)을 첨가하였다. CH₂Cl₂ (50 mL) 중의 Boc 무수물 (0.95 당량)을 적가하였다. 이 반응물을 실온까지 가온하고, 18 시간 동안 계속하여 교반하였다. HCl (1N)을 첨가하고, 반응물을 CH₂Cl₂ (3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세척하고, Na ₂SO₄로 건조하고 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 백색 오일 (96%)로 수득하였다.

Mp 105-107 ℃

중간체 62

DMF (150 mL) 중의 중간체 61 (1 당량)에 K₂CO₃ (3 당량)을 첨가하고, 이 반응물을 70 ℃까지 가열하였다. 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트 (1.3 당량)를 적가하고, 이 반응물을 72 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 이 반응물을 얼음에 붓고, CH₂Cl₂ (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaOH (0.5N)로 세척한 후 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 이 용액을 여과하고, 증발시켜 건조하여 표제 화합물을 오일 (69%)로 수득하였다.

중간체 63

CH₂Cl₂ (10 mL) 중의 중간체 62 (1 당량)에 CF₃COOH (7 당량)을 적가하고, 이 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 증발시켜 건조하고, 포화 K₂CO₃ 용액으로 처리하고, CH₂Cl₂ (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 증발시켜 건조하여 표제 화합물을 오일 (82%)로 수득하였다.

중간체 64

DMF (150 mL) 중의 4-히드록시벤즈알데히드 (1 당량)에 NaH (1.5 당량)을 첨가하고, 이 반응물을 30 분 동안 80 ℃까지 가열하였다. 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트 (1.2 당량)를 적가하고, 이 반응물을 24 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 이 반응물을 증발시켜 건조하고, 잔사를 NaOH로 처리하고 CH₂Cl₂ (5×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 조 중간체 64를 수득하였다. CH₂Cl₂/MeOH로 용출시켜 크로마토그래피한 후, 표제 화합물을 오일(20%)로 수득하였다.

중간체 65

실온에서 MeOH (50 mL) 중의 중간체 64 (1 당량)에 NaBH₄ (1 당량)을 첨가하고, tlc [CH₂Cl₂/MeOH (98:2); Rf= 0.45]하면서 이 반응물을 실온에서 교반하였다. 모든 개시 물질들이 사라지면, 용매를 증발하여 건조하고, 잔사를 H₂O로 처리하고, CH₂Cl₂ (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 증발 시켜 건조하여 표제 화합물을 반고체 (100%)로 수득하였다.

중간체 66

실온에서 DMF (75 mL) 중의 4-히드록시펜에틸 아민 (1 당량)에 HOBT (1.1 당량), EDC (1.1 당량) 및 Et₃N (1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물에 DMF 중의 중간체 3을 적가하고, 이 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 증발시켜 건조하고, HCl (1N)로 처리하고, EtOAc (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 조 중간체 66을 CH₂Cl₂/MeOH (9:1)로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(64%)로 수득하였다.

실시예 1

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

DMF (50 mL) 중의 중간체 4 (710 mg, 1.81 mmol)에 K₂CO₃ (275 mg, 1.99 mmol)을 첨가한 후, 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (280 ㎕, 1.91 mmol; 알드리치)를 첨가하고, 이 반응물을 80 ℃까지 가열하였다. 18 시간 후, 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(200 mL)로 처리하고, 3×50 mL CH₂Cl₂로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH: 99/1)한 후, 실시예 1의 화합물을 투명한 오일 680 g (77%)로 수득하였다.

실시예 2

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

MeOH 중의 실시예 1의 화합물 (680 mg, 1.39 mmol)에 1N NaOH (1.6 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60 ℃에서 교반하였다. 18 시간 후, 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 1N HCl로 처리하고, 3×20 mL THF로 추출하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 500 mg (75%). 표제 화합물은 CH₂Cl₂ 및 펜탄의 최소 부피로부터 백색 고체로 침전하였다. mp: 60-70 ℃에서 변함

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐0아미노]메틸}페녹시]-프로피온산의 개선된 합성법은 하기와 같다.

중간체 67

15 ℃까지 냉각시킨 1.7 L의 DMF (8 vol) 중의 파라 히드록시벤조니트릴 212.8 g (1.79 mol)의 용액에 35 분 동안 파라핀 (60%)에 분산시킨 NaH 121 g (3.04 mol., 1.7 당량)을 조금씩 첨가하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 에틸 브로모이소부티레이트 393 mL (2.68 mol., 1.5 당량)을 1 시간 동안 서서히 첨가하였다. 첨가하는 동안, 내부 온도는 서서히 발열 효과가 발생하기 때문에 냉각하면서 25 ℃ 이하로 유지시켰다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 2 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 20 ℃ 이하의 온도에서 냉각시킨 후, 과량의 수소화나트륨을 1N 수소화나트륨 용액 600 mL를 첨가하여 파쇄하였다. 수용액을 에틸 에티르 1 L로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 1N 수소화나트륨 용액 200 mL (파라 히드록시벤조니트릴의 잔량을 제거하기 위해) 및 염수 500 mL로 2 회 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조한 후, 유성 잔사를 가만히 따르고, 파라핀 오일 33.5 g을 제거하였다 (상층). 유성 잔사 189.9 g을 측정하여 잔류하는 파라핀 오일 14.9 g과 혼합하였다. 조 중간체 67을 추가의 정제없이 사용하였다. 수율은 약 42% (약 175 g)였다.

중간체 68

1 L 수소 발생기에, 중간체 67 59.3 g (0.254 mol.(최대)), 빙초산 43.6 mL (0.762 mol., 3 당량) 및 에틸 알콜 25 mL 중의 Pd/C 10% 6 g (10% w/w)을 수소 3 바 및 실온에서 수소화하였다. 수소 8.7 L가 흡수된 8 시간 후 (이론적 부피: 11.4 L) 반응을 중단시켰다. 촉매를 여과한 후, 용액을 증발시켜 건조하여 중간체 68 (유성 잔사)의 아세트산 염을 수득하였다. 잔사를 물 300 mL (pH=5)에 붓고, 수성층을 시클로헥산 200 mL로 2 회 추출하였다. 이 조작 동안에, 남은 수층에서 고무같은 고체가 생겼다 (아마도, 아세트산의 일부). 에틸 아세테이트 400 mL를 첨가한 후, 이상 혼합물을 15 ℃까지 냉각하고, 1N NaOH 용액 500 mL (pH=12)로 처리하였다. 가만히 따른 후, 수층을 에틸 아세테이트 400 mL로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 200 mL로 세척하였다.

황산마그네슘으로 건조한 후, 유기층을 여과하고, 농축하고 건조시켜 조 중간체 68 (노란색 오일, 수율=58.9%) 35.5 g을 수득하여 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다 (LC-MS 순도=약 90%).

중간체 69

1.5 L (5 vol) 중의 4-(트리플루오로메틸)티오벤즈아미드 302.4 g (1.47 mol)의 현탁액에 실온에서 에틸 2-클로로아세토아세테이트 203.8 g (1 당량)을 한꺼번에 실온에서 첨가하였다. 용액을 24 시간 동안 환류하였다. 이어서 이 반응물을 tlc(CH₂Cl₂) 및 hplc하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 고체 물질을 30 분 동안 냉각시킨 헥산 500 mL와 함께 교반하고, 여과하고 헥산 150 mL로 2 회 세척하였다. 건조시킨 후, 조 중간체 69 352.9 g을 수득하였다. 헥산을 50 mL로 농축시켜 제2 수확물 25.7 g을 수득하였다. 총 수율은 81.5% (378.6 g)이었다.

중간체 70

에틸 알콜 2 L(5 vol.) 중의 중간체 69 378.6 g(1.2 mol.)의 냉각된 용액에 물 2 L 중 수산화나트륨 96.15 g (2 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 1.5 시간 동안 85 ℃까지 가열하였다. 에틸 알콜을 증발시킨 후, 수용액을 물 2 L로 희석하고, 진한 수성 염산으로 pH=1로 산성화시켰다. 고체 물질을 여과하고, 물 1L 및 디클로메탄 1 L로 2 회 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 회백색 분말 267.2 g을 수득하였다. 제2 수확물 25.7 g을 디클로로메탄을 농축시켜 수득하고, 펜탄으로 분쇄하였다. 총수율은 85% (292.9 g)이었다.

실시예 3

티오닐 클로라이드 200 mL (5 vol.) 중의 조 중간체 70 38.7 g (0.13 mol)의 현탁액을 3 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하고, 잔사를 톨루엔 (100 mL)으로 2 회 현탁시키고, 증발시켜 건조하였다. 수득한 조 산 클로라이드 (회백색 고체)를 정제없이 사용하였다. 10 ℃에서 유지되는 조 중간체 68 35.5 g (1 당량/LC-MS 순도:90%) 및 디클로로메탄 (10 vol.) 350 mL 중의 트리에틸아민 20.62 mL (1.1 당량)의 용액에 20 분 동안 산 클로라이드를 조금씩 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 200 mL를 첨가하여 급냉시키고, 5 분 동안 교반하였다. 이상 혼합물을 가만히 따르고, 수층을 디클로로메탄 200 mL로 2 회 추출하였다. 전체 유기층을 각가 염산 (1N) 200 mL, 물 200 mL, 포화 수성 탄산나트륨 200 mL 및 염수 200 mL로 각각 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 건조시킨 후, 조 물질을 이소프로필 에테르 200 mL 중에 현탁시키고, 분쇄하고, 여과하고, 건조하여 실시예 3의 화합물 47.6 g (백색 분말, 수율=69.7%)을 수득하였다.

실시예 4

테트라히드로푸란 1.2 L (5 vol.) 중의 실시예 3의 화합물 230.8 g (0.46 mol)의 용액에 수성 나트륨 (1 N) 480 mL (1.05 당량)을 첨가하였다. 용액을 18 시간 동안 환류하며 교반하였다. 감압하에 THF를 제거한 후, 1N NaOH 500 mL 및 메틸 알콜 100 mL를 첨가하였다. 수층을 디클로로메탄 400 mL로 2 회 추출하고, 진한 수성 염산으로 pH=1로 산성화하였다. 유성 잔사를 디클로로메탄 (3×400 mL)으로 추출하였다. 전체 유기층을 염수 600 mL로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 건조한 후, 유성 잔사를 펜탄 500 mL로 유기화하고, 여과하고 펜탄 250 mL로 2 회 세척하여 건조한 후 조 실시예 4의 화합물 (백색 분말) 207.2 g을 수득하였다. 고체 물질을 환류시킨 톨루엔 310 mL (1.5 vol.) 중에 용해시켰다. 뜨거운 용액을 여과하고 실온으로 냉각한 후, 결정화시킨 물질을 여과하고, 톨루엔 200 mL로 2 회 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 실시예 4의 백색 분말 196.3 g (수율=90%)을 수득하였다. mp=130-131 ℃, tlc (CH₂Cl₂/MeOH=9/1): 단일점, hplc 분석: 99.5% (310 nm에서 감지)

실시예 5

N -메틸-2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

DMF 50 mL 중의 실시예 4 (600 mg, 1.2 mmol)의 용액에 NaH 32 mg (1.1 당 량)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 40 ℃에서 교반하였다. 이후, MeI 85 ㎕ (1.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 감압하에 DMF를 제거한 후, 잔사를 H₂O로 세척하고, Et₂O (3×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 증발시켜 건조하고, 100% CH₂Cl ₂ 이후 99:1 CH₂Cl₂/MeOH로 크로마토그래피하여 실시예 5의 화합물 300 mg을 투명한 오일 (수율=49%)을 수득하였다.

MS m/z 521 (M+1)

실시예 6

N -메틸-2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

EtOH 50 mL 중 실시예 5의 화합물 (300 mg, 0. 6 mmol)이 용액에 NaOH (1N)의 692 ㎕ (1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 감압하에 EtOH를 제거한 후, 잔사를 HCl로 처리하고, 고체를 수집하고, 진공하에 건조하고 iPr₂O로부터 재결정하여 실시예 6의 화합물 230 mg을 백색 고체 (수율=49%)로 수득하였다.

MS m/z 493 (M+1)

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노l메틸}페녹시l프로피온산의 염의 제조를 위한 일반적인 방법 제5번

실온에서, 아세토니트릴 25 mL 중의 실시예 2의 화합물 500 mg의 용액에 염기 1 당량을 첨가하였다.^* 3 또는 24 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 고체 물질을 펜탄으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하였다.^* (하기 표 1의 결과 참조)

실시예 9

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시l프로피온산 에틸 에스테르

DMF (150 mL) 중의 중간체 66 (1 당량)에 K₂CO₃ (1.2 당량), 에틸 2-브로모- 2-메틸프로피오네이트 (1.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 이 반응물을 증발시켜 건조하고, 잔사를 NaOH (1N)로 처리하고, EtOAc(4 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 조 실시예 9의 화합물을 수득하였다. CH₂Cl₂/MeOH (95:5)로 용출시켜 크로마토그래피한 후, 표제 화합물을 백색 고체 (86%)로 수득하였다.

타입 A 및 B의 중간체들간의 펩티드 커플링 반응에 대한 일반적인 방법 제6번

실온에서 CH₂Cl₂ (75mL) 중의 중간체 B (1 당량)에 HOBT (1.1 당량), EDC (1.1 당량) 및 Et₃N (3 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물에 중간체 A를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 HCl(1N), NaOH (1N) 및 2 × H₂0로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 조 화합물을 크로마토그래피하거나 필요한다면 결정화하여 최종 생산물을 수득하였다.

타입 A 및 B의 중간체들간의 알킬화 반응에 대한 일반적인 방법 제7번

톨루엔 (25 mL) 중의 중간체 B (1 당량)에 SOCl₂를 첨가하고, 이 반응물을 18 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 이 반응물을 증발시켜 건조하여 조 중간체 C 를 수득하고, 10 mL 톨루엔으로 재용해시키고 다시 증발시켜 건조하였다. CH₂Cl₂ (50 mL) 중의 중간체 A 및 Et₃N (3 당량)에 CH₂Cl₂ 중의 중간체 C (1 당량)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 HCl (1 N), NaOH (1 N) 및 H₂0로 세척하였다. 조 화합물을 크로마토그래피하거나 필요하다면 결정화하여 최종 생산물을 수득하였다.

에틸 에스테르의 가수분해에 관한 일반적인 방법 제8번

MeOH (50 mL) 중의 에틸 에스테르 (1 mmol)의 용액에 NaOH (1N)(3 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각하고, 용액을 HCl (1N)로 산성화시키고, CH₂Cl₂ (3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 이 고체를 Et₂O로 분쇄하고, 수집하고, 진공하에 건조하여 최종 생산물을 수득하였다.

실시예 10

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산

일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 실시예 9의 화합물을 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (74%)로 수득하였다.

MS m/z 493 (M+1)

실시예 11

4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-카르복실산 4-(1-tert부틸옥시카르보닐-1-메틸에톡시)벤질 에스테르

DMF (150 mL) 중의 중간체 65 (1 당량)에 중간체 3 (1 당량), DMAP (0.1 당량) 및 DIC (1.1 당량)을 첨가하였다. tlc [CH₂Cl₂/MeOH (98:2); Rf= 0.85]하면서 이 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 증발하여 건조하고, 잔사를 NaOH (1N)로 처리하고, CH₂Cl₂ (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO ₄로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 건조하여 조 실시예 11의 화합물을 수득하였다. CH₂Cl₂/MeOH (80:20)로 용출시켜 크로마토그래피한 후, 표제 화합물을 투명한 오일로 수득하고, 방치하여 고체화시켰다 (44%).

Mp 72 ℃

실시예 12

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-tert부틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 24 및 중간체 68을 일반적인 방법 제6번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (72%)로 수득하였다. CH₂Cl₂, 이후 CH₂Cl ₂/MeOH (99:1), 이후 CH₂Cl₂/MeOH (98:2)로 크로마토그래피하였다.

MS m/z 495 (M+1)

실시예 13

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-tert부틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 12의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (22%)로 수득하였다.

MS m/z 466 (M+1)

실시예 14

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-이소프로필페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 25 및 중간체 68을 일반적인 방법 제6번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (54%)로 수득하였다. CH₂Cl₂, 이후 CH₂Cl ₂/MeOH (99:1), 이후 CH₂Cl₂/MeOH (98:2)로 크로마토그래피하였다.

MS m/z 481 (M+1)

실시예 15

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-이소프로필페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 14의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (100%)로 수득하였다.

MS m/z 453 (M+1)

실시예 16

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-니트로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 26 및 중간체 68을 일반적인 방법 제6번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 갈색빛 노란색 오일 (71%)로 수득하였다. CH₂Cl₂/MeOH (99.5:0.5), 이후 CH₂Cl₂/MeOH (98:2)로 크로마토그래피하였다.

실시예 17

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-니트로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸} 페녹시]프로피온산

실시예 16의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (34%)로 수득하였다.

Mp 164 ℃

실시예 18

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-아미노페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

EtOH (75 mL) 중의 중간체 16에 10% Pd/C (0.01 당량)을 첨가하였다. 이 반응물을 탈기시키고, 실온에서 18 시간 동안 H₂ 분위기하에 방치하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 노란색 오일 (100%)로 수득하였다.

MS m/z 454 (M+1)

실시예 19

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-아미노페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 18의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 노란색 고체 (80%)로 수득하였다.

MS m/z 426 (M+1)

실시예 20

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[3,4-디클로로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 27 및 중간체 68을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (55%)로 수득하였다. CH₂Cl₂, 이후 CH₂Cl ₂/MeOH (99.5:0.5)로 크로마토그래피하였다.

MS m/z 507

실시예 21

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[3,4-디클로로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 20의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (84%)로 수득하였다.

MS m/z 480 (M+1)

실시예 22

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 28 및 중간체 68을 일반적인 방법 제6번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (52%)로 수득하였다. 시클로헥산/EtOAc (9:1 내지 7:3)으로 크로마토그래피하였다.

실시예 23

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 22의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (70%)로 수득하였다.

MS (AP-) m/z 495 (M-1)

실시예 24

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-브로모페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 29 및 중간체 68을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시 켜 표제 화합물을 백색 고체 (52%)로 수득하였다. CH₂Cl₂, 이후 CH₂Cl ₂/MeOH (99.5:0.5), 이후 CH₂Cl₂/MeOH (99:1)로 크로마토그래피하였다.

실시예 25

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-브로모페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 24의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (90%)로 수득하였다.

MS m/z 489

실시예 26

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-에틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 30 및 중간체 68을 일반적인 방법 제6번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (54%)로 수득하였다. 시클로헥산/EtOAc (8:2 내지 6:4)으로 크로마토그래피하였다.

실시예 27

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-에틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 26의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (62%)로 수득하였다.

MS m/z 439 (M+1)

실시예 28

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 31 및 중간체 68을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (52%)로 수득하였다.

실시예 29

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 28의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (46%)로 수득하였다.

Mp 179 ℃

실시예 30

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-플루오로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 32 및 중간체 68을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (63%)로 수득하고, 방치시켜 고화시켰다. CH₂Cl₂, 이후 CH₂Cl₂/MeOH (99.5:0.5)로 크로마토그래피하였다.

실시예 31

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-플루오로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 30의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (72%)로 수득하였다.

Mp 159 ℃; MS m/z 429 (M+1)

실시예 32

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-클로로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 33 및 중간체 68을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (78%)로 수득하였다. CH₂Cl₂, 이후 CH₂Cl ₂/MeOH (99:1)로 크로마토그래피하였다.

실시예 33

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-클로로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 32의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표 제 화합물을 백색 고체 (30%)로 수득하였다.

Mp 131 ℃

실시예 34

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메톡시페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 34 및 중간체 68을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 노란색 오일 (41%)로 수득하였다. CH₂Cl₂/MeOH (99.5:0.5)로 크로마토그래피하였다.

실시예 35

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메톡시페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 34의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 갈색 점성이 있는 오일 (45%)로 수득하였다.

실시예 36

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-메톡시페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸) 페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 35 및 중간체 68을 일반적인 방법 제6번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (22%)로 수득하고, 방치하여 고화시켰다. 시클로헥산/EtOAc(1:1)로 크로마토그래피하였다.

실시예 37

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-메톡시페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 36의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 (51%)로 수득하였다.

MS m/z 441 (M+1)

실시예 38

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-아세틸레닐페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노] 메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 38 및 중간체 68을 일반적인 방법 제6번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (84%)로 수득하고, 방치하여 고화시켰다. CH₂Cl₂/MeOH(95:5)로 크로마토그래피하였다.

MS m/z 463 (M+1)

실시예 39

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-아세틸레닐페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 38의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 옅은 장미색 고체 (44%)로 수득하였다.

MS (AP-) m/z 433 (M-1)

실시예 40

2-메틸-2-[4-{[(4-트리플루오로메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 42 및 중간체 68을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (69%)로 수득하였다. CH₂Cl₂로 크로마토그래피하였 다.

실시예 41

2-메틸-2-[4-{[(4-트리플루오로메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 40의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 펜탄에 침전된 투명한 오일 (19%)로 수득하였다. CH₂Cl₂/MeOH(95:5), 이후 CH₂Cl₂/MeOH/AcOH(95:5:2 mL)로 크로마토그래피하였다.

실시예 42

2-메틸-2-[4-{[(4-트리플루오로메틸-2-[4-tert부틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노] 메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 42 및 중간체 68을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (21%)로 수득하였다. CH₂Cl₂로 크로마토그래피하였 다.

실시예 43

2-메틸-2-[4-{[(4-트리플루오로메틸-2-[4-tert부틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 42의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 펜탄에 침전된 투명한 오일 (100%)로 수득하였다.

MS m/z 521 (M+1)

실시예 44

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-옥사졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 52 및 중간체 68을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (58%)로 수득하였다. CH₂Cl₂/MeOH(95.5:0.5)로 크로마토그래피하였다.

실시예 45

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-옥사졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 44의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 노란색 고체 (98%)로 수득하였다.

MS (AP-) m/z 461 (M-1)

실시예 46

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸-2-피리딜]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 54 및 중간체 68을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (58%)로 수득하였다. CH₂Cl₂/MeOH(95.5:0.5)로 크로마토그래피하였다.

MS m/z 508 (M+1)

실시예 47

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸-2-피리딜]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 46의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(11%; 유리 염기 및 염산 염의 혼합물).

실시예 48

2-메틸-2-[2-메톡시-4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 3 및 중간체 57을일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (37%)로 수득하였다.

MS m/z 537 (M+1)

실시예 49

2-메틸-2-[2-메톡시-4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 48의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (53%)로 수득하였다.

MS m/z 508

실시예 50

2-메틸-2-[2-메틸-4-{[(4-메틸-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 3 및 중간체 63을 일반적인 방법 제6번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (33%)로 수득하였다.

실시예 51

2-메틸-2-[2-메틸-4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 50의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (93%)로 수득하였다.

MS m/z 493 (M+1)

실시예 52

2-메틸-2-[2-메틸-4-{[(4-메틸-2-[4-이소프로필페닐]-티아졸-5-일카르보닐아 미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 25 및 중간체 63을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (51%)로 수득하였다.

Mp 129-131 ℃

실시예 53

2-메틸-2-[2-메틸-4-{[(4-메틸-2-[4-이소프로필페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸] 페녹시]프로피온산

실시예 52의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (85%)로 수득하였다.

MS m/z 467 (M+1)

실시예 54

2-메틸-2-[4-{[(5-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-4-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 44 및 중간체 68을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (85%)로 수득하였다.

MS m/z 507 (M+1)

실시예 55

2-메틸-2-[4-{[(5-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-4-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

실시예 54의 화합물을 일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (39%)로 수득하였다.

MS m/z 479 (M+1)

실시예 56

2-메틸-2-[4-{[(5-메틸-2-[3-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-4-일카르보닐)아미노]메틸페녹시]프로피온산 에틸 에스테르

중간체 25 및 중간체 63을 일반적인 방법 제7번에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (58%)로 수득하였다. CH₂Cl₂MeOH(95.5:0.5)로 크로마토그래피하였다.

MS m/z 507 (M+1)

실시예 57

2-메틸-2-[4-{[(5-메틸-2-[3-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-4-일카르보닐)아 미노]메틸페녹시]프로피온산

일반적인 방법 제8번에 기술된 바와 같이 실시예 56의 화합물을 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (74%)로 수득하였다.

MS m/z 479 (M+1)

하기 중간체 및 리간드들을 하기 기술한 결합 및 트렌스펙션 분석으로 제조하였다.

(i)2-(4-(2-(2,3-디트리티오-1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산

이 화합물은 하기 기술한 결합 분석에서 hPPARα에 대한 대조군 방사선리간드로 이용하였다. 또한, 이는 제WO00/08002호에 기술되어 있으며, 합성을 하기에 재현하였다.

중간체 A:2-(4-(2-(페닐메틸옥시카르보닐아미노)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산

2-부타논 (17 mL) 및 클로로포름 (6 g) 중의 4-(2-(페닐메틸옥시카르보닐아미노)에틸)페놀 (5.74 g; 21.16 mmol)의 용액을 30 ℃ 이하로 반응 온도를 유지하면서 수산화나트륨 (9.0 g; 225 mmol) 및 2-부타논 (67 mL)의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 30 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 이 고체를 물 (70 mL)에 용해시키고, 임의의 잔류 에테르를 증발시켜 제거하였다. 1N 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 생성된 오일을 디클로로메탄 (3 × 50 mL)으로 추출 하였다. 합한 추출물을 (Na₂SO₄)로 건조시키고, 증발시켜 노란색 오일 (3.82 g; 49%)을 수득하였다.

중간체 B : 메틸 2-(4-(2-(페닐메틸옥시카르보닐아미노)에틸)페녹시)-2-메틸 부티레이트

디메틸포름아미드 (12 mL) 중의 중간체 A (2.0 g; 5.38 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (2.23 g; 16.14 mmol) 및 요오드화메틸 (1.54 g; 10.76 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 수집한 고체를 에틸 아세테이트 (70 mL)로 세척하였다. 이 여액을 염수 (4 × 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 증발시켰다. 이 잔사를 헥산, 이후 33% 에틸 아세테이트-헥산을 용출액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (1.27 g; 61%)을 수득하였다.

중간체 C: 메틸 2-(4-(2-아미노에틸)페녹시)-2-메틸 부티레이트 아세테이트 염

메탄올 (50 mL) 및 아세트산 (0.4 g) 중의 중간체 B (1.27 g; 3.29 mmol)의 용액을 10% 탄소상 팔라듐으로 처리하고, 수소 분위기 (50 psi)하에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 셀라이트를 통하여 여과하고, 용매를 증발시켜 노란색 오일을 정량적인 수율 (1.04 g)로 수득하였다.

중간체 D: 메틸 2-(4-(2-(2,4-디니트로페닐술포닐아미노)에틸)페녹시)-2-메틸 부티레이트

CH₂Cl₂ (40 mL) 중의 중간체 C (2 g; 6. 42 mmol)의 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 CH₂Cl₂ (5 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄) 증발시켜 유리 염기를 노란색 오일 (1.61 g; 100%)로 수득하였다. 이를 CH₂Cl₂ (40 mL)에 용해시키고, 피리딘 (0.45 g; 5.61 mmol) 및 2,4-디니트로페닐술포닐 클로라이드 (1.5 g; 5.61 mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 23 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물 (3 × 40 mL)로 세척하고, 포화 중탄산나트륨 (40 mL)으로 세척하였다. 이 유기층을 건조하고 (Na₂SO₄) 증발시키고, 잔사를 15-20% EtOAc-헥산을 용출액으로 이용하여 크로마토그래피하여 정제하여 밝은 노란색 고체 (1.38 g; 51%)를 수득하였다.

중간체 E: 메틸 2-(4-(2-((2,4-디니트로페닐술포닐)(헵트-2-엔-1-일))아미노)에틸)페녹시)-2-메틸 부티레이트

THF (15 mL) 중의 중간체 D (315 mg; 0.654 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀 (343 mg; 1.308 mmol), 헵트-2-엔-1-올 (150 mg; 1.308 mmol) 및 디에틸아조디카르복실레이트 (228 mg; 1.308 mmol)로 처리하고, 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 10-15% EtOAc-헥산을 용출액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 반고체 (400 mg; > 100%)를 수득하였다. TLC 및 NMR은 목적하는 화합물이 1,2-(디에톡시카르보닐)히드라진과 함께 존재함을 나타냈다.

중간체 F: 메틸 2-(4-(2-(헵트-2-엔-1-일아미노)에틸)페녹시)-2-메틸 부타노에이트

CH₂Cl₂ (5 mL) 중의 중간체 E (400 mg; 0.654 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (132 mg; 1.308 mmol) 및 메르캅토아세트산 (78 mg; 0.85 mmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (3 × 20 mL) 및 수성 중탄산나트륨 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시키고, 잔사를 10% EtOAc-헥산, 이후 50% EtOAc-헥산, 이후 MeOH를 용출액으로 하여 크로마토그래피로 정제하여 오일 (177 mg; 중간체 24에서 78%)을 수득하였다.

중간체 G: 메틸 2-(4-(2-(1-헵트-2-에닐-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부티레이트

메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 중간체 F (157 mg; 0.452 mmol)의 용액을 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트 (140 mg; 0.904 mmol)로 처리하고, 혼합물을 23 ℃에서 18 시간 동안 방치하였다. 이 용매를 증발시키고, 잔사를 10% 이후 15% 에틸 아세테이트-헥산을 용출액으로 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 노란색 반고체 (212 mg; 93%)를 수득하였다. 컬럼에 동시에 용출시킨 비스-(2,4-디플루오로페닐)우레아로 오염시켰다.

2-(4-(2-(1-헵트-2-에닐-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산 (방사선리간드 전구체)

메탄올 (15 mL) 중의 중간체 G (370 mg; 0.736 mmol)의 용액을 1N NaOH (7.5 mL)로 처리하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 환류하며 가열하였다. 이 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄) 증발시켰다. 잔사를 20% 에틸 아세테이트-헥산 이후 에틸 아세테이트를 용출액으로 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일 (280 mg; 78%)을 수득하였다.

방사선리간드: 2-(4-(2-(2,3-디트리티오-1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산

무수 DMF (3.5 mL) 중의 상기 제조된 방사선리간드 전구체 (10 mg)의 용액을 10 % Pd/C (9.8 mg)가 담긴 반응 용기에 옮겼다. 이 반응 용기를 비우고, 냉동-해동 주기를 1회 시행하여 탈기시킨 후, 트리튬 가스 (10.1 Ci)에 노출시켰다. 4 시간 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴에 용해시켰다. 이 용액의 일부 (0.8 mL, 26.6 m Ci)를 HPLC (Dynamax C8, 4:1 아세토니트릴:0.1% TFA 내지 9:1 아세토니트릴:0.1% TFA의 구배로 25 분, 235 nm)로 정제하였다. 순수한 물질을 함유한 분획을 합하고, 질소하에 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 재용해시켜 표제 화합물 (82.0 Ci/mmol, 방사선화학적 순도, 99%)의 용액을 제조하였다.

2-(4-(2-(1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산

상기 방사선리간드의 비표지 ("냉각시킨") 버젼을 대조군으로 제조하였다. 무수 DMF (3.5 mL) 중의 중간체 G (10 mg)의 용액을 10 % Pd/C (9.8 mg)가 담긴 반응 용기에 옮겼다. 이 반응 용기를 비우고, 냉동-해동-비움 주기를 1회 시행하여 탈기시킨 후, 수소 가스에 노출시켰다. 4 시간 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 2% MeOH/CH₂Cl₂를 용출액으로 사용하여 크로마토그래피하여 정제하여 고무 (7mg)를 수득하였다.

(ii) 2-{2-메틸-4-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)술파닐]페녹시아세트산

이 화합물은 하기 기술한 트렌스팩션 분석에서 PPAR 델타에 대하여 양성 대조군으로 사용하였으며, 하기 기술된 바와 같이 제조될 수 있다:

중간체 H

클로로술폰산 (15 mL)을 0 ℃까지 냉각시킨 후, 에틸 (2-메틸페녹시아세테이트) 10.0 g (0.05 M)를 10 분 동안 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30 분 동안 0-5 ℃에서 교반하고, 조를 제거하고, 2 시간 동안 계속하여 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음에 붓자 백색 고체를 형성하였으며, 이를 빙수로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 (12.846 g, 86%)을 수득하였다.

2-{2-메틸-4-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)술파닐]페녹시}아세트산

중간체 H (4.68 g, 16 mM)를 에탄올 (20 mL) 및 디옥산/HCl (20 mL) 중에서 아연 분말 9.6 g과 함께 환류시켰다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 얼음과 CH₂Cl₂ (200 mL)에 붓고, 여과하였다. 상을 분리시키고, 수층을 2 × 50 mL CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (MgS0₄), 여과하고 증발시켜 3.5g (97%)을 수득하였다. 이 물질은 쉽게 디술피드를 형성하기 때문에 즉시 사용하였다. 이를 중간체 2 (4.0 g, 14.O mM) 및 Cs₂CO₃ (10.1 g, 31.0 mM)와 함께 아세토니트릴 (50 mL)에 용해시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 에테르 (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 2 × NaOH 0.1N (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고 증발시켜 조 생산물 (6.57 g) 수득하고, 헥산:에테르 (1:1)로 슬러리화시키고, 여과하여 순수한 중간체 59 (5.0 g, 74%)를 수득하였다. 이후, 이 물질을 하기 기술된 바와 같이 가수분해시켜 표제 화합물을 제조하였다. THF (10 mL) 중의 상응하는 에스테르 (1 mmol)의 용액 (용해를 돕기 위하여 MeOH를 몇 방울 넣기도 함)을 물 (2 mL, 2 mmol) 중의 1N LiOH로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다 (반응이 느린 경우, 온도는 50 ℃까지 승온되었다). 이 용액을 1N HCl (2 mL, 2 mmol)로 중화시키고, 유기 용매를 증발시켜 불용성 생산물이 있는 수용액을 수득하였다. 불용성 물질이 고체인 경우, 이를 여과하고 건조시켜 최종 생산물을 수득하였다. 불용성 물질이 오일인 경우, 이를 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 분리하고 물 (2 × 30 mL)로 세척하고, 건조하고 여과하고, 증발시켜 최종 생산물을 수득하였다.

(iii)2-(2-메틸-3-[3-{3-(4-시클로헥실아미노)-[6-(4-플루오로페닐피페라진-1-일)][1,3,5]트리아진-2-일아미노}프로필]페닐티오)-2-메틸프로피온산

이 화합물은 하기 기술한 트렌스팩션 분석에서 PPAR 알파 참고용으로 사용하였으며, 하기 방법에 따라서 제조하였다:

결합 분석:

신틸레이션 프록시미티 분석법(Scintillation Proximity Assay (SPA))를 사용하여 hPPAR 감마, hPPAR 알파 또는 PPAR 델타와 결합하는 각 화합물의 능력을 시험하였다. PPAR 리간드 결합 도메인(LBD)을 폴리His 태그(tag)를 부착한 융합 단백질로서 대장균(E.coli) 중에서 발현시키고, 정제하였다. 이후, LBD를 바이오틴으로 표지시키고, 스트렙타비딘-개질된 신틸레이션 프록시미티 비즈 상에 고정시켰다. 이후, 비즈를 일정량의 적당한 방사선리간드(PPAR 감마에 대한 ³H-BRL 49653, hPPAR 알파에 대한 2-(4-(2-(2,3-디트리티오-1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이 도)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산 및 PPAR 델타에 대한 GW 2433 (문헌 [Brown, P. J et al. Chem. Biol. 1997, 4, 909-918. For the strcuture and synthesis of this ligand] 참조)) 및 다양한 농도의 시험용 화합물과 함께 인큐베이션하고, 평형화시킨 후 비즈에 결합한 방사선활성을 신틸레이션 계수기로 측정하였다. 각 데이타 점에서, 상응하는 비표지된 리간드 50 μM을 함유하는 대조군 웰로 평가되는 비특이적 결합의 양을 감산하였다. 시험되는 각 화합물에 대하여, 리간드 농도 대 방사선리간드 결합의 CPM의 플롯을 이어서 곡선을 그리고, 간단한 경쟁적 결합을 가정한 자료의 비선형 최소 자승 값로부터 겉보기 K_i 값을 측정하였다. 이 분석의 세부 사항에 대해서는 다른 문헌에 보고되어 있다 (문헌 [Blanchard, S. G. et. al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Preroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119] 참조).

트랜스펙션 분석:

CV-1 세포에서의 일시적인 트랜스펙션 분석을 통해 PPAR 아형을 활성화시키는 기능을 갖는 화합물을 스크리닝하였다(트랜스활성 분석). 동일한 타겟 유전자에 대한 수용체 아형의 상대적인 전사 활성에 대하여 비교하고, 결과에 대한 해석을 어렵게 하는 내생성 수용체 활성을 차단시키는 데, 앞에서 확립된 키메라 수용체 시스템을 사용하였다. 예를 들어, 문헌 [Lehmann, J.M.; Moore, L.B.; Smith-Oliver, T.A.; Wilkison, W.O.; Willson, T.M.; Kliewer, S.A., An antidiabetic 티아졸idinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor γ(PPARγ), J.Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6]을 참조한다. 쥐(murine) 및 인간 PPAR 알파, PPAR 감마 및 PPAR 델타에 대한 리간드 결합 도메인을 이스트 전사 인자 GAL4 DNA 결합 도메인에 대하여 각각 융합시켰다. 분비된 태반 알칼리 포스파타제(SPAP) 및 β-갈락토시다제의 발현을 이끄는 5 개의 카피수의 GAL4 DNA 결합 부위를 함유하는 수용체 구조물과 각각의 PPAR 키메라에 대한 발현 벡터로 CV-1 세포를 일시적으로 트랜스팩션시켰다. 16 시간 후, 탈지질화시킨 송아지 태아 혈청 10% 및 적당한 농도의 시험 화합물로 보충한 DME 배지로 배지를 교환하였다. 추가의 24 시간 후, 세포 추출물을 준비하고, 알칼리 포스파타제 및 β-갈락토시다제 활성에 대하여 분석하였다. 알칼리 포스파타제 활성을 국제 표준인 β-갈락토시다제 활성을 이용하여 트랜스펙션 효율에 대하여 교정하였다(문헌 [Kliewer, S.A., et al. Cell 83, 813-819(1995)] 참조). 로지글리타존(BRL 49653)을 hPPAR 감마 분석에 있어서 양성 대조군으로 사용하였다. hPPAR 알파 분석에 있어서 양성 대조군은 2-(2-메틸-3-[3-{3-(4-시클로헥실아미노)-[6-(4-플루오로페닐피페라진-1-일)][1,3,5]트리아진-2-일아미노}프로필]페닐티오)-2-메틸프로피온산이었다. hPPAR 델타 분석에 있어서 양성 대조군은 2-{2-메틸-4-[({4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)술파닐]페녹시}아세트산이었다.

Claims

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하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 C_1-6 알킬 에스테르.

<화학식 I>

상기 식에서,

X₁은 O를 나타내고,

R¹ 및 R²는 H를 나타내고,

n은 1 또는 2를 나타내고,

X₂는 NH, NCH₃ 또는 O를 나타내고,

Y 및 Z 중 하나는 N이고, 다른 하나는 O 또는 S이고,

R³은 페닐 (임의로 1 개 이상의 할로겐, NO₂, NH₂, CF₃, OCF₃, OC_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알키닐로 치환됨) 또는 피리딜 (여기서, N은 2 또는 3 위치에 있고, 피리딜은 CF₃로 치환됨)을 나타내며, 다만 R³이 피리딜인 경우에는 N은 치환되지 않으며,

R⁴는 CF₃ 또는 CH₃을 나타낸다.
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제26항에 있어서, n이 1인 화합물.
제26항에 있어서, X₂가 NH인 화합물.
제26항에 있어서, Z가 N인 화합물.
제26항에 있어서, Y가 S인 화합물.
제26항에 있어서, R³이 단일 치환된 화합물.
제34항에 있어서, R³이 CF₃로 단일 치환된 화합물.
제35항에 있어서, R³이 파라 위치에서 단일 치환된 화합물.
제26항에 있어서, R³이 페닐인 화합물.
제26항에 있어서, R⁴가 CH₃인 화합물.
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

N-메틸-2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-카르복실산 4-(1-tert부틸옥시카르보닐-1-메틸에톡시)벤질 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-tert부틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-이소프로필페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-니트로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-아미노페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-아미노페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[3,4-디클로로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-브로모페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-에틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-플루오로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-클로로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메톡시페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-메톡시페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-아세틸레닐페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-트리플루오로메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-트리플루오로메틸-2-[4-tert부틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-트리플루오로메틸-2-[4-tert부틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-옥사졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸-2-피리딜]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[2-메톡시-4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[2-메틸-4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[2-메틸-4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[2-메틸-4-{[(4-메틸-2-[4-이소프로필페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[2-메틸-4-{[(4-메틸-2-[4-이소프로필페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(5-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-4-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(5-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-4-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(5-메틸-2-[3-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-4-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르 및

2-메틸-2-[4-{[(5-메틸-2-[3-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-4-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

으로부터 선택된 화합물.
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산,

N-메틸-2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-tert부틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-이소프로필페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-니트로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[3,4-디클로로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-브로모페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-에틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-플루오로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-클로로페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메톡시페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-메톡시페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-아세틸레닐페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-트리플루오로메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-옥사졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산,

2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸-2-피리딜]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 및

2-메틸-2-[2-메톡시-4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산

으로부터 선택된 화합물.
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산.
제26항에 따른 화합물을 포함하는, 지질혈증이상, X 증후군, 심부전, 고콜레스테롤혈증, 심장 혈관 질환, 타입 II 진성 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 고지질혈증, 비만증, 염증, 신경성 대식증 및 신경성 식욕 부진을 치료하기 위한 제약 조성물.
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