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JP2005507932A - 肥満の処置のためのフェニル置換５−員窒素含有複素環 - Google Patents

肥満の処置のためのフェニル置換５−員窒素含有複素環 Download PDF

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バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン
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Abstract

【化１】
Figure 2005507932

本発明は、肥満及び肥満−関連疾患の処置もしくは予防のための新規な複素環式化合物、組成物及び方法に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本出願は２００１年１０月１２日に申請された米国仮出願番号第６０／３２９，２３６号の利益を請求し、その記載事項は引用することによりそのすべてが本明細書の内容となる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、肥満及び肥満−関連疾患の処置もしくは予防のための新規な複素環式化合物、組成物ならびに方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
除脂肪体重に対する体脂肪の過剰として定義される肥満は、アテローム硬化症、高血圧、糖尿病、発作、肺塞栓症、睡眠無呼吸及びガンのような複数の生命を脅かす可能性のある疾患に関する十分に確立された危険因子である。さらにそれは、呼吸器疾患、変形性関節症、骨そしょう症、胆嚢疾患及び異常脂肪血症のような多数の慢性状態を複雑にする。この問題の極悪さは、死亡率が体重の増加と共に増加することに最も良く反映される。３千５百万人のアメリカ人に見られるように、肥満度指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２を超えると、すべての原因の死亡率の５０％より多くが肥満−関連状態に帰せられる（非特許文献１）。年当たり３００，０００を超える死亡に寄与することにより、肥満はおそらく予防可能な死亡の最も普通の原因として、喫煙のみに次いで２番目を占める（非特許文献２）。この問題の破壊的な医学的結果に伴って、合衆国における健康管理システムに置かれる過酷な財政的重荷がある。中年人口の３０〜５０％が肥満であると考えられる得ると見積もられている（非特許文献３）。肥満及びそれに関連する病気の医学的支出及び収入の損失からの経済的衝撃は、１年当たり６百８０億ドルより多いと報告されている（非特許文献４）。この数字は体重減量食品、製品及びプログラムに費やされる年当たり３百億ドルより多くを含んでいない（非特許文献５）。
【０００４】
体脂肪の蓄積又は保持はカロリー摂取への直接の関連を有する。従って包括的処置プログラムは、カロリー摂取を低下させるための行動の修正及び無数のシステムを用いる身体的活動の増加に集中した。これらの方法は限られた有効性を有し且つ９５％を超える常習率を伴う（非特許文献６）。
【０００５】
肥満は特別な薬剤、例えば食欲抑制薬を肥満の患者に投与することによつても処置されてきた。しかしながら、デキストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、非−アンフェタミン薬フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）及びフェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）の組み合わせ（Ｐｈｅｎ−Ｆｅｎ）ならびにデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）（Ｒｅｄｕｘ）のみのような食欲抑制薬は重大な副作用を伴う。オレストラ（ｏｌｅｓｔｒａ）（ＯＬＥＡＮＲ、鉱油又はネオペンチルエステル（特許文献１を参照されたい））のような不消化材料は食物脂肪のための代替物として提案された。ガルシニア酸（ｇａｒｃｉｎｉａ ａｃｉｄ）及びその誘導体は、脂肪酸合成を妨げることにより肥満を処置するとして記載されている。膨潤可能な架橋ビニルピリジン樹脂は、非−栄養的なかさを与える機構を介した食欲抑制物質として記載されている（例えば特許文献２を参照されたい）。
【０００６】
胃区画法（ｇａｓｔｒｉｃ ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）、空回腸バイパス及び走神経切断のような外科手術的介入も重症の肥満の処置のために開発された（非特許文献７）。これらの外科手術的方法は長期においていくらかより有効であるが、急性危険性−受益性比率は、肥満外科手術についてのＮａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ（ＮＩＨ）コンセンサス会議に基づく病的に肥満の患者（ＢＭＩ＞４０ｋｇ／ｍ２）のためのこれらの侵襲的方法を留保した（非特許文献８）。従ってこの方法は、体重過剰の患者が顕著に肥満し、伴う合併症に苦しむようにならなければ、そしてそうなるまで、大部分の体重過剰の患者のための代替法ではない。
【０００７】
かくして体重減量を助長する新規な方法及び組成物が緊急に必要である。
【非特許文献１】
Ｌｅｅ著，ＪＡＭＡ，１９９２年，２６８：２０４５−２０４９
【非特許文献２】
ＭｃＧｉｎｎｉｓ著，ＪＡＭＡ，１９９３年，２７０：２２０７−２２１２
【非特許文献３】
Ｋｕｃｚｍａｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．著，ＪＡＭＡ，１９９４年，２７２：２０５−２１１
【非特許文献４】
Ｃｏｌｄｉｔｚ著，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，１９９２年，５５：５０３Ｓ−５０７Ｓ
【非特許文献５】
Ｗｏｌｆ著，Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ．，１９９４年，５：３４−３７
【非特許文献６】
ＮＩＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｐａｎｅｌ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９３年，１１９：７６４−７７０
【特許文献１】
米国特許第２，９６２，４１９号明細書
【特許文献２】
米国特許第２，９２３，６６２号明細書
【非特許文献７】
Ｇｒｅｅｎｗａｙ著，Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．，１９９６年，２５：１００５−１０２７
【非特許文献８】
ＮＩＨ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９１年，１１５：９５６−９６１
【発明の開示】
【０００８】
発明の概略
本発明は、肥満及び関連疾患の処置及び予防のための化合物、組成物ならびに方法に関する。
【０００９】
従って本発明の１つの目的は、式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）：
【００１０】
【化１】
Figure 2005507932
【００１１】
の化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の他の目的は、必要のある哺乳類に少なくとも１種の式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物の有効量を投与することを含んでなる、肥満の処置又は予防のための方法を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、少なくとも１種の式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物の有効量を含んでなる、哺乳類における肥満の処置又は予防のための組成物を提供することである。
【００１４】
本発明のこれらの及び他の目的は、下記の詳細な記述を見て明らかになるであろう。
【００１５】
本発明の詳細な記述
本発明は、式（Ｉａ）
【００１６】
【化２】
Figure 2005507932
【００１７】
［式中、
Ｒ１は式
【００１８】
【化３】
Figure 2005507932
【００１９】
の基を示し、
ここで
ＺはＯ又はＳを示し、
Ｒ１−１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ１−２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ１−３は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
Ｒ２は水素又はメチルを示すか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式
【００２０】
【化４】
Figure 2005507932
【００２１】
の基を示すことができ、
それは該基が結合している炭素と一緒になって炭素環式環を形成し、
ここで
Ｒ１−４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ１−５は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
Ｒ３は水素又はメチルを示し；
ＹはＮＲ４、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ４は水素又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいは場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることができるフェニルを示し；
Ｒ６はベンジルオキシカルボニルアミノ又は式
【００２２】
【化５】
Figure 2005507932
【００２３】
の基を示し、
ここで
Ｒ６−１は
・ヒドロキシ、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
・ベンジルオキシ、
・式
【００２４】
【化６】
Figure 2005507932
【００２５】
の基、
（ここで
Ｒ６−１−１は
水素、
場合により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ及びベンジルより成る群から独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は
場合によりフェニル、ベンジル又はハロゲンで置換されていることができる３〜９個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなる５−〜１０−員複素環式基
を示し、
Ｒ６−１−２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを示す）
・式−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ６−２の基（ここでＲ６−２は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールを示す）、
あるいは
・３〜９個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなり且つ場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていることができるフェニルより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる５−〜１０−員複素環式基
を示す］
の化合物及びその製薬学的塩又はエステルに関する。
【００２６】
本発明は、式（Ｉｂ）
【００２７】
【化７】
Figure 2005507932
【００２８】
［式中、
Ｒ７は式
【００２９】
【化８】
Figure 2005507932
【００３０】
の基を示し、
ここで
ＺはＳを示し、
Ｒ７−１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ７−２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ７−３は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
Ｒ８は水素又はメチルを示し；
Ｒ９は水素又はメチルを示し；
Ｒ１０は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
Ｒ１１は式
【００３１】
【化９】
Figure 2005507932
【００３２】
の基を示し、
ここで
Ｒ１１−１は
・ヒドロキシ、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
・場合により１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルで置換されていることができる３〜９個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなる５−〜１０−員複素環式基
・式
【００３３】
【化１０】
Figure 2005507932
【００３４】
の基
を示し、
ここで
Ｒ１１−１−１は
場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル及びフェニルから独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は
３〜９個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなる
Ｒ１１−１−２は水素を示し；
Ｒ１２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す］
の化合物及びその製薬学的塩又はエステルにも関する。
【００３５】
本発明は、式（Ｉｃ）
【００３６】
【化１１】
Figure 2005507932
【００３７】
［式中、
Ｒ１３は式
【００３８】
【化１２】
Figure 2005507932
【００３９】
の基を示し、
ここで
ＺはＳを示し、
Ｒ１３−１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ１３−２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ１３−３は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
Ｒ１４は水素又はメチルを示し；
Ｒ１５は水素又はメチルを示し；
Ｒ１６は式
【００４０】
【化１３】
Figure 2005507932
【００４１】
の基を示し、
ここで
Ｒ１６−１は式
【００４２】
【化１４】
Figure 2005507932
【００４３】
の基を示し、
ここで
Ｒ１６−１−１は場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリールを示し、
Ｒ１６−１−２は水素を示し；
Ｒ１７は場合により１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることができるアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す］
の化合物及びその製薬学的塩又はエステルにも関する。
【００４４】
本発明は、式（Ｉｄ）
【００４５】
【化１５】
Figure 2005507932
【００４６】
［式中、
Ｒ１８は式
【００４７】
【化１６】
Figure 2005507932
【００４８】
の基を示し、
ここで
ＺはＳを示し、
Ｒ１８−１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ１８−２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ１８−３は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
Ｒ１９は水素又はメチルを示し；
Ｒ２０は水素又はメチルを示し；
Ｒ２１は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを示し；
Ｒ２２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフェニルを示し；
Ｒ２３は式
【００４９】
【化１７】
Figure 2005507932
【００５０】
の基を示し、
ここで
Ｒ２３−１はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はベンジルオキシあるいは式
【００５１】
【化１８】
Figure 2005507932
【００５２】
の基を示し、
ここで
Ｒ２３−１−１は場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリールを示し、
Ｒ２３−１−２は水素を示す］
の化合物及びその製薬学的塩又はエステルにも関する。
【００５３】
本発明は、式（Ｉｅ）
【００５４】
【化１９】
Figure 2005507932
【００５５】
［式中、
Ｒ２４は式
【００５６】
【化２０】
Figure 2005507932
【００５７】
の基を示し、
ここで
ＺはＳを示し、
Ｒ２４−１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ２４−２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
Ｒ２４−３はナトリウム、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
Ｒ２５は水素又はメチルを示し；
Ｒ２６は水素又はメチルを示し；
Ｒ２７はフェニルを示し；
Ｒ２８は水素を示す］
の化合物及びその製薬学的塩又はエステルにも関する。
【００５８】
上記で同定した用語は、全体に及んで以下の意味を有する：
「＊」は結合の点を指す。
【００５９】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００６０】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、それぞれＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を意味する。例えばこれにはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基のような基が含まれる。
【００６１】
「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式環基、例えば、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチル基を意味する。
【００６２】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はｎ−ヘキシルオキシ基を意味する。
【００６３】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル」という用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、例えばアセチル、プロパノイル、ペンタノイル又はイソブチリルを意味する。
【００６４】
「（Ｃ６−Ｃ１０）アリール」という用語は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式もしくは縮合二環式芳香環基、例えばフェニル又はナフチルを意味する。
「（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ」という用語は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−オキシ基、例えばフェノキシ又はナフチルオキシを意味する。
【００６５】
「５−〜１０−員複素環式基」という用語は、合計で５〜１０個の原子を含有し、その中の１〜３個が窒素、酸素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子であり、残りが炭素である単環式もしくは縮合二環式芳香族系を意味する。
【００６６】
いずれかの部分が置換されていると記載される場合、それは示されている置換基の１個もしくはそれより多くを有することができ、それはその部分の上の利用できるいずれの位置にあることもできる。いずれかの部分の上に２個もしくはそれより多くの置換基がある場合、それぞれの用語はそれぞれの場合に（ｉｎ ｅａｃｈ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）互いに独立して定義される。
【００６７】
式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物の代表的な塩には、例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基から当該技術分野において周知の手段により生成する通常の無毒性塩及び第４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩が含まれる。
【００６８】
塩基塩にはアルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩ならびに有機塩基とのアンモニウム塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが含まれる。さらに低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイド；硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル；ならびに硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨーダイド、ベンジル及びフェネチルブロミドのようなアラルキルハライド及び他のような薬剤を用いて塩基性窒素含有基を第４級化することができる。
【００６９】
本発明におけるエステルは、式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のアルコールの無毒性の製薬学的に許容され得るエステル誘導体である。これには酢酸、安息香酸、マンデル酸、ステアリン酸、乳酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）及びグルコン酸から製造されるエステル誘導体が含まれる。適した無水物、カルボン酸又は酸クロリドと式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物のアルコール基を反応させる方法を含む多様な通常の方法により、式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）のアルコール化合物をエステル化することができる。適した無水物をアシル化触媒、例えば１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレン又はＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）の存在下でアルコールと反応させる。ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド又は水の除去により反応を駆動するために用いられる他の水溶性脱水剤のような脱水剤及び場合によりアシル化触媒の存在下で、適したカルボン酸をアルコールと反応させることができる。トリフルオロ酢酸無水物及び場合によりピリジンの存在下で、あるいはピリジンと共にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適したカルボン酸を用いてエステル化を達成することもできる。アルコールとの酸クロリドの反応は、ＤＭＡＰ又はピリジンのようなアシル化触媒を用いて行なわれ得る。当該技術分野における熟練者は、アルコールのエステル化のこれらの方法ならびに他の方法をいかにして成功裏に行なうかを容易に知るであろう。式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物上の敏感なもしくは反応性の基は、エステルの生成のための上記の方法の間、保護される必要があり得、当該技術分野において周知の通常の方法により保護基を付加し且つ除去することができる。
【００７０】
例示されている構造のジアステレオマー及びエナンチオマーが多くの場合に可能であり、純粋な異性体が好ましい態様に相当することは認識されるであろう。純粋な立体異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内であることが意図されている。
【００７１】
本発明の化合物は、不整中心の性質により、又は制限された回転により、異性体の形態で存在し得る。いずれの異性体も（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくはどちらが最も活性でも（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置で存在し得る。
【００７２】
分離されていても、純粋であっても、部分的に純粋であっても又はラセミ混合物にあっても、本発明の化合物のすべての異性体が本発明の範囲内に包含される。該異性体の精製及び該異性体混合物の分離は、当該技術分野で既知の標準的方法により行なわれ得る。
【００７３】
幾何異性体は、二重結合又は環の回りの置換基の性質によりシス（＝Ｚ−）又はトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得、両方の異性体が本発明の範囲内に包含される。
【００７４】
本発明の化合物の製造において用いられるべき特定の方法は、所望の特定の化合物に依る。特定の部分及び種々の部分の上の特定の置換基の選択のような因子はすべて、本発明の特定の化合物の製造で従うべき経路において役割を果たす。これらの因子は当該技術分野における通常の熟練者により容易に認識される。
【００７５】
当該技術分野における熟練者は、いずれの特定の化合物の合成のためにも、ある種の置換基を含有する化合物の合成に保護基の使用が必要であり得ることを認識するであろう。適した保護基ならびにそのような基の付加及び除去の適した方法の記載は：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１において見出され得る。
【００７６】
下記の反応スキームにおいて、当該技術分野における熟練者は、実際に用いられる試薬及び溶媒が、有効な同等物であると当該技術分野で周知のいくつかの試薬及び溶媒から選ばれ得ることを認識するであろう。従って、反応スキームにおいて特定の試薬又は溶媒が示されている場合、それらはその特定の反応スキームの実施に望ましい条件の代表的例のつもりである。付随する本文中で同定されない略語を、本開示中で後に「略語及び頭字語」の下に挙げる。
【００７７】
本発明の他の目的は、本発明の化合物の製造法を提供することである。容易に入手可能な材料から、下記の反応スキームＡ〜Ｈに概述されている方法ならびにそれらの明らかな修正法により該化合物を製造することができる。
【００７８】
当該技術分野における熟練者に既知の直接的な有機合成手段により、本発明の式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物を製造することができる。これらの方法の例を下記に示す反応スキームにおいて示し、ここでＺ及びＲ１〜Ｒ２８は本明細書上記で定義された通りである。さらに、これらのスキーム中で用いられる場合、Ｘはハロゲン又は離脱基、例えばメシレートもしくはトシレートであり、Ｒ”は低級アルキルである。
【００７９】
これらのスキームに概述される方法を用い、式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物をさらに実験的実施例及び表１〜１１に例示する。製造されるべき化合物の実際の構造は、用いられるべきスキームならびに出発材料を決定するであろう。
【００８０】
例えば式（Ｉａ）の化合物は反応スキームＡ〜Ｃに示されている方法により製造することができる。これらのスキームは置換フェノール又はチオフェノールのアルキル化及び続く化合物（ＩＩＩ）のボロン酸エステル（例えば化合物ＩＶ）ならびに場合によりＮ−アルキル化されていることができる２−ブロモ複素環（例えば化合物ＶＩＩａ）への転換を必要とする。Ｓｕｚｕｋｉ条件下におけるブロモ複素環のボロン酸エステルとのカップリングは中間体（ＶＩＩＩ）を与え、それをその対応する酸クロリド（ＩＸ）に、及び次いで反応スキームに示される多様なエステル、アミド又はカルバメートに転換することができる。
【００８１】
【化２１】
Figure 2005507932
【００８２】
【化２２】
Figure 2005507932
【００８３】
【化２３】
Figure 2005507932
【００８４】
【化２４】
Figure 2005507932
【００８５】
類似して式（Ｉｂ）の構造は、対応するＮ−アルキル化イミダゾールを出発材料として用い、反応スキームＡ、Ｂ及びＣに示されている方法に類似の方法を用いることにより製造することができる。
【００８６】
【化２５】
Figure 2005507932
【００８７】
【化２６】
Figure 2005507932
【００８８】
式（Ｉｃ）のトリアゾール化合物の合成は、反応スキームＥ及びＦに示される方法により例示される。
【００８９】
【化２７】
Figure 2005507932
【００９０】
【化２８】
Figure 2005507932
【００９１】
式（Ｉｄ）の化合物は反応スキームＧに示される通りに製造される。式（ＸＸＶ）のカルボキシレートのヒドラジン誘導体との反応は式（ＸＸＶＩ）のヒドラジンを与える；後者のその場脱保護及びケトエステルとの縮合は式（ＸＸＶＩＩ）のピラゾロン化合物を与える。Ｏ−アルキル化及び加水分解はピラゾールカルボン酸を与え、それを（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）に関して記載した方法と類似の方法により多様な最終的生成物（Ｉｄ）に転換する。さらに特定的な例において、（ＸＸＶＩＩ）の酸クロリドへの転換及び続くアミン及び塩基との反応を必要とする２段階法を介する式（Ｉｄ−１）のアミドの製造を下記に示す。ｔ−ブチルエステルの加水分解はＴＦＡを用いて行なわれる。
【００９２】
【化２９】
Figure 2005507932
【００９３】
式（Ｉａ）の化合物の製造に有用なＹがＮＲ４である式（ＶＩＩ）のイミダゾール化合物を、反応スキームＨに示される方法によって簡単に製造することもできる。このスキームでは、商業的に入手可能なイミダゾールの臭素化により容易に得られ得るブロモイミダゾール（ＶＩＩｂ）を示されている通りにＮ−アルキル化する。この方法により例えば（ＶＩＩｂ）及びブロモエタノールから化合物（ＶＩＩｄ）を製造することができる；アルキル化による（ＶＩＩｂ）のさらなる仕上げは式（ＶＩＩｅ）のＮ−メトキシエチル誘導体を与える。
【００９４】
【化３０】
Figure 2005507932
【００９５】
本発明に含まれる特定の化合物は以下である。
【００９６】
【化３１】
Figure 2005507932
【００９７】
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ ＆ Ｗ ＤＢ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）を有するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８９０ガスクロマトグラフが備えられたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８９Ａ質量分析器を用いて得た。イオン源は２５０℃に保持され、スペクトルは走査当たり２秒において５０から８００ａｍｕまで走査された。
【００９８】
高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は以下のいずれかを用いて得た：
（Ａ）クォーターナリーポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｐｕｍｐ）、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及びエレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ イオントラップ質量分析器が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ。スペクトルは、源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、１２０から１２００ａｍｕまで走査された。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。０．５分間の初期保持及び０．５分間の９５％Ｂにおける最終的保持と共に、１．０ｍＬ／分の流量における３．５分間に及ぶ１０％Ｂから９５％への勾配溶離を用いた。合計実施時間は６．５分であった。
（Ｂ）２個のＧｉｌｓｏｎ ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎダイオードアレー検出器、ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及びｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺ単四極質量分析器（ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）が備えられたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム。スペクトルは１２０から８００ａｍｕまで１．５秒間に及んで走査された。ＥＬＳＤ（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）データもアナログチャンネルとして取得された。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。０．５分間の初期保持及び０．５分間の９０％Ｂにおける最終的保持と共に、１．５ｍＬ／分の流量における３．５分間に及ぶ１０％Ｂから９０％への勾配溶離を用いた。合計実施時間は４．８分であった。カラムの切り替え及び再生に余分の切り替えバルブを用いた。
【００９９】
慣例的一次元ＮＭＲスペクトル分析は３００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計で行なわれた。Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｓから得られるジューテリウム化溶媒中に試料を溶解し、５ｍｍの内径のＷｉｌｍａｄ ＮＭＲ管に移した。スペクトルは２９３Ｋにおいて取得された。化学シフトをｐｐｍスケールで記録し、適した溶媒シグナル、例えば１Ｈ スペクトルに関してＤＭＳＯ−ｄ６の場合の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの場合の１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合の３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の場合の５．３２ｐｐｍ及びＣＤＣｌ３の場合の７．２６ｐｐｍ；ならびに１３Ｃスペクトルに関してＤＭＳＯ−ｄ６の場合の３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの場合の１．３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合の４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の場合の５３．８ｐｐｍ及びＣＤＣｌ３の場合の７７．０ｐｐｍに関連付けた。
【０１００】
二次元ＮＭＲスペクトル分析は、三軸勾配（ｔｒｉｐｌｅ ａｘｉｓ ｇｒａｄｉｅｎｔｓ）を有する逆三重共鳴プローブ（ｉｎｖｅｒｓｅ ｔｒｉｐｌｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｐｒｏｂｅｓ）が備えられたＢｒｕｋｅｒ ＤＭＸ−６００又はＢｒｕｋｅｒ ＤＭＸ−５００又はＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ−５００装置で行なわれた。５ｍｍの内径のＷｉｌｍａｄ管中で３００Ｋにおいて測定を行った。勾配強化パルス配列（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｕｌｓｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を用いてＣＯＳＹ１実験を得た（Ｈｕｒｄ，Ｒ．Ｅ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．８７：４２２，１９９０）。２ｋｘ２５６個のデータ点を集め、絶対値モードで処理し、ゼロがｔ１次元を占める５１２ｘ５１２マトリックスとした。ＮＯＥデータを得るために、Ｈｗａｎｇ ａｎｄ Ｓｈａｋａ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：３１５７，１９９２）の横ＲＯＥＳＹ配列又は一定勾配強化核オーバーハウザー効果スペクトル分析（ＮＯＥＳＹ）（Ｊｅｎｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．７１：４５４６，１９７９）を、３００ミリ秒又は５００ミリ秒の混合時間を有する時間比例位相増加（ｔｉｍｅ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ ｐｈａｓｅ ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（ＴＰＰＩ）（Ｍａｒｉｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ．８５：３９３，１９８９）を用い、位相感受性モードにおいて適用した。両次元におけるサインベルアポダイゼーション（ｓｉｎｅ ｂｅｌｌ ａｐｏｄｉｚａｔｉｏｎ）の後に５１２ｘ５１２個の点の最終的データセットを得た。クロス−ピーク（ｃｒｏｓｓ−ｐｅａｋ）を定性的に分析し、小、中又は大の組にグループ分けした。１２Ｃ炭素にカップリングしたプロトンを抑制するための二線状回転デカップリング（ｂｉｌｉｎｅａｒ ｒｏｔａｔｉｏｎ ｄｅｃｏｕｐｌｉｎｇ）（ＢＩＲＤ）（Ｇａｒｂｏｗ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．９３：５４０，１９８２）を含むパルス配列を有するＳｔａｔｅｓ−ＴＰＰＩ（Ｍａｒｉｏｎ，ｅｔ ａｌ．，１９８９）モードで位相感受性ＨＭＱＣデータを集めた。全体的に（ｇｌｏｂａｌｌｙ）最適化された交互−位相角形パルス（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ−ｐｈａｓｅ ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ ｐｕｌｓｅｓ）（ＧＡＲＰ）（Ｓｈａｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ．６４：５４７，１９８５）を用いて炭素デカップリングを行なった。フーリエ変換の前に、両次元において直角化（ｓｑｕａｒｅｄ）サインベルアポダイゼーションを用いた。勾配強化パルス配列（Ｗｉｌｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｃｈｅｍ．３１：２８７，１９９３）を用いてＨＭＢＣ３スペクトルを取得し、１ｋｘ１ｋのデータマトリックスに関して両次元における直角化サインベルアポダイゼーションを用いて絶対値モードで処理した。広範囲カップリング展開遅延（ｌｏｎｇ−ｒａｎｇｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｄｅｌａｙ）は８０ミリ秒に設定された。
略語
ＡＤＤＰ＝１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＣＤＣｌ３＝ジューテリウム化クロロホルム
ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジフェニルホスホリルアジド
ＥＩ−ＭＳ＝電子衝撃−質量分析
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍｉｎ．＝分
Ｍｓ＝質量分析
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｓｉ＝平方インチ当たりのポンド
ｒｔ＝室温
ＲＴ＝保持時間
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【実施例】
【０１０１】
化学
Ａ節−イミダゾール
実施例１
２−｛［４−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸ナトリウムの製造
【０１０２】
【化３２】
Figure 2005507932
【０１０３】
段階１． テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及びＮ，Ｎジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール５−カルボン酸メチル（１０ｇ，４０ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．２ｇ，４４ミリモル）の混合物に滴下した。混合物を室温に温め、１時間攪拌した。次いでテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に１−ヨードペンタン（１１．５ｍＬ，４４ミリモル）を含有する溶液を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬｘ３）を加え、有機層を水（１５０ｍＬ，３ｘ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の１０−５０％酢酸エチル）により精製し、１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール４−カルボン酸メチル（Ａ）（９．８ｇ，６３％）及び１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール５−カルボン酸メチル（Ｂ）（２ｇ，１３％）を得た。
【０１０４】
１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール４−カルボン酸メチル（Ａ）Ms 197.1 (M+H)+, 1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.71 (s, 1H); TLC Rf = 0.3 (100% 酢酸エチル); LC-MS RT = 1.34 分。
【０１０５】
１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール５−カルボン酸メチル（Ｂ）Ms 197.2 (M+H)+, 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).
【０１０６】
【表１】
Figure 2005507932
【０１０７】
中間体Ａ−１
【０１０８】
【化３３】
Figure 2005507932
【０１０９】
２−ブロモ−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
段階２． 四塩化炭素（７００ｍＬ）中の１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール４−カルボン酸メチル（７．２４ｇ，３７ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンアミド（１３．１４ｇ，７４ミリモル）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．３０ｇ，１．８ミリモル）を加えた。混合物を攪拌しながら６０℃に１６時間加熱した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２０−７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−ブロモ−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（中間体Ａ−１）（５．１ｇ，５０％）を得た。Ms 275.1 (M+H)+, 1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, 3H), 1.32 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 7.64 (s, 1H).
【０１１０】
【表２】
Figure 2005507932
【０１１１】
【化３４】
Figure 2005507932
【０１１２】
２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階３． エタノール中の４−ブロモベンゼンチオール（９２ｇ，０．５０モル）の溶液に水酸化カリウム（２７．３ｇ，０．４９モル）をゆっくり加えた。４−ブロモベンゼンチオールが完全に溶解した後に混合物を０℃に冷却した。２−ブロモ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍＬ，０．４９モル）を溶液に滴下した。混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して固体を得た。個体をジクロロメタン（８００ｍＬ）中に溶解し、溶液を水で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して固体を得た。再結晶（無水ヘキサン）は２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の固体として与えた（１１５ｇ，７１．４％）。1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 15 H), 7.35 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H)．
中間体Ａ−２
【０１１３】
【化３５】
Figure 2005507932
【０１１４】
２−メチル−２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルファニル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階４． ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１６．９ｇ，６６．４ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１錯体）（１．４８ｇ，１．８１ミリモル）及び酢酸カリウムの混合物に２００ｍＬのジメチルスルホキシド中の２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物を８０℃に１６時間加熱した。シリカゲルの長い栓を介し、溶離剤としてヘキサン（１Ｌ）及びヘキサン中の５％酢酸エチルを用いて混合物を濾過し、２−メチル−２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルファニル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ−２）を無色の固体として得た：（２３．６３ｇ，定量的）：1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (s, 12 H), 1.41 (s, 9 H), 1.44 (s, 6 H), 7.44 (d, 2 H), 7.74 (d, 2 H)．
【０１１５】
【化３６】
Figure 2005507932
【０１１６】
２−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）スルファニル］フェニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
段階５． ２−メチル−２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルファニル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．４５ｇ，２０ミリモル）、２−ブロモ−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（４．５０ｇ，１６ミリモル）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１錯体）（０．５６０ｇ，０．６９ミリモル）の混合物にトルエン（２００ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）を加えた。得られる溶液にアルゴンを３０分間フラッシングした。重炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ，５０ｍＬ）を加え、混合物を８５℃に４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して暗褐色の油を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０／９０酢酸エチル／ヘキサン（１Ｌ）、次いで３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）スルファニル］フェニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルを得た（７．２９ｇ，９０％）：Ms 447.1 (M+H)+, 1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, 3H), 1.22 (m, 4H), 1.41-1.47 (m, 15H), 1.72 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.72 (s, 1H)
【０１１７】
【化３７】
Figure 2005507932
【０１１８】
２−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）スルファニル］フェニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
段階６． エタノール中の２−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）スルファニル］フェニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（７．２９ｇ，１６．３ミリモル）の溶液に水酸化カリウム水溶液（２．５％，３６６ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃に１．５時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷まし、０．５Ｎ塩酸溶液を用いて溶液のｐＨを〜５に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬｘ３）。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して２−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）スルファニル］フェニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を油として得た（６．９９ｇ，９９％）。Ms 433.5 (M+H)+, 1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, 3H), 1.24 (m, 4H), 1.41- 1.48 (m, 15H), 1.77 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.84 (s, 1H).
【０１１９】
【化３８】
Figure 2005507932
【０１２０】
２−｛［４−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階７． ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）スルファニル］フェニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５．１５ｇ，１１．９ミリモル）の溶液に塩化オキサリル（５．２ｍＬ，６０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で１時間攪拌してから減圧下で濃縮した。明黄色の残留物を次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、２，４−ジメチルアニリン（４．４ｍＬ，３６ミリモル）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）を含有する溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、５５℃に１時間加熱し、冷却し、室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。得られる溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０／９０から３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−｛［４−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た（５．７ｇ，８９％）。Ms 536.6 (M+H)+, 1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, 3H), 1.27 (m, 4H), 1.45-1.47 (m, 15H), 1.75 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.94 (s, 1H)．
【０１２１】
【化３９】
Figure 2005507932
【０１２２】
２−｛［４−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸
段階８． ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−｛［４−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，５．５９ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％ヘキサンからヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製し、２−｛［４−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸を白色の固体として得た（１．８ｇ，６７％）。Ms 480.4 (M+H)+, 1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, 3H), 1.26 (m, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.74 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.49 -7.60 (m, 4H), 7.70 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H).
【０１２３】
【化４０】
Figure 2005507932
【０１２４】
２−｛［４−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸ナトリウム
段階９． アセトニトリル（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の２−｛［４−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸（０．７１０ｇ，１．４８ミリモル）の溶液に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４８ｍＬ，１．４８ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶液を凍結−乾燥して２−｛［４−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸ナトリウムを白色の固体として得た（０．６５６ｇ，８８％）。Ms 480.4 (M-Na+H)+,1H NMR (CDCl3) δ 0.75 (t, 3H), 1.13 (m, 4H), 1.37 (s, 6H), 1.63 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.39 -7.55 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)．
実施例２
２−メチル−２−（｛４−［５−メチル−１−ペンチル−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝スルファニル）プロパン酸の製造
【０１２５】
【化４１】
Figure 2005507932
【０１２６】
実施例１，Ａ節に関して上記で記載した経路に類似の合成経路を用いることにより、且つ適した出発材料又は中間体に置き換えることにより（下記を参照されたい）、上記の化合物を製造した。Ms 534.2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.80 (t, 3H), 1.18 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.88 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.88 (d, 2H), 9.60 (s, 1H).
実施例３
２−メチル−２−（｛４−［５−メチル−１−ペンチル−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝スルファニル）プロパン酸ナトリウムの製造
【０１２７】
【化４２】
Figure 2005507932
【０１２８】
実施例１，Ａ節に関して上記で記載した経路に類似の合成経路を用いることにより、且つ適した出発材料又は中間体に置き換えることにより（下記を参照されたい）、上記の化合物を製造した。Ms 534.1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0.82 (t, 3H), 1.18 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.52 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.62 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 10.14 (s, 1H).
実施例４
２−（｛４−［４−｛［（４−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−（３−メトキシプロピル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝スルファニル）プロパン酸の製造
【０１２９】
【化４３】
Figure 2005507932
【０１３０】
実施例１，Ａ節に関して上記で記載した経路に類似の合成経路を用いることにより、且つ適した出発材料又は中間体に置き換えることにより（下記を参照されたい）、上記の化合物を製造した。Ms 496.2 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (t, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.61 (q, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.63 (m, 2H), 9.35 (s, 1H).
実施例５
２−（｛４−［４−｛［（４−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−（３−メトキシプロピル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝スルファニル）プロパン酸ナトリウムの製造
【０１３１】
【化４４】
Figure 2005507932
【０１３２】
実施例１，Ａ節に関して上記で記載した経路に類似の合成経路を用いることにより、且つ適した出発材料又は中間体に置き換えることにより（下記を参照されたい）、上記の化合物を製造した。Ms 496.2 (M-Na+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (t, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.69 (m, 2H), 2.56 (m, 5H), 3.08 (m, 5H), 3.91 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.52 (m, 4H), 8.88 (s, 1H).
実施例 6
2-{[4-(4-{[( ベンジルオキシ ) カルボニル ] アミノ }-1- ペンチル -1H- イミダゾール -2- イル ) フェニル ] スルファニル }-2- メチルプロパン酸の製造
【０１３３】
【化４５】
Figure 2005507932
【０１３４】
2-{[4-(4-{[( ベンジルオキシ ) カルボニル ] アミノ }-1- ペンチル -1H- イミダゾール -2- イル ) フェニル ] スルファニル }-2- メチルプロパン酸 tert- ブチル
段階 1. 3.0 mLのトルエン中の0.197 gの2-{4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル] フェニル}-1-ペンチル-1H-イミダゾール-4-イルカルバミン酸(製造に関しては、実施例 1, A節参照)(0.455ミリモル)、0.125 gのジフェニルホスホリルアジド(0.455ミリモル)、および0.046 gのトリエチルアミン(0.455ミリモル)の溶液を室温で０．５時間そして次に85oCで45分間攪拌した。ベンジルアルコール(0.049 g, 0.455ミリモル)を加えそして生じた混合物を85oCで14時間攪拌した。混合物を室温に冷却しそして飽和水性炭酸ナトリウム(1 mL)を加えた。層を分離し、そして水層を0.5 mLの酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥しそして減圧下で濃縮して0.260 gの粗製生成物を与えた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ・カラム, 15:85 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して 2-{[4-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-ペンチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]スルファニル}-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(0.103 g, 42%)を与えた。 LC-MS 538.3 (M+H)+, RT= 3.61 min.
【０１３５】
【化４６】
Figure 2005507932
【０１３６】
2-{[4-(4-{[( ベンジルオキシ ) カルボニル ] アミノ }-1- ペンチル -1H- イミダゾール -2- イル ) フェニル ] スルファニル }-2- メチルプロパン酸
段階 2. 0.5 mLの30%臭化水素酸-酢酸中の0.046 gの2-{[4-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-ペンチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]スルファニル}-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(0.089ミリモル)の溶液を室温で45分間攪拌した。水(0.3 mL)を加えそして混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をＨＰＬＣにより精製して2-{[4-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-ペンチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]スルファニル}-2-メチルプロパン酸を透明な無色油として与えた(0.0142 g, 33% 収率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.76-1.89 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.29-7.52 (m, 8H), 7.73 (d, 2H), 11.20 (s, 1H). LC-MS 482.3 (M+H)+, RT = 3.63 min.
実施例 7
2-[5-(4{[4- エチルフェニル ) アミノ ] カルボニル }-1- ペンチル -1-H- イミダゾール -2- イ ル )-2,3- ジヒドロ -1-H- インデン -1- イル ] ブタン酸の製造
【０１３７】
【化４７】
Figure 2005507932
【０１３８】
2-(6- メトキシ -1H- インデン -3- イル ) ブタン酸メチル
段階 1. オーブン乾燥した5-L四首丸底フラスコに、温度計、コンデンサー、添加漏斗、および機械的スタラーを装備した。アルゴン保護下で、2 Lの無水テトラヒドロフラン中の5-メトキシ-1-インダノン(80.0 g, 494ミリモル)、亜鉛粉末(ランカスター(Lancaster)、56.2 g, 865ミリモル)の懸濁液を60oC(内部温度)で攪拌しながら、400 mLの無水テトラヒドロフラン中のブロモ酪酸メチル(134.1 g, 741ミリモル)の溶液を添加漏斗を介してゆっくり加えた。添加の完了後に、反応混合物を60oC(内部温度)で1 時間攪拌した。1N水性塩酸処理後に、アリコートのTLC分析により反応を追跡した。反応が完了した後に、それを氷浴中で冷却し、引き続き3Lの1N塩酸溶液をゆっくり添加した。容器温度を20oCより低く保った。混合物を次に1Lの酢酸エチルで抽出した。有機層をpH 6.0-7.0となるまで水で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒除去および真空下での乾燥後に、黄色油である2-(6-メトキシ-1H-インデン-3-イル) ブタン酸メチル(127 g, >99%)が得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.28 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 0.88 (t, 3H).
【０１３９】
【化４８】
Figure 2005507932
【０１４０】
5- メトキシ -2,3- ジヒドロ -1H- インデン -1- イル ブタン酸メチル
段階 2. エタノール(945 mL)およびテトラヒドロフラン(105 mL)中の2-(6-メトキシ-1H-インデン-3-イル) ブタン酸メチル(105 g, 453ミリモル)、炭素上パラジウム(10.0 g, 10% 当量)の溶液を2-L圧力瓶の中で60 psi水素下で１６時間振った。溶媒を減圧下で除去して、5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル ブタン酸メチル(101.0 g, 95% 収率) を淡黄色油として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.82 (t, 3H).
【０１４１】
【化４９】
Figure 2005507932
【０１４２】
5- ヒドロキシ -2,3- ジヒドロ -1H- インデン -1- イルブタン酸メチル
段階 3. 2.5 LのCH2Cl2中の5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル ブタン酸メチル(233 g, 0.94 モル)の冷溶液(氷水浴)に、三塩化アルミニウム(630 g, 4.7モル)をアルゴン下でゆっくり加えた。容器温度を20oCより低く保ち、そして反応物の色が紫色に変わった。エチルチオール(345 mL, 4.7モル)を添加漏斗を介して反応混合物にゆっくり加え、そして内部温度を15oCより低く保った。20oCより低い温度における2時間の攪拌後に、NMR分析によると反応が完了した。容器混合物を強く攪拌しながら2.5 Lの氷水中に注いだ。有機層を分離し、そして水層を1 Lのジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン層をpHが6.0-7.0となるまで水( 4 x 1L)で洗浄しそして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒除去および真空乾燥後に、5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル ブタン酸メチル(216 g, 98%)が白色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (q, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).
【０１４３】
【化５０】
Figure 2005507932
【０１４４】
2-(5-{[ トリフルオロメチル ) スルホニル ] オキシ }-2,3- ジヒドロ -1H- インデン -1- イル ) ブタン酸メチル
段階 4. テトラヒドロフラン(20 mL)中の2-(5-ヒドロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ブタン酸メチル(2.0 g, 8.5ミリモル)およびトリエチルアミン(1.0 g, 9.9ミリモル)の混合物に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(1.6 g, 9.5ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、そして次に濾過して沈澱を除去した。濾液を減圧下で濃縮して透明な油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル/ヘキサン)による精製が2-(5-{[トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2 ,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ブタン酸メチルを透明な油として生成した(1.5 g, 50%)。1H NMR (CD2Cl2) δ 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); EI-MS 366.3 (M+), RT = 8.40 min.
【０１４５】
【化５１】
Figure 2005507932
【０１４６】
2-[5-(4,4,5,5- テトラメチル -1,3,2- ジオキサボロラン -2- イル )-2,3- ジヒドロ -1H- インデン -1- イル ] ブタン酸メチル
段階 5. ジメチルスルホキシド(10 mL)中の2-(5-{[トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ブタン酸メチル(1.5 g, 4ミリモル)の溶液に、CH2Cl2(100 mg)中のジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.2 g, 4.4ミリモル)、およびKOAc(1.2 g, 12ミリモル)を加えた。混合物を脱気しそして80oCで一晩攪拌した。反応混合物を次にシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)に適用して、2-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ブタン酸メチルを透明な油として与えた(1.2 g, 85%)。1H NMR (CD2Cl2) δ 7.60 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 2H), 1.30 (m, 12H), 0.91 (t, 3H). EI-MS M+ 344, RT = 10.00 min.
【０１４７】
【化５２】
Figure 2005507932
【０１４８】
2-{1-[1-( メトキシカルボニル ) プロピル ]2,3- ジヒドロ -1H- インデン -5- イル }-1- ペンチル -1-1H- イミダゾール -4- カルボン酸メチル
段階 6. トルエン(20 mL)およびジオキサン(5 mL)中の2-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ブタン酸メチル(0.8 g, 2.3ミリモル)の溶液に、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(50 mg)、メチル N-ペンチル-2-ブロモ-イミダゾール-4-カルボン酸(0.6 g, 2.3ミリモル)(製造に関しては、実施例 1, 節A参照)、および炭酸ナトリウム(2 M, 5 mL)を加えた。混合物を脱気しそして90oCで48時間攪拌した。生じた混合物を食塩水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、2-{1-[1-(メトキシカルボニル)プロピル]2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}-1-ペンチル-1-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチル(0.51 g, 54 % 収率)を生成した。1H NMR (CD2Cl2) δ 7.60 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 4H), 1.20 (m, 4H), 0.91 (t, 3H) 0.70 (t, 3H); LC-MS (M+H+) 413.1, RT = 3.12 min.
【０１４９】
【化５３】
Figure 2005507932
【０１５０】
2-{1-[1-( メトキシカルボニル ) プロピル ]2,3- ジヒドロ -1H- インデン -5- イル }-1- ペンチル -1-1H- イミダゾール -4- カルボン酸
段階 7. メタノール中の2-{1-[1-(メトキシカルボニル)プロピル]2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}-1-ペンチル-1-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチル(0.5 g, 1.2ミリモル)の溶液に、水性水酸化ナトリウム(0.6 g、1 mLの水中)を加えた。混合物を室温で ６時間攪拌しそして次に減圧下で濃縮した。塩酸(1 M)を用いてpHを4に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出しそして一緒にした抽出物を乾燥しそして濃縮して、2-{1-[1-(メトキシカルボニル)プロピル]2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}-1-ペンチル-1-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(0.45 g, 90% 収率)を生成した。1H NMR (CD2Cl2) δ 7.80 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 3.90 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 4H), 1.20 (m, 4H), 0.91 (t, 3H) 0.70 (t, 3H); LC-MS (M+H) + 399.2, RT = 2.76 min.
【０１５１】
【化５４】
Figure 2005507932
【０１５２】
2-[5-(4{[4- エチルフェニル ) アミノ ] カルボニル }-1- ペンチル -1 H- イミダゾール -2- イ ル )-2,3- ジヒドロ -1 H- インデン -1- イル ] ブタン酸メチル
段階 8. 実施例 1, A節,段階 7と類似の工程を用いて、2-[5-(4{[4-エチルフェニル)アミノ]カルボニル}-1-ペンチル-1 H-イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1 H-インデン-1-イル]ブタン酸メチルを製造した。収率 = 60%; 1H NMR (CD2Cl2) δ 9.00 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.30(m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 4H), 1.20 (m, 7H), 0.90 (t, 3H) 0.80(t, 3H); LC-MS (M+H+) 502.4, RT = 3.83 min.
【０１５３】
【化５５】
Figure 2005507932
【０１５４】
2-[5-(4{[4- エチルフェニル ) アミノ ] カルボニル }-1- ペンチル -1 H- イミダゾール -2- イ ル )-2,3- ジヒドロ -1 H- インデン -1- イル ] ブタン酸
段階 9. 水酸化カリウム(最少量の水中に溶解させた10 mg)をメタノール(2 mL)中の2-[5-(4{[4-エチルフェニル)アミノ]カルボニル}-1-ペンチル-1 H-イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1 H-インデン-1-イル]ブタン酸メチル(20 mg)の溶液に加えた。混合物を60oCで一晩攪拌した。生じた混合物を濃縮しそして塩酸(1 M)を加えてpHを5に調節した。混合物をHPLC(ODS, 水/アセトニトリル/ トリフルオロ酢酸)により精製して、2-[5-(4{[4-エチルフェニル)アミノ]カルボニル}-1-ペンチル-1 H-イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1 H-インデン-1-イル]ブタン酸(10 mg, 50% 収率)を生成した。1H NMR (CD2Cl2) δ 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.30(m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 4H), 1.20 (m, 7H), 0.90 (t, 3H) 0.80(t, 3H); LC-MS (M+H+) 488.4, RT = 3.39 min.
実施例７に関して記載した方法と類似の方法で以下の化合物を製造し、物理的性質を以下にまとめる。
【０１５５】
実施例 8
N-(4-tert- ブチルフェニル )-2-[(1S)-1-(2- ヒドロキシ -2- プロペニル )-2,3- ジヒドロ -1H- インデン -5- イル ]-5- メチル -1- ペンチル -1H- イミダゾール -4- カルボキサミド水和物
【０１５６】
【化５６】
Figure 2005507932
【０１５７】
1H NMR (CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.28 -7.40 (m, 4H), 3.90 (t, 2H),
3.56 - 3.70 (m, 1H), 2.71 - 3.05 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.35 - 2.60 (m, 2H), 1.64 - 1.97(m, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.10-1.28 (m, 4H), 0.89 (t, 3H); LC-MS (M+H) + 502.3, RT = 4.30 min.
実施例 9
N-(3,4- ジメチルフェニル )-2-[(1S)-1-(2- ヒドロキシ -2- プロペニル )-2,3- ジヒドロ -1H- インデン -5- イル ]-5- メチル -1- ペンチル -1H- イミダゾール -4- カルボキサミド水和物
【０１５８】
【化５７】
Figure 2005507932
【０１５９】
1H NMR (CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 7.32-7.50 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.56-3.70 (m, 1H), 2.80-3.05 (m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.60-1.95(m, 3H), 1.10-1.34 (m, 4H), 0.84 (t, 3H); LC-MS (M+H) + 474.1, RT = 3.44 min.
実施例 10
2-[(1S)-1-(2- ヒドロキシ -2- プロペニル )-2,3- ジヒドロ -1H- インデン -5- イル ]-5- メチル -N-[2- メチル -4-( トリフルオロメトキシ ) フェニル ]-1- ペンチル -1H- イミダゾール -4- カルボキサミド水和物
【０１６０】
【化５８】
Figure 2005507932
【０１６１】
1H NMR (CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.56-3.70 (m, 1H), 2.79-3.05 (m, 3H), 2.62(s, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.60-1.95(m, 3H), 1.10-1.35 (m, 4H), 0.86(t, 3H); LC-MS (M+H) + 544.3, RT = 4.36 min.
中間体の製造
中間体 A-3 の製造
2- ブロモ -1-(3- メトキシプロピル )-5- メチル -1H- イミダゾール -4- カルボン酸エチル
【０１６２】
【化５９】
Figure 2005507932
【０１６３】
2- ブロモ -5- メチル -1H- イミダゾール -4- カルボン酸エチル
段階 1. 5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル(50.0 g, 324ミリモル)、N-ブロモスクロンイミド(1.1当量, 63.5 g, 357ミリモル)、および乾燥アセトニトリル(400 mL) の混合物をアルゴンの雰囲気下で１６時間攪拌した。混合物の減圧下での濃縮が油を与え、それをジクロロメタン中に溶解させた。固体を濾過により除去しそして濾液を減圧下で濃縮して油を与えた。シリカゲルクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル/ヘキサン (1 L),次に50% 酢酸エチル/ヘキサン)による油の精製が、33 g (44%)の2-ブロモ-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルを白色固体として与えた: 1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (t, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 4.31 (q, 2 H).
【０１６４】
【化６０】
Figure 2005507932
【０１６５】
2- ブロモ -1-(3- ヒドロキシプロピル )-5- メチル -1H- イミダゾール -4- カルボン酸エチル
段階 2. 50 mLのテトラヒドロフラン中の5.04 gの2-ブロモ-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル(0.0213ミリモル)の溶液にアルゴン下で0.66 gの95%水素化ナトリウムをゆっくり加えた。生じた混合物を室温で３０分間攪拌した後に、7.81 gのブロモプロパン-3-オール(0.0562ミリモル)を加えそして混合物を１８時間還流させた。混合物を濾過して固体を除去しそして濾液を濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ・カラム, 3:2 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、2-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルを透明な無色油として与えた(4.63 g, 74% 収率)。1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (t, 3H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.22 (br t, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.65-3.71 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.33 (q, 2H). LC-MS 293.0 ((M+H)+).
【０１６６】
【化６１】
Figure 2005507932
【０１６７】
2- ブロモ -1-(3- メトキシプロピル )-5- メチル -1H- イミダゾール -4- カルボン酸エチル
段階 3. 30 mLのテトラヒドロフラン中の4.76 gの2-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル(0.0291ミリモル)の0oC溶液にアルゴン下で0.47 gの95%水素化ナトリウムを加えた。混合物を３０分間攪拌した。ヨードメタン(18.51 g, 0.1304ミリモル)を加えそして0-5oCで７０分間攪拌した。氷水(20 mL)を加え、そして混合物を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥しそして濃縮して4.6 gの濃黄色油を与えた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ・フラッシュ・カラム, 1:1 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、2-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルを透明な無色油として与えた(1.71 g, 34% 収率)。 1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (t, 3H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.34 (q, 2H). LC-MS 307.0 (M+H)+.
中間体 A-4 の製造
2- メチル -2-[4-(4,4,5,5- テトラメチル -1,3,2- ジオキサボロラン -2- イル ) フェノキシ ] プロパン酸 tert- ブチル
【０１６８】
【化６２】
Figure 2005507932
【０１６９】
tert- ブチル 2-(4- ブロモフェノキシ )-2- メチルプロパン酸
段階 1. エタノール(60 mL)中の4-ブロモフェノール(5.0 g, 28.9ミリモル) の溶液に水酸化カリウム(1.62 g, 28.9 ミリモル)をゆっくり加え、そして全ての水酸化カリウムが溶解するまで生じた懸濁液を60oCに加熱した。生じた溶液を0oCに冷却しそして2-ブロモ酪酸tert-ブチル(5.4 mL, 28.9ミリモル)を滴下した。混合物を次に16時間加熱還流し、その後にそれを室温に冷却した。臭化カリウム（白色固体）を濾過により除去しそして混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、そして生じた溶液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ・フラッシュ 40M カラム, 6:1 ヘキサン: 酢酸エチル)により精製して、2-(4-ブロモフェノキシ)-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(3.15 g, 35%)を与えた。EI-MS 314 (M)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.55 (s, 6H), 6.71 (m, 2H), 7.31 (d, 2H).
【０１７０】
【化６３】
Figure 2005507932
【０１７１】
2- メチル -2-[4-(4,4,5,5- テトラメチル -1,3,2- ジオキサボロラン -2- イル ) フェノキシ ] プロパン酸 tert- ブチル
段階 2. [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム (II)(ジクロロメタンとの1:1錯体)(245 mg, 0.3ミリモル)、酢酸カリウム(2.9 g, 29.5ミリモル)、およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.74 g, 10.81ミリモル)を乾燥フラスコにアルゴン下で加えた。30 mLのジメチルスルホキシド中の2-(4-ブロモフェノキシ)-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(3.1 g, 9.83ミリモル)の溶液を加えそして生じた溶液を80oCに48時間加熱した。混合物を次にシリカゲル(最初に過剰のビス(ピナコラト)ジボロンを溶離するための100% ヘキサンそして次に5% 酢酸エチル)の栓を介して濾過して、2-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]プロパン酸tert-ブチル(2.4 g, 67%)を淡黄色油として得た。EI-MS 362 (M)+;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 1.43 (s, 12H) , 1.54 (s, 6H), 6.79 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
中間体 A-5 の製造
2- メチル -2-{[3- メチル -4-(4,4,5,5- テトラメチル -1,3,2- ジオキサボロラン -2- イル ) フェニル ] スルファニル } プロパン酸 tert- ブチル
【０１７２】
【化６４】
Figure 2005507932
【０１７３】
段階 1. エタノール(81 mL)中のm-チオクレゾール(5.0.0 g, 40.25ミリモル) の溶液に、水酸化カリウム(2.26 g, 40.25ミリモル)をゆっくり加えそして全ての水酸化カリウムが溶解するまで生じた懸濁液を60oCに加熱した。生じた溶液を0oCに冷却しそして2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(7.51 mL, 40.25ミリモル)を滴下した。混合物を次に１時間加熱還流し、その後にそれを室温に冷却した。臭化カリウム（白色固体）を濾過により除去しそして混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させそして生じた溶液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ・フラッシュ 75 カラム, 4:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、2-メチル-2-[(3-メチルフェニル)スルファニル]プロパン酸tert-ブチル(8.6 g, 80%)を与えた。EI-MS 266;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.44 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 7.20 (m, 4H).
【０１７４】
【化６５】
Figure 2005507932
【０１７５】
2-[(4- ブロモ -3- メチルフェニル ) スルファニル ]-2- メチルプロパン酸 tert- ブチル
段階 2. アセトニトリル(75 mL)中の2-メチル-2-[(3-メチルフェニル)スルファニル]プロパン酸tert-ブチル(2.0 g, 7.52ミリモル) の溶液にN-ブロモスクシンイミド(1.47 g, 8.27ミリモル)を加えた。生じた溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を酢酸エチル中に溶解させた。生じた溶液を食塩水、飽和水性チオ硫酸ナトリウムおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ・フラッシュ 40M)により95:5 ヘキサン:酢酸エチルを用いて精製して、2-[(4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルファニル]-2-メチルプロパン酸tert-ブチルを与えた(1.79 g, 69%)。EI-MS 346; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 15H), 2.35 (s, 3H), 7.14 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.44 (d, 1H).
【０１７６】
【化６６】
Figure 2005507932
【０１７７】
2- メチル -2-{[3- メチル -4-(4,4,5,5- テトラメチル -1,3,2- ジオキサボロラン -2- イル ) フェニル ] スルファニル } プロパン酸 tert- ブチル
段階 3. [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1錯体)(213 mg, 0.26ミリモル)、酢酸カリウム(1.52 g, 15.45ミリモル)、およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.44 g, 5.67ミリモル)を乾燥フラスコにアルゴン下で加えた。15 mLのジメチルスルホキシド中の2-[(4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルファニル]-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(1.78 g, 5.15ミリモル)の溶液を加えそして生じた溶液を80oCに１８時間加熱した。混合物を次にシリカゲル(最初に過剰のピナコールジボロンを除去するための100% ヘキサンおよび次に 95:5 ヘキサン:酢酸エチル)の栓を介して濾過して、2-メチル-2-{[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル] スルファニル}プロパン酸tert-ブチルを得た(1.2 g, 59%)。EI-MS 392; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 6H), 1.39 (s, 15H), 1.42 (s, 6H), 2.00 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (s, 1H).
中間体 A-6 の製造
2- メチル -2-{[2- メチル -4-(4,4,5,5- テトラメチル -1,3,2- ジオキサボロラン-
2- イル ) フェニル ] スルファニル } プロパン酸 tert- ブチル
【０１７８】
【化６７】
Figure 2005507932
【０１７９】
2- メチル -2-[(2- メチルフェニル ) スルファニル ] プロパン酸 tert- ブチル
段階 1. エタノール(81 mL)中の2-メチルベンゼンチオール(5.0 g, 40.25ミリモル)の溶液に水酸化カリウム(2.26 g, 40.25ミリモル)をゆっくり加えそして全ての水酸化カリウムが溶解するまで生じた懸濁液を60oCに加熱した。生じた溶液を0oCに冷却しそして2-ブロモイソ酪酸tert-ブチル(7.51 mL, 40.25ミリモル)を滴下した。混合物を次に１時間加熱還流し、その後にそれを室温に冷却した。臭化カリウム(白色固体)を濾過により除去しそして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させそして生じた溶液を水および食塩水で洗浄しそして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ・フラッシュ 75 カラム, 4:1 ヘキサン: 酢酸エチル)により精製して、2-メチル-2-[(2-メチルフェニル)スルファニル]プロパン酸tert-ブチルを与えた(7.9 g, 74%)。EI-MS 266; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 7.23 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.46 (d, 1H).
【０１８０】
【化６８】
Figure 2005507932
【０１８１】
2-[(4- ブロモ -2- メチルフェニル ) スルファニル ]-2- メチルプロパン酸 tert- ブチル
段階 2. アセトニトリル(113 mL)中の2-メチル-2-[(2-メチルフェニル)スルファニル]プロパン酸tert-ブチル(3.0 g, 11.28ミリモル) の溶液にN-ブロモスクシンイミド(2.21 g, 12.41ミリモル)を加えた。生じた溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を酢酸エチル中に溶解させた。生じた溶液を食塩水、飽和水性チオ硫酸ナトリウムおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ・フラッシュ 40M カラム, 95:5 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、2-[(4-ブロモ-2-メチルフェニル)スルファニル]-2-メチルプロパン酸tert-ブチルを与えた(2.5 g, 65%). EI-MS 346; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 15H), 2.44 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.39 (s, 1H).
【０１８２】
【化６９】
Figure 2005507932
【０１８３】
2- メチル -2-{[2- メチル -4-(4,4,5,5- テトラメチル -1,3,2- ジオキサボロラン -2- イル ) フェニル ] スルファニル } プロパン酸 tert- ブチル
段階 3. [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1錯体)(294 mg, 0.36ミリモル)、酢酸カリウム(2.13 g, 21.72ミリモル)、およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.02 g, 7.96ミリモル)を乾燥フラスコにアルゴン下で加えた。20 mLのジメチルスルホキシド中のMP-03-2 (2.5 g, 7.24ミリモル)の溶液を加えそして生じた溶液を80oCに１８時間加熱した。混合物を次にシリカゲル(最初にビス(ピナコラト)ジボロンを除去するための100% ヘキサンおよび次に95:5 ヘキサン:酢酸エチル) の栓を介して精製して、2-メチル-2-{[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]スルファニル}プロパン酸tert-ブチルを得た(1.1 g, 40%)。EI-MS 392; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 12H), 1.38 (s, 9H), 1.40 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.66 (s, 1H).
中間体 A-7 の製造
{[4-(4,4,5,5- テトラメチル -1,3,2- ジオキサボロラン -2- イル ) フェニル ] スルファニル } 酢酸 tert- ブチル
【０１８４】
【化７０】
Figure 2005507932
【０１８５】
中間体A-2に関して以上で記載された経路と類似の合成経路を用いることにより且つ適した材料に置き換えることにより、{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]スルファニル}酢酸tert-ブチルを製造した。(300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 12 H), 1.42 (s, 6 H), 3.60 (s, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.72 (d, 2 H).
中間体 A-8 の製造
2-{[4-(4,4,5,5- テトラメチル -1,3,2- ジオキサボロラン -2- イル ) フェニル ] スルファニル }- プロパン酸 tert- ブチル
【０１８６】
【化７１】
Figure 2005507932
【０１８７】
中間体A-2に関して以上で記載された経路と類似の合成経路を用いることにより且つ適した材料に置き換えることにより、2-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]スルファニル}-プロパン酸tert-ブチルを製造した。(300 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (s, 12 H), 1.38 (s, 9 H), 1.48 (d, 3 H), 3.81 (q, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.71 (d, 2 H).
中間体 A-9 の製造
2- ブロモ -5- メチル -1- ペンチル -1H- イミダゾール -4- カルボン酸エチル
【０１８８】
【化７２】
Figure 2005507932
【０１８９】
100 mLのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム(0.80 g, 33.1ミリモル)の溶液に0oCで50 mLのテトラヒドロフラン中に溶解させた2-ブロモ-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル(7.0 g, 30.1ミリモル)(製造に関しては上記参照) を加えた。混合物を３０分間攪拌し、そして次に室温に暖めた。室温における１時間後に、5 mLのテトラヒドロフラン中の1-ヨードペンタン(4.36 g, 33.1ミリモル)の溶液を加えそして混合物を１６時間還流した。反応混合物を冷却しそして濾過した。濾液の減圧下での濃縮が油を与え、それを150 mLの酢酸エチル中に溶解させた。生じた溶液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50% 酢酸エチル〜100% 酢酸エチル)による精製が2-ブロモ-5-メチル-1-ペンチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルを無色油として与えた(8.43g, 92%): Ms 303.1 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, 3 H), 1.34 (t, 3 H), 1.20-1.42 (m, 4 H), 1.68-1.80 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.32 (q, 2 H).
【０１９０】
【化７３】
Figure 2005507932
【０１９１】
中間体 A-10 および A-11 の製造
中間体 A-10
2- ブロモ -1-(2- メトキシエチル )-5- メチル -1H- イミダゾール -4- カルボン酸エチル
【０１９２】
【化７４】
Figure 2005507932
【０１９３】
中間体 A-11
2- ブロモ -1-(2- メトキシエチル )-4- メチル -1H- イミダゾール -5- カルボン酸エチル
【０１９４】
【化７５】
Figure 2005507932
【０１９５】
中間体９と類似の工程を使用し且つ適した求電子剤に置き換えることにより、2-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル(A-10, LC-MS 293.0, RT = 1.97 min.) およびエチル 2-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(A-11, LC-MS 293.1, RT = 2.30 min.)を製造した。
B節 - チアゾール類およびオキサゾール類
実施例 1
2-{[4-(4-{[(4- エチルフェニル ) アミノ ] カルボニル }-5- フェニル -1,3- チアゾール -2- イル ) フェニル ] スルファニル }-2- メチルプロパン酸ナトリウムの製造
【０１９６】
【化７６】
Figure 2005507932
【０１９７】
2- アミノ -5- フェニル -1,3- チアゾール -4- カルボン酸メチル
段階 1. 乾燥テトラヒドロフラン(160 mL)中のエチルジクロロ酢酸(45 mL, 57.60 g, 366.88ミリモル)およびベンズアルデヒド(40 mL, 41.76 g, 393.52ミリモル)の溶液をアルゴン下で-5oCに冷却しそして次に乾燥メタノール(200 mL)中の水酸化ナトリウムメトキシド(19.82 g, 366.90ミリモル)の滴下で処理した。生じた乳状懸濁液を -5oCで90分間攪拌しそして次に食塩水(400 mL)およびテトラヒドロフラン(400 mL)の中に注いだ。層を分離し、そして水相をテトラヒドロフラン(200 mL)で抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮して半固体とし、それを引き続きメタノール(435 mL)の中に溶解させた。溶液をチオウレア(23.67 g, 310.96ミリモル)で処理しそして内容物をアルゴン下で静かに還流した。１８時間後に、黄色の不透明溶液を5oCに冷却しそして濃縮水性水酸化ナトリウム(〜15 mL)を用いてpH を7〜8の間に調節した。内容物を水(200 mL)で希釈しそして濾過した。生じたケーキを水(2 x 300 mL)で洗浄しそして次に減圧下で40oCで乾燥して、2-アミノ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(64.24 g, 274.21ミリモル, 88%)を黄色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3.60 (s, 3H, -CO2CH3); 7.27 (br s, 2H, -NH2); 7.36 (m, 5H, 芳香族). Ms (HPLC/ES): 235 (M + 1); RT = 1.91 min.
【０１９８】
【化７７】
Figure 2005507932
【０１９９】
中間体 B-1
2- ブロモ -5- フェニル -1,3- チアゾール -4- カルボン酸メチル
段階 2. 無水アセトニトリル(500 mL)中の臭化銅(II)(143.0 g, 223.36ミリモル)およびt-ブチルニトリル(38 mL, 33.01 g 320.13ミリモル) の溶液をアルゴン下で60oCに加熱しそして次に2-アミノ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(50.0 g, 234.28ミリモル)の少量ずつの添加で処理した。発熱および窒素気体の急速発生が添加中に観察された。内容物を60oCで６０分間攪拌し、20oCに冷却しそして次に2 N 水性塩酸(500 mL)および酢酸エチル(500 mL)の中に注いだ。層を分離しそして有機物を2 N水性塩酸(500 mL)および食塩水(4 x 500 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して橙色固体とした。固体をエタノールから再結晶化させそして高減圧下で40oCで乾燥して、2-ブロモ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(中間体 B-1)(55.36 g, 185.68ミリモル, 87%)を薄黄色結晶として与えた。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3.69 (s, 3H, -OCH3); 7.49 (m, 5H). Ms (HPLC/ES): 298 (M + H); RT = 2.93 min.
【０２００】
【化７８】
Figure 2005507932
【０２０１】
2[4-(tert- ブチルスルファニル ) フェニル ]-5- フェニル -1,3- チアゾール -4- カルボン酸エチル
段階 3. トルエン:ジオキサン(4:1, 25 mL)中の2-ブロモ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(0.7 g, 2.3ミリモル)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(50 mg)の溶液に、 2-メチル-2-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]スルファニル}プロパン酸tert-ブチル(0.6 g, 2.3 ミリモル, 1 .0当量)(製造に関しては１節参照)、および炭酸ナトリウム(2M, 5 mL)を加えた。混合物を脱気しそして90oCで48時間攪拌した。生じた混合物を食塩水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、2[4-(tert-ブチルスルファニル)フェニル]-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル(0.7 g, 50 % 収率)を生成した。1H NMR (CD2Cl2) δ 8.00 (d, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.40 (m, 15H); LC-MS 407.2 (M+H+), RT = 4.31 min.
【０２０２】
【化７９】
Figure 2005507932
【０２０３】
2{[4-(4-{[(4- エチエニル ) アミノ ] カルボニル }-5- フェニル -1,3- チアゾール -2- イル ) フェニル ] スルファニル }-2- メチルプロパン酸
段階 4. 水酸化カリウム(2 mLの水中0.2 g)をメタノール(5 mL)中の2[4-(tert-ブチルスルファニル)フェニル]-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(0.7 g) の溶液に加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。1M HClを用いてpHを次に〜4に調節しそして水層を酢酸エチル(10 mL)で抽出した。層を分離しそして有機層を乾燥しそして濃縮した。生じた残渣を塩化メチレン(7 mL)の中に溶解させ、塩化オキサリル(1\~mL)およびDMF(0.1 mL)を加えた。混合物を12時間攪拌し、その後に減圧下で濃縮して酸塩化物である中間体を与えた。酸塩化物(合計500 mgから 50\~mg)をテトラヒドロフラン(2 mL)の中に溶解させそして4-エチルアニリン(0.1 mL)およびトリエチルアミン(0.2 mL)を加えた。混合物を１２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸(2 mL)を加えそして撹拌をさらに１２時間続けた。反応混合物の減圧下での濃縮が粗製物質を与え、それをHPLC(ODSカラム, 水/アセトニトリル/ トリフルオロ酢酸, メタノール溶液として適用)により精製して、 2{[4-(4-{[(4-エチエニル)アミノ]カルボニル}-5-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]スルファニル}-2-メチルプロパン酸を与えた。 収率 = 50%. 1H NMR (CD2Cl2) δ 9.60 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.60 (m, 6H), 7.40 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.60 (s, 6H) 1.20 (t, 3H); LC-MS 503.1 (Macid+H+), RT = 4.32 min.
【０２０４】
【化８０】
Figure 2005507932
【０２０５】
2-{[4-(4-{[(4- エチルフェニル ) アミノ ] カルボニル }-5- フェニル -1,3- チアゾール -2- イル ) フェニル ] スルファニル }-2- メチルプロパン酸ナトリウム
段階 5. 水(24.5モル)中の12.98 gの酸(25.80ミリモル)および24.5 mLのNaOHの1N溶液の混合物を攪拌しそして60oCで2.5時間攪拌した。285 mLのアセトニトリルおよび90 mLの水を加えそして60oCで2時間攪拌することにより、残存する未溶解物質を溶解させた。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル(180 mL, 次に100 mL)で抽出した。水層を凍結乾燥して白色の非常に軽い固体を与え、それを引き続き高減圧下で45oC で28時間乾燥して、2-{[4-(4-{[(4-エチルフェニル)アミノ]カルボニル}-5-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]スルファニル}-2-メチルプロパン酸ナトリウムを与えた (8.25 g, 64 % 収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.17 (t, 3H), 1.36 (s, 6H), 2.57 (q, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 6H), 7.94 (d, 2H), 10.16 (s, 1H); LC-MS 503.1 (M+H+), RT = 4.16 min.
実施例 2
2- メチル -2-({4-[4-({[4-(4- モルホリニル ) フェニル ] アミノ } カルボニル )-5- フェニル -1,3- チアゾール -2- イル ] フェニル } スルファニル ) プロパン酸の製造 .
【０２０６】
【化８１】
Figure 2005507932
【０２０７】
ジクロロメタン(8 mL)中の2-メチル-2-({4-[4-({[4-(4- モルホリニル)フェニル]アミノ} カルボニル)-5-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]フェニル}スルファニル)プロパン酸tert-ブチル(300 mg, 0.49ミリモル)(実施例１，Ｂ節と類似の工程を用いそして段階 ４において適したアニリンである[4-(4-モルホリニル)アニリンに置き換えることにより誘導される) の溶液にトリフルオロ酢酸(8 mL)を加え、そして生じた溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(8\~mL)の中に溶解させそして１時間激しく攪拌した。混合物を次に減圧下で濃縮しそして水(10 mL)の中に再溶解させた。0.5 M燐酸を用いて混合物のpHを次に4-5に調節しそして酸性混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮して、酸である2-メチル-2-({4-[4-({[4-(4-モルホリニル)フェニル] アミノ}カルボニル)-5-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]フェニル}スルファニル) プロパン酸を与えた(260 mg, 94%)。HPLC RT = 3.50 min.; Ms 560.7 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58 (s, 6H), 3.18 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 6.86 (d, 2H), 7.41 (d, 3H), 7.62 (m, 6H), 7.86 (d, 2H), 9.28 (s, 1H).
実施例 3
2- メチル -2-({4-[4-({[4-(4- モルホリニル ) フェニル ] アミノ } カルボニル )-5- フェニル -1,3- チアゾール -2- イル ] フェニル } スルファニル ) プロパン酸ナトリウムの製造
【０２０８】
【化８２】
Figure 2005507932
【０２０９】
2-メチル-2-({4-[4-({[4-(4-モルホリニル)フェニル]アミノ}カルボニル)-5-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル] フェニル}スルファニル)プロパン酸(240 mg, 0.43ミリモル) をアセトニトリル(1 mL)の中に溶解させそして1N水酸化ナトリウム(0.41 mL, 0.41ミリモル)および水(0.5 mL)で処理した。混合物を室温で２０分間攪拌した。混合物を水で希釈しそして水層を酢酸エチルで洗浄して残存する酸を除去した。水層を次に減圧下で濃縮して(回転蒸発器、高真空ポンプ)ナトリウム塩を与え、それを減圧下で40oCでさらに乾燥した。塩を次に最少量の水中に溶解させそして混合物が曇り始めるまでイソプロパノールを滴下した。フラスコを0oCで１５分間冷却した。塩を濾過により集めそして冷たいイソプロパノールで洗浄しそして高真空下で40oCでさらに乾燥して、2-メチル-2-({4-[4-({[4-(4-モルホリニル) フェニル]アミノ}カルボニル)-5-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]フェニル}スルファニル) プロパン酸ナトリウム(61 mg, 25%)を黄色固体として与えた。HPLC RT = 3.52 min.; Ms 560.2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.32 (s, 6H), 3.12 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 7.42 ( m, 3H), 7.60 (m, 6H), 7.98 (d, 2H), 10.22 (s, 1H).
中間体の製造
中間体 B-2 の製造
2- ヨード -5- フェニル -1,3- オキサゾール -4- カルボン酸エチル
【０２１０】
【化８３】
Figure 2005507932
【０２１１】
5- フェニル -1,3- オキサゾール -4- カルボン酸エチル
段階 1. テトラヒドロフラン(12 mL)中のエチルイソシアノ酢酸(8.74ミリモル)および1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデセ-7-エン(8.84ミリモル) の混合物にテトラヒドロフラン(2 mL)中の無水安息香酸(8.84ミリモル)の溶液を10oCで攪拌しながら加えた。生じた混合物を室温で１８時間激しく攪拌した。混合物を濃縮して残渣を与え、それを酢酸エチルおよび水の間に分配させた。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮して琥珀色の油を与え、それを中圧カラムクロマトグラフィー(バイオテージ 40S 順相シリカゲルカラム, ヘキサン:酢酸エチル = 6:1〜4:1〜2:1)により精製して、5-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルを透明な油として42%で得た。LC-MS 218.1 (M+H+), RT = 2.52 min.
【０２１２】
【化８４】
Figure 2005507932
【０２１３】
段階 2. テトラヒドロフラン (1.11ミリモル)中のリチウム(トリメチルシリル)の1M 溶液を注射器を介してテトラヒドロフラン(7 mL)中の5-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(0.921ミリモル, 1当量)の-78oC 溶液に滴下した。生じた溶液を-78oCで１時間攪拌し、その時点で2 mLのテトラヒドロフラン中のヨウ素(1.38ミリモル)の溶液を注射器を介して滴下した。反応混合物を自然に室温に暖めそしてその温度で１．５時間攪拌した。生じた溶液を10%水性チオ硫酸ナトリウム(15 mL)の中に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(バイオテージ 40S 順相シリカゲルカラム, ヘキサン:酢酸エチル = 9:1)により精製して、2-ヨード-5-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルを薄黄色固体として 82% 収率で与えた。 LC-MS 344.0 (M+H+), RT = 3.01 min.; Rf = 0.31 (ヘキサン : 酢酸エチル = 6:1).
中間体Ｂ−１に関して記載された工程と類似の工程を用いることにより且つ適した出発材料に置き換えることにより、中間体Ｂ−３，Ｂ−４，およびＢ−５を製造した。
【０２１４】
中間体 B-3 の製造
【０２１５】
【化８５】
Figure 2005507932
【０２１６】
RT (LC-MS) = 3.29 min.; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7.52 (dd, 4H), 3.69 (s, 3H).
中間体 B- ４の製造
【０２１７】
【化８６】
Figure 2005507932
【０２１８】
RT (LC-MS) = 3.00 min.; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7.46 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), および3.71 (s, 3H).
中間体 B-5 の製造
【０２１９】
【化８７】
Figure 2005507932
【０２２０】
RT (LC-MS) = 3.31 min.; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7.40 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
中間体 B-6 の製造
【０２２１】
【化８８】
Figure 2005507932
【０２２２】
N,N-ジメチルホルムアミド(55 mL)およびヘキサメチルホスホルアミド(3.3 mL)を2-{4-[(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)スルファニル]フェニル}-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(1.41 g, 3.2ミリモル,実施例１，Ｂ節の工程と類似の工程を用いて且つ適した求電子剤に置き換えることにより得られる)およびヨウ化カリウム(3.18 g, 19.1ミリモル)の混合物に乾燥フラスコ中で加えた。生じた混合物を120oCで６日間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2 x 10 mL)および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下での濃縮が酸(1.38 g)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
実施例１，Ｂ節の工程と類似の工程を用いて中間体 B-６をさらに誘導化して表５に示された最終生成物を与えた。
【０２２３】
中間体 B-7 および B-8 の製造
【０２２４】
【化８９】
Figure 2005507932
【０２２５】
中間体Ｂ−６に関して以上で記載された工程と類似の合成工程を使用することにより、2-{4-[(2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエチル)スルファニル]フェニル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(B-7)を製造した。実施例１、Ｂ節の工程と類似の工程を用いて酸B-７をさらに誘導化した。エステルＢ−８が副生物として得られ、そして一般的工程（実施例、Ｂ節参照）を用いて加水分解して対応する酸を与えた。
C節 - トリアゾール類
実施例 1
2-{[4-(5-{[(2,4- ジメチルフェニル ) アミノ ] カルボニル }-1- ペンチル -1H-1,2,4- トリアゾール -3- イル ) フェニル ] スルファニル }-2- メチルプロパン酸の製造
【０２２６】
【化９０】
Figure 2005507932
【０２２７】
4-[(2-tert- ブトキシ -1,1- ジメチル -2- オキソエチル ) スルファニル ] 安息香酸
段階 1. エタノール(80 mL)および蒸留水(20 mL)中の4-メルカプト安息香酸(8.0 g, 52ミリモル)の溶液に、2-ブロモ-イソ酪酸tert-ブチル(12.7 g, 57.1ミリモル)および水酸化カリウム(6.4 g, 114ミリモル)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物をアルゴン下で100oCに１６時間加熱しそして減圧下で濃縮して黄色固体を与えた。残渣を蒸留水(100 mL)で希釈しそして酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。一緒にした抽出物をシリカゲルを介して濾過しそして濾液を減圧下で濃縮して、4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル]安息香酸を白色固体として与えた(12.8 g, 83%)。
【０２２８】
【化９１】
Figure 2005507932
【０２２９】
3-{4-[(2-tert- ブトキシ -1,1- ジメチル -2- オキソエチル ) スルファニル ] フェニル }-1H-1,2,4- トリアゾール -5- カルボン酸エチル
段階 2. 乾燥テトラヒドロフラン(10 mL)中の4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル]安息香酸(7.30 g, 24.8ミリモル)の溶液にクロロ蟻酸エチル(3.0 mL, 32ミリモル)およびトリエチルアミン(4.4 mL, 31ミリモル)を0oCで加えた。反応混合物を室温で90分間攪拌し、そして次に濾過した。濾液をテトラヒドロフラン(2 mL)中のエチルオキサミドラゾネート(ethyl oxamidrazonate)(この試薬の製造に関しては、例えば、J. Org. Chem., 23:1931, 1958 参照)(2.95 g, 22.5ミリモル)の溶液で処理しそして生じた混合物を室温で3時間攪拌しそして減圧下で濃縮して橙色固体を与えた。四塩化炭素(50 mL)およびアセトニトリル(30 mL)中の橙色粗製物質の溶液をトリフェニルホスフィン(10 g, 38ミリモル) と共に2時間還流した。混合物を次に室温に放冷しそして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム,20%-40% 酢酸エチル/ヘキサン)による精製が3-{4-[ (2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル]フェニル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボン酸エチルを白色固体として与えた(1.8 g, 20%)。1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.48 (q, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (t, 3H); LC-MS 392.4 (MH+), RT = 3.36 min.
【０２３０】
【化９２】
Figure 2005507932
【０２３１】
3-{4-[(2-tert- ブトキシ -1,1- ジメチル -2- オキソエチル ) スルファニル ] フェニル }-1- ペンチル -1H-1,2,4- トリアゾール -5- カルボン酸エチル
段階 3. N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)中の3-{4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル] フェニル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボン酸エチル(0.9 g, 2.55ミリモル) の溶液に水素化ナトリウム(0.11 g, 2.81ミリモル) および1-ヨードペンタン(0.5 mL, 3.8ミリモル)を0oCで加えた。反応混合物をそのまま0oCで３０分間攪拌し、そして4時間にわたり室温に暖めた。混合物を蒸留水(10 mL)を用いて反応停止しそして酢酸エチル(3x10 mL)で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、薄黄色油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 10%-20% 酢酸エチル/ヘキサン)による精製が3-{4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル]フェニル}-1-ペンチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボン酸エチルを無色油として与えた(0.56 g, 59%)。1H NMR (CDCl3) δ 8.09 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.63 (t, 2H), 4.51 (q, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.46 (t, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.38-1.34 (m, 4H), 0.91 (t, 3H); LC-MS 462.3 (M+H+), RT = 4.60 min.
【０２３２】
【化９３】
Figure 2005507932
【０２３３】
1- ペンチル -3-{4 -[(1,1,4,4- テトラメチル -2- オキソペンチル ) スルファニル ] フェニル }-1H-1,2,4- トリアゾール -5- カルボン酸
段階 4. エタノール(8 mL)中の3-{4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル]フェニル}-1-ペンチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボン酸エチル(0.55 g, 1.19 ミリモル)の溶液に1N水酸化ナトリウム(2.0 mL)を加えそして混合物をそのまま室温で４時間攪拌した。2N塩酸を加えることにより反応混合物を次にpH 5-6に酸性化した。生じた混合物を減圧下で部分的に濃縮しそしてジクロロメタン(3 x 8 mL)で抽出した。一緒にした抽出物を蒸留水(10 mL)および食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、1-ペンチル-3-{4-[(1,1,4,4-テトラメチル-2-オキソペンチル)スルファニル]フェニル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボン酸を無色油として与えた(0.48 g, 93%)。1H NMR (CDCl3) ・8.04 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.18 (t, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.41-1.32 (m, 4H), 0.91 (t, 3H); LC-MS 390.3 (M+H+-CO2), RT = 3.99 min.この物質を直ちに次の段階で使用した。
【０２３４】
【化９４】
Figure 2005507932
【０２３５】
2-{[4-(5-{[(2,4- ジメチルフェニル ) アミノ ] カルボニル }-1- ペンチル -1H-1,2,4- トリアゾール -3- イル ) フェニル ] スルファニル }-2- メチルプロパン酸
段階 5. 乾燥ジクロロメタン(1 mL)中の1-ペンチル-3-{4-[(1,1,4,4-テトラメチル-2-オキソペンチル)スルファニル]フェニル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボン酸(0.025 g, 0.058ミリモル)の溶液にN,N-ジメチルホルムアミド(３滴)および塩化オキサリル(0.14 mL, 0.29ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で90分間攪拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(1 mL)中の 2, 4-ジメチルアニリン(0.02 mL, 0.12ミリモル)、トリエチルアミン(0.02 mL, 0.12ミリモル)、およびジメチルアミノピリジン(0.002 g, 0.01ミリモル)の混合物で処理し、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ジクロロメタン(0.5 mL)中のトリフルオロ酢酸(0.8 mL) の溶液を加えそして反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮て黄色油を与えた。逆相HPLC(0-70% アセトニトリル)による精製が2-{[4-(5-{[(2,4-ジメチルフェニル)アミノ]カルボニル}-1-ペンチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]スルファニル}-2-メチルプロパン酸を無色油として与えた(0.003 g, 11%)。LC-MS 481.3 (M+H+), RT = 4.24 min.
実施例 2
2-({4-[5-( アニリロカルボニル )-1-(2- エトキシエチル )-1H-1,2,4- トリアゾール -3- イル ] フェニル } スルファニル )-2- メチルプロパン酸の製造
【０２３６】
【化９５】
Figure 2005507932
【０２３７】
3-{4-[(2-tert- ブトキシ -1,1- ジメチル -2- オキソエチル ) スルファニル ] フェニル }-1-(2- エトキシエチル )-1H-1,2,4- トリアゾール -5- カルボン酸エチル
段階 1. 実施例１，Ｃ節に以上で記載された経路と類似の合成経路を用いることにより且つ適した求電子剤に置き換えることにより、3-{4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル) スルファニル]フェニル}-1-(2-エトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボン酸エチルを製造した。LC-MS 464.3 (M+H+), RT = 3.97 min.
【０２３８】
【化９６】
Figure 2005507932
【０２３９】
2-({4-[1-(2- エトキシエチル )-1H-1,2,4- トリアゾール -3- イル ] フェニル } スルファニル )-2- メチルプロパン酸 tert- ブチル
段階 2. エタノール(8 mL)中の3-{4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル]フェニル}-1-(2-エトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボン酸エチル(0.67 g, 1.45ミリモル)の溶液に1N水酸化ナトリウム(2.0 mL)を加えそして混合物をそのまま室温で12時間攪拌した。2N塩酸を加えることにより反応混合物を次にpH 5-6に酸性化した。生じた混合物を減圧下で部分的に濃縮しそしてジクロロメタン(3 x 8 mL)で抽出した。一緒にした抽出物を蒸留水(10 mL)および食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、脱炭酸反応生成物である2-({4-[1-(2-エトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェニル}スルファニル)-2-メチルプロパン酸tert-ブチルを無色油として与えた(0.54 g, 86%)。1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.66 (q, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.18 (t, 3H); LC-MS 392.2 (M+H+), RT = 3.45 min.
【０２４０】
【化９７】
Figure 2005507932
【０２４１】
2-({4-[5-( アニリロカルボニル )-1-(2- エトキシエチル )-1H-1,2,4- トリアゾール -3- イル ] フェニル } スルファニル )-2- メチルプロパン酸
段階 3. テトラヒドロフラン(2 mL)中の2-({4-[1-(2-エトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェニル}スルファニル)-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(0.05 g, 0.13ミリモル)の溶液にn-ブチルリチウム(0.06 mL, 0.15ミリモル) を-78oCでアルゴン下で加えそして反応物をそのまま-78oCで１時間攪拌した。イソシアン酸フェニル(0.02 mL, 0.15ミリモル)を-78oCで加えそして混合物を室温に3時間にわたり暖めた。蒸留水(4 mL)を加えそして混合物を酢酸エチル(3 x 4 mL)で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、セライトを介して濾過し、そして減圧下で濃縮した。生じた残渣を次にジクロロメタン(1.0 mL)中のトリフルオロ酢酸(1.0 mL)の溶液で処理しそして室温で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して黄色油を与えた。逆相HPLC(0-70% アセトニトリル)による精製が2-({4-[5-(アニリロカルボニル)-1-(2-エトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェニル}スルファニル) -2-メチルプロパン酸を無色油として与えた(0.004 g, 7%)。LC-MS 455.1 (MH+), RT = 3.56 min.
D節 - ピラゾール類
実施例 1
2-{[4-(5- ブトキシ -3-{[(2,4- ジメチルフェニル ) アミノ ] カルボニル }-4- メチル -1H- ピラゾール -1- イル ) フェニル ] スルファニル }-2- メチルプロパン酸の製造
【０２４２】
【化９８】
Figure 2005507932
【０２４３】
2-{[4-[N-[tert- ブトキシ ) カルボニルアミノ ]-N-[(tert- ブトキシ ) カルボニル ] アミノ ] フェニル ] スルファニル }-2- メチルプロパン酸 tert- ブチル
段階 1. 無水テトラヒドロフラン(70 mL)中の2-[(4-ブロモフェニル)スルファニル]-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(製造に関しては１節参照)(10.0 g, 31.4ミリモル)の冷却された(-78oC)溶液にテトラヒドロフラン(22 mL, 13.8ミリモル)中のn-ブチルリチウムの1.6 M 溶液を滴下した(約6分間)。撹拌をさらに１０分間続け、そしてテトラヒドロフラン(30 mL)中のアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(7.94 g, 34.5ミリモル)の溶液を数部分に分けて-78oCで加えた。生じた溶液を１５分間攪拌し、そして酢酸(1.4 mL, 34.5ミリモル)を加えた。混合物を室温に暖め、そして水(30 mL)およびエーテル(100 mL)を加えた。層を分離しそして有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-{[4-[N-[tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]フェニル]スルファニル}-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(4.2g, 8.7ミリモル)を淡黄色油として与えた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.39 (m, 15 H), 1.48 (s, 18 H), 7.33-7.45 (m, 4 H).
【０２４４】
【化９９】
Figure 2005507932
【０２４５】
1-{4-[(2-tert- ブトキシ -1,1- ジメチル -2- オキソエチル ) スルファニル ] フェニル }-5- ヒドロキシ -4- メチル -1H- ピラゾール -3- カルボン酸エチル
段階 2. オキサルプロピオン酸ジエチル(2.64 mL, 14.0ミリモル)をアセトニトリル(150 mL)中の2-{[4-[N-[tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]フェニル]スルファニル}-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(4.7 g, 9.75ミリモル)、塩酸(ジオキサン中4.0 M, 7.0 ml, 28.0ミリモル)の溶液を室温で加えた。反応混合物を40oCで3時間攪拌した。水(30 mL)および酢酸エチル(70 mL)を加えそして層を分離した。水層を酢酸エチル(3 x)で抽出しそして一緒にした有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)そして濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 30%-50% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1-{4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル]フェニル}-5-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(350 mg, 0.83ミリモル)を淡黄色固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.34 (t, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.09 (s, 3H), 4.33-4.45 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.64 (m, 2H). LC-MS 365.2 (M+H)+.
【０２４６】
【化１００】
Figure 2005507932
【０２４７】
5- ブトキシ -1-{4-[(2-tert- ブトキシ -1,1- ジメチル -2- オキソエチル ) スルファニル ] フェニル }-4- メチル -1H- ピラゾール -3- カルボン酸エチル
段階 3. トルエン(20 mL)中の1-{4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル]フェニル}-5-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(350 mg, 0.83ミリモル)、n-ブタノール(381 μL, 4.15ミリモル)、トリブチルホスフィン(410 μL, 1.66ミリモル)、および1,1 ’-(アゾジカルボニル)-ジペピリジン(419 mg, 1.66ミリモル)の溶液を80oCに１５時間加熱した。混合物を濃縮しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、5-ブトキシ-1-{4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル]フェニル}-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(300 mg, 0.63ミリモル)を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0.80 (t, 3H), 1.30-1.45 (m, 20 H), 1.56 - 1.65 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.63 (d, 2H). LC-MS 477.3 (M+H)+.
【０２４８】
【化１０１】
Figure 2005507932
【０２４９】
5- ブトキシ -1-{4-[(2-tert- ブトキシ -1,1- ジメチル -2- オキソエチル ) スルファニル ] フェニル }-4- メチル -1H- ピラゾール -3- カルボン酸
段階 4. テトラヒドロフラン(5 ml)およびメタノール(3 ml)中の5-ブトキシ-1-{4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル) スルファニル]フェニル}-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルの溶液に1.89 mLの水酸化ナトリウムの1M水溶液を加えた。生じた混合物を25oCで１５時間攪拌した。混合物を減圧下で部分的に濃縮しそして２Ｎ塩酸を加えることにより水性残渣のpHを7に調節した。それを次に酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥しそして濃縮して、5-ブトキシ-1-{4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル]フェニル}-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(288 mg, 0.64ミリモル)を白色固体として与えた。それを精製せずに次の段階で使用した。
【０２５０】
【化１０２】
Figure 2005507932
【０２５１】
2-{[4-(5- ブトキシ -3-{[(2,4- ジメチルフェニル ) アミノ ] カルボニル }-4- メチル -1H- ピラゾール -1- イル ) フェニル ] スルファニル }-2- メチルプロパン酸
段階 5. ジクロロメタン(4 mL)中の5-ブトキシ-1-{4-[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)スルファニル]フェニル}-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(290 mg, 0.65ミリモル)の溶液に2M塩化オキサリル(972 l, 1.95ミリモル)をアルゴン下で滴下した。ジメチルホルムアミド(１滴)を加えそして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣をジクロロメタン(5 mL)の中に溶解させた。2,4-ジメチルフェニル-アミン(121 mL, 0.97ミリモル)およびトリエチルアミン(135 mL, 0.97ミリモル)を加えそして反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を濃縮しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 15% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert-ブチル 2-{[4-(5-ブトキシ-3-{[(2,4-ジメチルフェニル)アミノ]カルボニル}-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルファニル}-2-メチルプロパン酸(300 mg, 0.54ミリモル)を黄色油として与えた。油を次に50:50トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(20 mL)の中に溶解させそして混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-{[4-(5-ブトキシ-3-{[(2,4-ジメチルフェニル)アミノ]カルボニル}-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルファニル}-2-メチルプロパン酸(260.6 mg, 0.53ミリモル)を白色固体として与えた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0.84 (t, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2 H), 1.50 (s, 6H), 1.56-1.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.75 (s, 1H). LC-MS 496.22 (M+H)+.
式 (Ia)- (Ie)の本発明の化合物は表1 -11にさらに示され、ここで Z, R1-1, R1-2, R1-3, R3, R4, R5, R5-1, R6-1, R6-2, R7-3, R10, R11-1, R12, R16-1, R17, R23-1-1, R27, R28 は以上で式 (Ia)- (Ie)に関して定義された通りである。表1-11に示された化合物の命名法は表12に記載されている。
表
実施例（章Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）により記載されたものと同様な合成経路を用いてそして適当な容易に入手可能な出発物質またはそこに記載された中間体を用いることにより表１−１１に記載された式（Ｉａ）−（Ｉｅ）の化合物が合成された。
【０２５２】
【表３】
Figure 2005507932
【０２５３】
【表４】
Figure 2005507932
【０２５４】
【表５】
Figure 2005507932
【０２５５】
【表６】
Figure 2005507932
【０２５６】
【表７】
Figure 2005507932
【０２５７】
【表８】
Figure 2005507932
【０２５８】
【表９】
Figure 2005507932
【０２５９】
【表１０】
Figure 2005507932
【０２６０】
【表１１】
Figure 2005507932
【０２６１】
【表１２】
Figure 2005507932
【０２６２】
【表１３】
Figure 2005507932
【０２６３】
【表１４】
Figure 2005507932
【０２６４】
【表１５】
Figure 2005507932
【０２６５】
【表１６】
Figure 2005507932
【０２６６】
【表１７】
Figure 2005507932
【０２６７】
【表１８】
Figure 2005507932
【０２６８】
【表１９】
Figure 2005507932
【０２６９】
【表２０】
Figure 2005507932
【０２７０】
【表２１】
Figure 2005507932
【０２７１】
【表２２】
Figure 2005507932
【０２７２】
【表２３】
Figure 2005507932
【０２７３】
【表２４】
Figure 2005507932
【０２７４】
【表２５】
Figure 2005507932
【０２７５】
【表２６】
Figure 2005507932
【０２７６】
【表２７】
Figure 2005507932
【０２７７】
【表２８】
Figure 2005507932
【０２７８】
【表２９】
Figure 2005507932
【０２７９】
【表３０】
Figure 2005507932
【０２８０】
【表３１】
Figure 2005507932
【０２８１】
【表３２】
Figure 2005507932
【０２８２】
【表３３】
Figure 2005507932
【０２８３】
【表３４】
Figure 2005507932
【０２８４】
【表３５】
Figure 2005507932
【０２８５】
【表３６】
Figure 2005507932
【０２８６】
【表３７】
Figure 2005507932
【０２８７】
【表３８】
Figure 2005507932
【０２８８】
【表３９】
Figure 2005507932
【０２８９】
【表４０】
Figure 2005507932
【０２９０】
【表４１】
Figure 2005507932
【０２９１】
【表４２】
Figure 2005507932
【０２９２】
【表４３】
Figure 2005507932
【０２９３】
【表４４】
Figure 2005507932
【０２９４】
【表４５】
Figure 2005507932
【０２９５】
【表４６】
Figure 2005507932
【０２９６】
【表４７】
Figure 2005507932
【０２９７】
【表４８】
Figure 2005507932
【０２９８】
【表４９】
Figure 2005507932
【０２９９】
【表５０】
Figure 2005507932
【０３００】
【表５１】
Figure 2005507932
【０３０１】
【表５２】
Figure 2005507932
【０３０２】
【表５３】
Figure 2005507932
【０３０３】
【表５４】
Figure 2005507932
【０３０４】
【表５５】
Figure 2005507932
【０３０５】
【表５６】
Figure 2005507932
【０３０６】
【表５７】
Figure 2005507932
【０３０７】
【表５８】
Figure 2005507932
【０３０８】
【表５９】
Figure 2005507932
【０３０９】
【表６０】
Figure 2005507932
【０３１０】
【表６１】
Figure 2005507932
【０３１１】
【表６２】
Figure 2005507932
【０３１２】
【表６３】
Figure 2005507932
【０３１３】
【表６４】
Figure 2005507932
【０３１４】
【表６５】
Figure 2005507932
【０３１５】
【表６６】
Figure 2005507932
【０３１６】
【表６７】
Figure 2005507932
【０３１７】
【表６８】
Figure 2005507932
【０３１８】
【表６９】
Figure 2005507932
【０３１９】
【表７０】
Figure 2005507932
【０３２０】
【表７１】
Figure 2005507932
【０３２１】
【表７２】
Figure 2005507932
【０３２２】
【表７３】
Figure 2005507932
【０３２３】
【表７４】
Figure 2005507932
【０３２４】
【表７５】
Figure 2005507932
【０３２５】
【表７６】
Figure 2005507932
【０３２６】
【表７７】
Figure 2005507932
【０３２７】
【表７８】
Figure 2005507932
【０３２８】
【表７９】
Figure 2005507932
【０３２９】
【表８０】
Figure 2005507932
【０３３０】
【表８１】
Figure 2005507932
【０３３１】
【表８２】
Figure 2005507932
【０３３２】
【表８３】
Figure 2005507932
【０３３３】
【表８４】
Figure 2005507932
【０３３４】
【表８５】
Figure 2005507932
【０３３５】
【表８６】
Figure 2005507932
【０３３６】
【表８７】
Figure 2005507932
【０３３７】
【表８８】
Figure 2005507932
【０３３８】
【表８９】
Figure 2005507932
【０３３９】
【表９０】
Figure 2005507932
【０３４０】
【表９１】
Figure 2005507932
【０３４１】
【表９２】
Figure 2005507932
【０３４２】
【表９３】
Figure 2005507932
【０３４３】
【表９４】
Figure 2005507932
【０３４４】
【表９５】
Figure 2005507932
【０３４５】
【表９６】
Figure 2005507932
【０３４６】
【表９７】
Figure 2005507932
【０３４７】
【表９８】
Figure 2005507932
【０３４８】
【表９９】
Figure 2005507932
【０３４９】
【表１００】
Figure 2005507932
【０３５０】
【表１０１】
Figure 2005507932
【０３５１】
【表１０２】
Figure 2005507932
【０３５２】
【表１０３】
Figure 2005507932
【０３５３】
【表１０４】
Figure 2005507932
【０３５４】
【表１０５】
Figure 2005507932
【０３５５】
【表１０６】
Figure 2005507932
【０３５６】
【表１０７】
Figure 2005507932
【０３５７】
【表１０８】
Figure 2005507932
【０３５８】
【表１０９】
Figure 2005507932
【０３５９】
【表１１０】
Figure 2005507932
【０３６０】
【表１１１】
Figure 2005507932
【０３６１】
【表１１２】
Figure 2005507932
【０３６２】
【表１１３】
Figure 2005507932
【０３６３】
【表１１４】
Figure 2005507932
【０３６４】
【表１１５】
Figure 2005507932
【０３６５】
【表１１６】
Figure 2005507932
【０３６６】
【表１１７】
Figure 2005507932
【０３６７】
【表１１８】
Figure 2005507932
【０３６８】
【表１１９】
Figure 2005507932
【０３６９】
【表１２０】
Figure 2005507932
【０３７０】
【表１２１】
Figure 2005507932
【０３７１】
【表１２２】
Figure 2005507932
【０３７２】
【表１２３】
Figure 2005507932
【０３７３】
【表１２４】
Figure 2005507932
【０３７４】
【表１２５】
Figure 2005507932
【０３７５】
【表１２６】
Figure 2005507932
【０３７６】
【表１２７】
Figure 2005507932
【０３７７】
【表１２８】
Figure 2005507932
【０３７８】
【表１２９】
Figure 2005507932
【０３７９】
【表１３０】
Figure 2005507932
【０３８０】
【表１３１】
Figure 2005507932
【０３８１】
【表１３２】
Figure 2005507932
【０３８２】
【表１３３】
Figure 2005507932
【０３８３】
【表１３４】
Figure 2005507932
【０３８４】
【表１３５】
Figure 2005507932
【０３８５】
本発明は、関連する異常脂肪血症ならびに他の肥満−及び体重過剰−関連合併症、例えばコレステロール胆石、ガン（例えば結腸、直腸、前立腺、乳、卵巣、子宮内膜、頸、胆嚢及び胆管）、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含む過食症及び肥満の処置のためならびにそれらに関連する複数の他の製薬学的用途、例えば食欲及び食物摂取の調節、異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、シンドローム Ｘ、ＩＩ型糖尿病（非−インスリン−依存性糖尿病）、心不全のようなアテローム硬化疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管疾患（アテローム硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患及び高血圧を含む）、脳血管疾患及び末梢血管疾患のための本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物は、例えばインスリン感受性、炎症応答、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ及びコレステロールレベルなどの調節に関連する生理学的障害の処置にも有用であり得る。
【０３８６】
本発明の式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物は、治療薬として価値があることが期待される。従って本発明の態様は、患者（哺乳類を含む）における上記で同定された種々の状態の処置の方法を含み、それは標的状態の処置において有効な量の式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物を含有する組成物を該患者に投与することを含む。
【０３８７】
式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物を単独で、又は１種もしくはそれより多い追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。組み合わせ治療は、式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物及び１種もしくはそれより多い追加の治療薬を含有する１個の製薬学的投薬調剤の投与ならびに式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物及びそれ自身の分離された製薬学的投薬調剤にあるそれぞれの追加の治療薬の投与を含む。例えば式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物及び治療薬を錠剤又はカプセルのような１個の経口的投薬組成物中で一緒に患者に投与することができるか、あるいはそれぞれの薬剤を分離された経口的投薬調剤において投与することができる。
【０３８８】
分離された投薬調剤を用いる場合、式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物及び１種もしくはそれより多い追加の治療薬を本質的に同じ時点に（例えば同時に）、又は別々にずらされた時点に（例えば順次に）投与することができる。
【０３８９】
例えば式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物を肥満の処置に有用な他の治療及び薬剤と組み合わせて、例えばＣＬ−３１６，２４３のようなβ３−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて、あるいは消化及び／又は代謝を調節する薬剤化合物、例えば熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤と組み合わせて用いることができる。
【０３９０】
さらに、式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物を糖尿病又は糖尿病−関連障害の処置のための１種もしくはそれより多い以下の血糖降下薬：インスリン；ビグアニジン、例えばメツホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）もしくはブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）；スルホニルウレア、例えばアセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、クロロプロパミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｙｃｌａｚｉｄｅ）；又は他のいずれかのインスリン分泌促進薬、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）及びナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）；又はα−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）もしくはミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）と組み合わせて投与することができる。又、式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物を、異常脂肪血症を有する患者の脂質分布を改善するためのＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、胆汁酸結合樹脂又はフィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体と組み合わせて用いることができる。高血圧を調節する薬剤（例えばアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬）と組み合わせて式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物を用いることもできる。
【０３９１】
さらに本発明の化合物は、ネズミ類における経口的投薬に続いて、脳中に有意な濃度で存在することが決定された。従って本発明の化合物は種々のＣＮＳ（中枢神経系）又は心理学的障害の処置、例えば物質及び行動嗜癖の処置ならびに精神作用性物質の使用に関連する障害の処置のための用途を有することができる。同様に、本発明の化合物は認識及び記憶障害の管理及び処置のために用途を有することができる。
【０３９２】
式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物は遊離の塩基の形態であるいは組成物中で、ならびに研究及び診断において、あるいは分析における参照標準などとして用いられることもでき、それらは当該技術分野において周知である。従って本発明は、不活性担体及び有効量の式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物又はその塩もしくはエステルを含有する組成物を含む。不活性担体は、担持されるべき化合物を妨害せず且つ支持、輸送の手段、かさ、追跡可能な材料などを担持されるべき化合物に与えるいずれかの材料である。化合物の有効量は、行なわれている特定の方法に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。
【０３９３】
本発明の化合物のプロドラッグ形態がある状況において有用であると証明されるであろうことは予想され、そのような化合物も本発明の範囲内に含まれることが意図されている。プロドラッグ形態は、それらがより良好に吸収され、より良好に分布し、中枢神経系により容易に浸透し、より遅く代謝又はクリアランスされるなどの点で、本明細書に例示される本化合物を超える利点を有し得る。プロドラッグ形態は結晶化度又は水溶性の点で調製の利点を有することもできる。例えば１個もしくはそれより多いヒドロキシル基を有する本発明の化合物を、生理学的ｐＨ値で加水分解するか又は生体内で内在性エステラーゼもしくはリパーゼにより開裂する１個もしくはそれより多いカルボキシル、ヒドロキシルもしくはアミノ基を有するエステル又は炭酸塩に転換することができる。例えば米国特許第４，９４２，１８４；４，９６０，７９０；５，８１７，８４０；及び５，８２４，７０１号明細書（それらのすべては引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる）ならびにその中の参照文献を参照されたい。
【０３９４】
本発明の目的は、本発明の化合物の投与により患者における体重減量を誘導する方法を提供することである。本発明の方法は、少なくとも１種の本発明の化合物又はそのプロドラッグの体重減量の誘導に十分な治療的に有効な量を患者に投与することを含む。本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物又はそのプロドラッグの体重増加の予防に十分な量を投与することによる、患者における体重増加を予防する方法を含む。
【０３９５】
生物学的活性の評価
本発明の化合物の生物学的活性の立証を、当該技術分野で周知の試験管内、生体外及び生体内アッセイを介して行なうことができる。例えば肥満ならびに糖尿病、シンドローム Ｘ又はアテローム硬化疾患のような肥満−関連障害ならびに高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症のような関連障害の処置のための製薬学的薬剤の有効性を示すために、以下のアッセイを用いることができる。
食事−誘導肥満マウスにおける体重の減少への化合物の有効性の評価
このプロトコルの目的は、１０週間より長期間、４５％ｋｃａｌ／ｇの高脂肪食に暴露することにより肥満にされたマウスの体重への化合物の長期投与の効果を決定することである。研究のために選ばれるマウスの体重は、標準的低脂肪（５〜６％脂肪）マウス食を与えられた標準グループのマウスの体重から３標準偏差より高い。食事−誘導肥満（ＤＩＯ）動物は体重の減少における化合物の有効性の決定においてしばしば用いられる。この動物モデルは、肥満の人間における体重の管理で用いられているかもしくは用いられてきた化合物の有効性の側面の同定及び特性化において用いられて成功してきた（例えばＢｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３２：１８９８−１９０４，２００１；Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１６６３８−１６６４２，２０００；Ｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｌ．Ｍｅｔａｂ，Ｄｉｓ．２３：１７４−１７９，１９９９；Ｓｕｒｗｉｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４１：３６３０−３６３７，２０００を参照されたい）。
【０３９６】
典型的な研究は、約４５ｇの平均体重を有する６０〜８０匹の雄のＣ５７ｂｌ／Ｊ６マウス（ｎ＝１０／処置グループ）を含む。マウスを制御された温度及び湿度ならびに１２時間／１２時間明暗サイクル下で、標準的動物室内に保持する。水及び食物は絶えず手に入る。マウスは靴箱中に単独で収容される。動物に少なくとも４日間研究ビヒクルを見せかけ服用（ｓｈａｍ−ｄｏｓｅｄ）させてから、体重のベースライン測定を２日間ならびに食物及び水の消費を２４−時間記録する。マウスを、ベースライン上のそれらの体重に基づいて６〜８つの処置グループの１つに指定する。グループは、体重の平均の平均及び標準誤差が類似となるように設定される。
【０３９７】
あらかじめ決められた日数の間（典型的には８〜１４日間）、明／暗サイクルの暗期の前に毎日、動物にそれらの指定された用量／化合物を経口的に強制投与（ｇａｖａｇｅｄ）する（５ｍＬ／ｋｇ）。体重ならびに食物及び水消費を測定する。研究設計に従う適した統計学を用いてデータを分析する。最後の日に、ＣＯ２吸入を用いて動物を安楽死させる。
終夜絶食した痩せたラットにおける食物摂取の減少への化合物の有効性の評価
絶食し再び食物を与えられる急性摂食アッセイ（ｆａｓｔｅｄ−ｒｅｆｅｄ ａｃｕｔｅ ｆｅｅｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）
このプロトコルの目的は、終夜絶食した痩せたラットの食物消費への未知化合物の１回の投薬の効果を決定することである。絶食し、再び食物を与えられるラットモデルは、食欲抑制効果に関する可能性を有する化合物を同定するために、肥満の分野で多くの場合に用いられる。この動物モデルは、肥満の人間における体重の管理で用いられているかもしくは用いられてきた化合物の有効性の側面の同定及び特性化において用いられて成功してきた（例えばＢａｌｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３：２９３−２９７，１９８２；Ｇｒｉｇｎａｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７：１１９０−１１９４，１９９９；ＭｃＴａｖｉｓｈ ａｎｄ Ｈｅｅｌ，Ｄｒｕｇ ４３：７１３−７３３；Ｒｏｗｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３６：２２９５−２３００，１９８５を参照されたい）。
【０３９８】
典型的な研究は、約２８０ｇの平均体重を有する６０〜８０匹の雄のラット（ｎ＝１０／処置グループ）を含む。ラットを制御された温度及び湿度ならびに１２／１２明暗サイクル下で、標準的動物室内に保持する。ラットはメッシュの床を有する吊るされたケージ内に単独で収容される。動物が研究のために絶食していなければ、水及び食物は絶えず手に入る。
【０３９９】
ビヒクル試験： ラットをそれらのビヒクル試験に関する成績に基づいてグループ分けする。ビヒクル試験は、有効性試験の２日前と７日前の間に行なわれる。ラットを暗期の間、終夜絶食させる（合計で約１６〜１８時間）。動物に０．５ｍＬの脱イオン水を服用させる（ｄｏｓｅｄ）。服用から１時間後、あらかじめ秤量された食物のつぼを動物のホームケージに戻す。ラットに１時間の摂食時間を許す。１時間後、こぼれを食物のつぼに戻し、消費された食物の量を決定する。１−時間の食物消費の平均の平均及び標準誤差がグループ間で似ているように、ラットをグループに指定する。
【０４００】
有効性試験：ラットを暗期の間、終夜絶食させる（合計で約１６〜１８時間）。動物に指定された処置を服用させる（２ｍｇ／ｍｌ）。服用から１時間後、あらかじめ秤量された食物のつぼをケージに戻す。食物を戻してから３０、６０、９０、１８０及び２４０分後に食物摂取を記録する。それぞれの時点にこぼれを食物のつぼに戻し、次いで食物のつぼを秤量する。それぞれの時点に関して消費された食物の量を決定する。処置グループの間の差を、適した統計的分析を用いて決定する。
肥満のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットにおける体重ならびに食物及び水消費の減少への化合物の有効性の評価
長期摂食アッセイ
このプロトコルの目的は、肥満のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットにおける体重ならびに食物及び水消費への未知化合物の長期投与の効果を決定することである。肥満のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットは、体重の減少における化合物の有効性の決定において多くの場合に用いられる。この動物モデルは、肥満の人間における体重の管理において用いられているかもしくは用いられてきた化合物の有効性の側面の同定及び特性化において用いられて成功してきた（例えばＡｌ−Ｂａｒａｚａｎｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓ Ｒｅｓ．８：３１７−３２３，２０００；Ａｓｓｉｍａｃｏｐｏｕｌｏｓ−Ｊｅａｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６０（２ Ｐｔ ２）：Ｒ２７８−２８３，１９９１；Ｄｒｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．３１：２６２−２６６，１９９９；Ｅｄｗａｒｄｓ ａｎｄ Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．４７：８６５−８７２，１９９４；Ｇｒｉｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１２：２６５−２７５，１９８０を参照されたい）。
【０４０１】
典型的な研究は、約５５０ｇの平均体重を有する６０〜８０匹の雄のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａ（ｎ＝１０／処置グループ）を含む。ラットを制御された温度及び湿度ならびに１２／１２明暗サイクル下で、標準的動物室内に保持する。水及び食物は絶えず手に入る。ラットは格子床を含む大きなラット靴箱中に単独で収容される。動物を格子床に適応させ、少なくとも４日間研究ビヒクルを見せかけ服用させてから、体重のベースライン測定を２日間ならびに食物及び水の消費を２４−時間記録する。ラットを、ベースライン上のそれらの体重に基づいて６〜８つの処置グループの１つに指定する。グループは、体重の平均の平均及び標準誤差が類似となるように設定される。
【０４０２】
あらかじめ決められた日数の間（典型的には６〜１４日間）、ＬＤ／サイクルの暗期の前に毎日、動物にそれらの指定された用量／化合物を経口的に強制投与する（２ｍＬ／ｋｇ）。この時点に体重、食物及び水消費を測定する。最後の日に、ＣＯ２吸入により動物を安楽死させ、体重を測定する。
肥満−関連障害に関する生物学的アッセイ
血液グルコースレベルの測定のための方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ ＭＥから得た）を出血させ（目又は尾静脈により）、同等平均血液グルコースレベル（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｍｅａｎ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ）に従ってグループ分けする。それらに１日１回１４日間、試験化合物を経口的に投薬する（製薬学的に許容され得るビヒクル中における強制投与により）。この時点に、再び目もしくは尾静脈により動物を出血させ、血液グルコースレベルを決定する。それぞれの場合、グルコースレベルはＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＸＬ（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅｌｋｈａｒｔ，ＩＮ）を用いて測定される。
トリグリセリドレベルの測定のための方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ ＭＥから得た）を出血させ（目又は尾静脈により）、同等平均血清トリグリセリドレベルに従ってグループ分けする。それらに１日１回８日間、試験化合物を経口的に投薬する（製薬学的に許容され得るビヒクル中における強制投与により）。次いで再び目もしくは尾静脈により動物を出血させ、血清トリグリセリドレベルを決定する。それぞれの場合、トリグリセリドレベルはＴｅｃｈｎｉｃｏｎ Ａｘｏｎ Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を用いて測定される。
ＨＤＬ−コレステロールレベルの測定のための方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルの決定のために、ｈＡｐｏＡ１マウスを出血させて同等平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを用いてグループ分けする。マウスに１日１回７日間、ビヒクル又は試験化合物を経口的に投薬し、次いで８日に再び出血させる。Ｓｙｎｃｈｒｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用い、ＨＤＬ−コレステロールに関して血漿を分析する。
総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びグルコースレベルの測定のための方法
別の生体内アッセイにおいて、肥満のサルを出血させ、次いで１日１回４週間、ビヒクル又は試験化合物を経口的に投薬し、次いで再び出血させる。Ｓｙｎｃｈｒｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用い、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びグルコースに関して血清を分析する。Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８：５３０６−５３１１，２００１）により記載されている通りに、ＮＭＲ分光分析によりリポタンパクサブクラス分析を行なう。
心臓血管パラメーターへの効果の測定のための方法
心臓血管パラメーター（例えば心拍数及び血圧）も評価される。ＳＨＲラットに１日１回２週間、ビヒクル又は試験化合物を経口的に投薬する。Ｇｒｉｎｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：３７０−３７５，２０００）により記載されている通りに、テイル−カフ法（ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて血圧及び心拍数を決定する。サルにおいて、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７８：１４３５−１４４３，１９９６）により記載されている通りに血圧及び心拍数を監視する。
【０４０３】
製薬学的組成物
上記の試験又は哺乳類における上記で定義された状態の処置のための有効性を決定するために用いられる他の周知のアッセイに基づき、且つこれらの結果をこれらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効投薬量をそれぞれの所望の適応症の処置に関して容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置において投与されるべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬量単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢及び性別ならびに処置される状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
【０４０４】
投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日当たり体重の１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは体重の１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であることができる。単位投薬量は約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日に１回もしくはそれより多く投与されることができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための毎日の投薬量は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。毎日の直腸的投薬量管理は、合計体重の１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであることができる。経皮的濃度は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬量を保持するのに必要な濃度であることができる。
【０４０５】
もちろん、それぞれの患者のための特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬剤の排泄の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。所望の処置の様式及び本発明の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の投薬の回数は、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者により突き止められ得る。
【０４０６】
本発明の化合物を、適切に調製された製薬学的組成物において必要のある患者に投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するために用いることができる。本発明の目的の場合、患者は、特定の状態又は疾患に関する処置の必要がある人間を含む哺乳類である。従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物あるいは製薬学的に許容され得るその塩又はエステルの製薬学的に有効な量を含む製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容され得る担体は、比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわないいずれかの担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、処置されている特定の状態に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。本明細書に記載される方法により同定される化合物は製薬学的に許容され得る担体と一緒に、例えば即時及び時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物、経口用、非経口用、局所用などを含む有効な通常の投薬単位形態を用いて投与され得る。
【０４０７】
経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造のための技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤、及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。
【０４０８】
他の態様において、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアゴム；錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明の化合物を錠剤化することができる。経口的液体投薬形態において用いるのに適した賦形剤には希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていない。種々の他の材料がコーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を他に改変するように存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、砂糖又は両方でコーティングすることができる。
【０４０９】
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記のもののような甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【０４１０】
本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレートならびに（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【０４１１】
植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油；あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えばビスワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。
【０４１２】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬ならびに防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０４１３】
本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内に、製薬学的担体と一緒の生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液又は関連する糖溶液；アルコール類、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール；グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００；油；脂肪酸；脂肪酸エステル又はグリセリド；あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。
【０４１４】
本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０４１５】
本発明の非経口用組成物は、典型的には約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有することができる。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。
【０４１６】
非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレートならびにエチレンオキシド及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成する疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０４１７】
製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド類、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。
【０４１８】
無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。
【０４１９】
本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０４２０】
本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を連続的又は不連続的に注入するためにそのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の連続的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる。
【０４２１】
製薬学的組成物を機械的送達装置を介して患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０４２２】
本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。本発明の組成物のいずれも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により、又は他の適した防腐剤により防腐することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。
【０４２３】
組成物をその意図される投与の経路のために適宜調製するのに用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：酸性化剤、例えばこれらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸；ならびにアルカリ性化剤、例えばこれらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる。
【０４２４】
他の製薬学的成分には、例えば吸着剤（例えば粉末セルロース及び活性炭）；エアゾールプロペラント（例えば二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば窒素及びアルゴン）；抗菌・カビ性防腐剤（例えば安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物性防腐剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ））；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合材料（例えばブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン及びスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えばメタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物）；保有剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えばアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水）；キレート化剤（例えばエデテート二ナトリウム及びエデト酸）；着色剤（例えばＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒｅｎｇｅ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤）；透明化剤（例えばベントナイト）；乳化剤（これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリエチレン５０ステアレート）；カプセル封入剤（例えばゼラチン及び酢酸フタル酸セルロース）；風味剤（例えばアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリン）；保湿剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール及びソルビトール）；研和剤（例えば鉱油及びグリセリン）；油（例えばアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油）；軟膏基剤（例えばラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白軟膏（ｗｈｉｔｅ ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、黄色軟膏（ｙｅｌｌｏｗ ｏｉｎｔｍｅｎｔ）及びバラ水軟膏）；浸透増進剤（経皮送達）（例えばモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレア）；可塑剤（例えばフタル酸ジエチル及びグリセリン）；溶媒（例えばアルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水）；硬化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えばセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋）；座薬基剤（例えばココアバター及びポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテート）；懸濁化剤（例えば寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴム）；甘味剤、例えばアスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロース）；錠剤抗−接着剤（例えばステアリン酸マグネシウム及びタルク）；錠剤結合剤（例えばアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及び予備ゼラチン化デンプン）；錠剤及びカプセル希釈剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプン）；錠剤コーティング剤（例えば液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプン）；錠剤滑り剤（例えばコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルク）；錠剤滑択剤（例えばスチアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル不透明化剤（例えば二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えばカルナバワックス及び白蝋）；増粘剤（例えばビスワックス、セチルアルコール及びパラフィン）；等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔｓ）（例えばデキストロース及び塩化ナトリウム）；粘度向上剤（例えばアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカント）；ならびに湿潤剤（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレート）が含まれるがこれらに限られない。
【０４２５】
本明細書に記載される方法により同定される化合物は、単独の製薬学的薬剤として、又は１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与され得、ここで組み合わせは許容され得ない不利な影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を既知の抗−肥満薬と、又は既知の抗糖尿病薬もしくは他の適応症薬（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ）などとならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０４２６】
本明細書に記載される方法により同定される化合物を遊離の塩基の形態でもしくは組成物中で、研究及び診断において、あるいは分析の参照標準などとして用いることもできる。従って本発明は、不活性担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物又はその塩もしくはエステルの有効量を含む組成物を包含する。不活性担体は、担持されるべき化合物を妨害せず且つ支持、輸送の手段、かさ、追跡可能な材料などを担持されるべき化合物に与える材料である。化合物の有効量は、行なわれている特定の方法に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。
【０４２７】
皮下、静脈内、筋肉内などのために適した調剤；適した製薬学的担体；ならびに調製及び投与のための方法は、当該技術分野において周知の方法のいずれかにより準備され得る（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照されたい）。
【０４２８】
以下の実施例は、本明細書に記載される発明を例示するために示されるが、全く本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
カプセル調剤
カプセル調剤を：
本発明の化合物 ４０ｍｇ
デンプン １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
から調製する。
【０４２９】
成分を配合し、適したメッシュ篩に通過させ、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
錠剤調剤
錠剤を：
本発明の化合物 ２５ｍｇ
セルロース、微結晶性 ２００ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素 １０ｍｇ
ステアリン酸 ５．０ｍｇ
から調製する。
【０４３０】
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。適した水性及び非−水性コーティングを適用し、より口に合うようにし、優雅さ及び安定性を向上させるか又は吸収を遅らせることができる。
無菌静脈内（ＩＶ）溶液
無菌の注入可能な水を用いて所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液を作り、必要ならｐＨを調節する。無菌の５％デキストロースを用い、投与のために溶液を１〜２ｍｇ／ｍｌに希釈し、６０分に及ぶ静脈内輸液として投与する。
筋肉内懸濁剤
以下の筋肉内懸濁剤を調製する：
本発明の化合物 ５０ｍｇ／ｍｌ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５ｍｇ／ｍｌ
ＴＷＥＥＮ ８０ ４ｍｇ／ｍｌ
塩化ナトリウム ９ｍｇ／ｍｌ
ベンジルアルコール ９ｍｇ／ｍｌ
懸濁液を筋肉内に投与する。
硬質殻カプセル
標準的なツーピース硬質ガランチンカプセルにそれぞれ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
軟質ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油又はオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容量形ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解し、水混和性薬剤混合物を調製することができる。
即時放出錠剤／カプセル
これらは通常の方法及び新規な方法により作られる固体の経口的投薬形態である。これらの単位は薬物の即時の溶解及び送達のために、水なしで経口的に摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤のような成分を含有する液体中に混合される。これらの液体を凍結乾燥及び固体状態抽出法により固体の錠剤又はカプセルに固化させる。粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は泡起性成分と一緒に薬剤化合物を圧縮し、水の必要のない即時放出を目的とする多孔質マトリックスを作ることができる。
【０４３１】
本明細書に記載される構造、材料、組成物及び方法は、本発明の代表的例であることが意図され、本発明の範囲は実施例の範囲により制限されないことが理解されるであろう。当該技術分野における熟練者は、開示されている構造、材料、組成物及び方法に変更を加えて本発明を実施することができ、そのような変更は本発明の範囲内とみなされることを認識するであろう。

Claims (80)

  1. 式（Ｉａ）
    Figure 2005507932
    ［式中、
    Ｒ１は式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    ＺはＯ又はＳを示し、
    Ｒ１−１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−３は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ２は水素又はメチルを示すか；あるいは
    Ｒ１及びＲ２は一緒になって式
    Figure 2005507932
    の基を示すことができ、
    それは該基が結合している炭素と一緒になって炭素環式環を形成し、
    ここで
    Ｒ１−４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−５は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ３は水素又はメチルを示し；
    ＹはＮＲ４、Ｏ又はＳを示し；
    Ｒ４は水素又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいは場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることができるフェニルを示し；
    Ｒ６はベンジルオキシカルボニルアミノ又は式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ６−１は
    ・ヒドロキシ、
    ・（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
    ・ベンジルオキシ、
    ・式
    Figure 2005507932
    の基、
    （ここで
    Ｒ６−１−１は
    水素、
    場合により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
    場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ及びベンジルより成る群から独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は
    場合によりフェニル、ベンジル又はハロゲンで置換されていることができる３〜９個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなる５−〜１０−員複素環式基
    を示し、
    Ｒ６−１−２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを示す）
    ・式−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ６−２の基（ここでＲ６−２は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールを示す）、
    あるいは
    ・３〜９個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなり且つ場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていることができるフェニルより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる５−〜１０−員複素環式基
    を示す］
    の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  2. Ｒ１が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    ＺはＳを示し、
    Ｒ１−１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−３は水素を示し；
    Ｒ２が水素を示し；
    ＹがＮＲ４を示し；
    Ｒ４は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ５が水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ６が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ６−１は
    ・式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ６−１−１は
    場合により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
    場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ及びベンジルより成る群から独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は
    場合によりフェニル、ベンジル又はハロゲンで置換されていることができる３〜９個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなる５−〜１０−員複素環式基
    を示し、
    Ｒ６−１−２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す
    請求項１の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  3. Ｒ６−１−１が
    場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ及びベンジルより成る群から独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリール
    を示す
    請求項２の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  4. Ｒ６−１−１が
    場合によりフェニル、ベンジル又はハロゲンで置換されていることができる３〜９個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなる５−〜１０−員複素環式基
    を示す
    請求項２の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  5. Ｒ１が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    ＺはＳを示し、
    Ｒ１−１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−３は水素を示し；
    Ｒ２が水素を示し；
    ＹがＮＲ４を示し；
    Ｒ４は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ５が水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ６が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ６−１は
    ３〜９個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなり且つ場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていることができるフェニルより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる５−〜１０−員複素環式基
    を示す
    請求項１の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  6. Ｒ１が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    ＺはＳを示し、
    Ｒ１−１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ２が水素を示し；
    ＹがＮＲ４を示し；
    Ｒ４は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ５が水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ６が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ６−１は
    ・式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ６−１−１は
    ヒドロキシ、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
    を示す
    請求項１の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  7. Ｒ１が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    ＺはＯを示し、
    Ｒ１−１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−３は水素を示し；
    Ｒ２が水素を示し；
    ＹがＮＲ４を示し；
    Ｒ４は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ５が水素を示し；
    Ｒ６が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ６−１は
    ・式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ６−１−１は
    場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ及びベンジルより成る群から独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリール
    を示すか、あるいは
    Ｒ６−１−２は水素を示す
    請求項１の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  8. Ｒ１及びＲ２が一緒になって式
    Figure 2005507932
    の基を示すことができ、
    それは該基が結合している炭素と一緒になって炭素環式環を形成し、
    ここで
    Ｒ１−４は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−５は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    ＹがＮＲ４を示し；
    Ｒ４は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ５が水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ６が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ６−１は
    式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ６−１−１は
    場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ及びベンジルより成る群から独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリール
    を示し、
    Ｒ６−１−２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを示す
    請求項１の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  9. Ｒ１が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    ＺはＯ又はＳを示し、
    Ｒ１−１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１−３は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ２が水素を示し；
    Ｒ３が水素を示し；
    ＹがＳを示し；
    Ｒ５が場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることができるフェニルを示し；
    Ｒ６が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ６−１は
    ・ヒドロキシ、
    ・（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
    ・式
    Figure 2005507932
    の基、
    （ここで
    Ｒ６−１−１は
    場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ及びベンジルより成る群から独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリール
    を示し、
    Ｒ６−１−２は水素を示す）；
    ・３〜９個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなり且つ場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル又は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていることができるフェニルより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる５−〜１０−員複素環式基
    を示す
    請求項１の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  10. 式（Ｉｂ）
    Figure 2005507932
    ［式中、
    Ｒ７は式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    ＺはＳを示し、
    Ｒ７−１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ７−２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ７−３は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ８は水素又はメチルを示し；
    Ｒ９は水素又はメチルを示し；
    Ｒ１０は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ１１は式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ１１−１は
    ・ヒドロキシ、
    ・（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
    ・場合により１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルで置換されていることができる３〜９個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなる５−〜１０−員複素環式基
    ・式
    Figure 2005507932
    の基
    を示し、
    ここで
    Ｒ１１−１−１は
    場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニルから独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は
    ３〜９個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでなる５−〜１０−員複素環式基
    を示し、
    Ｒ１１−１−２は水素を示し；
    Ｒ１２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す］
    の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  11. Ｒ７が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    ＺはＳを示し、
    Ｒ７−１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ７−２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ７−３は水素を示し；
    Ｒ８が水素を示し；
    Ｒ９が水素を示し；
    Ｒ１０が場合により１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ１１が式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ１１−１は
    式
    Figure 2005507932
    の基
    を示し、
    ここで
    Ｒ１１−１−１は
    場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニルから独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリール
    を示し、
    Ｒ１１−１−２は水素を示し；
    Ｒ１２が水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す
    請求項１０の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  12. 式（Ｉｃ）
    Figure 2005507932
    ［式中、
    Ｒ１３は式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    ＺはＳを示し、
    Ｒ１３−１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１３−２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１３−３は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ１４は水素又はメチルを示し；
    Ｒ１５は水素又はメチルを示し；
    Ｒ１６は式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ１６−１は式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ１６−１−１は場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリールを示し、
    Ｒ１６−１−２は水素を示し；
    Ｒ１７は場合により１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることができるアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す］
    の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  13. 式（Ｉｄ）
    Figure 2005507932
    ［式中、
    Ｒ１８は式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    ＺはＳを示し、
    Ｒ１８−１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１８−２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ１８−３は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ１９は水素又はメチルを示し；
    Ｒ２０は水素又はメチルを示し；
    Ｒ２１は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを示し；
    Ｒ２２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフェニルを示し；
    Ｒ２３は式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ２３−１はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はベンジルオキシあるいは式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    Ｒ２３−１−１は場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる（Ｃ６−Ｃ１０）アリールを示し、
    Ｒ２３−１−２は水素を示す］
    の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  14. 式（Ｉｅ）
    Figure 2005507932
    ［式中、
    Ｒ２４は式
    Figure 2005507932
    の基を示し、
    ここで
    ＺはＳを示し、
    Ｒ２４−１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ２４−２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、
    Ｒ２４−３はナトリウム、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
    Ｒ２５は水素又はメチルを示し；
    Ｒ２６は水素又はメチルを示し；
    Ｒ２７はフェニルを示し；
    Ｒ２８は水素を示す］
    の化合物及びその製薬学的塩又はエステル。
  15. Figure 2005507932
    より成る群から選ばれる化合物。
  16. 有効量の請求項１の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  17. 有効量の請求項１０の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  18. 有効量の請求項１２の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  19. 有効量の請求項１３の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  20. 有効量の請求項１４の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  21. 有効量の請求項１の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  22. 該血糖降下薬がインスリン、ビグアニジン、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、α−グリコシダーゼ阻害剤及びβ３−アドレナリン受容体アゴニストより成る群から選ばれる請求項２１の製薬学的組成物。
  23. 有効量の請求項１０の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  24. 該血糖降下薬がインスリン、ビグアニジン、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、α−グリコシダーゼ阻害剤及びβ３−アドレナリン受容体アゴニストより成る群から選ばれる請求項２３の製薬学的組成物。
  25. 有効量の請求項１２の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  26. 該血糖降下薬がインスリン、ビグアニジン、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、α−グリコシダーゼ阻害剤及びβ３−アドレナリン受容体アゴニストより成る群から選ばれる請求項２５の製薬学的組成物。
  27. 有効量の請求項１３の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  28. 該血糖降下薬がインスリン、ビグアニジン、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、α−グリコシダーゼ阻害剤及びβ３−アドレナリン受容体アゴニストより成る群から選ばれる請求項２７の製薬学的組成物。
  29. 有効量の請求項１４の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  30. 該血糖降下薬がインスリン、ビグアニジン、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、α−グリコシダーゼ阻害剤及びβ３−アドレナリン受容体アゴニストより成る群から選ばれる請求項２９の製薬学的組成物。
  31. 有効量の請求項１の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびにＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  32. 有効量の請求項１０の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびにＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  33. 有効量の請求項１２の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびにＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  34. 有効量の請求項１３の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびにＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  35. 有効量の請求項１４の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびにＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  36. 有効量の請求項１の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびに熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  37. 有効量の請求項１０の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびに熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  38. 有効量の請求項１２の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびに熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  39. 有効量の請求項１３の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびに熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  40. 有効量の請求項１４の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルを、製薬学的に許容され得る担体ならびに熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  41. 有効量の請求項１の化合物あるいはその塩又はエステルを不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
  42. 有効量の請求項１０の化合物あるいはその塩又はエステルを不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
  43. 有効量の請求項１２の化合物あるいはその塩又はエステルを不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
  44. 有効量の請求項１３の化合物あるいはその塩又はエステルを不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
  45. 有効量の請求項１４の化合物あるいはその塩又はエステルを不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
  46. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置の方法。
  47. 該肥満−関連障害が異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドローム Ｘ、アテローム硬化疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、ガン、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含んでなる請求項４６の方法。
  48. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１０の化合物を投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  49. 該肥満−関連障害が異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドローム Ｘ、アテローム硬化疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、ガン、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含んでなる請求項４８の方法。
  50. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１２の化合物を投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  51. 該肥満−関連障害が異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドローム Ｘ、アテローム硬化疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、ガン、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含む請求項５０の方法。
  52. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１３の化合物を投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  53. 該肥満−関連障害が異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドローム Ｘ、アテローム硬化疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、ガン、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含む請求項５２の方法。
  54. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１４の化合物を投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  55. 該肥満−関連障害が異常脂肪血症、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、シンドローム Ｘ、アテローム硬化疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、コレステロール胆石、ガン、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症及び睡眠無呼吸を含んでなる請求項５４の方法。
  56. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  57. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１０の化合物を１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  58. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１２の化合物を１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  59. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１３の化合物を１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  60. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１４の化合物を１種もしくはそれより多い血糖降下薬と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  61. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を、消化及び／又は代謝を調節する１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  62. 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤が熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤を含んでなる請求項６１の方法。
  63. 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤がβ３−アドレナリン受容体作用薬を含んでなる請求項６２の方法。
  64. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１０の化合物を、消化及び／又は代謝を調節する１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  65. 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤が熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤を含んでなる請求項６４の方法。
  66. 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤がβ３−アドレナリン受容体作用薬を含んでなる請求項６５の方法。
  67. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１２の化合物を、消化及び／又は代謝を調節する１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  68. 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤が熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤を含んでなる請求項６７の方法。
  69. 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤がβ３−アドレナリン受容体作用薬を含んでなる請求項６８の方法。
  70. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１３の化合物を、消化及び／又は代謝を調節する１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  71. 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤が熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤を含んでなる請求項７０の方法。
  72. 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤がβ３−アドレナリン受容体作用薬を含んでなる請求項７１の方法。
  73. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１４の化合物を、消化及び／又は代謝を調節する１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  74. 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤が熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収及び満腹を調節する薬剤を含んでなる請求項７３の方法。
  75. 該消化及び／又は代謝を調節する薬剤がβ３−アドレナリン受容体作用薬を含んでなる請求項７４の方法。
  76. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１の化合物を、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  77. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１０の化合物を、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  78. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１２の化合物を、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  79. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１３の化合物を、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
  80. 必要のある患者に製薬学的に有効な量の請求項１４の化合物を、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸結合剤、フィブリン酸誘導体及び高血圧を調節する薬剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる、肥満及び肥満−関連障害の処置方法。
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