CZ290989B6 - Opticky aktivní thiazolidinonový derivát, prostředek jej obsahující, pouľití tohoto derivátu a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Opticky aktivn thiazolidinonov deriv ty, kter maj obecn² vzorec I, kde R.sup.1.n. znamen atom vod ku, skupinu C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylovou, skupinu fenylovou, substituovanou skupinu fenylovou (substituent znamen C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylovou skupinu, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxyskupinu nebo halogen), skupinu fenyl-C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylovou nebo skupinu substituovan² fenyl-C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylovou (substituent fenylov skupiny znamen C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylovou skupinu, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxyskupinu nebo halogen); R.sup.2.n. znamen skupinu C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylovou; a n znamen 1 nebo 2; a p sob na roztahov n kolater ln ch c v, jsou pou iteln jako prost°edky pro prevenci nebo terapii anginy pectoris. Zp sob jeho p° pravy.\

Description

Opticky aktivní thiazolidinonový derivát, prostředek jej obsahující, použití tohoto derivátu a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Tento vynález se týká opticky aktivních thiazolidinonových derivátů, které mají vynikající účinek na roztahování kolaterálních cév a anti-angina pectoris účinek, prostředku pro prevenci nebo terapii angíny pectoris, který je obsahuje jako aktivní složku, jejich použití pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo terapii angíny pectoris, zahrnující podávání jejich farmakologicky účinného množství savcům nebo postup jeho přípravy z nich; nebo prostředku pro prevenci nebo terapii vředové choroby, obsahujícího thia- nebo oxazolidinonové deriváty jako aktivní složku, jejich použití pro výrobu farmaceutických přípravků pro prevenci nebo terapii vředové choroby nebo preventivní nebo terapeutické metody pro vředovou chorobu, zahrnující podávání jejich farmakologicky účinného množství savcům.

Dosavadní stav techniky

V současnosti je nejčastěji klinicky jako terapeutické činidlo pro kardiovaskulární choroby, zejména pro angínu pectoris, používán nitroglycerin. Ačkoliv nitroglycerin snadno prochází účinkem počátečního uvolnění průchodu jeho nedostatkem je to, že trvání jeho působení je krátké. Zároveň se jako jeho vedlejší účinky obsahují bolení hlavy, závratě a zrychlení srdeční činnosti následkem snížení krevního tlaku. Z těchto důvodů je pro angínu pectoris požadováno terapeutické činidlo s prodlouženým působením, které klinicky neprochází účinkem počátečního uvolnění průchodu.

Podstata vynálezu

Bylo nalezeno sloučenina, jako prostředek pro řešení shora uvedeného problému, která má thia- nebo oxazolidinonový skelet, například sloučenina obecného vzorce A (A)

N-A-ONO₂

Řd (kde R_a, R_b, R_c znamenají atom vodíku atd., A znamená skupinu C2-C₆-alkylenovou a Y znamená atom kyslíku nebo atom síry) (například Japanese Unexamined Patent Publication (KOKAI) č. Hei 5-213910). Avšak protivředové působení těchto sloučenin není dosud známé.

Byl proveden další výzkum a bylo zjištěno, že sloučeniny, které mají opticky aktivní thiazolidinonový skelet, mají vynikající účinek na roztahování kolaterálních cév, který je prodloužený a projevuje se méně vedlejšími účinky, sloučeniny jsou použitelné jako preventivní nebo terapeutické činidlo pro angínu pectoris (zejména jako terapeutické činidlo pro angínu pectoris) a sloučeniny mají výbornou stabilitu, zdokonalující tento vynález. Dále vynálezci provedli výzkum farmakologických účinků sloučenin, které mají thia- nebo oxazolidinonový skelet a rovněž zjistili, že tyto sloučeniny mají vynikající protivředový účinek a tyto sloučeniny jsou použitelné jako preventivní nebo terapeutické činidlo pro vředovou chorobu (zejména jako terapeutické činidlo pro vředovou chorobu).

-1 CZ 290989 B6

Tento vynález poskytuje opticky aktivní thiazolidinonové deriváty, prostředek pro prevenci nebo terapii angíny pectoris, obsahující je jako aktivní složku, jejich použití pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo terapii angíny pectoris, preventivní nebo terapeutickou metodu pro angínu pectoris, zahrnující podávání jejich farmakologicky účinného množství savcům nebo postup přípravy z nich; nebo prostředek pro prevenci nebo terapii vředové choroby, obsahující thia- nebo oxazolidinonové deriváty jako aktivní složku, jejich použití pro výrobu farmaceutických přípravků pro prevenci nebo terapii vředové choroby nebo preventivní nebo terapeutickou metodu pro vředovou chorobu, zahrnují podávání jejich farmakologicky účinného množství savcům.

Opticky aktivní thiazolidinonové deriváty podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec I:

^R’ R²

A ®

CONH (S) (CH₂)n-ONO₂ kde R¹ znamená atom vodíku, skupinu Ci-C₄-alkylovou, skupinu fenylovou, substituovanou fenylovou skupinu (substituent znamená C)-C₄-alkylovou skupinu, C₍-C₄-alkoxyskupinu nebo halogen), skupinu fenyl-C|-C₂-alkylovou nebo skupinu substituovaný fenyl-C]-C₂-alkyl (fenylová skupina je substituovaná Ci-C₄-alkylovou skupinou, Ci-C₄-alkoxyskupinou nebo halogenem);

R² znamená skupinu Ci-Cé-alkylovou; a n znamená 1 nebo 2.

Thia- nebo oxazolidinonové deriváty, které jsou aktivní přísady preventivního činidla nebo terapeutického činidla pro vředovou chorobu, mají obecný vzorec II:

kde W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu -N(R³)- nebo

X znamená atom síry nebo atom kyslíku a W znamená skupinu -N(R³)-;

R³ znamená atom vodíku, Cj-C6-alkylovou skupinu nebo aryl-Ci-C₄-alkylovou skupinu;

R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, Ci-Ce-alkylovou skupinu, arylC]-C₄-alkylovou skupinu, skupinu arylovou, pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, tvořené atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry, které mohou být výhodně kondenzované s benzenovým kruhem nebo pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinou, obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, tvořené atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry, které mohou být výhodně substituované a kondenzované s benzenovým kruhem (substituent znamená Ci-Cď

-2CZ 290989 B6 alkylovou skupinu, aminoskupinu, mono-Ci-C4-alkylaminoskupinu nebo di-Ci~C₆-alkylaminoskupinu);

R⁶ znamená atom vodíku, C!-C6-alkylovou skupinu nebo aryl-C|-C₄-alkylovou skupinu;

A znamená C₂-C₆-alkylenovou skupinu nebo substituovanou C₂-C6-alkylenovou skupinu (substituent znamená skupinu karboxylovou, skupinu Ci-Cň-alkoxykarbonylovou nebo skupinu aryloxykarbonylovou); a arylová skupina znamená Cé-Cio-arylovou skupinu nebo substituovanou Cé-Cio-arylovou skupinu (substituent znamená Ci-Ců-alkylovou skupinu, Ci-C₆-alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, aminoskupinu, mono-Ci-Cé-alkylaminoskupinu, di-Ci-C6~alkylaminoskupinu nebo nitroskupinu).

Skupina Ci-C4-alkylová z R¹ atd. nebo skupina alkylová z C]-C4-alkoxyskupiny, obsažená v R¹, může obsahovat například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou, s-butylovou, izobutylovou, a t-butylovou, výhodně skupinu Ci-Cj-alkylovou, ještě výhodněji skupinu Ci-C₂-alkylovou a zejména výhodně skupinu methylovou.

Halogenový atom, obsažený v R¹, může zahrnovat například atom fluoru, chloru, bromu a jodu a výhodně atom fluoru a atom chloru.

Skupina fenyl-C]-C₂-alkylová z R¹ může obsahovat výhodně skupinu benzylovou nebo skupinu fenethylovou a ještě výhodněji skupinu benzylovou.

Skupina C]-C6-alkylová z R² může obsahovat například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou, s-butylovou, izobutylovou, t-butylovou, pentylovou ahexylovou, výhodně skupinu C|-C4-alkylovou, výhodně skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou nebo izobutylovou a ještě výhodněji skupinu methylovou, propylovou, butylovou nebo izobutylovou a zejména výhodně skupinu methylovou.

Skupina Ci-C₆-alkylová zR³, R⁴, R⁵, R⁶ atd. nebo skupina alkylová z Ci-C6-alkoxyskupiny nebo Ci-C6-alkylaminoskupiny, obsažená v R³, A atd. může obsahovat shora uvedenou skupinu, výhodně skupinu Ci-C4-alkylovou, výhodně skupinu C]-C₂-alkylovou a zejména výhodně skupinu methylovou.

Skupina arylová ze skupiny aryl-Ci-C4-alkylová z R³, R⁴, R⁵ a R⁶ může obsahovat skupinu popsanou dole a skupina alkylová může obsahovat horní skupinu a může obsahovat například skupinu benzylovou, fenethylovou, 2-fenylpropylovou, 3-fenylpropylovou, 4-fenylbutylovou, difenylmethylovou, 1-naftylmethylovou a 2-naftylmethylovou, výhodně skupinu fenyl-(Ci-C4alkyl), ještě výhodněji skupinu benzylovou nebo skupinu fenylovou a zejména výhodně skupinu benzylovou.

Skupina arylová z R⁴ a R⁵ nebo skupina arylová z aryloxykarbonylové skupiny, obsažená v A, může obsahovat horní skupinu a výhodně skupinu fenylovou.

Halogen nebo substituent skupiny arylové z R⁴ a R⁵ může obsahovat horní skupinu a výhodně atom fluoru nebo atom chloru.

Pěti- nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, tvořené atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry, které mohou být výhodně kondenzované s benzenovým kruhem, může obsahovat například skupinu furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, indolylovou, chinolylovou a chinazolinylovou, výhodně skupinu furylovou, thienylovou, oxazolylovou,

-3CZ 290989 B6 izoxazolylovou, thiazolylovou, izothiazolylovou nebo pyridylovou, ještě výhodněji skupinu furylovou, thienylovou nebo pyridylovou a zejména výhodně skupinu furylovou nebo skupinu thienylovou.

Skupina alkylenová ze skupiny C₂-C₆-alkylenové z A může obsahovat například skupinu ethylenovou, methylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou a hexamethylenovou, výhodně skupinu C₂-C₄-alkylenovou a zejména výhodně skupinu ethylenovou nebo skupin methylenovou.

Ty ze sloučenin obecného vzorce II, které obsahují skupinu karboxylovou nebo skupinu fenolovou, mohou tvořit soli se zásadami. Tyto soli mohou obsahovat například sůl s alkalickým kovem jako je lithium, sodík nebo draslík, sůl s kovem alkalické zeminy nebo barium nebo vápník, sůl s jinými kovy jako je hořčík a hliník, sůl s organickým aminem jako je dicyklohexylamin a sůl se zásaditou aminokyselinou jako je lysin a arginin a výhodně sůl s alkalickým kovem. Zároveň sloučenina obecného vzorce II, obsahující aminoskupiny nebo alkylaminoskupiny, může tvořit soli s kyselinou. Takovéto soli mohou obsahovat například sůl s anorganickou kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina uhličitá, sůl s kyselinou karboxylovou jako je kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina jablečná a kyselina benzoová, sůl s kyselinou sulfonovou jako je kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina toluensulfonová a sůl s kyselou aminokyselinou jako je kyselina glutamová a kyselina aspartová a výhodně sůl s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou karboxylovou.

Dále tento vynález obsahuje hydráty sloučeniny obecného vzorce I a v případech, kde v molekule sloučeniny obecného vzorce II existuje asymetrický uhlík, tak tento vynález obsahuje racemickou modifikaci a opticky aktivní látku a rovněž obsahuje sloučeninu obecného vzorce II nebo hydráty její soli.

Sloučenina obecného vzorce I, obsažená ve sloučenině obecného vzorce II, rovněž má vynikající protivředový účinek.

Sloučenina obecného vzorce I výhodně zahrnuje:

1) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku, skupina C|-C₄-alkyIová, skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina benzylová, substituovaná benzylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina fenethylová nebo substituovaná fenethylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru);

2) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku, skupina methylová, skupina 4-methoxyfenylová nebo skupina benzylová;

3) sloučenina, ve které R¹ je atom vodíku;

4) sloučeninu, ve které R² je skupina C]-C₄-alkylová;

5) sloučeninu, ve které R² je skupina methylová, skupina ethylová, skupina propylová, skupina izopropylová, skupina butylová nebo skupina izobutylová;

6) sloučeninu, ve které R² je skupina methylová, skupina propylová, skupina butylová nebo skupina izobutylová;

7) sloučeninu, ve které R² je skupina methylová a

-4CZ 290989 B6

8) sloučeninu, ve které n je 1.

Výhodná je také kombinace sloučenin, vybraných podle uvážení ze skupiny skládající se z 1), 3), 4)-7) a 8, která zahrnuje například sloučeniny

9) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku, skupina Ci-C4-alkylová, skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina benzylová, substituovaná benzylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina fenethylová nebo substituovaná fenethylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo chloru); R² je skupina Ci-C₄-alkylová; a n je 1;

10) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku, skupina methylová, skupina 4-methoxyfenylová nebo skupina benzylová; R² je skupina methylová, skupina ethylová, skupina propylová, skupina izopropyíová, skupina butylová. skupina izobutylová; a n je 1;

11) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku; R² je skupina methylová, skupina propylová, skupina butylová nebo skupina izobutylová; a n je 1 a

12) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku; a R² je skupina methylová.

Sloučenina obecného vzorce II výhodně zahrnuje

13) sloučeninu, ve které R³ je atom vodíku, Ci-C4~alkylová skupina, skupina benzylová nebo skupina fenethylová;

14) sloučeninu, ve které R³ je atom vodíku, skupina methylová nebo skupina benzylová;

15) sloučeninu, ve které W je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina -N(R³)- (kde R³ je atom vodíku) nebo X je atom síry a W je skupina -N(R³)- (kde R³ je atom vodíku);

16) sloučeninu, ve které W je tom síry nebo atom kyslíku a X je skupina -N(R³)- (kde R³ je atom vodíku);

17) sloučeninu, ve které R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a každé z nich je atom vodíku, Ci-C₄-alkylová skupina, skupina fenyl-Ci-C4~alkylová, substituovaný fenyl-Ci-C4-alkylskupina (fenylová skupina je substituována Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C₄-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou), skupina naftylmethylová, skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je Ci-C₄-alkylová skupina, Ci-C₄-alkoxyskupina, hydroxyskupina, halogen nebo nitroskupina), skupina naftylová nebo nesubstituovaná furylová skupina nebo C|-C₄-alkylovou skupinou substituovaná furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izoxazolylová skupina nebo izothiazolylová skupina;

18) sloučeninu, ve které R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a každé z nich je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, substituovaná benzylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina fenethylová, substituovaná fenethylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina furylová, skupina thienylová nebo skupina pyridylová;

19) sloučeninu, ve které R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, substituovaná benzylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina nebo

-5CZ 290989 B6 hydroxyskupina), skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina nebo hydroxyskupina); a R⁵ je atom vodíku;

20) sloučeninu, ve které R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, skupina fenylová nebo skupina methoxyfenylová a R⁵ je atom vodíku;

21) sloučeninu, ve které R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, nebo skupina 4-methoxyfenylová a R⁵ je atom vodíku;

22) sloučeninu, ve které R⁴ je atom vodíku a R⁵ je atom vodíku;

23) sloučeninu, ve které R⁶ je atom vodíku; Ci-C₄-alkylová skupina, skupina benzylová nebo skupina fenethylová;

24) sloučeninu, ve které R⁶ je atom vodíku, skupina methylová nebo skupina benzylová;

25) sloučeninu, ve které R⁶ je atom vodíku;

26) sloučeninu, ve které A je skupina C₂-C₄-alkylenová, skupina karboxy-C₂-C₄-alkylenová nebo skupina C]-C₄-alkoxykarbonyl-C₂-C₄-alkylenová;

27) sloučeninu, ve které A je skupina C₂-C₄-alkylenová; nebo

28) sloučeninu, ve které A je skupina ethylenová nebo skupina 1-methylethylenová.

Rovněž výhodná je kombinace sloučenin vybraných podle uvážení ze skupiny, která se skládá z 13)-16), 17)-22), 23)-25) a 26)-28 a zahrnuje například následující sloučeniny

29) sloučeninu, ve které R³ je atom vodíku, skupina C]-C₄-alkylová, skupina benzylová, nebo skupina fenethylová;

R⁴ a R’ mohou být stejné nebo různé a každé z nich je atom vodíku,skupina C]-C₄-alkylová, skupina fenyl-C]-C₄-alkylová, substituovaný fenyl-C]-C₄-alkylskupina (fenylová skupina je substituovaná C]-C₄-alkylovou skupinou, C)-C₄-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou), skupina naftylmethylová, skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je C]-C₄-alkylová skupina, C]-C₄-alkoxyskupina, hydroxyskupina, halogen nebo nitroskupina), skupina naftylová nebo nesubstituovaná furylová skupina nebo Ci-C₄-alkylovou skupinou substituovaná furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izoxazolylová skupina nebo izothiazolylová skupina;

R⁶ je atom vodíku, skupina Cj-C₄-alkylová, skupina benzylová nebo skupina fenethylová; a

A je skupina C₂-C₄-alkylenová, skupina karboxy-C₂-C₄-alkylenová nebo skupina Ci-C₄-alkoxykarbonyl-C₂-C₄-alkylenová,

30) sloučeninu, ve které R³ je atom vodíku, skupina methylová nebo skupina benzylová;

R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a každé z nich je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, substituovaná benzylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina fenethylová, substituovaná fenethylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina fenylová, substituovaná fenylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom fluoru nebo chloru), skupina furylová, skupina thienylová nebo skupina pyridylová;

-6CZ 290989 B6

R⁶ je atom vodíku, skupina methylová nebo skupina benzylová; a

A je skupina C₂-C₄-alkylenová;

31) sloučeninu, ve které W je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina -N(R³}- (kde R³ je atom vodíku) nebo X je atom síry a W je skupina -N(R³)- (kde R³je atom vodíku);

R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, substituovaná benzylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina nebo hydroxyskupina), skupina fenylová nebo substituovaná fenylová skupina (substituentem je methylová skupina, methoxyskupina nebo hydroxyskupina);

R' je atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku; a

A je skupina C₂-C4-alky lenová;

32) sloučeninu, ve které W je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina -N(R³)- (kde R³ je atom vodíku);

R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová, skupina fenylová nebo skupina methoxyfenylová;

R⁵ je atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku; a

A je skupina C₂-C4-alkylenová;

33) sloučeninu, ve které W je atom síry a X je skupina -N(R³)- (kde R³ je atom vodíku);

R⁴ je atom vodíku, skupina methylová, skupina benzylová nebo skupina 4-methoxyfenylová;

R⁵ je atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku; a

A je skupina ethylenová nebo skupina 1-methylethylenová; nebo

34) sloučeninu, ve které W je atom síry a X je skupina -N(R³)- (kde R³ je atom vodíku);

R⁴ je atom vodíku;

R⁵ je atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku; a

A je skupina ethylenová nebo skupina 1-methylethylenová.

-7CZ 290989 B6

Výhodnou sloučeninu obecného vzorce I lze specificky ukázat v příkladech v tabulce 1.

R¹ 2

R²

A ®

CONH (S) (CH₂)_n-ONO₂

Tabulka 1

sloučenina č.	R*	R2	n
1-1	H	Me	1
1-2	Me	Me	1
1-3	Et	Me	1
1^1	Ph	Me	1
1-5	4-Me-Ph	Me	1
1-6	4-MeO-Ph	Me	1
1-7	4-F-Ph	Me	1
1-8	4-Cl-Ph	Me	1
1-9	Bz	Me	1
1-10	4-Me-Bz	Me	1
1-11	4-MeOBz	Me	1
1-12	4-F-Bz	Me	1
1-13	4-CI-Bz	Me	1
1-14	CH2CH2Ph	Me	1
1-15	H	Et	1
1-16	Me	Et	1
1-17	Ph	Et	1
1-18	4-Me-Ph	Et	1
1-19	4-MeO-Ph	Et	1
1-20	4-F-Ph	Et	1
1-21	4-Cl-Ph	Et	1
1-22	Bz	Et	1
1-23	4-Me-Bz	Et	1
1-24	4-MeO-Bz	Et	1
1-25	4-F-Bz	Et	1
1-26	4-Cl-Bz	Et	1
1-27	H	Pr	1
1-28	Me	Pr	1
1-29	Ph	Pr	1
1-30	4-Me-Ph	Pr	1
1-31	4-MeO-Ph	Pr	1
1-32	4-F-Ph	Pr	1
1-33	4-Cl-Ph	Pr	1
1-34	Bz	Pr	1
1-35	4-Me-Bz	Pr	1
1-36	4-MeO-Bz	Pr	1
1-37	4-F-Bz	Pr	1
1-38	4-Cl-Bz	Pr	1
1-39	H	Me	2
1-40	Me	Me	2
1^11	Ph	Me	2
1-42	4-Me-Ph	Me	2

-8CZ 290989 B6

Tabulka 1 - pokračování

sloučenina č.	R'	R2	n
W3	4-MeO-Ph	Me	2
1-44	4-F-Ph	Me	2
1-45	4-Cl-Ph	Me	2
1-46	Bz	Me	2
1-47	4-Me-Bz	Me	2
1-48	4-MeO-Bz	Me	2
149	4-F-Bz	Me	2
1-50	4-Cl-Bz	Me	2
1-51	H	Et	2
1-52	Me	Et	2
1-53	Ph	Et	2
1-54	4-Me-Ph	Et	2
1-55	4-MeO-Ph	Et	2
1-56	Bz	Et	2
1-57	4-Me-Bz	Et	2
1-58	4-MeO-Bz	Et	2
1-59	H	Při	1
1-60	Me	Při	1
1-61	Ph	Při	1
1-62	4-MePh	Při	1
1-63	4-MeO-Ph	Při	1
1-64	4-F-Ph	Při	1
1-65	4-Cl-Ph	Při	1
1-66	Bz	Při	1
1-67	4-Me-Bz	Při	1
1-68	4-MeO-Bz	Při	1
1-69	4-F-Bz	Při	1
1-70	4-C1-BZ	Při	1
1-71	H	Bu	1
1-72	Me	Bu	1
1-73	Ph	Bu	1
1-74	4-Me-Ph	Bu	1
1-75	4-MeO-Ph	Bu	1
1-76	4-F-Ph	Bu	1
1-77	4-Cl-Ph	Bu	1
1-78	Bz	Bu	1
1-79	4-Me-Bz	Bu	1
1-80	4-MeO-Bz	Bu	1
1-81	4-F-Bz	Bu	1
1-82	4-Cl-Bz	Bu	1
1-83	H	Bu1	1
1-84	Me	Bu'	1
1-85	Ph	Bu'	1
1-86	4-Me-Ph	Bu1	1
1-87	4-MeO-Ph	Bu1	1
1-88	4-F-Ph	Bu'	1
1-89	4-Cl-Ph	Bu1	1
1-90	Bz	Bu*	1
1-91	4-Me-Bz	Bu'	1
1-92	4-MeO-Bz	Bu'	1
1-93	4-F-Bz	Bu1	1
1-94	4-Cl-Bz	Bu'	1

-9CZ 290989 B6

Tabulka 1 - pokračování —---- -..... I -------- ., , sloučenina č. R R·

1-95	H	Bus
1-96	Me	Bus
1-97	Ph	Bus
1-98	4-Me-Ph	Bus
1-99	4-MeO-Ph	Bus
1-100	Bz	Bus
1-101	4-Me-Bz	Bus
1-102	4-MeO-Bu	Bus
1-103	H	Bu‘
1-104	Me	Bu‘
1-105	Ph	Bu'
1-106	4-Me-Ph	Bu*
1-107	4-MeO-Ph	Bu*
1-108	Bz	Bu*
1-109	4-Me-Bz	Bu*
1-110	4-MeO-Bz	Bu*
1-111	H	Pn
1-112	Me	Pn
1-113	Ph	Pn
1-114	4-Me-Ph	Pn
1-115	4-MeO-Ph	Pn
1-116	Bzq	Pn
1-117	4-Me-Bz	Pn
1-118	4-MeO-Bz	Pn
1-119	H	Hx
1-120	Me	Hx
1-121	Ph	Hx
1-122	4-Me-Ph	Hx
1-123	4-MeO-Ph	Hx
1-124	Bz	Hx
1-125	4-Me-Bz	Hx
1-126	4-MeO-Bz	Hx
1-127	H	Pr
1-128	Me	Pr
1-129	Ph	Pr
1-130	4-Me-Ph	Pr
1-131	4-MeO-Ph	Pr
1-132	Bz	Pr
1-133	4-Me-Bz	Pr
1-134	4-MeO-Bz	Pr
1-135	H	Pr'
1-136	Me	Pr1
1-137	Ph	Pr1
1-138	4-Me-Ph	Pr'
1-139	4-MeO-Ph	Pr'
1-140	Bz	Pr'
1-141	4-Me-Bz	Pr'
1-142	4-MeO-Bz	Pr'
1-143	H	Bu
1-144	Me	Bu
1-145	Ph	Bu
1-146	4-Me-Ph	Bu

n

-10CZ 290989 B6

Tabulka 1 - pokračování

sloučenina č.	R1	R2	n
1-147	4-MeO-Ph	Bu	2
1-148	Bz	Bu	2
1-149	4-Me-Bz	Bu	2
1-150	4-MeO-Bz	Bu	2
1-151	H	Bu'	2
1-152	Me	Bu1	2
1-153	Ph	Bu'	2
1-154	4-Me-Ph	Bu‘	2
1-155	4-MeO-Ph	Bu*	2
1-156	Bz	Bu'	2
1-157	4-Me-Bz	Bu'	2
1-158	4-MeO-Bz	Bu'	2

V tabulce 1 označují zkratky následující skupiny:

Bz...	benzyl
Bu...	butyl
Bu'...	izobutyl
Bus...	s-butyl
Bu'...	t-butyl
Et...	ethyl
Hx...	hexyl
Me...	methyl
Ph...	fenyl
Pn...	pentyl
Pr...	propyl
Pr'...	izopropyl

V tabulce 1 jsou výhodné sloučeniny čísel: 1-1,1-2, 1-3,1-6,1-7,1-9,1-10, 1-11,1-12,1-13,

1-14, 1-15, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-36, 1-39, 1-40, 1-43, 1-59,

1-60, 1-71, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-78, 1-80, 1-83, 1-84, 1-85, 1-87, 1-90, 1-92, 1-95,

1-103, 1-111,1-112, 1-116,1-119, 1-120, 1-123,1-124, 1-127, 1-143 a 1-151;

ještě výhodnější jsou sloučeniny čísel: 1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-9, 1-10, 1-12, 1-14, 1-27, 1-28,

1-29, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-36, 1-60, 1-71, 1-72, 1-73, 1-75, 1-78, 1-80, 1-83, 1-84,

1-85, 1-87, 1-90, 1-92, 1-95, 1-103, 1-111, 1-112, 1-116, 1-119, 1-120, 1-123, 1-124,

1-127,1-143 a 1-151;

a zejména výhodné jsou sloučeniny čísel:

sloučenina č. 1-1: (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid.

sloučenina č. 1-2: (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č. 1-6: (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-9: (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid,

-11 CZ 290989 B6 sloučenina č. 1-15: (4R)-N-[(lS)-l-ethyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin—4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-27: (4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyi]-2-oxothiaholidin-4-yl-karbox5 amid, sloučenina č. 1-28: (4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-5-methyl-2-oxo-thiazolidin-4y!-karboxamid, ío sloučenina č. 1-31: (4R)-N-[(1 S)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-34: (4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č. 1-71: (4R)-N-[(lS)-l-butyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-72: (4R)-N-[(lS)-l-butyl-2-nitroxyethyl]-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č. 1-75: (4R)-N-[(lS)-l-butyl-2-nitroxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-78: (4R)-N-[(lS)-l-butyl-2-nitroxyethyl]-5-benzyl-2-oxo-thiazolidin-4-yl25 karboxamid, sloučenina č. 1-83: (4R)-N-[(lS)-l-izobutyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid.

sloučenina č. 1-84: (4R)-N-[(lS)-l-izobutyl-2-nitroxyethyl]-5-methyl-2-oxothiazolidin-4yl-karboxamid, sloučenina č. 1-87: (4R)-N-[(lS)-l-izobutyl-2-nitroxyethyl]-5-methyl-(4-methoxyfenyl)-2oxothiazolidin-4-yl-karboxamid a sloučenina č. 1-90: (4R)-N-[(lS)-l-izobutyl-2-nitroxyethyl]-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4yl-karboxamid.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce II jsou specificky uvedeny v tabulce 2 a v tabulce 3.

Sloučeniny z tabulky 2 a z tabulky 3 mají obecný strukturní vzorec II—1, respektive II—2,

CO-N-A-ONO₂ (H-2)

-12CZ 290989 B6

Tabulka 2

sloučenina č.	RJ	R4	R5	R6	A
2-1	H	H	H	H	(CH2)2
2-2	Me	H	H	H	(CH2)2
2-3	Et	H	H	H	(CH2)2
2-4	PhCH2	H	H	H	(CH2)2
2-5	H	Me	H	H	(CH2)2
2-6	H	Et	H	H	(CH2)2
2-7	H	Ph	H	H	(CH2)2
2-8	H	2-Thi	H	H	(CH2)2
2-9	H	3-Thi	H	H	(CH2)2
2-10	H	2-Fur	H	H	(CH2)2
2-11	H	3-Fur	H	H	(CH2)2
2-12	H	3-NO2-Ph	H	H	(CH2)2
2-13	H	4-Cl-Ph	H	H	(CH2)2
2-14	H	4-MeO-Ph	H	H	(ch2)2
2-15	H	4-Thiz	H	H	(CH2)2
2-16	H	3-Pyr	H	H	(CH2)2
2-17	H	Me	Me	H	(CH2)2
2-18	Me	Me	Me	H	(CH2)2
2-19	Me	Me	Me	Me	(CH2)2
2-20	Et	Ph	H	H	(ch2)3
2-21	Et	Et	H	Me	(ch2)4
2-22	PhCH2	Me	H	Et	(ch2)2
2-23	PhCH2	Ph	H	Pr	(ch2)4
2-24	Bu	H	H	H	(CH2)2
2-25	H	1-Naph	H	H	(CH2)2
2-26	H	H	H	Me	(CH2)2
2-27	H	H	H	PhCH2	(CH2)2
2-28	H	PhCH2	H	H	(CH2)2
2-29	PhCH2	H	H	H	(ch2)3
2-30	H	H	H	H	CH(Me)CH2
2-31	H	H	H	H	CH2CH(Me)
2-32	H	H	H	H	(CH2)5
2-33	H	H	H	H	(CH2)6
2-34	H	H	H	H	(CH2)2
2-35	Me	H	H	H	(CH2)2
2-36	Et	H	H	H	(CH2)2
2-37	PhCH2	H	H	H	(CH2)2
2-38	H	Me	H	H	(CH2)2
2-39	H	Et	H	H	(CH2)2
2^0	H	Ph	H	H	(CH2)2
2-41	H	2-Thi	H	H	(CH2)2
2-42	H	3-Thi	H	H	(CH2)2
2-43	H	2-Fur	H	H	(CH2)2
2-44	H	3-Fur	H	H	(CH2)2
2-45	H	3-NO2-Ph	H	H	(CH2)2
2-46	H	4-Cl-Ph	H	H	(CH2)2
2-47	H	4-MeO-Ph	H	H	(CH2)2
2-48	H	4-Thiz	H	H	(CH2)2
2-49	H	3-Pyr	H	H	(CH2)2
2-50	H	Me	Me	H	(CH2)2
2-51	Me	Me	Me	H	(CH2)2
2-52	Me	Me	Me	Me	(CH2)2

0000000000000000000WWWC/)V></5««7:7)CZZV)V)y)«WW(Z)WC/lV>Z(/iViV)W(Z>C/)(/)WCZ)7!

- 13CZ 290989 B6

Tabulka 2 - pokračování

sloučenina č.	R’	R4	R5	Rb	A	X1
2-53	Et	Ph	H	H	(CH2)3	O
2-54	Et	Et	H	Me	(CH2)4	0
2-55	PhCH,	Me	H	Et	(CH2)2	0
2-56	PhCH2	Ph	H	Pr	(CH2)4	0
2-57	Bu	H	H	H	(CH2)2	0
2-58	H	1-NapH	H	H	(CH2)2	0
2-59	H	H	H	Me	(CH2)2	0
2-60	H	H	H	PhCH2	(CH2)2	0
2-61	H	PhCH2	H	H	(CH2)2	0
2-62	H	H	H	H	(CH2)3	0
2-63	H	H	H	H	CH(Me)CH2	0
2-64	H	H	H	H	CH2CH(Me)	0
2-65	H	H	H	H	(CH2)5	0
2-66	H	H	H	H	(CH2)6	0
2-67	H	H	H	H	(CH2)4	s
2-68	H	H	H	H	(CH2)3	s
2-69	H	4-Me-CH2Ph	H	H	(CH2)2	s
2-70	H	4-MeO-CH2Ph	H	H	(CH2)2	s
2-71	H	4-F-CH2Ph	H	H	(CH2)2	s
2-72	H	4-Cl-CH2Ph	H	H	(CH2)2	s
2-73	H	4-OH-CH2Ph	H	H	(CH2)2	s
2-74	H	4-Me—2Ph	H	H	(CH2)2	s
2-75	H	4-F-Ph	H	H	(CH2)2	s
2-76	H	4-OH-Ph	H	H	(ch2)2	s
2-77	H	4-Me-CH2Ph	H	H	(CH2)2	0
2-78	H	4-MeO-CH2Ph	H	H	(CH2)2	0
2-79	H	4-F-CH2Ph	H	H	(CH2)2	0
2-80	H	4-Cl-CH2Ph	H	H	(ch2)2	0
2-81	H	4-OH-CH2Ph	H	H	(CH2)4	0
2-82	H	4-Me-Ph	H	H	(CH2)4	0
2-83	H	4-F-Ph	H	H	(CH2)4	0
2-84	H	4-OH-Ph	H	H	(CH2)4	o
2-85	H	H	H	H	(CH2)4	0
2-86	H	Me	H	H	CH(Me)CH2	s
2-87	H	3-Fur	H	H	CH(Me)CH2	s
2-88	H	4-MeO-Ph	H	H	CH(Me)CH2	s
2-89	H	PhCH2	H	H	CH(Me)CH2	s
2-90	H	Me	H	H	CH(Me)CH2	0
2-91	H	3-Fur	H	H	CH(Me)CH2	0
2-92	H	4-MeO-Ph	H	H	CH(Me)CH2	o
2-93	H	PhCH2	H	H	CH(Me)CH2	0

-14CZ 290989 B6

Tabulka 3

sloučenina č.	R3	R4	R5	R6	A
3-1	H	H	H	H	(CH2)2
3-2	Me	H	H	H	(CH2)2
Λ O J-0	Et	H	H	H	(CH2)2
3-4	PhCH2	H	H	H	(CH2)2
3-5	H	Me	H	H	(CH2)2
3-6	H	Et	H	H	(CH2)2
3-7	H	Ph	H	H	(CH2)2
3-8	H	2-Thi	H	H	(CH2)2
3-9	H	3-Fur	H	H	(CH2)2
3-10	H	2-Fur	H	H	(ch2)2
3-11	H	3-Fur	H	H	(CH2)2
3-12	H	3-NO2-Ph	H	H	(CH2)2
3-13	H	4-Cl-Ph	H	H	(CH2)2
3-14	H	4-MeO-Ph	H	H	(CH2)2
3-15	H	4-Thiz	H	H	(CH2)2
3-16	H	3-Pyr	H	H	(CH2)2
3-17	H	Me	Me	H	(CH2)2
3-18	Me	Me	Me	H	(CH2)2
3-19	Me	Me	Me	Me	(CH2)2
3-20	Et	Ph	H	H	(CH2)2
3-21	Et	Et	H	Me	(CH2)4
3-22	PhCH2	Me	H	Et	(CH2)2
3-23	PhCH2	Ph	H	Pr	(ch2)4
3-24	Bu	H	H	H	(ch2)2
3-25	H	1-Naph	H	H	(ch2)2
3-26	H	H	H	Me	(CH2)2
3-27	H	H	H	PhCH2	(CH2)2
3-28	H	PhCh2	H	H	(CH2)2
3-29	H	H	H	H	(ch2)3
3-30	H	H	H	H	CH(Me)CH2
3-31	H	H	H	H	CH2CH(Me)
3-32	H	H	H	H	(CH2)5
3-33	H	H	H	H	(CH2)6
3-34	H	H	H	H	(CH2)2
3-35	Me	H	H	H	(CH2)2
3-36	Et	H	H	H	(CH2)2
3-37	PhCH2	H	H	H	(CH2)2
3-38	H	Me	H	H	(CH2)2
3-39	H	Et	H	H	(CH2)2
3-10	H	Ph	H	H	(CH2)2
3-41	H	2-Thi	H	H	(CH2)2
3-42	H	3-Thi	H	H	(CH2)2
3^13	H	2-Fur	H	H	(CH2)2
3-44	H	3-Fur	H	H	(CH2)2
3—45	H	3-NO2-Ph	H	H	(CH2)2
3—16	H	4-Cl-Ph	H	H	(CH2)2
3—47	H	4-MeO-Ph	H	H	(CH2)2
3-18	H	4-Thiz	H	H	(CH2)2
3-49	H	3-Pyr	H	H	(CH2)2
3-50	H	Me	Me	H	(ch2)2
3-51	Me	Me	Me	H	(CH2)2
3-52	Me	Me	Me	Me	(ch2)2

-15CZ 290989 B6

Tabulka 3

sloučenina č.	R3	R4	R3	R6	A	X1
3-53	Et	Ph	H	H	(CH2)3	0
3-54	Et	Et	H	Me	(CH2)4	0
3-55	PhCH2	Me	H	Et	(CH2)2	0
3-56	PhCH2	Ph	H	Pr	(CH2)4	0
3-57	Bu	H	H	H	(CH2)2	0
3-58	H	1-Naph	H	H	(CH2)2	0
3-59	H	H	H	Me	(CH2)2	0
3-60	H	H	H	PhCH2	(CH2)2	0
3-61	H	PhCH2	H	H	(CH2)2	0
3-62	H	H	H	H	(CH2)3	0
3-63	H	H	H	H	CH(Me)CH,	0
3-64	H	H	H	H	CH2CH(Mej	0
3-65	H	4-Me-Ph	H	H	(CH2)2	0
3-66	H	4-Me-Ph	H	H	(CH2)2	s
3-67	H	4-Me-PH2Ph	H	H	(CH2)2	s
3-68	H	4-MeO-CH2Ph	H	H	(CH2)2	s
3-69	H	4-F-CH2Ph	H	H	(CH2)2	s
3-70	H	4-Cl-CH2Ph	H	H	(CH2)2	s
3-71	H	4-OH-CH2Ph	H	H	(CH2)2	s
3-72	H	4-F-Ph	H	H	(CH2)2	s
3-73	H	4-OH-Ph	H	H	(CH2)2	s
3-74	H	4-Me-CH2Ph	H	H	(CH2)2	0
3-75	H	4-MeO-CH2Ph	H	H	(CH2)2	0
3-76	H	4-F-CH2Ph	H	H	(Ch2)2	0
3-77	H	4-Cl-CH2Ph	H	H	(CH2)2	o
3-78	H	4-OH-CH2Ph	H	H	(CH2)2	0
3-79	H	4-F-Ph	H	H	(CH2)2	0
3-80	H	4-OH-Ph	H	H	(CH2)2	0
3-81	H	H	H	H	(CH2)4	s
3-82	H	H	H	H	(CH2)4	0
3-83	H	Me	H	H	CH(Me)CH2	s
3-84	H	3-Fur	H	H	CH(Me)CH2	s
3-85	H	4-MeO-Ph	H	H	CH(Me)CH2	s
3-86	H	PhCH2	H	H	CH(Me)CH2	s
3-87	H	Me	H	H	CH(Me)CH2	0
3-88	H	3-Fur	H	H	CH(Me)CH2	0
3-89	H	4-MeO-Ph	H	H	CH(Me)CH2	0
3-90	H	PhCH2	H	H	CH(Me)CH2	0

V tabulce 2 a 3 označují zkratky následující skupiny.

Bu.. butyl

Et... ethyl

Fur... furyl

Me... methyl

Naph... naftyl

Ph... fenyl

Pr...propyl

Prd... pyridyl

Ph... thienyl

Thiz... thiazolyl

-16CZ 290989 B6

Ve shora uvedených tabulkách jsou výhodné sloučeniny čísel: 2-1, 2-2, 2-5, 2-7, 2-8, 2-9,

2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-16, 2-17, 2-25, 2-26, 2-28, 2-30, 2-31, 2-34, 2-35,2-38,

2-40, 2-41, 2-42, 2^13, 2^14, 2-47, 2-61, 2-63, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72,2-73,

2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 2-78, 2-79, 2-80, 2-81, 2-82, 2-83, 2-84, 2-85, 2-86, 2-87,2-88,

2- 89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 3-1, 3-5, 3-7, 3-14, 3-30, 3-34, 3-40, 3-^7, 3-65, 3-66, 3-67,

3- 68, 3-69, 3-70, 3-71, 3-72, 7-73, 3-83, 3-84, 3-85, 3-86, 3-87, 3-88, 3-89 a 3-90;

ještě výhodnější jsou sloučeniny čísel: 2-1, 2-2, 2-5, 2-7, 2-8, 2-14, 2-25, 2-28, 2-30, 2-34,

2-38, 2-41, 2-44, 2-47, 2-61, 2-63, 2-69, 2-70, 2-74, 2-78, 2-86, 2-88, 2-90, 2-91, 2-92,

2-93, 3-1,3-14, 3-30, 3-66, 3-67, 3-68 a 3-85;

a zejména výhodné jsou sloučeniny:

sloučenina č. 2-1: N-(2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin^l-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-5: N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-14: N-(2-nitroxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-28: N-(2-nitroxyethyl)-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-30: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-34: N-(2-nitroxyethyl)-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-44: N-(2-nitroxyethyl)-5-(3-furyl)-2-oxoxazolidin^l-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-61: N-(2-nitroxyethyl)-5-benzyl-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-63: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-86: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-methyl-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2—88: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č. 2-89: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-91: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-(3-furyl)-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 2-93: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-5-benzyl-2-oxoxazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 3-1: N-(2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin-5-yl-karboxamid, sloučenina č. 3-14: N-(2-nitroxyethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-5-yl-karboxamid, sloučenina č. 3-30: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin-5-yl-karboxamid a sloučenina č. 3-85: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-5-ylkarboxamid.

- 17CZ 290989 B6

Sloučenina podle tohoto vynálezu, která má obecný vzorec I, se snadno připraví následujícími způsoby.

Metoda A

(IV) krokAI

Metoda B

(V) krok B1

krok B2

- 18CZ 290989 B6

Metoda C

(IX)

CONH'(^snCH₂)_n

CONH (θ) (CH₂)_n—OH

krokCI
krok C2
krok C3	----►

Ve shora uvedených vzorcích má R¹, R² a n stejný význam jako bylo definováno shora, R⁷ znamená chránící skupinu merkaptoskupiny a R⁸ znamená chránící skupinu aminoskupiny.

Chrániči skupina merkaptoskupiny není zvláště omezena pokud je známa z oboru syntetické organické chemie a obsahuje výhodně trisubstituovanou skupinu silylovou, která má substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina C]-C₄-alkylová, skupina fenylová a skupina fenylová substituovaná skupinou Ci-C₄-alkylovou, Ci-C₄-alkoxyskupinou nebo halogenem, skupina benzylová, skupina benzylová substituovaná skupinou Ci-C₄-alkylovou, C]-C₄-alkoxyskupinu nebo halogenem, skupina benzyloxykarbonylová, skupina benzyloxykarbonylová substituovaná skupinou C]-C₄-alkylovou, C]-C₄-alkoxyskupinou nebo halogenem, skupina t-butylová nebo skupina t-butoxykarbonylová, výhodně skupina trimethylsilylová, skupina triethylsilylová, skupina t-butyldimethylsilylová, skupina fenyldimethylsilylová, skupina methoxybenzylová, skupina dimethoxybenzylová, skupina methoxybenzyloxykarbonylová, skupina dimethoxybenzyloxykarbonylová nebo skupina t-butoxykarbonylová, ještě výhodněji skupina t-butyldimethylsilová, skupina 4-methoxybenzylová, skupina 4-methoxybenzyloxykarbonylová nebo skupina t-butoxykarbonylová a zejména výhodně skupina t-butoxykarbonylová.

Chrániči skupina aminoskupiny není zvláště omezena pokud je známa z oboru syntetické organické chemie a obsahuje výhodně trisubstituovanou skupinu silylovou, která má substituent

-19CZ 290989 B6 vybraný ze slupiny, kterou tvoří skupina C|-C₄-alkylová, skupina fenylová a skupina fenylová substituovaná skupinou C|-C₄-alkylovou, C!-C₄-alkoxyskupinou nebo halogenem, skupina benzylová, skupina benzylová substituovaná skupinou Ci-C₄-alkylovou, Ci-C₄-alkoxyskupinou nebo halogenem, skupina benzyloxykarbonylová, skupina benzyloxykarbonylová substituovaná skupinou C|-C₄-alkylovou, Cj-C^alkoxyskupinou nebo halogenem, skupina t-butylová nebo skupina t-butoxykarbonylová, výhodněji skupina trimethylsitylová, skupina triethylsilylová, skupina t-butyldimethylsilylová, skupina fenyldimethylsilylová, skupina methoxybenzylová, skupina dimethoxybenzylová, skupina methoxybenzyloxykarbonylová, skupina dimethoxybenzyloxykarbonylová nebo skupina t-butoxykarbonylová, ještě výhodněji skupina t-butyldimethylsilylová, skupina 4-methoxybenzylová, skupina 4-methoxybenzyloxykarbonylová nebo skupina t-butoxykarbonylová a zejména výhodně skupina t-butoxykarbonylová.

Metoda A je způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.

V kroku Al se připraví sloučenina obecného vzorce I a krok se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce III nebo reakcí jejích derivátů (halogenidů kyselin, směsných anhydridů kyselin nebo aktivních esterů) se sloučeninou obecného vzorce IV nebo s její kyselou adiční solí (například soli minerálních kyselin jako hydrochloridy, dusičnany nebo sírany) v inertním rozpouštědlu a provádí se například metodou halogenidů kyseliny, metodou směsného anhydridů kyseliny, metodou aktivního esteru nebo kondenzační metodou.

Metoda halogenidů kyseliny se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce III s halogenačním činidlem (například dichloridem thionylu, oxalylchloridem, chloridem fosforečným atd.) v inertním rozpouštědlu, kterou se připraví halogenid kyseliny se sloučeninou obecného vzorce IV nebo její kyselou adiční solí v inertním rozpouštědlu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady.

Zde použitelná zásada může zahrnovat například organické aminy jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a 4-dimethylamidopyridin; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný a výhodně organické aminy.

Zde použitelné inertní rozpouštědlo není zvláště omezeno pokud neovlivňuje reakci a může zahrnovat například uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan; ethery jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton; amidy jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylformamid; a sulfoxidy jako dimethylsulfoxid a výhodně uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery nebo amidy.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozích surovinách III a IV, druhu rozpouštědla atd. a reakční teploty obou reakcí, jako reakce halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce III, tak reakce halogenidů kyseliny se sloučeninou obecného vzorce IV jsou obvy kle -20 až 150 °C. Výhodně je reakční teplota pro první reakci -10 až 50 °C a pro druhou reakci 0 až 100 °C. Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a reakční doba obou reakcí je obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Metoda směsného anhydridů kyseliny se provádí reakcí Ci-C6-alkylhalogenkarbonátu, kyseliny di- Ci-Cé-alkylkyanfosforečné nebo di-C6-C_l0-arylfosforylazidu se sloučeninou obecného vzorce III, kterou se připraví směsný anhydrid kyseliny a reakcí výsledného směsného anhydridů kyseliny se sloučeninou obecného vzorce IV nebo její kyselou adiční solí.

Reakce pro přípravu směsného anhydridů se provádí reakcí Ci-C₆-alkylhalogenkarbonatu jako je methylchlorkarbonat, ethylchlorkarbonat, izobutylchlorkarbonat a hexalchlorkarbonat (výhodně ethylchlorkarbonat nebo izobutylchlorkarbonat), kyseliny di-Ci-C₆-alkylkyanfosforečné jako je kyselina dimethylkyanfosforečná, kyselina diethylkyanfosforečná a kyselina dihexylkyan

-20CZ 290989 B6 fosforečná (výhodně kyselina diethylkyanfosforečná) nebo di-C6~C]o-arylfosforylazidu jako je difenylfosforylazid, di(p-nitrofenyl)-fosforylazid a dinaftylfosforylazid (výhodně difenylfosfosforylazid) se sloučeninou obecného vzorce III, výhodně v inertním rozpouštědlu v přítomnosti zásady.

Zde použitelná zásada a inertní rozpouštědlo jsou podobné těm, které jsou použitelné v metodě halogenidu kyseliny.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině III, druhu rozpouštědla atd. aje obvykle -20 až 50 °C (výhodně 0 až 30 °C). Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. aje obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Reakce směsného anhydridu kyselin se sloučeninou obecného vzorce IV nebo sjejí kyselou adiční solí se výhodně provádí v inertním rozpouštědlu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady. Zde použité zásady a inertní rozpouštědla jsou podobné těm, které jsou použitelné v metodě halogenidu kyseliny.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině IV, druhu rozpouštědla atd. aje obvykle -20 až 100 °C (výhodně -10 až 50 °C). Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. aje obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Tam, kde je použita kyselina dialylkyanfosforečná nebo diarylfosforylazid, může se tato metoda převádět reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV přímo v přítomnosti zásady.

Metoda aktivního esteru se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce III s aktivním esterifíkačním činidlem (například N-hydroxysloučeninou jako je N-hydroxysukcínimid a N-hydroxybenzotriazol apod.) v přítomnosti kondenzačního činidla (například dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu apod.), kterou se připraví aktivní ester a reakcí aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce III nebo její kyselou adiční solí.

Reakce pro přípravu aktivního esteru se výhodně provádí v inertním rozpouštědlu a zde použité inertní rozpouštědlo je podobné těm, která jsou použitelná v metodě halogenidu kyseliny.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozích surovinách III a IV, druhu rozpouštědla atd., reakční teplota pro aktivní esterifikační reakci je obvykle -20 až 50 °C (výhodně -10 až 30 °C) a reakční teplota pro reakci sloučeniny aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce IV je obvykle -20 až 50 °C (výhodné -10 až 30 °C). Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a reakční doba pro obě reakce je obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Kondenzační metoda se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV nebo její kyselou adiční solí přímo v přítomnosti kondenzačního činidla (například dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu, I-(N,N-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochloridu apod.) Tato reakce se provádí podobným způsobem jako reakce pro přípravu aktivního esteru.

Po dokončení reakce se požadovaná sloučenina z těchto reakcí zachytí z reakční směsi konvenčními postupy. Například, požadovaná sloučenina z těchto reakcí se může získat příslušnou separací nerozpustných látek filtrací a zachycením vysrážených krystalů filtrací; nebo příslušnou separací nerozpustných látek filtrací, příslušnou neutralizací, oddestilováním rozpouštědla, přidáním vody k reakční směsi, extrakcí směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, vysušením organické vrstvy a odpařením extrakčního rozpouštědla. Je-li třeba, může se takto získaná sloučenina dále čistit konvenčními postupy, například rekrystalizací, sloupcovou chromatografií apod.

-21 CZ 290989 B6

Výchozí sloučenina obecného vzorce 111 pro metodu A je známa nebo se snadno připraví podle známých metod nebo metod, které jsou těmto podobné [např. Tetrahedron, 45, 7459 (1989),

J. Am. Chem. Soc., 79, 5203 (1957), J. Am. Chem. Soc., 111, 6354 (1989), atd.].

Metoda B je jiný způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.

V kroku Bl se připraví sloučenina obecného vzorce VI a krok se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce III nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce V, v inertním rozpouštědlu. Tento krok se provádí například metodou halogenidové kyseliny, metodou směsného anhydridu kyseliny, metodou aktivního esteru nebo kondenzační metodou a provádí se stejným způsobem jako krok Al.

V kroku B2 se připraví sloučenina obecného vzorce I a krok se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s nitračním činidlem v nepřítomnosti nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla.

Zde použitelné nitrační činidlo může zahrnovat například dýmovou kyselinu dusičnou, dusitanový tetrafluoroboritan, thionylchlorid kyseliny dusičné, kyselinu thonyldusičnou a dusitanový tetrafluoroboritan a výhodně dýmovou kyselinu dusičnou, dusitanový tetrafluoroboritan nebo thionylchlorid kyseliny dusičné.

Zde použitelné inertní rozpouštědlo není zvláště omezeno pokud neovlivňuje reakci a může zahrnovat například uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan; ethery jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton; nitrily jako je acetonitril; amidy jako N,N-dimethylformamid, N,N-dimethyIacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosfmamid; a sulfoxidy jako dimethylsulfoxid, výhodně halogenované uhlovodíky, ethery nebo nitrily a zejména výhodně nitrily.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině VI, druhu nitračního činidla atd. a je obvykle -20 až 50 °C a výhodně teplota místnosti. Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. aje obvykle 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 hodina až 10 hodin).

Sloučenina obecného vzorce I se rovněž připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sulfonačním činidlem (např. C]-C₄-alkansulsulfonylhalogenidem jako je methansulfonylchlorid, methansulfonylbromid, ethansulfonylchlorid a butansulfonylchlorid; C6-Cio-arylhalogenidy jako je benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid, p-toluensulfonylbromid a naftylsulfonylchlorid; nebo Ci-C4-alkansulfonanhydridů jako je anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny ethansulfonové a anhydrid kyseliny butansulfonové, výhodně methansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové a zejména výhodně methansulfonylchlorid) při -20 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 hodiny až 10 hodin) v inertním rozpouštědlu (např. v uhlovodících jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenovaných uhlovodících jako je dichlormethan. 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan; nebo etherem jako ether, tetrahydrofuran a dioxan; nebo nitrilech jako je acetonitril, výhodně v nitrilech a zejména výhodně v acetonitrilu) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady (například organických aminů jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a 4-dimethylaminopyridin a výhodně triethylaminu), čímž se připraví sulfonyloxysloučenina a potom reakcí sulfonyloxysloučeniny s tetra(Ci-C4-alkyl)amoniumnitratem (např. tetramethylamoniumnitrile, tetraethylamoniumnitratem nebo tetrabutylamoniumnitratem a výhodně tetrabutyiamoniumnitratem při 0 až 200 °C (výhodně 50 až 150 °C) po dobu 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 hodinu až 10 hodin) v inertním rozpouštědlu (např. v aromatických uhlovodících jako je benzen, toluen a xylen a výhodně toluen).

-22CZ 290989 B6

Po dokončení reakce se požadovaná sloučenina z těchto reakcí zachytí z reakční směsi konvenčními postupy. Například, požadovaná sloučenina z těchto reakcí se může získat zachycením vysrážených krystalů filtrací; oddestilováním rozpouštědla; nebo příslušným oddestilováním rozpouštědla, přidáním vody k reakční směsi, extrakcí směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, vysušením organické vrstvy a odpařením extrakčního rozpouštědla. Je-li třeba, může se takto získaná sloučenina dále čistit konvenčními postupy, například rekrystalizací, sloupcovou chromatografií apod.

Metoda C je dalším způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce I.

V kroku Cl se připraví sloučenina obecného vzorce VIII a krok se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce VII nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce V, v inertním rozpouštědlu. Tento krok se provádí například metodou halogenidové kyseliny, metodou směsného anhydridu kyseliny metodou aktivního esteru nebo kondenzační metodou a provádí se stejným způsobem jako krok Al v dříve uvedené metodě A.

V kroku C2 se připraví sloučenina obecného vzorce IX a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s nitračním činidlem v nepřítomnosti nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla. Tento krok se provádí stejným způsobem jako krok B2 ve shora uvedené metodě B.

V kroku C3 se připraví sloučenina obecného vzorce I a krok se provádí eliminací chránící skupiny z merkaptoskupiny a chránící skupiny z aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce IX a potom reakcí vzniklé sloučeniny s karbonylovými sloučeninami jako je karbonyldiimidazol; deriváty fosgenu jako je fosgen a trifosgen; Ci-C4-alkylhalogenkarbonaty jako methylchlorkarbonat, ethylchlorkarbonat, ethylbromkarbonat, propylchlorkarbonat a butylchlorkarbonat; a fenylhalogenkarbonátové deriváty jako je fenylchlorkarbonat, fenylbromkarbonat, tolylchlorkarbonat, methoxyfenylchlorkarbonat a chlorfenylchlorkarbonat (výhodně karbonyldiimidazol, fosgen, trifosgen, methylchlorkarbonat, ethylchlorkarbonat, ethylbromkarbonat nebo fenylchlorkarbonat a zejména \ýhodně karbonyldiimidazol).

Reakce pro eliminování chránící skupiny z merkaptoskupiny a chránící skupiny z aminoskupiny se provádí způsoby, které jsou v oboru syntetické organické chemie známé. Například, chránící skupina merkaptoskupiny a chránící skupina aminoskupiny se eliminují reakcí odpovídající sloučeniny s kyselinou v inertním rozpouštědlu.

Zde použitelné kyseliny mohou zahrnovat například minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná a kyselina sírová; karboxylové kyseliny jako je kyselina octová a kyselina trifluoroctová; a sulfonové kyseliny jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová, výhodně kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová nebo kyselina p-toluensulfonová a zejména výhodně kyselina chlorovodíková.

Zde použitelné inertní rozpouštědlo není zvláště omezeno pokud neovlivňuje reakci a může zahrnovat například uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan; ethery jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton; a nitrily jako je acetonitril, výhodně halogenované uhlovodíky nebo ethery a zejména výhodně ethery.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině atd. a je obvykle -2 až 50 °C a výhodně teplota místnosti. Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a je obvykle 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 hodina až 10 hodin).

V případě, že chránící skupina merkaptoskupiny a/nebo chránící skupina aminoskupiny je trisubstituovaná silylová skupina, se chránící skupina rovněž eliminuje reakcí odpovídající sloučeniny s činidlem, které produkuje aniont fluoru jako je tetraamoniumfluorid a fluorid draselný místo s kyselinou.

-23CZ 290989 B6

Chránící skupinu merkaptoskupiny a chránící skupinu aminoskupiny je možno eliminovat v posloupnosti a výhodně se eliminují současně a za stejných podmínek.

Reakce sloučeniny, získané eliminací chránící skupiny merkaptoskupiny a chránící aminoskupiny s karbonylovou sloučeninou, se výhodně provádí v inertním rozpouštědlu.

Zde použitelné inertní rozpouštědlo není zvláště omezeno pokud neovlivňuje reakcí a může zahrnovat například uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenované 10 uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan; ethery jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton; a nitrily jako je acetonitril, výhodně halogenované uhlovodíky nebo ethery a zejména výhodně halogenované uhlovodíky.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině atd., a je obvykle -20 až 50 °C a výhodně teplota místnosti. Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a je obvy kle 10 minut až 10 hodin (výhodně 20 minut až 5 hodin).

Po dokončení reakce se požadovaná sloučenina z těchto reakcí zachytí z reakční směsi konvenčními postupy. Například, požadovaná sloučenina z těchto reakcí se může získat 20 oddestilováním rozpouštědla; nebo příslušným oddestilováním rozpouštědla, přidáním vody k reakční směsi, extrakcí směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, vysušením organické vrstvy a odpařením extrakčního rozpouštědla. Je-li třeba, může se takto získaná sloučenina dále čistit konvenčními postupy, například rekrystalizací, sloupcovou chromatografií apod.

Výchozí sloučenina obecného vzorce VII pro metodu C je známa nebo se snadno připraví známými způsoby nebo způsoby, které jsou jim podobné [např. Chem. Absts., 74, 100379b (1971)].

Sloučenina obecného vzorce Γ, má rovněž výborný protivředový účinek a připravuje se stejným způsobem jako ve shora uvedených postupech s použitím sloučeniny obecného vzorce IV', místo sloučeniny obecného vzorce IV nebo sloučeniny obecného vzorce V', místo sloučeniny obecného vzorce V.

CONH (^R) (CH₂)_n-ONO₂

ď)

R²

H₂N^(CH₂)_n-ONO₂ (IV')

R²

(V)

Ve shora uvedených vzorcích mají R¹, R² a n stejný význam, jako bylo definováno výše.

-24CZ 290989 B6

Sloučenina obecného vzorce II, která je aktivní přísadou preventivního činidla nebo terapeutického činidla pro vředovou chorobu podle tohoto vynálezu, je známá sloučenina nebojí lze snadno připravit konvenčními postupy (například Japanese Unexamined Patent Publication (KOKAI) č. Hei 5-213910 atd.)

Účinky vynálezu

Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu má silný účinek na roztahování kolaterálních cév, má slabou toxicitu a málo vedlejších účinků jako je bolení hlavy, závratě, zrychlení srdeční činnosti nebo škodlivé účinky na zažívací systém, jádra, kosti atd. a neprochází účinkem počátečního uvolnění průchodu a je použitelná jako preventivní činidlo a jako terapeutické činidlo (výhodně terapeutické činidlo) pro angínu pectoris.

Zároveň sloučenina obecného vzorce II nebo její farmakologicky přijatelná sůl vykazuje silný protivředový účinek, slabou toxicitu a méně vedlejších účinků jako je bolení hlavy, závratě, zrychlení srdeční činnosti nebo škodlivé účinky na zažívací systém, jádra, kosti atd. a je použitelná jako preventivní činidlo a jako terapeutické činidlo (výhodně terapeutické činidlo) pro vředovou chorobu.

Sloučenina má výbornou skladovací stabilitu a snadno se s ní manipuluje.

Průmyslová využitelnost

V případě, že je použita sloučenina obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu jako terapeutické činidlo nebo jako preventivní činidlo pro angínu pectoris; nebo sloučenina obecného vzorce II a její farmakologicky přijatelná sůl jako preventivní činidlo nebo jako terapeutické činidlo pro vředovou chorobu, může být podávána jako taková nebo ve směsi, například s vhodnou farmakologicky přijatelnou neutrální přísadou (excipientem), zřeďovací látkou apod. ve formě tablety, kapsle, granule, prášku, sirupu pro orální podávání a injekčního přípravku pro parenterální podávání.

Tyto přípravky se připravují známým způsobem s použitím přísad jako jsou excipienty (například deriváty cukru jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a sorbitol; deriváty škrobu jako je kukuřičný škrob, rozmačkaný bramborový škrob, a-škrob, dextrin a karboxymethylškrob; deriváty celulózy jako je krystalická celulóza, nízce hydroxypropyl-substituovaná celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, celcium, karboxylmethylcelulóza anatrium kydroxymethylcelulóza s vnitřními můstky; arabská klovatina, dextran; Pullulan; křemičitanové deriváty jako je lehký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický hlinitokřemičitan a hlinitokřemičitan kyseliny metakřemičité; fosforečnanové deriváty jako je fosforečnan vápenatý; uhličitanové deriváty jak je uhličitan vápenatý; a síranové deriváty jako je síran vápenatý), pojidla (například shora zmíněné excipienty; želatina; polyvinylpyrrolidon; a Macrogol); dezintegrační činidla (například shora zmíněné excipienty; chemicky modifikovaný škrob, celulózové deriváty atd. jako je Crosscarmelose sodium, natrium karboxymethylškrob amůstkovaný polyvinylpyrrolidon), mazadla (například mastek; kyselina stearová; a stearáty kovů jako stearát vápenatý a stearát hořečnatý; koloidní oxid křemičitý; vosky jako je včelí vosk a spermacet; kyselina boritá; glykol; kyseliny karboxylové jako je kyselina fumarová a kyselina adípová; natrium karboxyláty jako je benzoan sodný; sírany jako je síran sodný; leucin; laurylsírany jako je laurylsíran sodný a laurylsíran hořečnatý; kyseliny křemičité jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a škrobené deriváty ve shora uvedených excipientech), stabilizátory (např. p-hydroxybenzoany jako je methylparaben a propylparaben; alkoholy jako je chlorbutanol, benzylakohol a fenylalkohol; benzalkoniumchlorid; enoly jako je fenol nebo kresol; thimerosal; anhydrid kyseliny octové; a kyselin sorbová); korigens (např. sladidla, okyselovací Činidla a parfémy konvenčně používané), ředidla a rozpouštědla pro

-25CZ 290989 B6 injekční činidla (například voda, ethanol a glycerin). Dávka se mění v závislosti na podmínkách a stáří pacienta, který má být ošetřován a je žádoucí, aby byla podávána 1 až 6 krát denně v závislosti na podmínkách: v případě orálního podávání dolní mez 1 mg vždy (výhodně 5 mg) a horní mez 1000 mg pro dospělého; a v případě intravenozního podávání dolní mez 0,1 mg vždy a horní mez 100 mg (výhodně 50 mg) pro dospělého.

Tento vynález bude popsán dole mnohem specifičtěji na příkladech, referenčních příkladech, testových příkladech a příkladech přípravků, ale vynález není tímto omezován.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-1)

Do 60 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 2,06 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4karboxylové a za míchání při chlazení ledem se přidá 2,00 g (lS)-l-methyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu, 4,5 ml triethylaminu a 3,00 ml difenylfosforylazidu a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo a reziduum se vyčistí na silikagelové chromatografické koloně s použitím cyklohexan-ethylacetátu (1:4) jako eluentu a získá se 3,00 g bezbarvých krystalů. Krystaly se rekrystalují z ethylacetátu a získá se 0,964 g žádané sloučeniny jako bezbarvé jehlícové krystaly.

Teplota tavení: 122 až 123 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) δ ppm: 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,67 (2H, d, J = 6,6 Hz),

4,10-4,57 (4H, m), 7,57 (1H, bs), 7,78 (1H, br.s)

Příklad 2 (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-1) (2a) (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-hydroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid

Ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 1,0 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4karboxylové a za míchání při chlazení ledem se přidá 0,56 g L-alaninoku, 2,8 ml triethylaminu a 1,8 ml difenylfosforylazidu a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo a reziduum se vyčistí na silikagelové chromatografické koloně s použitím dichlormethan-methanolu (95:5) jako eluentu a se získá 0,92 g žádané sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tavení: 160 až 162 °C

Spektrum NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1,04 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,20-3,40 (3H, m), 3,63 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 3,70-3,88 (1H, m), 4,16-4,22 (1H, m), 4,73 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,24 (1H, bs)

-26CZ 290989 B6 (2b) (4R)-N-[( 1 S)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid

V 10 ml suchého acetonitrilu se rozpustí 478 mg dusitanového tetrafluoroboritanu (obsah 85 %), k tomu se za míchání přidá chlazení ledem při 0,43 ml 2,4,6-collidinu a směs se za chlazení ledem míchá 30 minut. K vzniklé směsi se přidá 500 mg (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-hydroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu a směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a 45 minut. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a takto získané reziduum se vyčistí chromatograficky na silikagelové koloně s použitím cyklohexanethylacetátu (3:7) jako eluentu a získá se 178 mg požadované sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tavení: 119 až 122 °C (rozkl.)

NMR spektrum sloučeniny bylo identické se spektrem sloučeniny z příkladu 1.

Příklad 3 (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-1) (3a) N-[(lS)-l-methyl-2-hydroxyethyl]-(2R)-2-t-butoxykarbonylamino-3-t-butoxykarbonylthiopropanamid

Ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 5,0 gN,S-di-t-butoxykarbonyl-L-cysteinu a za míchání při chlazení ledem se přidá 1,3 g L-alaninolu, 4,4 ml triethylaminu a 4,0 ml difenylfosforylazidu a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo a reziduum se vyčistí na silikagelové chromatografické koloně s použitím cyklohexan-ethylacetátu (1:1) jako eluentu a získá se 3,55 g žádané sloučeniny jako bezbarvé jehlicové krystaly.

Teplota tavení: 70 a 72 °C

Spektrum NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,65-2,90 (1H, bs), 3,03-3,30 (2H, m), 3,42-3,58 (1H, m), 3,63-3,78 (1H, m), 3,95^1,04 (1H, m), 4,20-4,35 (lHm, m), 5,42-5,68 (1H, bm), 6,46 (1H, d, J = 7,8 Hz) (3b)N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-(2R)-2-t-butoxykarbonylamino-3-t-butoxykarbonylthiopropanolamid

Ve 25 ml suchého acatanitrilu se rozpustí 1,24 g dusitanového tetrafluoroboriranu (obsah 85 %), ktomu se za míchání při chlazení ledem přidá 1,12 g 2,4,6-collidinu a směs za chlazení ledem míchá 30 minut. Potom se k vzniklé směsi přidá roztok získaný rozpuštěním 2,5 g N-[(1S)-1methyl-2-hydroxyethyl]-(2R)-2-t-butoxykarbonylamino-3-t-butoxykarbonylthiopropanamidu ve 25 ml suchého acetonitrilu a vzniklá směs se potom míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a takto získané reziduum se vyčistí chromatograficky na silikagelové koloně s použitím cyklohexanethylacetátu (4:1) jako eluentu a získá se 1,39 g požadované sloučeniny jako světležluté krystaly.

Teplota tavení: 123 až 124 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,27 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,51 (9H, s), 3,05-3,28 (2H, m), 4,20-4,55 (4H, m), 5,42 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,45-6,65 (1H, bs)

-27CZ 290989 B6 (3c) (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitrixyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid

V 10 ml roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se rozpustí 1,0 g N-[(lS)-l-methyl-2nitroxyethyl]-(2R)-2-t-butoxykarbonylamino-3-t-butoxykarbonylthiopropanamidu a roztok se při teplotě místnosti míchá 2 hodiny. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje, k reziduu se přidá benzen a roztok se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Takto získané reziduum se suspenduje do 10 ml suchého dichlormethanu, k tomu se přidá 0,46 g karbodiimidazolu a směs se při teplotě místnosti míchá 40 minut. Reakční směs se chromatograficky vyčistí na silikagelové koloně s použitím ethylacetátu jako eluentu a získá se 0,45 g světležlutých krystalů. Krystaly se rekrystalují z ethylacetátu a získá 84 mg požadované sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tavení: 125 až 126 °C (rozk.)

NMR spektrum sloučeniny bylo identické se spektrem sloučeniny z příkladu 1.

Příklad 4 (4R)-N-[( 1 S)-l-ethyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothÍazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-15)

Do 10 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 0,50 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4karboxylové, přidá se 0,70 g (lS)-l-ethyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu, 1,4 ml triethylaminu a 0,62 ml kyseliny diethylkyanfosforečné a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodin. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo a reziduum se vyčistí na silikagelové chromatografické koloně s použitím cyklohexan-ethylacetátu (1:2) jako eluentu a získá se světležlutý olej. K oleji se přidá izopropylether a získá se světležlutý prášek. Prášek se rozpustí v 10 ml acetonu a k tomu se dále přidá 5 ml ethylacetátu. Aceton se za sníženého tlaku oddestiluje a směs se ponechá při teplotě místnosti stát a získá se 0,24 g požadované sloučeniny jako bezbarvé sloupcovité krystaly.

Teplota tavení: 106 až 107 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30-1,68 (2H, m), 3,32 (1H, dd, J= 5,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 11,2 Hz), 3,95-4,10 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J = 11,2 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 4,3 Hz, J = 11,2 Hz], 8,09 (1H, d,J = 8,5Hz), 8,27 (1H, bs)

Příklad 5 (4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-27)

0,84 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly podobným postupem jako je postup v příkladu 4 s použitím 0,50 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 0,75 g (1 S)-l-propyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu.

Teplota tavení: 99 až 100 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,15-1,55 (4H, m), 3,32 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 11,2 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,03-4,18 (1H, m), 4,24-4,33 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J = 11,2 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 11,2 Hz], 8,09 (1H, d,J = 8,5Hz), 8,27 (1H, bs)

-28CZ 290989 B6

Příklad 6 (4R)-N-[( 1 S)-l-butyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin^4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-71)

570 mg požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly podobným postupem jako je postup v příkladu 4 s použitím 441 mg kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 500 mg (lS)-l-butyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu

Teplota tavení: 110 až 112 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20-1,43 (4H, m), 1,45-1,75 (2H,m), 3,61 (1H, dd, J = 4,9 Hz, J = 11, 2 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,23^1,45 (3H, m), 4,60 (1H, dd, J = 3,3 Hz, J = 11,2 Hz), 6,65 (1H, bs), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz)

Příklad 7 (4R)-N-[(lS)-l-izopropyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-59)

343 mg požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly podobným postupem jako je postup v příkladu 4 s použitím 333 mg kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 500 mg (1 S)-l-izopropyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu.

Teplota tavení: 89 až 91 °C

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,96 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,83-2,02 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 8,6 Hz), J = 11,2 Hz), 4,05-4,20 (1H, m), 4,35-4,52 (2H, m), 4,65 )1H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 6,80 (1H, bs), 6,86 (1H, d, J = 9,2 Hz)

Příklad 8 (4R(-N-[( 1 S)-l -izobutyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin—4-yl-karboxamid (modelová sloučenina č. 1-83)

636 mg požadované sloučeniny se získá jako žlutý olej podobným postupem jako je postup v příkladu 4 s použitím 544 mg kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 500 mg (lS)-l-izobutyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu.

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3H, d, J = 7,9 Hz), 1,30-1,80 (3H, m), 3,61 (1H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 4,30-4,50 (3H, m), 4,59 (1H, dd, J = 3,3 Hz, J = 11,2 Hz), 6,69 (1H, bs), 6,85 (1H, d, J = 7,9 Hz)

Referenční příklad 1 (4R)-N-[(lR)-l-methyl-2-nitrixyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid

Do 100 ml suchého benzenu se suspenduje 5,64 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové, přidá se 6,7 ml oxalylchloridu a několik kapek dimethylformamidu a směs se míchá při

-29CZ 290989 B6 teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo, přidá se další benzen a suspenze se azeotropicky vydestiluje do sucha a získá se světležlutý chlorid kyseliny.

Do 150 ml suchého dichlormethanu se suspenduje 5,00 g (lR)-l-methyI-2-nitroxyethylaminhydrochloridu, 14 ml triethylaninu a za míchání a při chlazení ledem se po kapkách přidá roztok před tím získaného chloridu kyseliny, rozpuštěného v 70 ml suchého dichlormethanu a směs se při chlazení ledem míchá 1 hodinu. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje a reziduum se vyčistí na silikagelové chromatografické koloně s použitím cyklohexanethylacetátu (1:4) jako eluentu a získají se světležluté krystaly. Krystaly se rekrystalují z ethylacetátu a získá se 2,79 g žádané sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tavení: 101 až 102 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 1,27 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,55-3,75 (2H, m), 4,23^4,58 (4H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,61 (1H, s)

Referenční příklad 2 (1 S)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-methyl-2-nitrixyethylamin

Do 200 ml suchého acetonitrilu se suspenduje 17,9 g dusitanového terafluoroboritanu a k tomu se po kapkách při -5 až 0 °C pod proudem dusíku při 17,5 ml 2,4,6-collidinu. Reakční směs se při 0 °C míchá 30 minut, ktomu se přidá 10,7 g N-t-butoxykarbonyl-L-alaninolu a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a 20 minut. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje a k reziduum se přidá ethylacetat. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Takto získaný žlutý olej se chromatografícky vyčistí na silikagelové koloně s použitím cyklohexan-ethylacetátu (9:1) jako eluentu a získá se 7,12 g požadované sloučeniny jako bezbarvý olej.

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 3,90-4,15 (1H, m),

4,27-4,75 (3H, m)

Referenční příklad 3 (1 S)-l-methyl-2-nitroxyethylaminhydrochlorid

V 80 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se rozpustí 4,52 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)- l-methyl-2-nitroxyethylaminu a směs se při teplotě místnosti nechá stát 1 hodinu a 50 minut. Ke směsi se přidá 160 ml etheru a krystaly se oddělí filtrací a usuší se a získá se 3,02 g žádané sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tavení: 134 až 135 °C

Spektrum NMR (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,55-3,70 (1H, m),

4,65-4,80 (2H, m)

-30CZ 290989 B6

Referenční příklad 4 (1 R)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-methyl-2-nitroxyethylamin

8,55 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 13,09 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 7,72 g N-t-butoxykarbonyl-D-alaninolu.

Spektrum NMR (CDCIj) δ ppm: 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 3,95-4,15 (1H, m),

4,28-4,75 (3H, m)

Referenční příklad 5 (1R)—1 -methyl-2-nitroxyethylaminhydrochlorid

1,60 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 8,55 g (lR)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-methyl-2nitroxyethylaminu a 90 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 133 až 135 °C.

Spektrum NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) δ ppm: 1,47 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,55-3,70 (1H, m),

4,65-4,78 (2H, m)

Referenční příklad 6 (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-ethyl-2-nitroxyethylamin

3,19 g požadované sloučeniny se získá jako světležlutý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 4,00 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 4,03 g (lS)-N-tbutoxykarbonyl-l-ethyl-2-hydroxyethylaminu.

Spektrum NMR (CDCl₃)b ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,70 (2H, m), 1,45 (9H,s), 3,70-3,95 (1H, m), 4,20-4,70 (3H, m)

Referenční příklad 7 (lS)-l-ethyl-2-nitroxyethylaminhydrochlorid

2,10 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 3,19 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-ethyl-2nitroxyethylaminu a 50 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 121 až 123 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,80 (2H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 4,66 (1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 11,9 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,9 Hz), 8,49 (3H, bs)

-31 CZ 290989 B6

Referenční příklad 8 (1 S)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-propyl-2-nitroxyethylamin

3,03 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 8,60 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 7,49 g (1 S)-N-(t-butoxykarbonyl)-1 -propyl-2-hydroxyethylaminu.

Teplota tavení: 57 až 58 °C

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,25-1,70 (4H, m), 1,45 (9H, s), 3,80-4,05 (1H, m), 4,20-4,70 (3H, m)

Referenční příklad 9 (lS)-l-propyl-2-nitroxyethylaminhydrochlorid

2,77 g, požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 4,00 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-propyl-2nitroxyethylaminu a 40 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 157 až 158 °C (rozk.)

Spektrum NMR (d₆-DMSO) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30-1,70 (4H, m), 3,40-3,55 (lH,m), 4,65 (1H, dd, J = 6,8 Hz, J = 11,9 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz), J = 11,9 Hz), 8,51 (3H, bs)

Referenční příklad 10 (1 S)-N-(t-butoxykarbonyl)-l -butyl-2-nitroxyethylamin

1,56 g požadované sloučeniny se získá jako žlutý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 1,87 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 2,09 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-butyl-2-hydroxyethylaminu.

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,65 (6H, m), 1,45 (9H, s), 3,83-3,98 (1H, m), 4,30-4,60 (3H, m)

Referenční příklad 11 (1 S)-l-butyl-2-nitroxyethylaminhydrochlorid

702 mg požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použití 1,56 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-butyl-2nitroxyethylaminu a 15 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 133 až 135 °C (rozk.)

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,20-2,00 (6H, m), 3,55-3,70 (1H, m).

4,65-4,85 (2H, m)

-32CZ 290989 B6

Referenční příklad 12 (1 S)-N-(t-butoxykarbonyl)-l -izopropyl-2-nitroxyethylamin

3,07 g požadované sloučeniny se získá jako žlutý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použití 3,19 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 3,31 g (lS)—N—(t— butoxykarbonyl)-l-izopropyl~2-hydroxyethylaminu.

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,97 (3H, d, J = 5,9 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9H, s),

3.65- 3,80 (1H, m), 4,35-4,63 (3H, m)

Referenční příklad 13 (lS)-l-izopropyl-2-nitroxyethylaminhydrochlorid

1,97 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 3,07 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-izopropyl-2nitroxyethylaminu a 30 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 174 až 175 C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,14 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10-2,30 (1H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 4,70-4,90 (2H, m)

Referenční příklad 14 (1 S)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-izobutyl-2-nitroxyethylamin

3,84 g požadované sloučeniny se získá jako žlutý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 3,91 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 4,35 g (1 S)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-izobutyl-2-hydroxyethylaminu.

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,93 (3H, d, J = 4,6 Hz), 0,95 (3H, d, J = 4,6 Hz), 1,20-1,50 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-1,80 (1H, m), 3,90-4,10 (1H, m), 4,25^4,65 (3H, m)

Referenční příklad 15 (1S)—1 -izobutyl-2-n itroxyethylaminchlorid

2,32 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 3,84 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-izobutyl-2nitroxyethylaminu a 40 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 174 až 175 °C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,93-1,10 (6H, m), 1,50-1,70 (1H, m), 1,72-2,00 (2H m),

3.65- 3,82 (1H, m), 4,63^1,85 (2H, m)

-33CZ 290989 B6

Testový příklad 1

Účinek na rozšiřování kolaterálních cév při intravenózním podávání

Psi (beagle, samci) s hmotností 9 až 13 kg byli zanestetizováni intravenózní injekcí pentobarbitalu v dávce 30 mg/kg a testování byli pod umělým dýcháním. Pro měření tlaku levé karotidní tepny byla do jedné větve levé thyroidní tepny antegraduálně vložena polyethylenová kanyla (Atom intravenous cathe 2F). Levý vzestupný proud karotidní tepny z tohoto místa měření tlaku byl 1 minutu okludován cévní sponou a byl měřen tlak bezprostředně před okluzí (P) a snížení periferního tlaku (ΔΡ). Potom byla jinou polyethylenovou kanylou do inguinální žíly podána droga. Levá korotidní tepna byla po 1 minutu okíudována po 5, 15, 30,45 a 60 minutách a pokaždé byl měřen tlak bezprostředně před okluzí (Pa) a snížení periferního tlaku (APa). Účinek na rozšiřování kolaterálních cév (kolaterální index - Collateral Index = Cl) testované droby byl stanovován podle následujícího vzorce:

CI= 100 - (APa/Pa) x 100/ (ΔΡ/Ρ)

Jako výsledek tohoto testu vykazují sloučeniny z příkladů 1, 5, 6 a 8 výborný účinek, když Cl (60) při dávce 0,3 mg/kg jsou větší než 10.

Testový příklad 2

Účinek na rozšiřováni kolaterálních cév při podávání do portální žíly.

Zatímco testované vzorky byly připraveny podle metody testovaného příkladu 1, zvíře bylo laparotomizováno na adbominální mediální linii a větev mezenterické žíly byla odstraněna a zaříznuta tak, aby testovaná droga byla podávána do portám' žíly. Do této žíly byla vložena antegaduálně polyethylenová kanyla (Atom intravenous catheter 2F), tak, aby spočívala v portální žíle a potom jejím prostřednictvím byla droga podávána. Pro testování účinku počátečního uvolnění průchodu testované drogy byla pro stanovení účinku na rozšiřování kolaterálních cév nejprve 60 minut podávána intravenózně (inguinální žíla). Stejná testovaná droga byla potom podávána do portální žíly o 2 nebo 3 hodiny později pro stanovení účinku na rozšíření kolaterálních cév po dobu 60 minut a tato působení byla navzájem porovnávána.

Jako výsledek tohoto testu vykazovala sloučenina z příkladu 1 výtečný účinek na rozšiřování kolaterálních cév.

Testový příklad 3

Inhibice aspirinem vyvolaného vředu

Jako testovaných zvířat bylo v jedné skupině použito 10 krys, samců kmene Donryu, každé o hmotnosti 200 - 250 g. Krysy před pokusem 24 hodin hladověly, ale mohly volně pít vodu. Testované sloučeniny byly suspendovány do 0,5 % roztoku karboxymethylcelulózy (CMC). Zároveň byl pro kontrolní skupiny použit 0,5 % roztok CMC.

Krysám byla orálně podána (0,1 ml/100 g tělesné hmotnosti) testovaná sloučenina a o 1 hodinu později byl krysám orálně podán (0,1 ml/lOOg tělesné hmotnosti) roztok aspirinu (150 mg/ml: suspendovaný v 0,5 % roztoku CMC). Čtyři hodiny po podání aspirinového roztoku byly krysy utraceny s použitím plynného kysličníku uhličitého a jejich žaludky byly vyňaty. Do žaludků bylo nalito 10 ml 1% formalinového roztoku, aby žaludek expandoval a žaludky byly na 15-20 minut ponořeny do kádinky s 1 % formalinovým roztokem. Potom byl každý z žaludků rozříznut podél jeho většího zakřivení a oblast zvředovatění v žaludeční sliznici byla měřena

-34CZ 290989 B6 pomocí zobrazovacího analytického přístroje [Luzex-F, Nireko Co., Ltd.]. Průměrná hodnota oblasti zvředovatění každé skupiny byla počítána z oblasti zvředovatění každá z krys a míra inhibice byla získána porovnáním průměrné hodnoty testované skupiny s průměrnou hodnotou kontrolní skupiny. Výsledky jsou v tabulce 4.

Tabulka 4

sloučenina	podaná dávka (mg/kg)	míra inhibice (%)
slouč. z příkladu 1	30	63,58*)
	100	80,15**)
	300	93,17**)

*) p < 0,05 **) p < 0,005

Podle tohoto testu vykazuje sloučenina z příkladu 1 výtečný protivředový účinek.

Testový příklad 4

Stabilita sloučeniny

Asi 2 mg sloučeniny bylo přesně odváděno a dáno do hnědé láhve. Láhev byla ponechána 4 týdny stát na temném místě při teplotě místnosti (24-26 C) a zbytkový poměr (%) testované sloučeniny byl měřen vysokotlakou kapalnou chromatografií (kolona: Inertsil ODS-3, eluční rozpouštědlo: 10 nM (pH=7,0) pufr kyseliny fosforečné/acetonitril = 80/20). Výsledky jsou zachyceny v tabulce 5.

Tabulka 5

sloučenina	zbytkový poměr (%)
sloučenina z příkladu 1	101,2
sloučenina A*)	49,8**)

*) směs 1:1 sloučeniny z příkladu 1 a její (4R), (lR)-izomer **) Sloučenina z příkladu 1/její (4R),(lR)-izomer = 2/1

Podle tohoto příkladu vykazovala sloučenina z příkladu 1 výbornou stabilitu při skladování ve srovnání se stabilitou směs 1:1 sloučeniny z příkladu 1 a jejího (4R),(lR)-izomeru. Zároveň sloučenina z příkladu 1 vykazovala výbornou stabilitu při skladování ve srovnání s (4R),(1R)izomerem.

-35CZ 290989 B6

Příklad přípravy 1

Kapsle

sloučenina z příkladu laktóza kukuřičný škrob stearát hořečnatý

50,0 mg 128,7 70, 1.3 250 mg

Prášek tohoto složení se smísí a prošije sítem 0,250 mm a potom se plní (250 mg na kapsli) do želatinové kapsle č. 3.

Příklad přípravy 2

Tablety

sloučenina z příkladu 1 laktóza kukuřičný škrob stearát hořečnatý

50,0 mg 124,0 25,0 LQ____ 200 mg

Prášek tohoto složení se smísí a na tabletovacím stroji se z něho vylije 200 mg-tableta. Je-li třeba, je na tablety možno nanést cukrový povlak.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (19)

1. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát obecného vzorce 1 ^R1 R²

CONHÍsb (CH₂)_n - ONO₂ (I), kde R¹ znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, která se skládá ze skupin alkylových, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyskupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku a atomů halogenů, nebo skupinu fenylalkylovou, kde alkylová skupina má 1 nebo 2 atomy uhlíku a fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem vybraným ze skupiny, která se skládá ze skupin alkylových, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyskupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku a atomů halogenů;

R² znamená skupinu alkylovou, mající od 1 do 6 atomů uhlíku; a n znamená 1 nebo 2.

-36CZ 290989 B6

2. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde

R¹ je atom vodíku, skupina alkylová, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, skupina fenylová, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem vybraným ze skupiny methylové, methoxyskupiny, atomů fluoru a atomů fluoru a atomů chloru, skupina benzylová, která je nesubstituovaná neboje substituována substituentem vybraným ze skupiny methylové, methoxyskupiny, atomů fluoru a atomů chloru nebo skupina fenethylová, která je nesubstituovaná neboje substituována substituentem vybraným ze skupiny methylové, methoxyskupiny atomů fluoru a atomů chloru.

3. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I kde R¹ je atom vodíku, skupina methylová, 4-methoxyfenylová skupina nebo skupina benzylová.

4. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I kde R¹ je atom vodíku.

5. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I kde R² je skupina alkylová, mající od 1 do 4 atomů uhlíku.

6. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I kde R² je skupina methylová, skupina ethylová, skupina propylová, skupina izopropylová, skupina butylová nebo skupina izobutylová.

7. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I kde R² je skupina methylová, skupina propylová, skupina butylová nebo skupina izobutylová.

8. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I kde R² je skupina methylová.

9. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I kde n je 1.

10. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I kde R¹ je atom vodíku, skupina alkylová, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, skupina fenylová, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem vybraným ze skupiny methylové, methoxyskupiny, atomů fluoru a atomů chloru, skupina benzylová, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná substituentem vybraným ze skupiny methylové, methoxyskupiny, atomů fluoru a atomů chloru, nebo skupina fenethylová, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem vybraným ze skupiny methylové, methoxyskupiny, atomů fluoru a atomů chloru; R² je skupina alkylová, mající od 1 do 4 atomů uhlíku; a n je 1.

11. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I kde R¹ je atom vodíku, skupina methylová, 4-methoxyfenylová skupina nebo skupina benzylová; R² je skupina methylová, skupina ethylová, skupina propylová, skupina izopropylová, skupina butylová nebo skupina izobutylová; a n je 1.

12. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I kde R¹ je atom vodíku; R² je skupina methylová, skupina propylová, skupina butylová, nebo skupina izobutylová; a n je 1.

13. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R¹ je atom vodíku a R² je skupina methylová.

14. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, vybraný ze skupiny, která se skládá z:

-37CZ 290989 B6 (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[( 1 S)-l -methyl-2-nitroxyethyl]-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyl]-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[(lS)-l-ethyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxymidu;

(4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxymidu;

(4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-5-(4-methoxyfeny!)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyl]-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[(lS}-l-butyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[(lS)-l-butyl-2-nitroxyethyl]-5-methyl-2-oxo-thiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[(lS}-l-butyl-2-nitroxyethyl]-5-(4-methoxyfenyl}-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[(lSý-l-butyl-2-nitroxyethyl]-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[(lS)-l-izobutyl-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[(lS)-l-izobutyl-2-nitroxyethyl]-5-methyi-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu;

(4R)-N-[(lS)-l-izobutyl-2-nitroxyethyl]-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu a (4R)-N-[(lS)-l-izobutyl-2-nitroxyethyl]-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamidu.

15. Prostředek pro prevenci nebo léčení anginy pectoris, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmakologicky přijatelným nosičem nebo zřeďovací látkou, kde uvedená aktivní sloučenina je opticky aktivní thiazolidinonový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14.

16. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro použití jako léčivo.

17. Použití opticky aktivního thiazolidinonového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení anginy pectoris.

18. Způsob přípravy opticky aktivního thiazolidinonového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci kyseliny karboxylové obecného vzorce III

-38CZ 290989 B6 kde R¹ je definováno jako v nárocích 1 až 14 nebo jejího reaktivního derivátu s aminem obecného vzorce IV (IV), kde R² je definováno jako v nárocích 1 až 14 a n znamená 1 nebo 2, nebo jeho adiční solí s kyselinou.

19. Způsob přípravy opticky aktivního thiazolidinonového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci kyseliny kde R¹ je definováno jako v nárocích 1 až 14 nebo jejího reaktivního derivátu s aminovou sloučeninou obecného vzorce V (V), kde R² je definováno jako v nárocích 1 až 14 a n znamená 1 nebo 2, nebo její adiční soli s kyselinou, a následnou nitraci takto získané sloučeniny.