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KR100292737B1 - 광학활성인티아졸리디논유도체 - Google Patents

광학활성인티아졸리디논유도체 Download PDF

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KR100292737B1
KR100292737B1 KR1019970706114A KR19970706114A KR100292737B1 KR 100292737 B1 KR100292737 B1 KR 100292737B1 KR 1019970706114 A KR1019970706114 A KR 1019970706114A KR 19970706114 A KR19970706114 A KR 19970706114A KR 100292737 B1 KR100292737 B1 KR 100292737B1
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KR
South Korea
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methyl
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nitroxyethyl
oxothiazolidin
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사다오 이시하라
후지오 사이또
야스오 오하따
시게끼 미야께
료스께 요리카네
노리오 후꾸다
게이이찌 타바타
미쯔꼬 마끼노
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가와무라 요시부미
상꾜 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

[구성] 하기 화학식 Ⅰ
Figure kpo00028
[식중, R1수소원자, C1~ C4알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기 (이 치환기는 C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시 또는 할로겐을 나타낸다.), 페닐-C1~ C2알킬기 또는 치환된 페닐-C1~ C2알킬기 (이 페닐의 치환기는 C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시 또는 할로겐을 나타낸다.) 를 나타내고, R2는 C1~ C6알칼기를 나타내고, n 은 1 또는 2 를 나타낸다.] 을 가지는 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
[효과] 본 발명의 광학활성인 티아졸리디논 유도체는 뛰어난 항협심증작용을 가지므로, 협심증 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 또한 이들 화합물은 항궤양작용을 가지므로, 궤양성질환 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
광학활성인 티아졸리디논 유도체{OPTICALLY ACTIVE THIAZOLIDINONE DERIVATIVES}
[기술분야]
본 발명은 뛰어난 측부혈관(側副血管) 확장작용, 항협심작용을 가지는 광학활성인 티아졸리디논 유도체, 이들을 유효성분으로 하는 협심증 예방 혹은 치료를 위한 조성물, 협심증 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 이들의 사용, 이들의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 협심증 예방방법 혹은 치료방법 또는 이들의 제법 혹은 티아- 혹은 옥사졸리디논 유도체를 유효성분으로 하는 궤양성질환 예방 혹은 치료를 위한 조성물, 궤양성질환 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 이들의 사용 또는 이들의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 궤양성질환 예방방법 혹은 치료방법에 관한 것이다.
[배경기술]
현재, 순환기 질환 특히 협심증의 치료약으로서, 니트로글리세린이 임상적으로 가장 많이 사용되고 있다. 그러나, 본 약제에는 첫회-통과효과(first-pass effect)를 받기 쉬우며, 그 작용지속시간이 짧다는 결점이 있다. 또한 부작용으로서 두통, 현기증, 혈압하강으로 인한 빈맥(tachycardia)이 나타난다. 이러한 배경에서 임상상, 첫회에 통과효과를 받지 않는 지속성을 가지는 협심증 치료제가 요망되어지고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하는 하나의 수단으로서, 티아- 혹은 옥사졸리디논 골격을 가지는 화합물, 예를 들면 다음 식
Figure kpo00001
(식중, Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 수소원자 등을 나타내고, A 는 C2~ C6알킬렌기 등을 나타내고, Y 는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.)
을 가지는 화합물 A 를 발견하였다 (예를 들면, 일본 공개특허공보 평5-213910호).그러나, 이러한 화합물의 항궤양작용은 전혀 알려져 있지 않았다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 더욱 검토하여 광학활성인 티아졸리디논 골격을 가지는 화합물이 뛰어난 측부혈관 확장작용을 가지고, 그 작용이 지속적이며, 또한 부작용도 적고, 협심증 예방제 혹은 치료제 (특히, 협심증 치료제) 로서 유용한 것 및 화합물의 안정성도 뛰어남을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 그리고 티아- 혹은 옥사졸리디논 골격을 가지는 화합물의 약리작용을 검토한 결과, 이들 화합물이 뛰어난 항궤양작용을 가지며, 궤양성질환 예방제 혹은 치료제 (특히, 궤양성질환 치료제) 로서 유용함도 발견하였다.
본 발명은 광학활성인 티아졸리디논 유도체, 이들을 유효성분으로 하는 협심증 예방 혹은 치료를 위한 조성물, 협심증 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 이들의 사용, 이들의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 협심증 예방방법 혹은 치료방법 또는 이들의 제법 혹은 티아- 혹은 옥사졸리다논 유도체를 유효성분으로 하는 궤양성질환 예방 혹은 치료를 위한 조성물, 궤양성질환 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 이들의 사용 또는 이들의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 궤양성질환 예방방법 혹은 치료방법을 제공한다.
[발명의 구성]
본 발명의 광학활성인 티아졸리디논 유도체는, 하기 화학식 Ⅰ
Figure kpo00002
을 가진다.
상기 식중, R1은 수소원자, C1~ C4알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기 (이 치환기는 C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시 또는 할로겐을 나타낸다.), 페닐-C1~ C2알킬기 또는 치환된 페닐-C1~ C2알킬기 (이 페닐의 치환기는 C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시 또는 할로겐을 나타낸다.) 를 나타내고,
R2는 C1~ C6알킬기를 나타내고,
n 은 1 또는 2 를 나타낸다.
또한, 본 발명의 궤양성질환 예방제 혹은 치료제의 유효성분인 티아- 혹은 옥사졸리디논 유도체는, 하기 화학식 Ⅱ
Figure kpo00003
를 가진다.
상기 식중, W 는 황 또는 산소원자를 나타내고, X 는 식 -N(R3)- 를 가지는 기를 나타내거나 혹은
X 는 황 또는 산소원자를 나타내고, W 는 식 -N(R3)- 를 가지는 기를 나타내고,
R3는 수소원자, C1~ C6 알킬기 또는 아릴-C1~ C4알킬기를 나타내고,
R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하며 수소원자, C1~ C6알킬기, 아릴-C1~ C4알킬기, 아릴기, 벤젠환과 축환 (縮環) 하여도 좋은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 3 개를 함유하는 5 ~ 6 원 방향복소환기 또는 치환되며 벤젠환과 축환하여도 좋은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 3 개를 함유하는 5 ~ 6 원 방향복소환기 (이 치환기는 C1~ C6알킬, 아미노, 모노-C1~ C6알킬아미노 또는 디-C1~ C6알킬아미노를 나타낸다.)를 나타내고,
R6는 수소원자, C1~ C6알킬기 또는 아릴-C1~ C4알킬기를 나타내고,
A 는 C2~ C6알킬렌기 또는 치환된 C2~ C6알킬렌기 (이 치환기는 카르복시, C1~ C6알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐기를 나타낸다.) 를 나타내고,
상기 아릴은 C6~ C10아릴 또는 치환된 C6~ C10아릴 (이 치환기는 C1~ C6알킬, C1~ C6알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 모노-C1~ C6알킬아미노, 디-C1~ C6알킬아미노 또는 니트로를 나타낸다.) 를 나타낸다.
R1등의 C1~ C4알킬기 또는 R1에 포함되는 C1~ C4알콕시기의 알킬부분은, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸기일 수 있으며, 바람직하게는 C1~ C3알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1~ C2알킬기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
R1에 포함되는 할로겐원자는, 예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드원자일 수 있으며, 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이다.
R1의 페닐-C1~ C2알킬기는, 바람직하게는 벤질기 또는 페네틸기이고, 더욱 바람직하게는 벤질기이다.
R2의 C1~ C6알킬기는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실기일 수 있으며, 바람직하게는 C1~ C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸기이고, 더욱 더 바람직하게는 메틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
R3, R4, R5, R6등의 C1~ C6알킬기 또는 R3, A 등에 포함되는 C1~ C6알콕시기 혹은 C1~ C6알킬아미노기 등의 알킬부분은 상술한 것으로서, 바람직하게는 C1~ C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1~ C2알킬기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
R3, R4, R5및 R6의 아릴-C1~ C4알킬기의 아릴부분은 후술하는 것이며, 알킬부분은 상술한 것으로서, 예를 들면 벤질, 페네틸, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸기일 수 있으며, 바람직하게는 페닐-(C1~ C4알킬)기이고, 더욱 바람직하게는 벤질 또는 페네틸기이고, 특히 바람직하게는 벤질기이다.
R4및 R5의 아릴기 또는 A 에 포함되는 아릴옥시카르보닐기의 아릴부분은 상술한 것으로서, 바람직하게는 페닐기이다.
R4및 R5아릴기의 치환기의 할로겐은 상술한 것으로서, 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이다.
R4및 R5의 벤젠환과 축환하여도 좋은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 3 개를 함유하는 5 ~ 6 원 방향복소환기는, 예를 들면 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐일 수 있으며, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 피리딜이고, 더욱 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기이고, 특히 바람직하게는 푸릴 또는 티에닐기이다.
A 의 C2~ C6알킬렌기의 알킬렌 부분은, 예를 들면 에틸렌, 메틸에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌일 수 있으며, 바람직하게는 C2~ C4알킬렌기이고, 특히 바람직하게는 에틸렌 또는 메틸에틸렌기이다.
화합물 (Ⅱ)에 있어서 카르복시, 페놀부분을 포함하는 것은 염기와 염을 형성할 수 있다. 이와 같은 염은, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속과의 염, 바륨, 칼슘과 같은 알칼리 토류금속과의 염, 마그네슘, 알루미늄과 같은 그 외 금속과의 염, 디시클로헥실아민과 같은 유기아민과의 염, 라이신, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 염일 수 있으며, 바람직하게는 알칼리 금속과의 염이다. 또한 아미노, 알킬아미노 부분을 포함하는 것은 산과 염을 형성할 수 있으며, 이와 같은 염은, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 탄산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 푸말산, 말레인산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 구연산, 사과산, 안식향산과 같은 카르복실산과의 염, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산과 같은 술폰산과의 염, 글루타민산, 아스파라긴산과 같은 산성 아미노산과의 염일 수 있으며, 바람직하게는 염산 또는 카르복실산과의 염이다.
그리고, 본 발명은 화합물 (Ⅰ) 의 수화물도 포함하고, 화합물 (Ⅱ) 의 분자내에 부제 (不齊) 탄소가 존재하는 경우에는 라세미체 및 광학활성체를 포함하며, 화합물 (Ⅱ) 또는 그 염의 수화물도 포함한다.
또한, 화합물 (Ⅱ) 에 포함되는 화합물 (Ⅰ) 도 뛰어난 항궤양작용을 가진다.
상기 일반식 (Ⅰ) 을 가지는 화합물에 있어서, 바람직하게는
1) R1이 수소원자, C1~ C4알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기 (이 치환기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소이다.), 벤질기, 치환된 벤질기 (이 치환기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소이다.), 페네틸기 또는 치환된 페네틸기 (이 치환기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소이다.) 인 화합물,
2) R1이 수소원자, 메틸기, 4-메톡시페닐기 또는 벤질기인 화합물,
3) R1이 수소원자인 화합물,
4) R2가 C1~ C4알킬기인 화합물,
5) R2가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 이소부틸기인 화합물,
6) R2가 메틸기, 프로필기, 부틸기 또는 이소부틸기인 화합물,
7) R2가 메틸기인 화합물 또는
8) n 이 1 인 화합물
을 들 수 있다.
또한, 1) ~ 3), 4) ~ 7) 및 8) 로 이루어지는 군에서 임의로 선택되는 것을 임의로 조합한 것도 바람직하며, 예를 들면 다음과 같은 것을 들 수 있다.
9) R1이 수소원자, C1~ C4알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기 (이 치환기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소이다.), 벤질기, 치환된 벤질기 (이 치환기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소이다.), 페네틸기 또는 치환된 페닐틸기 (이 치환기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소이다.) 이고, R2가 C1~ C4알킬기이고, n 이 1 인 화합물,
10) R1이 수소원자, 메틸기, 4-메톡시페닐기 또는 벤질기이고, R2가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 이소부틸기이고, n 이 1 인 화합물,
11) R1이 수소원자이고, R2가 메틸기, 프로필기, 부틸기 또는 이소부틸기이고, n 이 1 인 화합물,
12) R1이 수소원자이고, R2가 메틸기인 화합물.
또한, 상기 일반식 (Ⅱ) 를 가지는 화합물에 있어서, 바람직하게는
13) R3가 수소원자, C1~ C4알킬기, 벤질기 또는 페네틸기인 화합물,
14) R3가 수소원자, 메틸기 또는 벤질기인 화합물,
15) W 가 황 또는 산소원자이고, X 가 식 -NR3- 를 가지는 기 (식중, R3는 수소원자이다.) 이거나 혹은 X 가 황원자이고, W 가 식 -NR3- 를 가지는 기 (식중, R3는 수소원자이다.) 인 화합물,
16) W 가 황 또는 산소원자이고, X 가 식 -NR3- 를 가지는 기 (식중, R3는 수소원자이다.) 인 화합물,
17) R4및 R5가 동일하거나 또는 상이하며 수소원자, C1~ C4알킬기, 페닐 -C1~ C4알킬기, 치환된 페닐-C1~ C4알킬기 (이 페닐의 치환기는 C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 니트로이다.), 나프틸메틸기, 페닐기, 치환된 페닐기 (이 치환기는 C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 니트로이다.), 나프틸기 또는 비치환되거나 혹은 C1~ C4알킬기로 치환된 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴 혹은 이소티아졸릴기인 화합물,
18) R4및 R5가 동일하거나 또는 상이하며 수소원자, 메틸기, 벤질기, 치환된 벤질기 (이 치환기는 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로이다.), 페네틸기, 치환된 페네틸기 (이 치환기는 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로이다.), 페닐기, 치환된 페닐기 (이 치환기는 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로이다.), 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기인 화합물,
19) R4가 수소원자, 메틸기, 벤질기, 치환된 벤질기 (이 치환기는 메틸, 메톡시 또는 히드록시이다.), 페닐기 또는 치환된 페닐기 (이 치환기는 메틸, 메톡시 또는 히드록시이다.) 이고, R5가 수소원자인 화합물,
20) R4가 수소원자, 메틸기, 벤질기, 페닐기 또는 메톡시페닐기이고, R5가 수소원자인 화합물,
21) R4가 수소원자, 메틸기, 벤질기 또는 4-메톡시페닐기이고, R5가 수소원자인 화합물,
22) R4가 수소원자이고, R5가 수소원자인 화합물,
23) R6가 수소원자, C1~ C4알킬기, 벤질기 또는 페네틸기인 화합물,
24) R6가 수소원자, 메틸기 또는 벤질기인 화합물,
25) R6가 수소원자인 화합물,
26) A 가 C2~ C4알킬렌기, 카르복시-C2~ C4알킬렌기 또는 C1~ C4알콕시카르보닐-C2~ C4알킬렌기인 화합물,
27) A 가 C2~ C4알킬렌기인 화합물 또는
28) A 가 에틸렌기 또는 1-메틸에틸렌기인 화합물
을 들 수 있다.
또한, 13) ~ 16), 17) ~ 22), 23) ~ 25) 및 26) ~ 28) 로 이루어지는 군에서 임의로 선택되는 것을 임의로 조합한 것도 바람직하며, 예를 들면 다음과 같은 것을 들 수 있다.
29) R3가 수소원자, C1~ C4알킬기, 벤질기 또는 페네틸기이고, R4및 R5가 동일하거나 또는 상이하며 수소원자, C1~ C4알킬기, 페닐-C1~ C4알킬기, 치환된 페닐-C1~ C4알킬기 (이 페닐의 치환기는 C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 니트로이다.), 나프틸메틸기, 페닐기, 치환된 페닐기 (이 치환기는 C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 니트로이다.), 나프틸기 또는 비치환되거나 혹은 C1~ C4알킬로 치환된 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴 혹은 이소티아졸릴기이고, R6가 수소원자, C1~ C4알킬기, 벤질기 또는 페네틸기이고, A 가 C2~ C4알킬렌기, 카르복시-C2~ C4알킬렌기 또는 C1~ C4알콕시카르보닐-C2~ C4알킬렌기인 화합물,
30) R3가 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이고, R4및 R5가 동일하거나 또는 상이하며 수소원자, 메틸기, 벤질기, 치환된 벤질기 (이 치환기는 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로이다.), 페네틸기, 치환된 페네틸기 (이 치환기는 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로이다.), 페닐기, 치환된 페닐기 (이 치환기는 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로이다.), 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기이고, R6가 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이고, A 가 C2~ C4알킬렌기인 화합물,
31) W 가 황 또는 산소원자이고, X 가 식 -NR3- 를 가지는 기 (식중, R3는 수소원자이다.) 이거나 혹은 X 가 황원자이고, W 가 식 -NR3- 를 가지는 기 (식중, R3는 수소원자이다.) 이고, R4가 수소원자, 메틸기, 벤질기, 치환된 벤질기 (이 치환기는 메틸, 메톡시 또는 히드록시이다.), 페닐기 또는 치환된 페닐기 (이 치환기는 메틸, 메톡시 또는 히드록시이다.) 이고, R5가 수소원자이고, R6가 수소원자이고, A 가 C2~ C4알킬렌기인 화합물,
32) W 가 황 또는 산소원자이고, X 가 식 -NR3- 를 가지는 기 (식중, R3는 수소원자이다.) 이고, R4가 수소원자, 메틸기, 벤질기, 페닐기 또는 메톡시페닐기이고, R5가 수소원자이고, R6가 수소원자이고, A 가 C2~ C4알킬렌기인 화합물,
33) W 가 황원자이고, X 가 식 -NR3- 를 가지는 기 (식중, R3는 수소원자이다.) 이고, R4가 수소원자, 메틸기, 벤질기 또는 4-메톡시페닐기이고, R5가 수소원자이고, R6가 수소원자이고, A 가 에틸렌기 또는 1-메틸에틸렌기인 화합물 또는
34) W 가 황원자이고, X 가 식 -NR3- 를 가지는 기 (식중, R3는 수소원자이다.) 이고, R4가 수소원자이고, R5가 수소원자이고, R6가 수소원자이고, A 가 에틸렌기 또는 1-메틸에틸렌기인 화합물, 화학식 Ⅰ에 있어서 바람직한 화합물은, 표 1 에 구체적으로 예시할 수 있다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기 표 1 에 있어서 약호는 다음 기를 나타낸다.
Bz … 벤질
Bu … 부틸
Bui… 이소부틸
Bus… s-부틸
But… t-부틸
Et … 에틸
Hx … 헥실
Me … 메틸
Ph … 페닐
Pn … 펜틸
Pr … 프로필
Pri… 이소프로필
또한, 표 1 에 있어서 바람직하게는 화합물 번호 No. 1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-7, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-36, 1-39, 1-40, 1-43, 1-59, 1-60, 1-71, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-78, 1-80, 1-83, 1-84, 1-85, 1-87, 1-90, 1-92, 1-95, 1-103, 1-111, 1-112, 1-116, 1-119, 1-120, 1-123, 1-124, 1-127, 1-143 및 1-151 의 화합물이고, 더욱 바람직하게는
화합물 번호 No. 1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-9, 1-10, 1-12, 1-14, 1-27, 1-28, 1-29, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-36, 1-60, 1-71, 1-72, 1-73, 1-75, 1-78, 1-80, 1-83, 1-84, 1-85, 1-87, 1-90, 1-92, 1-95, 1-103, 1-111, 1-112, 1-116, 1-119, 1-120, 1-123, 1-124, 1-127, 1-143 및 1-151 의 화합물이고, 특히 바람직하게는
화합물 번호 No. 1-1 : (4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-2 : (4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-6 : (4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-9 : (4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-15 : (4R)-N-[(1S)-1-에틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-27 : (4R)-N-[(1S)-1-프로필-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-28 : (4R)-N-[(1S)-1-프로필-2-니트록시에틸]-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-31 : (4R)-N-[(1S)-1-프로필-2-니트록시에틸]-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-34 : (4R)-N-[(1S)-1-프로필-2-니트록시에틸]-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-71 : (4R)-N-[(1S)-1-부틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-72 : (4R)-N-[(1S)-1-부틸-2-니트록시에틸]-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-75 : (4R)-N-[(1S)-1-부틸-2-니트록시에틸]-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-78 : (4R)-N-[(1S)-1-부틸-2-니트록시에틸]-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-83 : (4R)-N-[(1S)-1-이소부틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-84 : (4R)-N-[(1S)-1-이소부틸-2-니트록시에틸]-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 번호 No. 1-87 : (4R)-N-[(1S)-1-이소부틸-2-니트록시에틸]-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 및
화합물 번호 No. 1-90 : (4R)-N-[(1S)-1-이소부틸-2-니트록시에틸]-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드의 화합물이다.
또한, 화학식 Ⅱ 에 있어서 바람직한 화합물은 표 2 및 표 3 에 구체적으로 예시할 수 있다. 그리고 표 2 및 표 3 의 화합물은, 각각 식 (Ⅱ-1) 및 (Ⅱ-2)의 구조식을 가진다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
상기 표 2 및 표 3 에 있어서 약호는 다음 기를 나타낸다.
Bu … 부틸
Et … 에틸
Fur … 푸릴
Me … 메틸
Naph … 나프틸
Ph … 페닐
Pr … 프로필
Prd … 피리딜
Thi … 티에닐
Thiz … 티아졸릴.
또한, 상기 표에 있어서 바람직하게는
화합물 번호 No. 2-1, 2-2, 2-5, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-16, 2-17, 2-25, 2-26, 2-28, 2-30, 2-31, 2-34, 2-35, 2-38, 2-40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-44, 2-47, 2-61, 2-63, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 2-78, 2-79, 2-80, 2-81, 2-82, 2-83, 2-84, 2-85, 2-86, 2-87, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 3-1, 3-5, 3-7, 3-14, 3-30, 3-34, 3-38, 3-40, 3-47, 3-65, 3-66, 3-67, 3-68, 3-69, 3-70, 3-71, 3-72, 3-73, 3-83, 3-84, 3-85, 3-86, 3-87, 3-88, 3-89 및 3-90 의 화합물이고, 더욱 바람직하게는
화합물 번호 No. 2-1, 2-2, 2-5, 2-7, 2-8, 2-14, 2-25, 2-28, 2-30, 2-34, 2-38, 2-41, 2-44, 2-47, 2-61, 2-63, 2-69, 2-70, 2-74, 2-78, 2-86, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 3-1, 3-7, 3-14, 3-30, 3-66, 3-67, 3-68 및 3-85 의 화합물이고, 특히 바람직하게는
화합물 번호 No. 2-1 : N-(2-니트록시에틸)-2-옥소티아졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-5 : N-(2-니트록시에틸)-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-14 : N-(2-니트록시에틸)-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-28 : N-(2-니트록시에틸)-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-30 : N-(1-메틸-2-니트록시에틸)-2-옥소티아졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-34 : N-(2-니트록시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-44 : N-(2-니트록시에틸)-5-(3-푸릴)-2-옥소옥사졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-61 : N-(2-니트록시에틸)-5-벤질-2-옥소옥사졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-63 : N-(1-메틸-2-니트록시에틸)-2-옥소옥사졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-86 : N-(1-메틸-2-니트록시에틸)-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-88 : N-(1-메틸-2-니트록시에틸)-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-89 : N-(1-메틸-2-니트록시에틸)-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-91 : N-(1-메틸-2-니트록시에틸)-5-(3-푸릴)-2-옥소옥사졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 2-93 : N-(1-메틸-2-니트록시에틸)-5-벤질-2-옥소옥사졸리딘-4-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 3-1 : N-(2-니트록시에틸)-2-옥소티아졸리딘-5-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 3-14 : N-(2-니트록시에틸)-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-5-일카르복사미드,
화합물 번호 No. 3-30 : N-(1-메틸-2-니트록시에틸)-2-옥소티아졸리딘-5-일카르복사미드 및
화합물 번호 No. 3-85 : N-(1-메틸-2-니트록시에틸)-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-5-일카르복사미드의 화합물이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ을 가지는 화합물은 다음 방법에 따라 용이하게 제조된다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
상기 식중, R1, R2및 n 은 상술한 것과 동일한 의의를 나타내고, R7은 메르캅토기의 보호기를 나타내고, R8은 아미노기의 보호기를 나타낸다.
메르캅토기의 보호기는 유기합성화학 분야에서 잘 알려져 있는 것이라면, 특별히 한정되어 있지 않으나, 바람직하게는 C1~ C4알킬기, 페닐기 및 C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가지는 트리치환실릴기, 벤질기, C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 벤질기, 벤질옥시카르보닐기, C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 벤질옥시카르보닐기, t-부틸기 또는 t-부톡시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 페닐디메틸실릴기, 메톡시벤질기, 디메톡시벤질기, 메톡시벤질옥시카르보닐기, 디메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기이고, 더욱 더 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴기, 4-메톡시벤질기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기이고, 특히 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기이다.
아미노기의 보호기는 유기합성화학 분야에서 잘 알려진 것이라면, 특별히 한정되어 있지 않으나, 바람직하게는 C1~ C4알킬기, 페닐기 및 C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가지는 트리치환실릴기, 벤질기, C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 벤질기, 벤질옥시카르보닐기, C1~ C4알킬, C1~ C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 벤질옥시카르보닐기, t-부틸기 또는 t-부톡시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 페닐디메틸실릴기, 메톡시벤질기, 디메톡시벤질기, 메톡시벤질옥시카르보닐기, 디메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기이고, 더욱 더 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴기, 4-메톡시벤질기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기이고, 특히 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기이다.
A 법은 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 방법이다.
제 A1 공정은 일반식 (Ⅰ) 을 가지는 화합물을 제조하는 공정으로서, 불활성용제중에서 일반식 (Ⅲ) 을 가지는 화합물 또는 그 반응성 유도체 (산할라이드류, 혼합산무수물 또는 활성에스테르류) 와 일반식 (Ⅳ) 를 가지는 화합물 또는 그 산부가염 (예를 들면 염산염, 질산염, 황산염과 같은 광산염) 을 반응시킴으로써 달성되며, 예를 들면 산할라이드법, 혼합산무수물법, 활성에스테르법 또는 축합법으로 이루어진다.
산할라이드법은 불활성 용제중에서 화합물 (Ⅲ) 을 할로겐화제 (예를 들면 티오닐클로라이드, 옥살산클로라이드, 오염화인 등) 와 반응시켜 산할라이드를 제조하고, 이 산할라이드와 화합물 (Ⅳ) 또는 그 산부가염을 불활성 용제중, 염기의 존재하 또는 비존재하에서 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 염기는, 예를 들면 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기아민류, 중조, 중탄산칼륨과 같은 알칼리금속 중탄산염, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염일 수 있으며, 바람직하게는 유기아민이다.
사용되는 불활성 용제는 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한을 받지 않으며, 예를 들면 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 아세톤과 같은 케톤류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포아미드와 같은 아미드류, 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류 또는 아미드류이다.
반응온도는 원료 화합물 (Ⅲ), (Ⅳ) 및 용매의 종류 등에 따라 다르나, 할로겐화제와 화합물 (Ⅲ) 의 반응 및 산할라이드와 화합물 (Ⅳ) 의 반응 모두 통상 -20 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 할로겐화제와 화합물 (Ⅲ) 의 반응은 -10 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 산할라이드와 화합물 (Ⅳ) 의 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 양 반응 모두 통상 15 분 내지 24 시간 (바람직하게는 30 분 내지 16 시간) 이다.
혼합산무수물법은 할로게노 탄산 C1~ C6알킬, 디-C1~ C6알킬시아노인산 또는 디-C6~ C10아릴포스포릴아지드와 화합물(Ⅲ)을 반응시켜 혼합산무수물을 제조하고, 이 혼합산무산물과 화합물 (Ⅳ) 또는 그 산부가염을 반응시킴으로써 달성된다.
혼합산무수물을 제조하는 반응은 클로르탄산메틸, 클로르탄산에틸, 클로르탄산이소부틸, 클로르탄산헥실과 같은 할로게노 탄산 C1~ C6알킬 (바람직하게는 클로르탄산에틸 또는 클로르탄산이소부틸), 디메틸시아노인산, 디에틸시아노인산, 디헥실시아노인산과 같은 디-C1~ C6알킬시아노인산 (바람직하게는 디에틸시아노인산) 또는 디페닐포스포릴아지드, 디(p-니트로페닐)포스포릴아지드, 디나프틸포스포릴아지드와 같은 디-C6~ C10아릴포스포릴아지드 (바람직하게는 디페닐포스포릴아지드) 와 화합물 (Ⅲ) 을 반응시킴으로써 이루어지며, 바람직하게는 불활성 용제중, 염기의 존재하에 이루어진다.
사용되는 염기 및 불활성 용제는 상기한 산할라이드법에서 사용되는 것과 동일하다.
반응온도는 원료 화합물 (Ⅲ) 및 용매의 종류 등에 따라 다르나, 통상 -20 ℃ 내지 50 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 통상 15 분 내지 24 시간 (바람직하게는 30 분 내지 16 시간) 이다.
혼합산무수물과 화합물 (Ⅳ) 또는 그 산부가염의 반응은, 바람직하게는 불활성 용제중에서 염기의 존재하 또는 비존재하에서 이루어지며, 사용되는 염기 및 불활성 용제는 상기한 산할라이드법에서 사용되는 것과 동일하다.
반응온도는 원료 화합물 (Ⅳ) 및 용매의 종류 등에 따라 다르나, 통상 -20 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 -10 ℃ 내지 50 ℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 통상 15 분 내지 24 시간 (바람직하게는 30 분 내지 16 시간) 이다.
또한, 본 방법에 있어서 디알킬시아노인산 또는 디아릴포스포릴아지드를 사용하는 경우에는, 염기의 존재하에서 화합물 (Ⅲ) 과 화합물 (Ⅳ) 를 직접 반응시킬 수도 있다.
활성에스테르법은 축합제 (예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 등) 의 존재하에서 화합물 (Ⅲ) 을 활성에스테르화제 (예를 들면, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸과 같은 N-히드록시화합물 등) 와 반응시켜 활성에스테르를 제조하고, 이 활성에스테르와 화합물 (Ⅳ) 또는 그 산부가염을 반응시킴으로써 달성된다.
활성에스테르를 제조하는 반응은, 바람직하게는 불활성 용제중에서 이루어지며, 사용되는 불활성 용제는 상기한 산할라이드법에서 사용되는 것과 동일하다.
반응온도는 원료 화합물 (Ⅲ), (Ⅳ) 및 용매의 종류 등에 따라 다르나, 활성 에스테르화 반응에서는 통상 -20 ℃ 내지 50 ℃ (바람직하게는 -10 ℃ 내지 30 ℃)이고, 활성에스테르 화합물과 화합물 (Ⅳ) 의 반응에서는 -20 ℃ 내지 50 ℃ (바람직하게는 -10 ℃ 내지 30 ℃)이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 양 반응 모두 통상 15 분 내지 24 시간 (바람직하게는 30 분 내지 16 시간) 이다.
축합법은 축합제 [예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 1-(N,N-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 등] 의 존재하에서 화합물 (Ⅲ) 과 화합물 (Ⅳ) 또는 그 산부가염을 직접 반응시킴으로써 이루어진다. 본 반응은 상기한 활성에스테르를 제조하는 반응과 동일하게 이루어진다.
반응 종료후, 각 반응의 목적물은 통상의 방법에 따라 반응 혼합물에서 채취된다. 예를 들면, 불용물을 적당히 여과하여 분리한 후에 석출되는 결정을 여과하여 얻거나 또는 불용물을 적당히 여과하여 분리하여 적당히 중화하고, 용제를 증류 제거한 후, 물을 가해서 아세트산에틸과 같은 수불혼합성 유기용매로 추출하여 건조시킨 후에 추출용매를 증발시킴으로써 얻을 수 있으며, 필요하다면 통상의 방법, 예를 들면 재결정, 칼럼크로마토그래피 등으로 다시 정제할 수 있다.
A 법의 원료 화합물 (Ⅲ) 은, 공지이거나 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다 [예를 들면, 테트라히드론, 제 45 권, 제 7459 페이지, 1989 년 : Tetrahydron 45, 7459 (1989), The Journal Of American Chemical Society, 제 79 권, 제 5203 페이지, 1957 년 : J. Am. Chem. Soc., 79, 5203 (1957), The Journal Of American Chemical Society, 제 111 권, 제 6354 페이지, 1989년 : J. Am. Chem. Soc., 111, 6354 (1989) 등].
B 법은 화합물 (Ⅰ) 을 별도로 제조하는 방법이다.
제 B1 공정은 일반식 (Ⅳ) 을 가지는 화합물을 제조하는 공정으로서, 불활성용제중에서 화합물 (Ⅲ) 또는 그 반응성 유도체와 일반식 (Ⅴ) 를 가지는 화합물을 반응시킴으로써 달성된다. 예를 들면 산할라이드법, 혼합산무수물법, 활성에스테르법 또는 축합법을 이용할 수 있으며, 본 공정은 제 A1 공정과 동일하게 이루어진다.
제 B2 공정은 일반식 (Ⅰ) 을 가지는 화합물을 제조하는 공정으로서, 무용제 또는 불활성 용제중에서 일반식 (Ⅵ) 을 가지는 화합물을 니트로화제와 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 니트로화제는, 예를 들면 발연질산, 니트로코리듐테트라플루오로붕소, 티오닐클로라이드질산, 티오닐질산, 니트로늄테트라플루오로붕소일 수 있으며, 바람직하게는 발연질산, 니트로코리듐테트라플루오로붕소 또는 티오닐클로라이드질산이다.
사용되는 불활성 용제는 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한을 받지 않으며, 예를 들면, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 아세톤과 같은 케톤류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포아미드와 같은 아미드류, 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 에테르류 또는 니트릴류이고, 특히 바람직하게는 니트릴류이다.
반응온도는 원료 화합물 (Ⅵ) 및 니트로화제의 종류 등에 따라 다르나, 통상 -20 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 부근이다. 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 통상 30 분 내지 24 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 10 시간) 이다.
또한, 불활성 용제중 (예를 들면 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 또는 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 바람직하게는 니트릴류, 특히 바람직하게는 아세토니트릴) 에서 염기 (예를 들면 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노 피리딘과 같은 유기아민류, 바람직하게는 트리에틸아민) 의 존재하 또는 비존재하, 화합물 (Ⅵ) 를 술포닐화제 (예를 들면 메탄술포닐클로라이드, 메탄술포닐브로마이드, 에탄술포닐클로라이드, 부탄술포닐클로라이드와 같은 C1~ C4알칸술포닐할라이드, 벤젠술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐브로마이드, 나프틸술포닐클로라이드와 같은 C6~ C10아릴할라이드 또는 무수메탄술폰산, 무수에탄술폰산, 무수부탄술폰산과 같은 무수 C1~ C4알칸술폰산, 바람직하게는 메탄술포닐클로라이드, 에탄술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 또는 무수메탄술폰산, 특히 바람직하게는 메탄술포닐클로라이드)와, -20 ℃ 내지 50 ℃ (바람직하게는 실온 부근) 에서 30 분 내지 24 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 10 시간) 반응시키고, 이어서 제조되는 술포닐옥시화합물을 불활성 용제중 (예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 바람직하게는 톨루엔) 에서 테트라 (C1~ C4알킬) 암모늄나이트레이트 (예를 들면 테트라메틸암모늄나이트레이트, 테트라에틸암모늄나이트레이트 또는 테트라부틸암모늄나이트레이트, 바람직하게는 테트라부틸암모늄나이트레이트) 와, 0 ℃ 내지 200 ℃ (바람직하게는 50 ℃ 내지 150 ℃) 에서 30 분 내지 24 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 10 시간) 반응시켜도 화합물 (Ⅰ) 이 제조된다.
반응 종료후, 각 반응의 목적물은 통상의 방법에 따라 반응 혼합물에서 채취된다. 예를 들면, 석출되는 결정을 여과하여 얻거나, 용제를 증류제거하거나 또는 용제를 적당히 증류제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸과 같은 수불혼합성 유기용매로 추출하여 건조시킨 후에 추출용매를 증발제거함으로써 얻을 수 있으며, 필요하다면 통상의 방법, 예를 들면 재결정, 칼럼크로마토그래피 등으로 다시 정제할 수 있다.
C 법은 화합물 (Ⅰ) 을 별도로 제조하는 방법이다.
제 C1 공정은 일반식 (Ⅷ) 을 가지는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성 용제중에서 일반식 (Ⅶ) 을 가지는 화합물 또는 그 반응성 유도체와 화합물 (Ⅴ)를 반응시킴으로써 달성된다. 예를 들면, 산할라이드법, 혼합산무수물법, 활성 에스테르법 또는 축합법을 사용할 수 있으며, 본 공정은 상기 A 법 제 A1 공정과 동일하게 이루어진다.
제 C2 공정은 일반식 (Ⅸ) 를 가지는 화합물을 제조하는 공정으로서, 무용제 또는 불활성 용제중에서 일반식 (Ⅷ) 을 가지는 화합물을 니트로화제와 반응시킴으로써 달성되며, 본 공정은 상기 B 법 제 B2 공정과 동일하게 이루어진다.
제 C3 공정은 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 공정으로서, 화합물 (Ⅸ) 의 메르캅토기의 보호기 및 아미노기의 보호기를 제거하여 카르보닐디이미다졸 ; 포스겐, 트리포스겐과 같은 포스겐 유도체 ; 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 브로모탄산에틸, 클로로탄산프로필, 클로로탄산부틸과 같은 할로게노 탄산 C1~ C4알킬 ; 클로로탄산페닐, 브로모탄산페닐, 클로로탄산톨릴, 클로로탄산메톡시페닐, 클로로탄산 클로로페닐과 같은 할로게노탄산페닐 유도체 등의 카르보닐 화합물 (바람직하게는 카르보닐디이미다졸, 포스겐, 트리포스겐, 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 브로모탄산에틸 또는 클로로탄산페닐, 특히 바람직하게는 카르보닐디이미다졸) 과 반응 시킴으로써 달성된다.
메르캅토기의 보호기 및 아미노기의 보호기를 제거하는 반응은, 유기합성화학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 이루어지며, 예를 들면 불활성 용제중에서 상당하는 화합물을 산과 반응시킴으로써 메르캅토기의 보호기 및 아미노기의 보호기가 제거된다.
사용되는 산은, 예를 들면 염산, 질산, 황산과 같은 광산, 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산일 수 있으며, 바람직하게는 염산, 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔술폰산이고, 특히 바람직하게는 염산이다.
사용되는 불활성 용제는 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한을 받지 않으며, 예를 들면 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 아세톤과 같은 케톤류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류 또는 에테르류이고, 특히 바람직하게는 에테르류이다.
반응온도는 원료 화합물 등에 따라 다르나, 통상 -20 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 부근이다. 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 통상 30 분 내지 24 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 10 시간) 이다.
또한, 메르캅토기의 보호기 및/또는 아미노기의 보호기가 트리치환실릴기인 경우에는, 산 대신에 테트라부틸암모늄플루오리드, 불소화칼륨과 같은 플루오로 음이온을 발생시키는 시약과 반응시킴으로써도 상기 보호기가 제거된다.
메르캅토기의 보호기 및 아미노기의 보호기는 차례로 제거되어도 되지만, 바람직하게는 동일조건에서 동시에 제거된다.
메르캅토기의 보호기 및 아미노기의 보호기가 제거된 화합물과 카르보닐 화합물의 반응은, 바람직하게는 불활성 용제중에서 이루어진다.
사용되는 불활성 용제는 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한을 받지 않으며, 예를 들면 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 아세톤과 같은 케톤류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 또는 에테르류이고, 특히 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이다.
반응온도는 원료 화합물 등에 따라 다르나, 통상 -20 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 부근이다. 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르나, 통상 10 분 내지 10 시간 (바람직하게는 20 분 내지 5 시간) 이다.
반응 종료후, 각 반응의 목적물은 통상의 방법에 따라 반응 혼합물에서 체취된다. 예를 들면, 용매를 증류제거하거나 또는 용매를 적당히 증류제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸과 같은 수불혼합성 유기용매로 추출하여 건조시킨 후에 추출용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있으며, 필요하다면 통상의 방법, 예를 들면 재결정, 칼럼크로마토그래피 등으로 다시 정제할 수 있다.
C 법의 원료 화합물 (Ⅶ) 은 공지이거나 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다 [예를 들면, Chemical Abstract, 제 74 권, 제 100379b항, 1971 년 : Chem. Absts., 74, 100379b (1971)].
또한, 일반식 (Ⅰ') 를 가지는 화합물도 뛰어난 항궤양작용을 가지며, 화합물 (Ⅳ) 대신에 일반식 (Ⅳ') 를 가지는 화합물 또는 화합물 (Ⅴ) 대신에 일반식 (Ⅴ') 를 가지는 화합물을 사용하여 상기 방법과 동일하게 제조된다.
Figure kpo00020
상기 식중, R1, R2및 n 은 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
또한, 본 발명의 궤양성질환 예방제 또는 치료제의 유효성분인 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물은, 공지 화합물이거나 공지 방법에 따라 용이하게 제조된다 (예를 들면, 일본 공개특허공보 평5-213910 호 등).
[발명의 효과]
본 발명의 상기 화학식 (Ⅰ)을 가지는 화합물은 뛰어난 측부혈관 확장작용을 가지고, 독성도 약하며 두통, 현기증, 빈맥 또는 소화기, 간장, 뼈 등에 대한 악영향 등의 부작용도 없고, 또한 첫회-통과효과를 받지 않는 점에서 협심증 예방제 또는 치료제 (바람직하게는 치료제) 로서 유용하다.
또, 상기 화학식 (Ⅱ) 를 가지는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 뛰어난 항궤양작용을 가지고, 독성도 약하며 두통, 현기증, 빈맥 또는 소화기, 간장, 뼈 등에 대한 악영향 등의 부작용도 없으므로, 궤양성절환 예방제 또는 치료제 (바람직하게는 치료제) 로서 유용하다.
또한, 화합물 (Ⅰ) 은 보존 안정성이 뛰어나며, 취급도 용이하다는 장점을 가진다.
[산업상이용가능성]
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 을 협심증 치료제 또는 예방제로서 사용할 경우 또는 화합물 (Ⅱ) 및 그 약리상 허용되는 염을 궤양성질환 예방제 또는 치료제로서 사용할 경우에는, 그 자체 혹은 적당한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등에 의해 경구적으로 또는 주사제 등에 의해 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제 (예를 들면, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수전분, 감자전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분 유도체 ; 결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 검 ; 덱스트란 ; 플루란 ; 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산칼슘과 같은 인산염 유도체 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 유도체 ; 황산칼슘과 같은 황산염 유도체 등), 결합제 (예를 들면, 상기한 부형제 ; 젤라틴 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 메크로골 등), 붕괴제 (예를 들면, 상기한 부형제 ; 크로스카멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분, 셀룰로오스 유도체 등), 활택제 (예를 들면, 탈크, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 콜로이드 실리카 ; 밀랍, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 글리콜 ; 푸말산, 아디핀산과 같은 카르복실산류 ; 안식향산나트륨과 같은 카르복실산나트륨염 ; 황산나트륨과 같은 황산류염 ; 로이신 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 상기한 부형제에 있어서의 전분 유도체 등), 안정제 (예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시안식향산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 무수아세트산 ; 소르빈산 등), 교미교취제 (예를 들면, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등), 희석제, 주사제용 용제 (예를 들면 물, 에탄올, 글리세린 등) 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다. 그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구투여인 경우에는 1 회당 1 일 하한 1 mg (바람직하게는 5 mg), 상한 1000 ㎎ (바람직하게는 300 ㎎) 을, 정맥내 투여인 경우에는 1 회당 1 일 하한 0.1 ㎎ (바람직하게는 0.5 ㎎), 상한 100 ㎎ (바람직하게는 50 ㎎) 을 성인에 대하여 1 일당 1 내지 6 회 증상에 맞게 투여하는 것이 바람직하다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 태양]
이하, 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 나타내며, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
4R-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 (예시 화합물 번호 1-1)
2.06 g 의 (4R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산과 2.00 g 의 (1S)-1-메틸-2-니트록시에틸아민염산염을 60 ㎖ 의 무수테트라히드로푸란에 현탁하고, 빙냉 교반하, 4.5 ㎖ 의 트리에틸아민과 3.00 ㎖ 의 디페닐인산아지드를 첨가하여 실온에서 5 시간 교반한다. 그 후, 감압하 용매를 증류시키고, 잔사를 시클로헥산-아세트산에틸 (1 : 4) 을 용출용매로 하는 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 3.00 g 의 무색결정을 얻는다. 이것을 아세트산에틸로 재결정하여 목적 화합물을 무색 침상 결정으로서 0.964 g 얻는다.
융점 : 122 ~ 123 ℃ (분해).
NMR 스펙트럼 (CDCl3+DMSO-d6) δppm : 1.27(3H,d,J=6.6Hz), 3.67(2H,d,J=6.6Hz), 4.10-4.57(4H,m), 7.57(1H,bs), 7.78(1H,br.s).
[실시예 2]
4R-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 (예시 화합물 번호 1-1)
(2a) (4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-히드록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드
1.0 g 의 (4R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산과 0.56 g 의 L-알라닌올을 20 ㎖ 의 무수테트라히드로푸란에 용해시키고, 빙냉 교반하, 2.8 ㎖ 의 트리에틸아민과 1.8 ㎖ 의 디페닐인산아지드를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한다. 그 후, 용매를 감압하 증류시켜, 얻어진 잔사를 아세트산에틸을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리정제하고, 다시 디클로로메탄-메탄올 (95 : 5) 을 용출 용매로 하는 실리카겔칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물을 무색결정으로서 0.92 g 얻는다.
융점 : 160 ~ 162 ℃.
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δppm : 1.04(3H,d,J=6.7Hz), 3.20-3.40(3H,m), 3.63(1H,dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz), 3.70-3.88(1H,m), 4.16-4.22(1H,m), 4.73(1H,t,J=5.6Hz), 7.83(1H,d,J=7.9Hz), 8.24(1H,bs).
(2b)(4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드
478 ㎎ 의 니트로늄테트라플루오로붕소 (85% 함량) 를 10 ㎖ 의 무수아세토니트릴에 융해시키고, 빙냉 교반하, 0.43 ㎖ 의 2.4.6-콜리딘을 첨가하여 빙냉하 30 분 교반한다. 500 ㎎ 의 (4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-히드록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드를 첨가하여 실온에서 1 시간 45 분 교반한다. 그 후, 용매를 감압하 증류시켜, 얻어진 잔사를 시클로헥산-아세트산에틸 (3 : 7) 을 용출용매로 하는 실리카겔칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물을 무색결정으로서 178 ㎎ 얻는다.
융점 : 119 ~ 122 ℃ (분해).
화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 1 화합물의 NMR 스펙트럼과 일치한다.
[실시예 3]
(4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 (예시 화합물 번호 1-1)
(3a) N-[(1S)-1-메틸-2-히드록시에틸]-(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-t-부톡시카르보닐티오프로판아미드
5.0 g 의 N,S-디-t-부톡시카르보닐-L-시스테인과 1.3 g 의 L-알라닌올을 100 ㎖ 의 무수테트라히드로푸란에 용해시키고, 빙냉 교반하, 4.4 ㎖ 의 트리에틸아민과 4.0 ㎖ 의 디페닐인산아지드를 첨가하여 실온에서 4 시간 교반한다. 그 후, 용매를 감압하 증류시키고, 잔사를 시클로헥산-아세트산에틸 (1 : 1) 을 용출용매로 하는 실리카겔칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물을 무색결정으로서 3.55 g 얻는다.
융점 : 70 ~ 72 ℃.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 1.19(3H,d,J=6.9Hz), 1.45(9H,s), 1.51(9H,s), 2.65-2.90(1H,bs), 3.03-3.30(2H,m), 3.42-3.58(1H,m), 3.63-3.78(1H,m), 3.95-4.04(1H,m), 4.20-4.35(1H,m), 5.42-5.68(1H,bm), 6.46(1H,d,J=7.8Hz).
(3b) N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-t-부톡시카르보닐티오프로판아미드
1.24 g 의 니트로늄테트라플루오로붕소 (85% 함량) 를 25 ㎖ 의 무수아세토니트릴에 용해시키고, 빙냉 교반하, 1.12 g 의 2,4,6-콜리딘을 첨가하여 빙냉하 30분 교반한다. 그 후, 2.5 g 의 N-[(1S)-1-메틸-2-히드록시에틸]-(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-t-부톡시카르보닐티오프로판아미드를 25 ㎖ 의 무수아세토니트릴에 용해시킨 용액을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한다. 그 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 시클로헥산-아세트산에틸 (4 : 1) 을 용출용매로 하는 실리카겔칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물을 담황색 결정으로서 1.39 g 얻는다.
융점 : 123 ~ 124 ℃ (분해).
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 1.27(3H,d,J=6.8Hz), 1.45(9H,s), 1.51(9H,s), 3.05-3.28(2H,m), 4.20-4.55(4H,m), 5.42(1H,d,J=6.3Hz), 6.45-6.65(1H,bs).
(3c) (4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드
1.0 g 의 N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-t-부톡시카르보닐티오프로판아미드를 10 ㎖ 의 4 N 염산/디옥산 용액에 용해시켜 실온에서 2시간 교반한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔사에 벤젠을 첨가하여 감압건조시킨다. 얻어진 잔사를 10 ㎖ 의 무수디클로로메탄에 현탁하고, 0.46 g 의 카르보디이미다졸을 첨가하여 실온에서 40 분 교반한다. 반응액을 아세트산에틸을 용출용매로 하는 실리카겔칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 담황색 결정을 0.45 g 얻는다. 이 결정을 아세트산에틸로부터 재결정하여 목적 화합물을 무색결정으로서 84 ㎎ 얻는다.
융점 : 125 ~ 126 ℃ (분해).
이 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 1 화합물의 NMR 스펙트럼과 일치한다.
[실시예 4]
(4R)-N-[(1S)-1-에틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 (예시 화합물 번호 1-15)
0.50 g 의 (4R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산과 0.70 g 의 (1S)-1-에틸-2-니트록시에틸아민염산염을 10 ㎖ 의 무수테트라히드로푸란에 현탁하고, 빙냉 교반하, 1.40 ㎖ 의 트리에틸아민과 0.62 ㎖ 의 디에틸시아노인산을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 감압하 용매를 증류제거하여 건조시키고, 잔사를 시클로헥산-아세트산에틸 (1 : 2) 을 용출용매로 하는 실리카겔칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 담황색 오일을 얻는다. 이 오일에 이소프로필에테르를 첨가하여 담황색 분말을 얻는다. 이 분말을 10 ㎖ 의 아세톤에 용해시키고, 다시 5 ㎖ 의 아세트산에틸을 첨가하여, 감압하 아세톤을 증류제거하고 실온에 방치하여 목적 화합물을 무색 칼럼형 결정으로서 0.24 g 얻는다.
융점 : 106 ~ 107 ℃ (분해).
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO) δppm : 0.87(3H,t,J=7.4Hz), 1.30-1.68(2H,m), 3.32(1H,dd,J=5.0Hz,J=11.2Hz), 3.68(1H,dd,J=8.5Hz,J=11.2Hz), 3.95-4.10(1H,m), 4.25-4.35(1H,m), 4.41(1H,dd,J=7.5Hz,J=11.2Hz), 4.60(1H,dd,J=4.3Hz,J=11.2Hz), 8.09(1H,d,J=8.5Hz), 8.27(1H,bs).
[실시예 5]
(4R)-N-[(1S)-1-프로필-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 (예시 화합물 번호 1-27)
0.50 g 의 (4R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산과 0.75 g 의 (1S)-1-프로필-2-니트록시에틸아민염산염을 사용하여 실시예 4 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 무색결정으로서 0.84 g 얻는다.
융점 : 99 ~ 100 ℃ (분해).
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO) δppm : 0.87(3H,t,J=7.1Hz), 1.15-1.55(4H,m), 3.32(1H,dd,J=4.8Hz,J=11.2Hz), 3.68(1H,dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz), 4.03-4.18(1H,m), 4.23-4.33(1H,m), 4.39(1H,dd,J=7.5Hz,J=11.2Hz), 4.60(1H,dd,J=4.2Hz,J=11.2Hz), 8.09(1H,d,J=8.5Hz), 8.27(1H,bs).
[실시예 6]
(4R)-N-[(1S)-1-부틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 (예시 화합물 번호 1-71)
441 ㎎ 의 (4R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산과 500 ㎎ 의 (1S)-1-부틸-2-니트록시에틸아민염산염을 사용하여 실시예 4 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 무색결정으로서 570 ㎎ 얻는다.
융점 : 110 ~ 112 ℃ (분해).
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 0.91(3H,t,J=7.2Hz), 1.20-1.43(4H,m), 1.45-1.75(2H,m), 3.61(1H,dd,J=4.9Hz,J=11.2Hz), 3.83(1H,dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz), 4.23-4.45(3H,m), 4.60(1H,dd,J=3.3Hz,J=11.2Hz), 6.65(1H,bs), 6.81(1H,d,J=8.6Hz).
[실시예 7]
(4R)-N-[(1S)-1-이소프로필-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 (예시 화합물 번호 1-59)
333 ㎎ 의 (4R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산과 500 ㎎ 의 (1S)-1-이소프로필-2-니트록시에틸아민염산염을 사용하여 실시예 4 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 무색결정으로서 343 ㎎ 얻는다.
융점 : 89 ~ 91 ℃.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO) δppm : 0.96(3H,d,J=7.3Hz), 1.00(3H,d,J=6.6Hz), 1.83-2.02(1H,m), 3.64(1H,dd,J=4.0Hz,J=11.2Hz), 3.84(1H,dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz), 4.05-4.20(1H,m), 4.35-4.52(2H,m), 4.65(1H,dd,J=4.0Hz,J=11.2Hz), 6.80(1H,bs), 6.86(1H,d,J=9.2Hz).
[실시예 8]
(4R)-N-[(1S)-1-이소부틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 (예시 화합물 번호 1-83)
544 ㎎ 의 (4R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산과 500 ㎎ 의 (1S)-1-이소부틸-2-니트록시에틸아민염산염을 사용하여 실시예 4 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 황색 오일로서 636 ㎎ 얻는다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO) δppm : 0.93(3H,d,J=6.6Hz), 0.95(3H,d,J=7.9Hz), 1.30-1.80(3H,m), 3.61(1H,dd,J=4.0Hz,J=11.2Hz), 3.82(1H,dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz), 4.30-4.50(3H,m), 4.59(1H,dd,J=3.3Hz,J=11.2Hz), 6.69(1H,bs), 6.85(1H,d,J=7.9Hz).
[참고예 1]
(4R)-N-[(1R)-1-메틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드
5.64 g 의 (4R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산을 무수벤젠 100 ㎖ 에 현탁하고, 6.7 ㎖ 의 옥살산클로라이드와 2 ~ 3 방울의 디메틸포름아미드를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한다. 감압하 용매를 증류시키고, 다시 벤젠을 첨가하여 공비건조시켜 담황색의 산클로라이드를 얻는다.
(1R)-1-메틸-2-니트록시에틸아민염산염 5.00 g 을 무수디클로로메탄 150 ㎖ 에 현탁하고, 빙냉 교반하, 14 ㎖ 의 트리에틸아민과 먼저 얻은 산클로라이드의 무수디클로로메탄 75 ㎖ 용액을 적하하고 빙냉하 1 시간 교반한다. 그 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 시클로헥산-아세트산에틸 (1 : 4) 을 용출용매로 하는 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 담황색 결정을 얻는다. 이것을 아세트산에틸로 재결정하여 목적 화합물을 무색결정으로서 2.79 g 얻는다.
융점 : 101 ~ 102 ℃ (분해).
NMR 스펙트럼 (CDCl3+d6-DMSO) δppm : 1.27(3H,d,J=6.9Hz), 3.55-3.75(2H,m), 4.23-4.58(4H,m), 7.47(1H,d,J=7.1Hz), 7.61(1H,s).
[참고예 2]
(1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸-2-니트록시에틸아민
17.9 g 의 니트로늄테트라플루오로붕소를 무수아세토니트릴 200 ㎖ 에 현탁하고, 질소 분위기하에서 17.5 ㎖ 의 2,4,6-콜리딘을 -5 ℃ 내지 0 ℃ 에서 적하한다. 반응액을 0 ℃ 에서 30 분 교반한 후, 10.7 g 의 N-t-부톡시카르보닐-L-알라닌올을 첨가하여 실온에서 1 시간 20 분 교반한다. 그 후, 감압하 용매를 증류제거하여, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 여과하고, 여과액을 감압건조시킨다. 얻어진 황색 오일을 시클로헥산-아세트산에틸 (9 : 1) 을 용출용매로 하는 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 무색 오일로서 7.12 g 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 1.23(3H,d,J=7.3Hz), 1.45(9H,s), 3.90-4.15(1H,m), 4.27-4.75(3H,m).
[참고예 3]
(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸아민염산염
4.52 g 의 (1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸-2-니트록시에틸아민을 80 ㎖ 의 4 N 염산-디옥산에 용해시키고, 실온에서 1 시간 50 분 방치한다. 160 ㎖ 의 에테르를 첨가하고 결정을 여과하여 얻어 건조시켜서 목적 화합물을 무색결정으로서 3.02 g 얻는다.
융점 : 134 ~ 135 ℃.
NMR 스펙트럼 (CDCl3+d6-DMSO) δppm : 1.47(3H,d,J=6.6Hz), 3.55-3.70(1H,m), 4.65-4.80(2H,m).
[참고예 4]
(1R)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸-2-니트록시에틸아민
13.09 g 의 니트로늄테트라플루오로붕소와 7.72 g 의 N-t-부톡시카르보닐-D-알라닌올을 사용하여 참고예 2 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 무색 오일로서 8.55 g 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 1.23(3H,d,J=7.3Hz), 1.45(9H,s), 3.95-4.15(1H,m), 4.28-4.75(3H,m).
[참고예 5]
(1R)-1-메틸-2-니트록시에틸아민염산염
8.55 g 의 (1R)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸-2-니트록시에틸아민과 90 ㎖ 의 4 N 염산-디옥산을 사용하여 참고예 3 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 무색 결정으로서 1.60 g 얻는다.
융점 : 133 ~ 135 ℃.
NMR 스펙트럼 (CDCl3+DMSO-d6) δppm : 1.47(3H,d,J=6.9Hz), 3.55-3.70(1H,m), 4.65-4.78(2H,m).
[참고예 6]
(1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-에틸-2-니트록시에틸아민
4.00 g 의 니트로늄테트라플루오로붕소와 4.03 g 의 (1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-에틸-2-히드록시에틸아민을 사용하여 참고예 2 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 담황색 오일로서 3.19 g 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 0.98(3H,t,J=7.3Hz), 1.40-1.70(2H,m), 1.45(9H,s), 3.70-3.95(1H,m), 4.20-4.70(3H,m).
[참고예 7]
(1S)-1-에틸-2-니트록시에틸아민염산염
3.19 g 의 (1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-에틸-2-니트록시에틸아민과 50 ㎖ 의 4 N 염산-디옥산을 사용하여 참고예 3 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 무색결정으로서 2.10 g 얻는다.
융점 : 121 ~ 123 ℃ (분해).
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO) δppm : 0.96(3H,t,J=7.2Hz), 1.50-1.80(2H,m), 3.35-3.50(1H,m), 4.66(1H,dd,J=6.6Hz,J=11.9Hz), 4.81(1H,dd,J=4.0Hz,J=11.9Hz), 8.49(3H,bs).
[참고예 8]
(1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-프로필-2-니트록시에틸아민
8.60 g 의 니트로늄테트라플루오로붕소와 7.49 g 의 (1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-프로필-2-히드록시에틸아민을 사용하여 참고예 2 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 무색결정으로서 3.03 g 얻는다.
융점 : 57 ~ 58 ℃.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 0.95(3H,t,J=7.0Hz), 1.25-1.70(4H,m), 1.45(9H,s), 3.80-4.05(1H,m), 4.20-4.70(3H,m).
[참고예 9]
(1S)-1-프로필-2-니트록시에틸아민염산염
4.00 g 의 (1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-프로필-2-니트록시에틸아민과 40 ㎖ 의 4 N 염산-디옥산을 사용하여 참고예 3 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 무색결정으로서 2.77 g 얻는다.
융점 : 157 ~ 158 ℃ (분해).
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO) δppm : 0.89(3H,t,J=7.2Hz), 1.30-1.70(4H,m), 3.40-3.55(1H,m), 4.65(1H,dd,J=6.8Hz,J=11.9Hz), 4.81(1H,dd,J=3.4Hz,J=11.9Hz), 8.51(3H,bs).
[참고예 10]
(1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸-2-니트록시에틸아민
1.87 g 의 니트로늄테트라플루오로붕소와 2.09 g 의 (1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-부틸-2-히드록시에틸아민을 사용하여 참고예 2 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 황색 오일로서 1.56 g 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 0.91(3H,t,J=7.3Hz), 1.25-1.65(6H,m), 1.45(9H,s), 3.83-3.98(1H,m), 4.30-4.60(3H,m).
[참고예 11]
(1S)-1-부틸-2-니트록시에틸아민염산염
1.56 g 의 (1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-부틸-2-니트록시에틸아민과 15 ㎖ 의 4 N 염산-디옥산을 사용하여 참고예 3 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 무색 결정으로서 702 ㎎ 얻는다.
융점 : 133 ~ 135 ℃ (분해).
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 0.94(3H,t,J=7.3Hz), 1.20-2.00(6H,m), 3.55-3.70(1H,m), 4.65-4.85(2H,m).
[참고예 12]
(1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-이소프로필-2-니트록시에틸아민
3.19 g 의 니트로늄테트라플루오로붕소와 3.31 g 의 (1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-이소프로필-2-히드록시에틸아민을 사용하여 참고예 2 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 황색 오일로서 3.07 g 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 0.97(3H,d,J=5.9Hz), 0.99(3H,d,J=6.6Hz), 1.45(9H,s), 3.65-3.80(1H,m), 4.35-4.63(3H,m).
[참고예 13]
(1S)-1-이소프로필-2-니트록시에틸아민염산염
3.07 g 의 (1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-이소프로필-2-니트록시에틸아민과 30 ㎖ 의 4 N 염산-디옥산을 사용하여 참고예 3 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 무색결정으로서 1.97 g 얻는다.
융점 : 174 ~ 175 ℃ (분해).
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 1.14(3H,d,J=7.3Hz), 1.17(3H,d,J=6.6Hz), 2.10-2.30(1H,m), 3.40-3.52(1H,m), 4.70-4.90(2H,m).
[참고예 14]
(1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-이소부틸-2-니트록시에틸아민
3.91 g 의 니트로늄테트라플루오로붕소와 4.35 g 의 (1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-이소부틸-2-히드록시에틸아민을 사용하여 참고예 2 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 황색 오일로서 3.84 g 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 0.93(3H,d,J=4.6Hz), 0.95(3H,d,J=4.6Hz), 1.20-1.50(2H,m), 1.45(9H,s), 1.60-1.80(1H,m), 3.90-4.10(1H,m), 4.25-4.65(3H,m).
[참고예 15]
(1S)-1-이소부틸-2-니트록시에틸아민염산염
3.84 g 의 (1S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-이소부틸-2-니트록시에틸아민과 40 ㎖ 의 4 N 염산-디옥산을 사용하여 참고예 3 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 무색결정으로서 2.32 g 얻는다.
융점 : 174 ~ 175 ℃ (분해).
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 0.93-1.10(6H,m), 1.50-1.70(1H,m), 1.72-2.00(2H,m), 3.65-3.82(1H,m), 4.63-4.85(2H,m).
[시험예 1]
정맥내 투여에 의한 측부혈관 확장작용
체중 9 ~ 13 ㎏ 의 비글견 (수컷) 을 펜토바르비탈 30 ㎎/㎏ 의 정맥내 주사로 마취하고, 인공호흡하에 실험을 실시한다. 좌경동맥압을 측정하기 위하여 좌갑상선동맥 중 하나에 폴리에틸렌캐뉼러 (아톰정맥카테테르 2F) 를 역행성으로 삽입한다. 이 압측정 부위보다 상류인 좌경동맥을 동맥 클램프로 1 분간 폐색하고, 폐색 직전의 압 (P) 과 말초압의 저하 (ΔP) 를 측정한다. 이어서 시험약을 정강이 정맥내에 삽입한 폴리에틸렌캐뉼러를 통해 투여하고, 5, 15, 30, 45 및 60 분후에 다시 좌경동맥을 1 분간 폐색하여, 이 때의 폐색 직전의 압 (Pa) 과 말초압의 저하 (ΔPa) 를 측정한다. 시험약의 측부혈관 확장작용 (Collateral Index=CI) 은 다음 식으로 구한다.
CI=100-(ΔPa/Pa)×100/(ΔP/P)
본 시험을 이용한 결과, 실시예 1, 5, 6 및 8 의 화합물은 0.3 ㎎/㎏ 투여에 있어서의 CI(60) 치가 10 이상인 뛰어난 작용을 나타낸다.
[시험예 2]
문맥내 투여에 의한 측부혈관 확장작용
실험표본의 작성법은 시험예 1 의 방법에 준하는데, 본 시험예에서는 문맥내 투여를 실시하기 위해서 복부 정중선을 따라 개복하여 장간막 정맥 중 하나를 박리절개한다. 이 정맥에 폴리에틸렌캐뉼러 (아톰정맥카테테르 2F) 를 순행성으로 삽입, 문맥내에 유치하여 시험약을 투여한다. 시험약의 첫회-통과효과를 조사하기 위하여 최초로 시험약을 정맥내 (정강이 정맥) 투여하고, 60 분까지의 측부혈관 확장작용을 구한다. 2 ~ 3 시간후에 동시험약을 문맥내 투여하고, 60 분까지의 측부혈과 확장작용을 구하여 그 작용을 비교한다.
본 시험에 의하여 실시예 1 의 화합물은 뛰어난 측부혈관 확작작용을 나타낸다.
[시험예 3]
아스피린궤양의 억제작용
시험동물로서 체중 200 g ~ 250 g 의 돈류(Donryu) 계 수컷 래트를 1 군당 10 마리 사용한다. 래트는 실험 24 시간전부터 절식시키고 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 한다. 시험 화합물은 일정량을 0.5 % 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 용액에 현탁하여 사용한다. 또한 대조군으로서 0.5 % CMC 용액을 사용한다.
시험 화합물을 래트에게 경구투여 (0.1 ㎖/100 g 체중) 하고, 1 시간후에 아스피린 용액 (150 ㎎/㎖ : 0.5 % CMC 용액에 현탁) 을 경구투여 (0.1 ㎖/100 ℓ 체중) 한다. 아스피린 용액 투여 4 시간후에 탄산가스를 사용하여 래트를 죽이고, 그 위(胃)를 꺼낸다. 꺼낸 위에 1 % 포르말린 수용액 10 ㎖ 를 주입하고 팽창시켜 비이커 내의 1 % 포르말린 수용액에 약 15 ~ 20 분간 침지시킨다. 그 후 위대만부를 따라 절개하고, 선위부 (腺胃部) 의 점막상에 일어난 궤양면적을 화상해석 처리장치 [Luzex-F : (주)니레코 제] 를 사용하여 측정한다. 각 레트의 궤양면적에서 각군의 궤양면적 평균치를 산출하고, 대조군과 비교하여 억제율 (%) 을 구한다. 그 결과를 표 4 에 나타낸다.
Figure kpo00021
본 실험에 의하여 실시예 1 의 화합물은 뛰어난 항궤양작용을 나타낸다.
[시험예 4]
화합물의 안정성
시험 화합물 약 2 ㎎ 을 정확하게 칭량하여 갈색 병에 넣어 어두운 곳에 실온 (24 ~ 26 ℃) 에서 4 주간 방치하고, 시험 화합물의 잔존율 (%) 을 고속액체 크로마토그래피 (칼럼 : Inertsil ODS-3, 유출용제 : 10 mM (pH=7.0) 인산버퍼/아세토니트릴 = 80/20) 로 측정한다. 그 결과를 표 5 에 나타낸다.
Figure kpo00022
본 시험에 의하여 실시예 1 의 화합물은 실시예 1 의 화합물 및 그 (4R),(1R)-이성체의 1 : 1 혼합물에 비하여 뛰어난 보존 안정성을 나타낸다.
또한, 실시예 1 의 화합물은 그 (4R),(1R) - 이성체에 비하여 뛰어난 보존 안정성을 나타낸다.
[제제예 1]
캡슐제
실시예 1 의 화합물 50.0 ㎎
젖당 128.7
옥수수전분 70.0
스테아르산마그네슘 1.3
합계 250 ㎎
상기 처방의 분말을 혼합하여 60 메쉬의 체로 친 후, 이 분말을 250 ㎎ 의 3 호 젤라틴 캡슐에 넣고 캡슐제로 한다.
[제제예 2]
정제
실시예 1 의 화합물 50.0 ㎎
젖당 124.0
옥수수전분 25.0
스테아르산마그네슘 1.0
합계 200 ㎎
상기 처방의 분말을 혼합하고 타정기로 타정하여 1 정 200 ㎎ 의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 슈가로 코팅할 수 있다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 광학활성인 티아졸리디논 유도체:
    Figure kpo00023
    [식중, R1은 수소원자, C1~ C4알킬기, 비치환된 페닐기, 또는 C1~ C4알킬기, C1~ C4알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환된 페닐기, 또는 알킬기가 C1~ C2이고, 페닐기는 비치환되거나 또는 C1~ C4알킬기, C1~ C4알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환된, 페닐알킬기를 나타내고; R2는 C1~ C6알킬기를 나타내고; 및 n은 1 또는 2 를 나타낸다].
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, C1~ C4알킬기, 비치환된 페닐기, 또는 메틸기, 메톡시기, 불소 및 염소 원자에서 선택된 치환기로 치환된 페닐기, 비치환된 벤질기, 또는 메틸기, 메톡시기, 불소 및 염소 원자에서 선택된 치환기로 치환된 벤질기, 또는 비치환된 페네틸기 또는 메틸기, 메톡시기, 불소 및 염소 원자에서 선택된 치환기로 치환된 페네틸기인 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, 메틸기, 4-메톡시페닐기 또는 벤질기인 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소원자인 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  5. 제1항에 있어서, R2가 C1~ C4알킬기인 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  6. 제1항에 있어서, R2가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 이소부틸기인 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  7. 제1항에 있어서, R2가 메틸기, 프로필기, 부틸기 또는 이소부틸기인 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  8. 제1항에 있어서, R2가 메틸기인 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  9. 제1항에 있어서, n 이 1 인 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  10. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, C1~ C4알킬기, 비치환된 페닐기, 또는 메틸기, 메톡시기, 불소 원자 및 염소 원자에서 선택된 치환기로 치환된 페닐기, 비치환된 벤질기, 또는 메틸기, 메톡시기, 불소 원자 및 염소 원자에서 선택된 치환기로 치환된 벤질기, 또는 비치환된 페네틸기 또는 메틸기, 메톡시기, 불소 및 염소 원자에서 선택된 치환기로 치환된 페네틸기이고; R2가 C1~ C4알킬기이고; 및 n 이 1 인 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  11. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, 메틸기, 4-메톡시페닐기 또는 벤질기이고; R2가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 이소부틸기이고; 및 n 이 1 인 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  12. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고; R2가 메틸기, 프로필기, 부틸기 또는 이소부틸기이고; 및 n 이 1 인 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  13. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고, R2가 메틸기인 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  14. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 광학활성인 티아졸리디논 유도체:
    (4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-메틸-2-니트록시에틸]-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-에틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-프로필-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-프로필-2-니트록시에틸]-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-프로필-2-니트록시에틸]-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-프로필-2-니트록시에틸]-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-부틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-부틸-2-니트록시에틸]-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-부틸-2-니트록시에틸]-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-부틸-2-니트록시에틸]-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-이소부틸-2-니트록시에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-이소부틸-2-니트록시에틸]-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드;
    (4R)-N-[(1S)-1-이소부틸-2-니트록시에틸]-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드; 및
    (4R)-N-[(1S)-1-이소부틸-2-니트록시에틸]-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드.
  15. 유효량의 활성 화합물과 약리상 허용되는 담체 또는 희석제를 혼합하여 이루어지는 협심증 예방 또는 치료를 위한 조성물에 있어서, 상기 활성 화합물이 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 광학 활성 티아졸리디논 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 협심증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위해 사용되는 광학활성인 티아졸리디논 유도체.
  18. 하기 화학식 Ⅲ
    Figure kpo00024
    [식중, R1은 제1항에서 정의된다]
    을 가지는 카르복실산류 또는 그의 반응성 유도체와, 하기 화학식 Ⅳ
    Figure kpo00025
    [식중, R2은 제1항에서 정의된다]
    를 가지는 아민류 또는 그의 산부가염을 반응시키는 것으로 이루어진 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 기재된 광학활성인 티아졸리디논 유도체의 제법.
  19. 하기 화학식 Ⅲ
    Figure kpo00026
    [식중, R1은 제 1항에서 정의된다]
    을 가지는 카르복실산류 또는 그의 반응성 유도체와, 하기 화학식 Ⅴ
    Figure kpo00027
    [식중, R2은 제1항에서 정의된다]
    를 가지는 아민화합물 또는 그의 산부가염을 반응시키고, 이어서 얻어진 화합물을 니트로화하는 것으로 이루어진 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 기재된 광학 활성인 티아졸리디논 유도체의 제법.
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