CZ273497A3 - Opticky aktivní thiazolidinonový derivát - Google Patents

Description

Opticky aktivní thiazo1 idinonový derivát

Oblast techniky

Tento vynález se týká opticky aktivních thiazolidinonových derivátů, které mají vynikající účinek na roztahování kolaterálních cév a anti-angina pectoris účinek, prostředku pro prevenci nebo terapii angíny pectoris, který je obsahuje jako aktivní složku, jejich použití pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo terapii angíny pectoris, preventivní nebo terapeutické metody pro angínu pectoris, zahrnující podávání jejich farmakologicky účinného množství savcům nebo postup přípravný z nich; nebo prostředku pro prevenci nebo terapii vředové choroby, obsahujícího thia- nebo oxazolídinonové deriváty jako aktivní složku, jejich použití pro výrobu farmaceutických přípravků pro prevenci nebo terapií vředové choroby nebo preventivní nebo terapeutické metody pro vředovou chorobu, zahrnující podávání jejich farmakologicky účinného množství savcům.

Dosavadní stav techniky

V současnosti je nejčastěji klinicky jako terapeutické činidlo pro kardiovaskulární choroby, zejména pro angínu pectoris, používám nítroglycerin. Avšak nitroglycerín snadno prochází účinkem počátečního uvolnění průchodu jeho nedostatkem je to, že trvání jeho působení je krátké- Zároveň se jako jeho vedlejší účinky objevují bolení hlavy, závratě a zrychlení srdeční činnosti následkem snížení krevního tlaku. Z těchto důvodů je pro angínu pectoris požadováno terapeutické činidlo s prodlouženým působením, které klinicky neprochází účinkem počátečního uvolnění průchodu.

Autoři tohoto vynálezu nalezli sloučeninu, jako prostředek pro řešení shora uvedeného problému, která má thia- nebo oxazol idínonový skelet, například sloučeninu A, která má následující obecný vzorec·· ····

(A)

CO-N-A-ONO2 ι

Rd (kde Ra, Rb, R_c znamenají atom vodíku atd., A znamená skupinu C2-C6 alkylen a Y znamená atom kyslíku nebo atom síry) (například Japanese Unexamíned Patent Publication (KOKAI) ěHei 5-213910). Avšak protivředové působení těchto sloučenin není dosud známé.

Podstata vynálezu

Vynálezci prováděli další výzkum a zjistili, že sloučeniny, které mají opticky aktivní thiazolidinonový skelet, mají vynikající účinek na roztahování kolaterálních cév, který je prodloužený a projevuje se méně vedlejšími účinky, sloučeniny jsou použitelné jako preventivní nebo terapeutické činidlo pro angínu pectoris (zejména jako terapeutické činidlo pro angínu pectoris) a sloučeniny mají výbornou stabilitu, zdokonalující tento vynález. Dále vynálezci provedli výzkum farmakologických účinků sloučenin, které mají thia- nebo oxazo1 idinonový skelet a rovněž zjistili, že tyto sloučeniny mají vynikající protivředový účinek a tyto sloučeniny jsou použitelné jako preventivní nebo terapeutické činidlo pro vředovou chorobu (zejména jako terapeutické činidlo pro vředovou chorobu).

Tento vynález poskytuje opticky aktivní thiazo1 idinonové deriváty, prostředek pro prevenci nebo terapií angíny pectoris obsahující je jako aktivní složku, jejich použití pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo terapii angíny pectoris, preventivní nebo terapeutickou metodu pro angínu pectoris, zahrnující podávání jejich £armakologicky účinného množství savcům nebo postup přípravy z nich: nebo prostředek pro prevenci nebo terapii vředové choroby, obsahujícího thianebo oxazo1 idinonové deriváty jako aktivní složku, jejich použití pro výrobu farmaceutických přípravků pro prevenci nebo

- 3 terapii vředové choroby nebo preventivní nebo terapeutickou metodu pro vředovou chorobu, zahrnující podávání jejich farmakologicky účinného množství savcům Opticky aktivní thiazo1 idinonové deriváty podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec I^:

R^:

KÍsfi (I)

V horním vzorci znamená R¹ atom vodíku, skupinu Ci-C4 alkyl, skupinu fenyl, skupinu substituovaný fenyl (substituent znamená Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy nebo halogen), skupinu fenyl-Ci~C2 alkyl nebo skupinu substituovaný fenyl-Ci-C2 alkyl (substituent fenylu znamená C1-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy nebo halogen);

R² znamená skupinu Ci-C6 alkyl; a n znamená 1 nebo 2.

Thia- nebo oxazolidinonové deriváty, které jsou aktivní přísady preventivního činidla nebo terapeutického činidla pro vředovou chorobu, mají obecný vzorec II-

CQ-N—A—ONO2 R⁶

V tomto shora uvedeném vzorci V znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu, která má vzorec- -N(R³)- nebo

- 4 X znamená atom síry nebo atom kyslíku a V znamená skupinu, která má vzorec - - N ( R³ ) - ;

R³ znamená atom vodíku, skupinu Ci-C6 alkyl nebo skupinu aryl-Ci-CLj alkyl;

R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různá a znamenají atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkyl, skupinu aryl-Ci-CLi- alkyl, skupinu aryl, pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 a 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, tvořené atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry, které mohou být výhodně kondenzované s benzenovým kruhem nebo pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinou, obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, tvořené atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry, které mohou být výhodně substituované a kondenzované s benzenovým kruhem (substituent znamená Ci-Cď alkyl, amino, mono-Ci-C-4 alkylamino nebo di-Ci~C6 alkylamino);

R⁶ znamená atom vodíku, skupinu Ci-Cg alkyl nebo skupinu aryl-Ci-CLj alkyl;

A znamená skupinu C2-C6 alkylen nebo skupinu substituovaný C2“Ce alkylen (substituent znamená skupinu karboxyl, skupinu Ci-Cg alkoxykarbonyl nebo skupinu aryloxykarbony1); a shora uvedený aryl znamená C6-C10 aryl nebo substituovaný Ce-Cio aryl (substituent znamená Ci-Ce alkyl, Ci-Cď alkoxy, hydroxy, halogen, amino, mono-CiCe alkylamino, di-Ci-Ce alkylamino nebo nitro).

Skupina Ci-C4 alkyl z R¹ atd. nebo skupina alkyl ze skupiny Ci-Cg alkoxy, obsažená v R¹, může obsahovat například skupinu methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl a t-butyl, výhodně skupinu Ci-C3 alkyl, ještě výhodněji skupinu Ci-C2 alkyl a zejména výhodně skupinu methyl, může zahrnovat například výhodně atom f1uoru a atom může obsahovat výhodně

- 5 Halogenový atom, obsažený v R¹ atóra fluoru, chloru, bromu a jodu a chloru.

Skupina fenyl-Ci-C2 alkyl z R¹ skupinu benzyl nebo skupinu fenethyl a ještě výhodněji skupinu benzylSkupina Ci-Ce alkyl z R² může obsahovat například skupinu methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl, t-butyl , pentyl a hexyl, výhodně skupinu Ci-CLj alkyl, výhodněji skupinu methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl a ještě výhodněji skupinu methyl, propyl, butyl nebo isobutyl a zejména výhodně skupinu methyl.

Skupina Ci-Ce alkyl z R³, R⁴, R⁵, R⁶ atd. nebo skupina alkyl ze skupiny Ci-Cď alkoxy nebo skupiny Ci-Có alkylamino, obsažená v R³ , A atd. může obsahovat shora uvedenou skupinu, výhodně skupinu Ci-Ci alkyl, výhodněji skupinu C1-C2 alkyl a zejména výhodně skupinu methyl.

Skupina aryl ze skupiny aryl-Ci-Ci alkyl z R³, R⁴, R⁵ a R⁶ může obsahovat skupinu popsanou dole a skupina alkyl může obsahovat horní skupinu a může obsahovat například skupinu benzyl, fenethyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropy1, 4-fenylbutyl, difenylmethy1, 1-naftylmethy1 a 2-naftylmethy1, výhodně skupinu fenyl-(Ci-C4 alkyl), ještě výhodněji skupinu benzyl nebo skupinu fenyl a zejména výhodně skupinu benzyl.

Skupina aryl z R⁴ a R⁵ nebo skupina aryl ze skupiny aryloxykarbony1, obsažená v A, může obsahovat horní skupinu a výhodně skupinu fenyl.

Halogen nebo substituent skupiny aryl z R⁴ a R⁵ může obsahovat horní skupinu a výhodně atom fluoru nebo atom chloru.

• · ·

Pěti- nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybrané vybrané ze skupiny, tvořené atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry, které mohou být výhodně kondenzované s benzenovým kruhem, mříže obsahovat například skupinu furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazoly1, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl pyridazínyl, pyrimidinyl, indolyl, chinolyl a chinazoliny1, výhodně skupinu furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl nebo pyridyl, ještě výhodněji skupinu furyl, thienyl nebo pyridyl a zejména výhodně skupinu furyl nebo skupinu thienylSkupina aIkylen ze skupiny C2-C6 aIkylen z A může obsahovat například skupinu ethylen, methy1ethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethy1en a hexamethy1en, výhodně skupinu C2-C4 alkylen a zejména výhodně skupinu ethylen nebo skupinu methylenTy ze sloučenin II, které obsahují skupinu karboxy nebo skupinu fenol, mohou tvořit soli se zásadami- Tyto soli mohou obsahovat například sůl s alkalickým kovem jako je lithium, sodík nebo draslík, sůl s kovem alkalické zeminy jako barium nebo vápník, sůl s jinými kovy jako je hořčík a hliník, sůl s organickým aminem jako je dicyk1ohexylamain a sůl se zásaditou aminokyselinou jako je lysin a arginin a výhodně sůl s alkalickým kovem. Zároveň sloučenina II, obsahující skupiny amino nebo alkylamino, může tvořit soli s kyselinou. Takovéto soli mohou obsahovat například sůl s anorganickou kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina uhličitá^ sůl s kyselinou karboxylovou jako je kyselina octová, kyselina íumarová, kyselina maleinová, kyselina štavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina jablečná a kyselina benzoová, sůl s kyselinou sulfonovou jako je kyselina methansu1fonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina toluensulfonová a sůl s kyselou aminokyselinou jako je kyselina glútamová a kyselina aspartová • · · ·

• · * • · · · • · • · ·

- 7 a výhodně sůl s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou karboxy1ovou.

Dále tento vynález obsahuje hydráty sloučeniny I a v případech, kde v molekule sloučeniny II existuje asymetrický uhlík, tak tento vynález obsahuje racemickou modifikací a opticky aktivní látku a rovněž obsahuje sloučeninu II nebo hydráty její soli.

Sloučenina I, obsažená ve sloučenině II, rovněž má vynikající protivředový účinek.

Sloučenina s obecným vzorcem I může zahrnovat výhodně1) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku, skupina Ci-C4 alkyl, skupina fenyl, skupina substituovaný fenyl (substituent je methyl, methoxy, fluor nebo chlor), skupina benzyl, skupina substituovaný benzyl (substituent je methyl, methoxy, fluor nebo chlor), skupina fenethyl nebo skupina substituovaný fenethyl (substituent je methyl, methoxy, fluor nebo chlor),

2) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku, skupina methyl, skupina 4-methoxyfeny1 nebo skupina benzyl,

3)	sloučeninu,	ve které R1	je atom vodíku,
4)	sloučeninu,	ve které R2	je skupina Ci-C4 alkyl,
5)	sloučeninu,	ve které R2	je skupina methyl, skupina ethyl,
	skupina propyl, skupina	isopropyl, skupina butyl nebo

skupina isobutyl,

6)	sloučeninu, ve které R2 je skupina skupina butyl nebo skupina isobutyl	methyl, skupina propyl
7)	sloučeninu, ve které R2 je skupina	methy1 a
8)	sloučeninu, ve které n je 1.

Též výhodná kombinace sloučeniny, vybrané podle uvážení ze skupiny skládající se z 1)-3), 4)-7) a 8, je výhodná a může zahrnovat například následující sloučeniny.

·· ···· • · · • · · • · · 9 • 9 ·

- 8 9) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku, skupina Ci-C4 alkyl, skupina fenyl, skupina substituovaný fenyl (substituent je methyl, methoxy, fluor nebo chlor), skupina benzyl, skupina substituovaný benzyl (substituent je methyl, methoxy, fluor nebo chlor), skupina fenethyl nebo skupina substituovaný fenethyl (substituent je methyl, methoxy, fluor nebo chlor);

R² je skupina Ci-C4 alkyl; a n jel,

10) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku, skupina methyl, skupina 4-methoxyfeny1 nebo skupina benzyl;

R² je skupina methyl, skupina ethyl, skupina propyl, skupina isopropyl, skupina butyl, skupina isobuty1; a n je 1,

11) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku;

R² je skupina methyl, skupina propyl, skupina butyl nebo skupina isobutyl; a n je 1 a

12) sloučeninu, ve které R¹ je atom vodíku; a R² je skupina methylSloučenina, která má shora uvedený obecný vzorec II, též může zahrnovat výhodně

13) sloučeninu, ve které R³ je atom vodíku, skupina Ci-C^ alkyl, skupina benzyl nebo skupina fenethyl;

14) sloučeninu, ve které R³ je atom vodíku, skupina methyl nebo skupina benzyl,

15) sloučeninu, ve které V je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina, která má vzorec - -N(R³)- (kde R³ je atom vodíku) nebo

X je atom síry a W je skupina, která má vzorec: -N(R³)(kde R³ je atom vodíku),

16) sloučeninu, ve které V je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina, která má vzorec- -NR³- (kde R³ je atom vodíku),

17)

18)

19)

20)

21)

22)

23) sloučeninu, ve které R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a každá z nich je atom vodíku, skupina Ci-C4 alkyl, skupina fenyl-Ci~C4 alkyl, skupina substituovaný fenylCi -Czj alkyl (substituent fenylu je C1-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy, hydroxy, halogen nebo nitro), skupina nafty1methyl, skupina fenyl, skupina substituovaný fenyl (substituent je Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy, hydroxy, halogen nebo nitro), skupina naftyl nebo skupina nesubstituovaný nebo Ci-C4 alkyl-substituovaný furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl nebo isothiazolyl, sloučeninu, ve které R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a každá z nich je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, skupina substituovaný benzyl (substituent je methyl, methoxy, hydroxy, fluor nebo chlor), skupina fenethyl, skupina substituovaný fenethyl (substituent je methyl, methoxy, hydroxy, fluor nebo chlor), skupina fenyl, skupina substituovaný fenyl (substituent je methyl methoxy, hydroxy, fluor nebo chlor), skupina furyl, skupina thienyl nebo skupina pyridyl, sloučeninu, ve které R⁴ je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, skupina substituovaný benzyl (substituent je methyl, methoxy nebo hydroxy), skupina fenyl, skupina substituovaný fenyl (substituent je methyl, methoxy nebo hydroxy); a

R⁵ je atom vodíku, sloučeninu, ve které R⁴ je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, skupina fenyl nebo skupina methoxyfeny1; a R⁵ je atom vodíku, sloučeninu, ve které R⁴ je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, nebo skupina 4-methoxyfenyl; a R⁵ je atom vodíku, sloučeninu, ve které R⁴je atom vodíku; a

R⁵ je atom vodíku, sloučeninu, ve které R⁶ je atom vodíku, skupina Ci-C4 alkyl, skupina benzyl nebo skupina fenethyl, • · · ·

24)	sloučeninu, ve které	R6	je atom vodíku,	skupina methyl
	nebo skupina benzyl,
25)	sloučeninu, ve které	R6	je atom vodíku,
26)	sloučeninu, ve které	A	je skupina C2-C4	alkylen, skupina

karboxy-C2-C4 alkylen nebo skupina Ci-C4 alkoxykarbonyl-C2-Ca alkylen,

27) sloučeninu, ve které A je skupina C2-C-4 alkylen nebo

28) sloučeninu, ve které A je skupina ethylen nebo skupina

1-methy1ethy1en.

Též výhodná kombinace sloučenin vybraných podle uvážení ze skupiny, která se skládá z 13) -16), 17) -22), 23) -25) a 26)-28) je rovněž výhodná a může zahrnovat například následující sloučeniny:

29) sloučeninu, ve které R³ je atom vodíku, skupina C1-C4 alkyl, skupina benzyl, nebo skupina fenethyl;

R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a každá z nich je atom vodíku, skupina Ci-C4 alkyl, skupina fenyl-Ci-Cs alkyl, skupina substituovaný fenyl-Ci-Ci alkyl (substituent fenylu je Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy, hydroxy, halogen nebo nitro), skupina naftylmethy1, skupina fenyl, skupina substituovaný fenyl (substituent je Ci-C4 alkyl C1-C4 alkoxy, hydroxy, halogen nebo nitro), skupina naftyl nebo skupina nesubstituovaný nebo Ci-C4 alkyl-substituovaný furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl nebo i soth i azo1 y 1;

R⁶ je atom vodíku, skupina Ci-C4 alkyl, skupina benzyl nebo skupina fenethyl; a

A je skupina C2-C4 alkylen, skupina karboxy-C2-C4 alkylen nebo skupina Ci-C4 alkoxykarbonyl-C2-C4 alkylen,

30) sloučeninu, ve které R³ je atom vodíku, skupina methyl nebo skupina benzyl;

R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a každá z nich je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, skupina substituovaný benzyl (substituent je methyl, methoxy, hydroxy, fluor nebo chlor), skupina fenethyl, skupina ·· ···· ♦ · ·· ···· ·· · · · · · · · · • · · · · ··· ··· · · ······ • · · · · · · ·· · ······ · · ·

- 11 substituovaný fenethyl (substituent je methyl methoxy, hydroxy. fluor nebo chlor), skupina fenyl, skupina substituovaný fenyl (substituent je methyl, methoxy, hydroxy, fluor nebo chlor), skupina furyl, skupina thienyl nebo skupina pyridyl;

R⁶ je atom vodíku, skupina methyl nebo skupina benzyl; a A je skupina C2-C4 alkylen,

31) sloučeninu, ve které V je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina, která má vzorec- -NR³- (kde R³ je atom vodíku) nebo X je atom síry a W je skupina, která má vzorec-NR³- (kde R³ je atom vodíku);

R⁴ je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzy1. skupina substituovaný benzyl (substituent je methyl, methoxy nebo hydroxy), skupina fenyl nebo skupina substituovaný fenyl (substituent je methyl, methoxy nebo hydroxy);

R⁵ je atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku; a A je skupina C2-Ca alkylen,

32) sloučeninu, ve které V je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina, která má vzorec^: -NR³- (kde R³ je atom vodíku);

R⁴ je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, skupina fenyl ne skupina methoxyfeny1;

R⁵ je atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku; a A je skupina C2-C1 alky len,

33) sloučeninu, ve které V je atom síry a X je skupina, která má vzorec^: -NR³- (kde R³ je atom vodíku);

« R⁴ je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl nebo skupina 4-methoxyfenyl;

• R⁵ je atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku; a

A je skupina ethylen nebo skupina 1-methylethylen, nebo

34) sloučeninu, ve které V je atom síry a X je skupina, která má vzorec· -NR³- (kde R³ je atom vodíku);

R⁴ je atom vodíku;

• · «

·· ····

R⁵ je atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku; a

A je skupina ethylen nebo skupina 1-methyIethylen.

Výhodnou sloučeninu obecného vzorce I lze specificky ukázat v příkladech v tabulce 1.

H

(I)

- 13 Tabulka 1

Íoučenina č.	R1	R2
1-1	H	Me
1-2	Me	Me
1-3	Et	Me
1-4	Ph	Me
1-5	4-Me-Ph	Me
1-6	4-MeO-Ph	Me
1-7	4-F-Ph	Me
1-8	4-Cl-Ph	Me
1-9	Bz	Me
1-10	4-Me-Bz	Me
1-11	4-MeO-Bz	Me
1-12	4-F-Bz	Me
1-13	4-Cl-Bz	Me
1-14	CH2CH2Ph	Me
1-15	H	Et
1-16	Me	Et
1-17	Ph	Et
1-18	4-Me-Ph	Et
1-19	4-MeO-Ph	Et
1-20	4-F-Ph	Et
1-21	4-Cl-Ph	Et
1-22	Bz	Et
1-23	4-Me-Bz	Et
1-24	4-MeO-Bz	Et
1-25	4-F-Bz	Et
1-26	4-Cl-Bz	Et
1-27	H	Pr
1-28	Me	Pr
1-29	Ph	Pr
1-30	4-Me-Ph	Pr
1-31	4-MeO-Ph	Pr
1-32	4-F-Ph	Pr

• ·

1-33	4-Cl-Ph	Pr	1
1-34	Bz	Pr	1
1-35	4-Me-Bz	Pr	1
1-36	4-MeO-Bz	Pr	1
1-37	4-F-Bz	Pr	1
1-38	4-Cl-Bz	Pr	1
1-39	H	Me	2
1-40	Me	Me	2
1-41	Ph	Me	2
1-42	4-Me-Ph	Me	2
1-43	4-MeO-Ph	Me	2
1-44	4-F-Ph	Me	2
1-45	4-Cl-Ph	Me	2
1-46	Bz	Me	2
1-47	4-Me-Bz	Me	2
1-48	4-MeO-Bz	Me	2
1-49	4-F-Bz	Me	2
1-50	4-Cl-Bz	Me	2
1-51	H	Et	2
1-52	Me	Et	2
1-53	Ph	Et	2
1-54	4-Me-Ph	Et	2
1-55	4-MeO-Ph	Et	2
1-56	Bz	Et	2
1-57	4-Me-Bz	Et	2
1-58	4-MeO-Bz	Et	2
1-59	H	pri	1
1-60	Me	pri	1
1-61	Ph	Pr1	1
1-62	4-Me-Ph	pri	1
1-63	4-MeO-Ph	pri	1
1-64	4-F-Ph	Pr1	1
1-65	4-Cl-Ph	pri	1
1-66	Bz	Pr1	1
1-67	4-Me-Bz	Pr1	1
1-68	4-MeO-Bz	pri	1

1-69	4-F-Bz	pri	1
1-70	4-Cl-Bz	pri	1
1-71	H	Bu	1
1-72	Me	Bu	1
1-73	Ph	Bu	1
1-74	4-Me-Ph	Bu	1
1-75	4-MeO-Ph	Bu	1
1-76	4-F-Ph	Bu	1
1-77	4-Cl-Ph	Bu	1
1-78	Bz	Bu	1
1-79	4-Me-Bz	Bu	1
1-80	4-MeO-Bz	Bu	1
1-81	4-F-Bz	Bu	1
1-82	4-Cl-Bz	Bu	1
1-83	H	Bui	1
1-84	Me	Bu1	1
1-85	Ph	Bu1	1
1-86	4-Me-Ph	Bu1	1
1-87	4-MeO-Ph	Bu1	1
1-88	4-F-Ph	Bu1	1
1-89	4-Cl-Ph	Bu1	1
1-90	Bz	Bu1	1
1-91	4-Me-Bz	Bu1	1
1-92	4-MeO-Bz	Bu1	1
1-93	4-F-Bz	Bu1	1
1-94	4-Cl-Bz	Bu1	1
1-95	H	Bus	1
1-96	Me	Bus	1
1-97	Ph	Bus	1
1-98	4-Me-Ph	Bus	1
1-99	4-MeO-Ph	Bus	1
1-100	Bz	Bus	1
1-101	4-Me-Bz	Bus	1
1-102	4-MeO-Bz	Bus	1
1-103	H	But	1
1-104	Me	Bu1-	1

1-105	Ph	Bu*-	1
1-106	4-Me-Ph	Bu1-	1
1-107	4-MeO-Ph	ΒιΛ	1
1-108	Bz	Bu1-	1
1-109	4-Me-Bz	Bu*-	i
1-110	4-MeO-Bz	Bu1	1
1-111	H	Pn	1
1-112	Me	Pn	1
1-113	Ph	Pn	1
1-114	4-Me-Ph	Pn	1
1-115	4-MeO-Ph	Pn	1
1-116	Bz	Pn	1
1-117	4-Me-Bz	Pn	1
1-118	4-MeO-Bz	Pn	1
1-119	H	Hx	1
1-120	Me	Hx	1
1-121	Ph	Hx	1
1-122	4-Me-Ph	Hx	1
1-123	4-MeO-Ph	Hx	1
1-124	Bz	Hx	1
1-125	4-Me-Bz	Hx	1
1-126	4-MeO-Bz	Hx	1
1-127	H	Pr	2
1-128	Me	Pr	2
1-129	Ph	Pr	2
1-130	4-Me-Ph	Pr	2
1-131	4-MeO-Ph	Pr	2
1-132	Bz	Pr	2
1-133	4-Me-Bz	Pr	2
1-134	4-MeO-Bz	Pr	2
1-135	H	pri	2
1-136	Me	pri	2
1-137	Ph	pri	2
1-138	4-Me-Ph	pri	2
1-139	4-MeO-Ph	Pr1	2
1-140	Bz	pri	2

• ·

	- 17 -	• · · · · · · • · « · · • · · ··· · · ·	• · « • • ·
1-141	4-Me-Bz	Pr-i	2
1-142	4-MeO-Bz	Pr1	2
1-143	H	Bu	2
1-144	Me	Bu	2
1-145	Ph	Bu	2
1-146	4-Me-Ph	Bu	2
1-147	4-MeO-Ph	Bu	2
1-148	Bz	Bu	2
1-149	4-Me-Bz	Bu	2
1-150	4-MeO-Bz	Bu	2
1-151	H	Bu1	2
1-152	Me	Bu*	2
1-153	Ph	Bu1	2
1-154	4-Me-Ph	Bu1	2
1-155	4-MeO-Ph	Bu1	2
1-156	Bz	Bu1	2
1-157	4-Me-Bz	Bu1	2
1-158	4-MeO-Bz	Bu1	2

Ve horní	tabulce 1 označují zkratky následující skupiny
Bz	--- benzy1
Bu	butyl
Bu1	--- isobutyl
Bus	s-butyl
Bu^	. . . t-butyl
Et	--- ethyl
Hx	- - . hexyl
Me	--- methyl
Ph	--- feny1
Pn	--- pentyl
Pr	--- propy1
Pr1	--- isopropy1

Ve shora uvedené tabulce 1 jsou výhodné sloučeniny čísel^:

1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-7, 1-9,	1-10,	1-11,	1-12,	1-13,	1-14,
1-15, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30,	1-31,	1-32,	1-33,	1-34,	1-36,
1-39, 1-40, 1-43, 1-59, 1-60,	1-71,	1-72,	1-73,	1-74,	1-75,
1-78, 1-80, 1-83, 1-84, 1-85,	1-87,	1-90,	1-92,	1-95,	1-103,
1-111, 1-112, 1-116, 1-119, 1	-120,	1-123,	1-124,	1-127	, 1-143

a 1-151;

ještě výhodnější jsou sloučeniny čísel - 1-1, 1-2, 1-3, 1-6,

1-9, 1-10, 1-12, 1-14, 1-27, 1-28, 1-29, 1-31, 1-32, 1-33,

1-34, 1-36, 1-60, 1-71, 1-72, 1-73, 1-75, 1-78, 1-80, 1-83,

1-84, 1-85, 1-87, 1-90, 1-92, 1-95, 1-103, 1-111, 1-112, 1-116,

1- 119, 1-120, 1-123, 1-124, 1-127, 1-143 a 1-151;

a zejména výhodné jsou sloučeniny čísel;

sloučenina č. 1-1= (4R>-N-t(lS)-l-methyl-2-nítroxyethyll2- oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-2= (4R)-N-[(lS)-l-methy1-2-nitroxyethy1] 5-methy1-2-oxoth i azolidi n-4-y1-karboxam i d, sloučenina č- 1-6; (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyll5-(4-methoxyfeny1)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-9; (4Rí-N-t(IS)-l-methy1-2-nitroxyethyl]5-benzy1-2-oxoth iazo1idin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-15; (4R)-N-[(lS)-l-ethyl-2-nitroxyethyll2-oxoth i azo1 i d i n-4-y1-karboxam i d, sloučenina č- 1-27; (4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nítroxyethyll2-oxoth i azo lidi n -4-y1-karboxam i d, sloučenina č. 1-28; (4R1-N-1(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyll5-methy1-2-oxoth í azolidi n-4-y1-karboxam i d, sloučenina Č. 1-31= (4R)-N-[(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyll5-(4-methoxyfeny1)-2-oxoth i azolidin-4-y1-karboxam i d, sloučenina č. 1-34; (4R)-N-t(lS)-l-propyl-2-nitroxyethyll5-benzy1-2-oxoth iazolidin-4-yl-karboxam id, sloučenina č. 1-71; (4R)-N-[(IS)-1-buty1-2-nitroxyethy1]2-oxoth iazolidin-4-yl-karboxam i d, sloučenina č. 1-72; (4R)-N-[(IS)-1-buty1-2-nitroxyethy11 5-methy1-2-oxoth i azo1 i d i n-4-y1-karboxam i d, ·· ·«·· • · · ·· ·· · · ··· · · ··· ··· · · ······ • · · · · · · ·· · ······ ·· ·

- 19 sloučenina č. 1-75: (4R)-N-[(IS)-1-buty1-2-nitroxyethy1)5-(4-methoxyfeny13-2-oxoth i azolidin-4-yl-karboxami d, sloučenina č- l-78^: (4R)-N-[(lS)-l-butyl-2-nitroxyethyll5-benzy1-2-oxoth i azolidin-4-yl-karboxam i d, sloučenina č. 1-83: (4R)-N-[(IS)-1-lsobutyl-2-nitroxyethy1]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, sloučenina č. 1-84: (4R)-N-[(lS)-l-isobutyl-2-nitroxyethy13-5-methy1-2-oxoth i azo1id i n-4-y1-karboxam i d, sloučenina č. 1-87: (4R)-N-[(lS)-l-isobutyl-2-nitroxyethy13-5-(4-methoxyfeny1)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid a sloučenina č. 1-90= (4R)-N-t(lS)-l-isobutyl-2-nitroxyethy11-5-benzy1-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce II jsout specificky uvedeny v tabulce 2 a v tabulce 3. Sloučeniny z tabulky 2 a z tabulky 3 mají obecný strukturní vzorec II-l, respektive II-2-

CO-N-A-ONO₂

R⁶ (Π-2) α· 4444 ·· ···· • 4 · • 4 4 44 44

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 444 444

Tabulka 2

oučen č.	i na R3	R4	R-’	R6	A	X1
2-1	H	H	H	H	(Cite )2	S
2-2	Me	H	H	H	(Cite >2	S
2-3	Et	H	H	H	(Cite )2	S
2-4	PhCHz	H	H	H	(CH2 )2	S
2-5	H	Me	H	H	(Cite >2	S
2-6	H	Et	H	H	(Cite >2	S
2-7	H	Ph	H	H	(Cite )2	S
2-8	H	2-Thi	H	H	(Cite )2	S
2-9	H	3-Thi	H	H	(Cite >2	S
2-10	H	2-Fur	H	H	(CH2 )2	S
2-11	H	3-Fur	H	H	(CIfe )2	s
2-12	H	3-NCfe -Ph	H	H	(Cife )2	s
2-13	H	4-Cl-Ph	H	H	(Cite )2	s
2-14	H	4-MeO-Ph	H	H	(Cite )2	s
2-15	H	4-Thiz	H	H	(Cite )2	s
2-16	H	3-Pyr	H	H	(Cife )2	s
2-17	H	Me	Me	H	(CH2)2	s
2-18	Me	Me	Me	H	(CH2)2	s
2-19	Me	Me	Me	Me	(Cife )2	s
2-20	Et	Ph	H	H	(CH2 >3	s
2-21	Et	Et	H	Me	(Cife >4	s
2-22	PhCH2	Me	H	Et	(Cife )2	s
2-23	PhCH2	Ph	H	Pr	(CIte)4	s
2-24	Bu	H	H	H	(Cife )2	s
2-25	H	1-Naph	H	H	(CH2)2	s
2-26	H	H	H	Me	(Cife )2	s
2-27	H	H	H	PhCIfe	(Cite )2	s
2-28	H	PhCH2	H	H	(Clfe)2	s
2-29	PhCH2	H	H	H	(Cite >3	s
2-30	H	H	H	H	CH(Me)CH2	s
2-31	H	H	H	H	ClfeCH(Me)	s
2-32	H	H	H	H	(Cife	s

• 9

	- 21 -	v · • ♦ • · • · • ·	• ·· 99 9 · · • · · « * · · • · · · · · ·	• · · • · · • · · · · • · 9 9 ·
2-33	Η	H	H	H	(CIfe >6	s
2-34	Η	H	H	H	(CIfe )2	o
2-35	Me	H	H	H	(CH2 )2	0
2-36	Et	H	H	H	<m2 >2	0
2-37	PhCIfe	H	H	H	(CIfe)2	0
2-38	Η	Me	H	H	cch2 )2	0
2-39	Η	Et	H	H	(CIfe )2	o
2-40	Η	Ph	H	H	(CIfe )2	0
2-41	Η	2-Thi	H	H	(CIfe )2	0
2-42	Η	3-Thi	H	H	(CH2)2	o
2-43	Η	2-Fur	H	H	(CIfe )2	0
2-44	Η	3-Fur	H	H	(CIfe )2	0
2-45	Η	3-N(fe-Ph	H	H	(CIfe )2	o
2-46	Η	4-Cl-Ph	H	H	(CIfe )2	o
2-47	Η	4-MeO-Ph	H	H	(CIfe)2	0
2-48	Η	4-Thiz	H	H	(CIfe )2	0
2-49	Η	3-Pyr	H	H	(CIfe )2	0
2-50	Η	Me	Me	H	(CIfe)2	o
2-51	Me	Me	Me	H	(CIfe )2	0
2-52	Me	Me	Me	Me	(CIfe )2	o
2-53	Et	Ph	H	H	(CIfe )3	o
2-54	Et	Et	H	Me	(CIfe d	0
2-55	PhCIfe	Me	H	Et	(CIfe )2	0
2-56	PhCIfe	Ph	H	Pr	(CIfe	o
2-57	Bu	H	H	H	(CIfe )2	o
2-58	H	1-Naph	H	H	(CIfe )2	0
2-59	H	H	H	Me	(CIfe )2	o
2-60	H	H	H	PhCH2	(CIfe)2	o
2-61	H	PhCH2	H	H	(CIfe )2	0
2-62	H	H	H	H	(CIfe >3	0
2-63	H	H	H	H	CH(Me)CIfe	o
2-64	H	H	H	H	ClfeCH(Me)	o
2-65	H	H	H	H	(CIfe	0
2-66	H	H	H	H	(CIfe >6	0
2-67	H	H	H	H	(CIfe	s
2-68	H	H	H	H	(CH2)3	s

• · · · · ·

2-69	Η	4-Me-CHzPh	H	H	(CH2>2	S
2-70	Η	4-Me0-CH2Ph	H	H	(CH2 >2	S
2-71	Η	4-F-CH2Ph	H	H	CCH2 )2	S
2-72	Η	4-Cl-CH2Ph	H	H	<CH2 >2	S
2-73	Η	4-0H-CH2Ph	H	H	(CH2>2	S
2-74	Η	4-Me~2 Ph	H	H	(CH2 >2	S
2-75	Η	4-F-Ph	H	H	<CH2 >2	S
2-76	Η	4-OH-Ph	H	H	(CH2 )2	S
2-77	Η	4-Me-CHzPh	H	H	(CH2 )2	0
2-78	Η	4-MeO-CH2P	H	H	(CH2 >2	0
2-79	Η	4-F-CIfePh	H	H	(CH2 >2	0
2-80	Η	4-Cl-CH2Ph	H	H	(CH2 >2	0
2-81	Η	4-0H-CH2Ph	H	H	<CH2)4	0
2-82	Η	4-Me-2Ph	H	H	<CH2 ) Λ	0
2-83	Η	4-F-Ph	Ή	H	(CH2 >2	0
2-84	Η	4-OH-Ph	H	H	<CH2)4	0
2-85	Η	H	H	H	(CH2	O
2-86	Η	Me	H	H	CH(Me)CH2	S
2-87	Η	3-Fur	H	H	CH(Me)CH2	S
2-88	Η	4-MeO-Ph	H	H	CH(Me)CH2	S
2-89	Η	PhCH2	H	H	CH(Me)CH2	S
2-90	Η	Me	11	H	CH(Me)CH2	0
2-91	Η	3-Fur	H	H	CH(Me)CH2	0
2-92	Η	4-MeO-Ph	H	H	CH(Me)CH2	0
2-93	Η	PhCH2	H	H	CH(Me)CH2	0

- 23 Tabulka 3

oučen č.	lna R3	R4	R5	R6	A	X1
3-1	H	H	H	H	(Clfe >2	S
3-2	Me	H	H	H	(Clfe )2	S
3-3	Et	H	H	II	(Clfe )2	S
3-4	PhCIfe	H	H	H	(Clfe >2	S
3-5	H	Me	H	H	(Clfe )2	S
3-6	H	Et	H	H	(Clfe >2	S
3-7	H	Ph	H	H	(Clfe )2	S
3-8	H	2-Thl	H	H	(Clfe >2	S
3-9	H	3-Thi	H	H	(Clfe. )2	S
3-10	H	2-Fur	H	H	(Clfe )2	S
3-11	H	3-Fur	H	H	(Clfe >2	S
3-12	H	3-NOz-Ph	H	H	(Clfe)2	S
3-13	H	4-Cl-Ph	H	H	(Clfe >2	S
3-14	H	4-MeO-Ph	H	H	(Clfe )2	S
3-15	H	4-Thíz	H	H	(Clfe >2	S
3-16	H	3-Pyr	H	H	(Clfe >2	S
3-17	H	Me	Me	H	(CH2 >2	S
3-18	Me	Me	Me	H	(Clfe >2	S
3-19	Me	Me	Me	Me	(CH2)2	S
3-20	Et	Ph	H	H	(Clfe )2	s
3-21	Et	Et	H	Me	(Clfe >4	s
3-22	PhCIfe	Me	H	Et	(CH2 >2	s
3-23	PhCH2	Ph	H	Pr	(CH2 >4	s
3-24	Bu	H	H	H	(Clfe >2	s
3-25	H	1-Naph	H	I!	(Clfe )2	s
3-26	H	H	H	Me	(Clfe >2	s
3-27	H	H	H	PhCIfe	(CH2 >2	s
3-28	H	PhCHz	H	H	(CH2 )2	s
3-29	H	H	H	H	(Clfe >3	s
3-30	H	H	H	H	CH(Me)CH2	s
3-31	H	H	H	H	ClfeCH(Me)	s
3-32	H	H	H	H	(Clfe >5	s

	- 24 -	• · • · • · • · • · • ·	• · · · · · • · · · · * * · • · · · * · · • · · · · · ·	• · · · · · • · · • · · • · · · · • · • · ·
3-33	Η	H	H	H	(Clfe )6	s
3-34	Η	H	H	H	(Clfe )2	0
3-35	Me	H	H	H	(Clfe )2	0
3-36	Et	H	H	H	(Clfe )2	0
3-37	PhCIfe	H	H	H	(Cite >2	0
3-38	Η	Me	H	H	(Cite )2	o
3-39	Η	Et	H	H	(Cite )2	0
3-40	Η	Ph	H	H	(CH2)2	0
3-41	Η	2-Thi	H	H	(Cite )2	o
3-42	Η	3-Thi	H	H	(Cite )2	0
3-43	Η	2-Fur	H	H	(Cite )2	0
3-44	Η	3-Fur	H	H	(Cite )2	o
3-45	Η	3-N02-Ph	H	H	(Cite )2	0
3-46	Η	4-Cl-Ph	H	H	(Cífe )2	0
3-47	Η	4-MeO-Ph	H	H	(lite >2	0
3-48	Η	4-Thiz	H	H	(Cite )2	o
3-49	Η	3-Pyr	H	H	(Cite )2	o
3-50	Η	Me	Me	H	(CIfe)2	o
3-51	Me	Me	Me	H	(Cite )2	0
3-52	Me	Me	Me	Me	(Cite )2	o
3-53	Et	Ph	H	H	(Cite >3	0
3-54	Et	Et	H	Me	(CH2)4	0
3-55	PhCH2	Me	H	Et	(Cite )2	0
3-56	PhCIfe	Ph	H	Pr	(CH2)4	0
3-57	Bu	H	H	H	(Cite )2	0
3-58	H	1-Naph	H	H	(Cite )2	0
3-59	H	H	H	Me	(Cite )2	0
3-60	H	H	H	PhCIfe	(Cite >2	o
3-61	H	PhCIfe	H	H	(Clfe )2	0
3-62	H	H	H	H	(CIte)3	0
3-63	H	H	H	H	CH(Me)CIfe	0
3-64	H	H	H	H	ClfeCH(Me)	0
3-65	H	4-Me-Ph	H	H	(Clfe )2	0
3-66	H	4-Me-Ph	H	H	(Clfe )2	s
3-67	H	4-Me-CItePh	H	H	(Cite )2	s
3-68	H	4-MeO-CIfe Ph	H	H	(Clfe )2	s

	- 25 -	······ · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· · ··· ·*·	• · · · · · • · · • · · • · · · · • · • · ·
3-69	H	4-F-CH2Ph	H	H	(CH2>2	s
3-70	H	4-Cl-CH2Ph	H	H	(Cite >2	s
3-71	H	4-0H-CH2Ph	H	H	(CH2 )2	s
3-72	H	4-F-Ph	H	H	(Cite )2	s
3-73	H	4-OH-Ph	H	H	<CH2 >2	s
3-74	H	4-Me-CH2Ph	H	H	(Cite )2	0
3-75	H	4-MeO-CH2Ph	H	H	(Cite >2	0
3-76	H	4-F-CH2Ph	H	H	(CH2 )2	0
3-77	H	4-Cl-CH2Ph	H	H	(Cite )2	0
3-78	H	4-0H-CH2Ph	H	H	(Cite )2	0
3-79	H	4-F-Ph	H	H	(Cite )2	0
3-80	H	4-OH-Ph	H	H	(Cite )2	0
3-81	H	H	H	H	(Cite )-4	s
3-82	H	H	H	H	CCH2X	0
3-83	H	Me	H	H	CH(Me)CH2	s
3-84	H	3-Fur	H	H	CH(Me)CH2	s
3-85	H	4-MeO-Ph	H	H	CH(Me)CH2	s
3-86	H	PhCH2	H	H	CH(Me)CH2	s
3-87	H	Me	H	H	CH(Me)CH2	0
3-88	H	3-Fur	H	H	CH(Me)CH2	0
3-89	H	4-MeO-Ph	H	H	CH(Me)CH2	0
3-90	H	PhCRž	11	H	CH(Me)CH2	0

Ve shora uvedených tabulkách 2 a 3 označují zkratky následující skupiny.

Bu	butyl
Et	ethyl
Fur ---	f uryl
Me	methyl
Naph ---	naf ty 1
Ph	fenyl
Pr ---	propyl
Prd . . .	pyridyl
Th	thienyl
Th i z ---	thiazoly1

• · · ·

Ve shora uvedených tabulkách jsou výhodné sloučeniny

čísel	- 2-1,	2-2, :	2-5, 2	-7, 2-	8, 2-9	, 2-10	, 2-11,	. 2-12	, 2-13
2-14,	2-16,	2-17,	2-25,	2-26,	2-28,	2-30,	2-31,	2-34,	2-35,
2-38,	2-40,	2-41,	2-42,	2-43,	2-44,	2-47,	2-61,	2-63,	2-67,
2-68,	2-69,	2-70,	2-71,	2-72,	2-73,	2-74,	2-75,	2-76,	2-77,
2-78,	2-79,	2-80,	2-81,	2-82,	2-83,	2-84,	2-85,	2-86,	2-87,
2-88,	2-89,	2-90,	2-91,	2-92,	2-93,	3-1,	3-5, 3	-7, 3-	14, 3-
3-34,	3-38,	3-40,	3-47,	3-65,	3-66,	3-67,	3-68,	3-69,	3-70,
3-71,	3-72,	3-73,	3-83,	3-84,	3-85,	3-86,	3-87,	3-88,	3-89

a 3-90;

ještě výhodnější jsou sloučeniny čísel= 2-1, 2-2, 2-5, 2-7,

2-8, 2-14, 2-25, 2-28, 2-30, 2-34, 2-38, 2-41, 2-44, 2-47,

2-61, 2-63, 2-69, 2-70, 2-74, 2-78, 2-86, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 3-1, 3-7, 3-14, 3-30, 3-66, 3-67, 3-68 a 3-85;

a zejména výhodné jsou sloučeniny^ sloučenina č. 2-1- N-(2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin-4y1karboxam i d, sloučenina č- 2-5 = N-(2-nitroxyethyl)-5-methy1-2-oxothiazo1 i d i n-4-y1karboxami d, sloučenina č- 2-14 = N-(2-nitroxyethy1)-5-(4-methoxyfeny1)-2-oxothiazolidin-4-y1karboxamid, sloučenina č. 2-28= N-(2-nitroxyethyl)-5-benzy1-2-oxothiazolidin-4-y1karboxamid, sloučenina č. 2-30- N-(1-methyl-2-nitroxyethyl)-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č- 2-34= N-(2-nitroxyethy1)-2-oxoxazolidin-4y1karboxam i d, sloučenina č. 2-44= N-(2-nitroxyethyl)-5-(3-furyl)-2oxoxazolidin-4-y1karboxamid, sloučenina č- 2-61= N-(2-nitroxyethyl)-5-benzy1-2oxoxazolidin-4-y1karboxamid, sloučenina č. 2-63= N-(1-methyl-2~nitroxyethyl)-2oxoxazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č. 2-86= N-(1-methyl-2-nitroxyethyl)-5-methyl2-oxoth i azoli d i n-4-y1karboxam i d,

• · · · · ♦ • · · • · · • · · • · · • · ·

- 27 sloučenina č- 2-88: N-(l-methy1-2-nitroxyethy1)-5-(4methoxyfeny1)-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č- 2-89^: N-(1-methy1-2-nitroxyethy1)-5-benzyl2-oxothíazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č. 2-91: N-(1-methy1-2-nitroxyethy1)-5(3-fury1)-2-oxoxazolidin-4-ylkarboxamid, sloučenina č. 2-93: Ν-(1-methy1-2-nitroxyethy1)-5benzy1-2-oxoxazolidin-4-ylkarboxam i d, sloučenina č. 3-1- N-(2-nitroxyethy1)-2-oxothíazolidin5-y1karboxam i d, sloučenina č. 3-14: N-(2-nitroxyethy1)-4-(4methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-5-ylkarboxamid, sloučenina č- 3-30: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-2oxothiazolidin-5-ylkarboxamid a sloučenina č. 3-85: N-(l-methyl-2-nitroxyethyl)-4-(4methoxyfeny1)-2-oxothiazolidin-5-ylkarboxamid.

Sloučenina podle tohoto vynálezu, která má obecný vzorec I, se snadno připraví následujícími způsoby.

Metoda A

(I) ♦ · · • · ·

Metoda Β

N—(<*’

H CO2H (III)

ΓΛ

HzNísTíCHaJ^-OH (V) krok Bl

H 'CONH^íCHgVOH (VI) krok B2 °τΧϊ

H ’CONh4^(CH₂)^NO2 (I)

Metoda C ťSx/R'

Tw ⁺ H₂N<^(CH₂)_řrOH ΗθΗΝ'ΌφΗ _(v) krok Cl (VII)

Yl

R⁸HÍT^>CONH^)XCH2)—OH r⁷<C/R¹ jfc J?

R⁸HN^XXONH®XCK2)^-ONO2 krok C2 (VIII) krok C3 _H CONH®'(CH₂)_ípONO2 (IX) (I) • · · ·

- 29 Ve shora uvedených vzorcích má R¹ , R² a n stejný význam jako bylo definováno shora, R⁷ znamená chránící skupinu skupiny merkapto a R⁸ znamená chránící skupinu skupiny amino.

Chrániči skupina skupiny merkapto není zvláště omezena pokud je známa z oboru syntetické organické chemie a obsahuje výhodně trisubstituovanou skupinu silyl, která má substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina Ci-C3 alkyl, skupina fenyl a skupina fenyl substituovaná skupinou Ci-C4 alkyl,

Ci-CLi alkoxy nebo halogen, skupina benzyl, skupina benzyl substituovaná skupinou Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy nebo halogen, skupina benzyloxykarbony1, skupina benzyloxykarbonyl substituovaná . skupinou Ci-C4 alkyl, Ci-C-j alkoxy nebo halogen, skupina t-butyl nebo skupina t-butoxykarbonyl, výhodněji skupina trimethylsilyl, skupina triethylsily1, skupina t-butyldimethy1silyl, skupina fenyldimethylsily1, skupina methoxybenzy1, skupina dimethoxybenzy1, skupina methoxybenzyloxykarbonyl, skupina dímethoxybenzyloxykarbonyl nebo skupina t-butoxykarbonyl, ještě výhodněji skupina t-butyldimethylsilyl, skupina 4methoxybenzy1, skupina 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo skupina t-butoxykarbonyl a zejména výhodně skupina t-butoxykarbonyl.

Chrániči skupina skupiny amino není zvláště omezena pokud je známa z oboru syntetické organické chemie a obsahuje výhodně trisubstituovanou skupinu silyl, která má substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina Ci-Cg alkyl, skupina fenyl a skupina fenyl substituovaná skupinou Ci-C4 alkyl,

Ci-C4 alkoxy nebo halogen, skupina benzyl, skupina benzyl substituovaná skupinou Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy nebo halogen, skupina benzyloxykarbony1, skupinou Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy nebo halogen substituovaná skupina benzyloxykarbony1, skupina t-butyl nebo skupina t-butoxykarbonyl, výhodněji skupina trimethyl- silyl, skupina triethylsílyl, skupina t-butyldimethylsilyl, skupina fenyldimethylsilyl, skupina methoxybenzy1, skupina dímethoxybenzy1, skupina methoxybenzyloxykarbonyl, skupina dímethoxybenzyloxykarbonyl nebo skupina t-butoxykarbo♦ · • · · ·

- 30 nyl, ještě výhodněji skupina t-butyldimethylsilyl, skupina 4methoxy- benzyl, skupina 4-methoxybenzy1oxykarbony1 nebo skupina t-butoxykarbonyl a zejména výhodně skupina t-butoxykarbonylMetoda fl je způsob pro přípravu sloučeniny IV kroku Al se připraví sloučenina, která má obecný vzorec I a krok se provádí reakcí sloučeniny, která má obecný vzorec III nebo reakcí jejích derivátů (halogenidů kyselin, směsných anhydridů kyselin nebo aktivních esterů) se sloučeninou, která má obecný vzorec IV nebo s její kyselou adiční solí (například soli minerálních kyselin jako hydrochloridy, dusičnany nebo sírany) v inertním rozpouštědlu a provádí se například metodou halogenidu kyseliny, metodou směsného anhydridu kyseliny, metodou aktivního esteru nebo kondenzačn í metodou.

Metoda halogenidu kyseliny se provádí reakcí sloučeniny III s halogenačním činidlem (například dichloridem thionylu, oxalylchloridem, chloridem fosforečným atd.) v inertním rozpouštědlu, kterou se připraví halogenid kyseliny a reakcí halogenidu kyseliny se sloučeninou IV nebo její kyselou adiční solí v inertním rozpouštědlu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady.

Zde použitelná zásada může zahrnovat například organické aminy jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a

4-dimethylamidopyridin; hydrogenuhličitaný alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný: uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný a výhodně organické aminy.

Zde použitelné inertní rozpouštědlo není zvláště omezeno pokud neovlivňuje reakci a může zahrnovat například uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetra• · · · • · · • · · • · · · · • · ♦ · · • · · • · · • · · chlormethan; ethery jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton; amidy jako N, N-dimethylf ormamid, H, ΪΙdi methyl acetamid, N-methy1-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid; a sulfoxidy jako dimethysulfoxid a výhodně uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery nebo amidy.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozích surovinách III a IV, druhu rozpouštědla atd. a reakční teploty obou reakcí, jak reakce halogenačního činidla se sloučeninou III, tak reakce halogenidu kyseliny se sloučeninou IV jsou obvykle -20°C až 150°C. Výhodně je reakční teplota pro první reakci -10°C až 50°C a pro druhou reakci 0°C až 100°C. Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a reakční doba obou reakcí je obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hod in).

Metoda směsného anhydridu kyselin se provádí reakcí Ci-Ce alkyl halogenkarbonatu, kyseliny dí-Ci-C6 alkylkyanfosforečné nebo di-C«-Cio ary1fosfory1azidu se sloučeninou III, kterou se připraví směsný anhydrid kyseliny a reakcí výsledného směsného anhydridu kyseliny se sloučeninou IV nebo její kyselou adiční sol í .

Reakce pro přípravu směsného anhydridu kyseliny se provádí reakcí Ci-Cg alkyl halogenukarbonatu jako je methylchlorkarbonat, ethylehlorkarbonat, isobutylchlorkarbonat a hexylchlorkarbonat (výhodně ethylchlorkarbonat nebo isobutylchlorkarbonat), kyseliny dí-Ci-C6 alkylkyanfosforečné jako je kyselina dimethylkyanfosforeěná, kyselina diethylkyanfosforečná a kyselina dihexylkyanfosforečná (výhodně kyselina díethylkyanfosforečná) nebo di-C6~Cio ary1fosfory1azidu jako je difenylfosforylazid, di(p-nitrofeny1)fosforylazid a dinaftylfosforylazid (výhodně difenyfosforylazid) se sloučeninou III, výhodně v inertním rozpouštědlu v přítomnosti zásady.

Zde použitelná zásada a inertní rozpouštědlo jsou podobné těm, které jsou použitelné v metodě halogenidu kyseliny.

·· ····

- 32 Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině

III, druhu rozpouštědla atd. a je obvykle -20°C až 50°C (výhodně 0°C až 30°C). Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a je obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Reakce směsného anhydridů kyselin se sloučeninou IV nebo s její kyselou adiční solí se výhodně provádí v inertním rozpouštědlu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady. Zde použitá zásada a inertní rozpouštědlo jsou podobné těm, které jsou použitelné v metodě halogenidů kyseliny.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině

IV, druhu rozpouštědla atd. a je obvykle -20°C až 100°C (výhodně -10°C až 50°C). Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a je obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Tam, kde je použita kyselina dialkylkyanfosforečná nebo díarylfosforylazid, může se tato metoda provádět reakcí sloučeniny III se sloučeninou IV přímo v přítomnosti zásady.

Metoda aktivního esteru se může provádět reakcí sloučeniny III s aktivním esterifikačním činidlem (například N-hydroxy sloučeninou jako je N-hydroxysukcinimíd a N-hydroxybenzotríazol apod.) v přítomnosti kondenzačního činidla (například dícyklohexy1karbodiimidu, karbonyldiimidazolu apod.), kterou se připraví aktivní ester a reakcí aktivního esteru se sloučeninou III nebo její kyselou adiční solí.

Reakce pro přípravu aktivního esteru se výhodně provádí v inertním rozpouštědlu a zde použité inertní rozpouštědlo je podobné těm, která jsou použitelná v metodě halogenidů kyseliny.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozích surovinách III a IV, druhu rozpouštědla atd., reakční teplota pro ·· ··· · ·· ····

- 33 aktivní esterifikační reakcí je obvykle -20°C až 50°C (výhodně -10°C až 30°C) a reakční teplota pro reakcí sloučeniny aktivního esteru se sloučeninou IV je obvykle -20°C až 50°C (výhodně -10°C až 30°C)- Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a reakční doba pro obě reakce je obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Kondenzační metoda se může provádět reakcí sloučeniny III se sloučeninou IV nebo její kyselou adiční solí přímo v přítomnosti kondenzačního činidla (například dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu, 1-(Ν,N-dimethylaminopropy1)-3ethylkarbodiímidhydrochloridu apod.) Tato reakce se provádí podobným způsobem jako reakce pro přípravu aktivního esteru.

Po dokončení reakce se požadovaná sloučenina z těchto reakcí zachytí z reakční směsi konvenčními postupy. Například, požadovaná sloučenina z těchto reakcí se mflže získat příslušnou separací nerozpustných látek filtrací a zachycením vysrážených krystalfi filtrací; nebo příslušnou separací nerozpustných látek filtrací, příslušnou neutralizací, oddestilováním rozpouštědla, přidáním vody k reakční směsi, extrakcí směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, vysušením organické vrstvy a odpařením extrakěního rozpouštědla. Je-li třeba, mflže se takto získaná sloučenina dále čistit konvenčními postupy, například rekrystalizací, sloupcovou chromatografií apod.

Výchozí sloučenina III pro metodu A je známa nebo se snadno připraví podle známých metod nebo metod, které jsou těmto podobné [např. Tetrahedron, 45, 7459 (1989), J. Am. Chem. Soc., 79, 5203 (1957), J. Am. Chem. Soc., 111, 6354 (1989), atd.1.

Metoda B je jiný zpflsob pro přípravu sloučeniny I.

···..’ ·· ··' • · · I I · · ••••I I ··, • · · I I · ··· · ·· · ··· ·!· I

- 34 V kroku Bl se připraví sloučenina, která má obecný vzorec VI a krok se provádí reakcí sloučeniny III nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou, která má obecný vzorec V, v inertním rozpouštědlu. Tento krok se provádí například metodou halogenidové kyseliny, metodou směsného anhydridu kyseliny, metodou aktivního esteru nebo kondenzační metodou a provádí se stejným způsobem jako krok Al V kroku B2 se připraví sloučenina, která má obecný vzorec I a krok se provádí reakcí sloučeniny, která má obecný vzorec VI s nitračním činidlem v nepřítomnosti nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla.

Zde použitelné nitrační činidlo může zahrnovat například dýmavou kyselinu dusičnou, dusítanový tetrafluoroboritan, thionylchlorid kyseliny dusičné, kyselinu thiony1dusičnou a dusítanový tetrafluoroboritan a výhodně dýmavou kyselinu dusičnou, dusítanový tetrafluoroboritan nebo thionylchlorid kyše1 i ny dus i čně.

Zde použitelné inertní rozpouštědlo není zvláště omezeno pokud neovlivňuje reakci a může zahrnovat například uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan; ethery jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton; nitrily jako je acetonitril; amidy jako Ν,N-dímethylformamíd, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2pyrrolidon a hexamethylfosforamid; a sulfoxidy jako dimethylsulfoxid, výhodně halogenované uhlovodíky, ethery nebo nitrily a zejména výhodně nitríly.

Reakční teplota se mění v závislostí na výchozí surovině VI, druhu nitračního činidla atd. a je obvykle -20°C až 50°C a výhodně teplota místnosti- Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a je obvykle 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 hodina až 10 hodin).

- 35 Sloučenina I se rovněž připraví reakcí sloučeniny V se sulfonačním činidlem (např. Ci-CXj alkansulsulfonylhalogenidem jako je methansulfonylchlorid, methansulfonyIbromid. ethansulfonylchlorid a butansulfonylchlorid; C6-C10 ary1halogenidy jako je benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid, ptoluensulfonyIbromid a naftylsulfonylchlorid; nebo Ci-C4 alkansulfonanhydridů jako je anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny ethansulfonové a anhydrid kyseliny butansulfonové, výhodně methansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové a zejména výhodně methansulfonylchlorid) při -20°C až 50°C (výhodně pří teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 hodina až 10 hodin) v inertním rozpouštědlu (např- v uhlovodících jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenovaných uhlovodících jako je dichlormethan, 1, 2-dichlorethan a tetrachlormethan; nebo etherech jako ether, tetrahydrofuran a díoxan; nebo nitrilech jako je acetonítríl, výhodně v nitrilech a zejména výhodně v acetonitrilu) v přítomnosti nebo v nepřítomností zásady (například organických aminů jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a 4-dimethylaminopyridin a výhodně triethylaminu), čímž se připraví sulfonyloxy-sloučenina a potom reakcí sulfony1oxy-sloučeniny s tetra(Ci-Ci alky1)amoniumnítratem (např. tetramethylamoniumnitratem, tetraethy1amoniumnitratem nebo tetrabutylamoniumnitratem a výhodně tetrabuty1amoniumní tratem při 0°C až 200°C (výhodně 50°C až 150°C) po dobu 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 hodinu až 10 hodin) v inertním rozpouštědlu (například v aromatických uhlovodících jako je benzen, toluen a xylen a výhodně toluen).

Po dokončení reakce se požadovaná sloučenina z těchto reakcí zachytí z reakční směsi konvenčními postupy. Například, požadovaná sloučenina z těchto reakcí se může získat zachycením vysrážených krystalů filtrací; oddesti 1ováním rozpouštědla; nebo příslušným oddestílováním rozpouštědla, přidáním vody k reakční směsi, extrakcí směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, vysušením organické vrstvy ·· ···· ·· ····

.......i. .. :

- 36 a odpařením extrakčního rozpouštědla. Je-li třeba, může se takto získaná sloučenina dále čistit konvenčními postupy, například rekrystaližací, sloupcovou chromatografií apod.

Metoda C je dalším způsobem přípravy sloučeniny I.

V kroku Cl se připraví sloučenina, která má obecný vzorec

VIII a krok se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce VII nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou, která má obecný vzorec V, v inertním rozpouštědlu. Tento krok se provádí například metodou halogenídové kyseliny, metodou směsného anhydridu kyseliny metodou aktivního esteru nebo kondenzační metodou a provádí se stejným způsobem jako krok Al v dříve uvedené metodě A.

V kroku C2 se připraví sloučenina, která má obecný vzorec

IX a provádí se reakcí sloučeniny, která má obecný vzorec VII s nitračním činidlem v nepřítomnosti nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla. Tento krok se provádí stejným způsobem jako krok B2 ve shora uvedené metodě B.

V kroku C3 se připraví sloučenina I a krok se provádí eliminací chránící skupiny ze skupiny merkapto a chránící skupiny ze skupiny amino sloučeniny IX a potom reakcí vzniklé sloučeniny s karbony1ovými sloučeninami jako je karbonyldiimidazol; deriváty fosgenu jako je fosgen a trifosgen; C1-C4 alkyl halogenkarbonaty jako methylehlorkarbonat, ethylchlorkarbonat, ethylbromkarbonat, propylchlorkarbonat a butylchlorkarbonat; a fenylhalogenkarbonátové deriváty jako je fenylch1orkarbonat, fenylbromkarbonat, tolylchlorkarbonat, methoxyfenylchlorkarbonat a chlorfenylchlorkarbonat (výhodně karbony ldi im i dazol , fosgen, trifosgen, methylchlorkarbonat, ethylch1orkarbonat, ethylbromkarbonat nebo fenylchlorkarbonat a zejména výhodně karbonyldiimidazol).

Reakce pro eliminování chránící skupiny ze skupiny merkapto a chránící skupiny ze skupiny amino se provádí ·· ···.

- 37 způsoby, které jsou v oboru syntetické organické chemie známé.

Například, chránící skupina skupiny merkapto a chránící skupina skupiny amino se eliminují reakcí odpovídající sloučeniny s kyselinou v inertním rozpouštědlu.

Zde použitelné kyseliny mohou zahrnovat například minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná a kyselina sírová; karboxylové kyseliny jako je kyselina octová a kyselina trifluoroctová; a sulfonové kyseliny jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová, výhodně kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová nebo kyselina p-toluensulfonová a zejména výhodně kyselina chlorovodíková.

Zde použitelné inertní rozpouštědlo není zvláště omezeno pokud neovlivňuje reakci a může zahrnovat například uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je díchlořmethan, 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan; ethery jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton; a nitrily jako je acetonitril, výhodně halogenované uhlovodíky nebo ethery a zejména výhodně ethery.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině atd. a je obvykle -20°C až 50°C a výhodně teplota místnosti. Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a je obvykle 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 hodina až 10 hodin).

V případě, že chránící skupina skupiny merkapto a/nebo chránící skupina skupiny amino jsou skupina trisubstituovaný silyl , se chránicí skupina rovněž eliminuje reakcí odpovídající sloučeniny s činidlem, které produkuje aniont fluoru jako je tetraamoniumfluorid a fluorid draselný místo s kysel inou.

Chrániči skupinu skupiny merkapto a chránící skupinu skupiny amino je možno eliminovat v posloupnosti a výhodně se eliminují současně a za stejných podmínek.

·· ···»

- 38 Reakce sloučeniny, získané eliminací chránící skupiny skupiny merkapto a chránící skupiny amino s karbonylovou sloučeninou, se výhodně provádí v inertním rozpouštědlu.

Zde použitelné inertní rozpouštědlo není zvláště omezeno pokud neovlivňuje reakci a mflže zahrnovat například uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan; ethery jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton; a nitrily jako je acetonitril, výhodně halogenované uhlovodíky nebo ethery a zejména výhodně ha1ogenované uhlovodíky.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí surovině atd. a je obvykle -20°C až 50°C a výhodně teplota místnosti. Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd. a je obvykle 10 minut až 10 hodin (výhodně 20 minut až 5 hodin).

Po dokončení reakce se požadovaná sloučenina z těchto reakcí zachytí z reakční směsi konvenčními postupy. Například, požadovaná sloučenina z těchto reakcí se mflže získat oddestilováním rozpouštědla; nebo příslušným oddesti 1ováním rozpouštědla, přidáním vody k reakční směsi, extrakcí směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, vysušením organické vrstvy a odpařením extrakčního rozpouštědla. Je-li třeba, mflže se takto získaná sloučenina dále čistit konvenčními postupy, například rekrystalizaci, sloupcovou chromatografií apod.

Výchozí sloučenina VII pro metodu C je známa nebo se snadno připraví známými způsoby nebo způsoby, které jsou jim podobné [např., Chem. Absts., 74, 100379b (1971)1.

Sloučenina, která má obecný vzorec I , má rovněž výborný protivředový účinek a připravuje se stejným způsobem jako ve shora uvedených postupech s použitím sloučeniny, která má ·· ··· · ··· ·

obecný vzorec IV , místo sloučeniny IV nebo sloučeniny, která má obecný vzorec V , místo sloučeniny V.

H CQNKfl^CHj^-ONOg b² e²

H2NÍr^(CH₂)_íí-ONO2 H₂N^x(RMCH₂)_írOH (III ) (IV)

Ve shora uvedených vzorcích mají R¹, R² a π stejný význam, jako bylo definováno shora.

Sloučenina, která má obecný vzorec II, která je aktivní přísadou preventivního činidla nebo terapeutického činidla pro vředovou chorobu podle tohoto vynálezu, je známá sloučenina nebo ji lze snadno připravit konvenčními postupy (například Japanese Unexamined Patent Publication (KOKftl) č. Hei 5-213910 atd. )

Účinky vynálezu

Sloučenina, která má shora uvedený obecný vzorec I podle tohoto vynálezu, má silný účinek na roztahování kolaterálních cév, má slabou toxicitu a málo vedlejších účinku jako je bolení hlavy, závratě, zrychlení srdeční činností nebo škodlivé účinky na zažívací systém, játra, kosti atd- a neprochází účinkem počátečního uvolnění průchodu a je použitelná jako preventivní činidlo a jako terapeutické činidlo (výhodně terapeutické činidlo) pro angínu pectoris.

Zároveň sloučenina, která má obecný vzorec II nebo její farmakologicky přijatelná sůl vykazuje silný protivředový účinek, slabou toxicitu a méně vedlejších účinků jako je bolení ·♦ ···· ·· ···· • · · ·♦ ·

- 40 hlavy, závratě, zrychlení srdeční činnosti nebo škodlivé účinky na zažívací systém, játra, kosti atd- a je použitelná jako preventivní činidlo a jako terapeutické činidlo (výhodně terapeutické činidlo) pro vředovou chorobu.

Sloučenina má výbornou skladovací stabilitu a snadno se s ní manipuluje.

Průmyslová využitelnost

V případě, že je použita sloučenina I podle tohoto vynálezu jako terapeutické činidlo nebo jako preventivní činidlo pro angínu pectoris; nebo sloučenina II a její farmakologicky přijatelná sůl jako preventivní činidlo nebo jako terapeutické činidlo pro vředovou chorobu, může být podávána jako taková nebo ve směsi, například s vhodnou farmakologicky přijatelnou neutrální přísadou (excipientem), zřeďovací látkou apod. ve formě tablety, kapsle, granule, prášku, sirupu pro orální podávání a injekčního přípravku pro parenterální podávání.

Tyto přípravky se připravují známým způsobem s použitím přísad jako jsou excipienty (například deriváty cukru jako je laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a sorbitol; deriváty škrobu jako je kukuřičný škrob, rozmačkaný bramborový škrob, a-škrob, dextrin a karboxymethylškrob; deriváty celulosy jako je krystalická celulosa, nízce hydroxypropy1-substituovaná celulosa, hydroxypropyImethy1celulosa, karboxymethylcelulosa, calei um karboxyImethylcelulosa a natri um karboxymethylcelulosa s vnitřními můstky; arabská klovatína; dextran; Pullulan; křemičitanové deriváty jako je lehký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický hlinitokřemičitan a hlinitokřemičitan kyseliny metakřemíčité; fosforečnanové deriváty jako je fosforečnan vápenatý; uhličitanové deriváty jako je uhličitan vápenatý; a síranové deriváty jako síran vápenatý), pojidla (například shora zmíněné excipienty; želatina; polyvinylpyrrolidon; a Macrogol); dezintegrační činidla (například shora • ·· ·

- 41 zmíněné excipienty; chemicky modifikovaný škrob, celulosové deriváty atd. jako je Crosscarmelose sodium, natrium karboxymethylškrob a můstkovaný polyvinylpyrrolidon), mazadla (například mastek; kyselina stearová; a stearaty kovů jako stearat vápenatý a stearat hořečnatý; koloidní oxid křemičitý; vosky jako je včelí vosk a spermacet; kyselina boritá; glykol; kyseliny karboxylové jako je kyselina fumarová a kyselina adipová; natrium karboxylaty jako je benzoan sodný; sírany jako je síran sodný; leucin; laurylsírany jako je laurylsíran sodný a laurylsíran hořečnatý; kyseliny křemičité jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a škrobové deriváty ve shora uvedených excipientech), stabilizátory (např. p-hydroxybenzoany jako je methy1paraben a propylparaben; alkoholy jako je chlorbutanol, benzylakohol a fenylalkohol; benzalkoniumchlorid; fenoly jako je fenol nebo kresol: thimerosal; anhydrid kyseliny octové; a kyselina sorbová); korigens (např- sladidla, okyselovací činidla a parfémy konvenčně používané), ředidla a rozpouštědla pro injekční činidla (například voda, ethanol a glycerin). Dávka se mění v závislosti na podmínkách a stáří pacienta, který má být ošetřován a je žádoucí, aby byla podávána 1 až 6 krát denně v závislosti na podmínkách; v případě orálního podávání dolní mez 1 mg vždy (výhodně 5 mg) a horní mez 1000 mg pro dospělého; a v případě intravenozního podávání dolní mez 0,1 mg vždy a horní mez 100 mg (výhodně 50 mg) pro dospělého.

Tento vynález bude popsán dole mnohem specifičtěji na příkladech, referenčních příkladech, testových příkladech a příkladech přípravků, ale vynález není tímto omezován.

Příklady

Příklad 1 (4R)-Ν-1(1S) — 1-methy1-2-ni troxyethy11-2-oxoth iazolidin-4-y1karboxamíd (modelová sloučenina ě. 1-1)

Do 60 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 2,06 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a za míchání při chlazení ledem se přidá 2,00 g (1S)-1-methyl-2-nitroxyethy1aminhydrochloridu, 4,5 ml triethylaminu a 3,00 ml difenylfosforylazidu a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo a reziduum se vyčistí na silikagelové chromatografické koloně s použitím cyklohexan-ethylacetatu (1=4) jako eluentu a získá se 3,00 g bezbarvých krystalů. Krystaly se rekrystalují z ethylacetátu a získá se 0,964 g žádané sloučeniny jako bezbarvé jehlicově krystalyTeplota tavení·’ 122-123°C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDC1₃+DMSO-de) 6 ppm- 1,27 (3H, d,

J = 6,6 Hz), 3,67 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,10-4,57 (4H, m), 7,57(111, bs), 7,78 (IH, br.s)

Příklad 2 (4R)-N-[(1S)-1-methyl-2-nitroxyethy11-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamíd (modelová sloučenina č. 1-1) (2a) (4R)-N-[(1S)-1-methyl-2-hydroxyethyl]-2-oxothiazolidín4-y1-karboxamid

Ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 1,0 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylově a za míchání při chlazení ledem se přidá 0,56 g L-alaninolu, 2,8 ml tríethylaminu a 1,8 ml difenylfosforylazidu a směs se míchá při teplotě místností 3 hodiny. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo a reziduum se vyčistí na silikagelové chromatograf ické koloně s použitím dichlormethan-methanolu (95=5) jako eluentu a se získá 0,92 g žádané sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

• · · · · · ··· · · ······ • · · · · · · ** * ······ ·· ·

- 43 Teplota tavení-' 160-162°C

Spektrum NMR (DMSO-de) S ppm' 1,04 (3H, d, J = 6,7 Hz),

3,20-3,40 (3H, m), 3,63 (IH, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz), 3,70-3,88 (IH, m), 4,16-4,22 (IH, m), 4,73 (IH, t, J = 5,6 Hz), 7,83 (IH, d, J = 7,9 Hz), 8,24 (IH, bs) (2b) (4R)-N-[(1S)-1-methyl-2-nitroxyethy11-2-oxothiazolidin4- y1-karboxamid

V 10 ml suchého acetonitrilu se rozpustí 478 mg dusitanového terafluoroboritanu (obsah 85 ^). k tomu se za míchání při chlazení ledem přidá 0,43 ml 2,4,6-col1idinu a směs za za chlazení ledem míchá 30 minut. K vzniklé směsi se přidá 500 mg (4R)-N-[(IS)-1-methy1-2-hydroxyethyl]-2-oxothiazol idin-4-yl-karboxamidu a směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a 45 minut. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a takto získané reziduum se se vyčistí chromatograficky na silikagelové koloně s použitím cyklohexan-ethylacetatu (3;7) jako eluentu a získá se 178 mg požadované sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tavení; 119-122°C (rozkl.)

NMR spektrum sloučeniny bylo identické se spektrém sloučeniny z příkladu 1.

Příklad 3 (4R)-N-[(IS)-1-methyl-2-nitroxyethy1]-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid (modelová sloučenina č. 1-1) (3a) N-t(lS)-l-methyl-2-hydroxyethyll-(2R)-2-t-butoxykarbony1am i no-3-1-butoxykarbony1th i opropanam i d

Ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 5,0 g N,

5- di-t-butoxykarbonyl-L-cysteinu a za míchání při chlazení ledem se přidá 1,3 g L-alaninolu, 4,4 ml triethylaminu a

4,0 ml difenylfosforylazidu a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo a reziduum se vyčistí na silikagelové chromatografické koloně s použitím cyklohexan-ethylacetatu (1=1) jako eluentu a získá • · · · • · se 3,55 g žádané sloučeniny jako bezbarvé jehlicové krystaly.

Teplota tavení^: 70-72°C

Spektrum NMR (CDCI3) Č> ppm; 1,19 (3H, d, J = 6,9 Hz),

1,45	(9H,	s), 1,51	(9H, s), 2,65-2,90	(1H, bs),
3,03	-3,30	(2H, m),	3,42-3,58 (1H, m),	3,63-3,78 (1H, m),
3,95	-4,04	(1H, m),	4,20-4,35 (1H, ra),	5,42-5,68 (1H, bm),
6,46	(1H,	d, J = 7	,8 Hz)
(3b)	N-[(lS)-l-methy1-2-nitroxyethy11	-(2R)-2-t-butoxykarbony1

am i no-3-t-butoxykarbony1th i opropanam i d

Ve 25 ml suchého acetonitrilu se rozpustí 1,24 g dusitanového terafluoroboritanu (obsah 85 %) , k tomu se za míchání při chlazení ledem přidá 1,12 g 2,4,6-col1idinu a směs za za chlazení ledem míchá 30 minut. Potom se k vzniklé směsi přidá roztok získaný rozpuštěním 2,5 g N-l(lS)-l-methyl2-hydroxyethy11 -(2R )-2-t-butoxykarbony1am i no-3-t-butoxykarbonyl thi opropanam i du ve 25 ml suchého acetonitrilu a vzniklá směs se potom míchá pří teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a takto získané reziduum se se vyčistí chromatograficky na silikagelové koloně s použitím cyklohexan-ethylacetatu (4=1) jako eluentu a získá se 1,39 g požadované sloučeniny jako světležluté krystaly.

Teplota tavení; 123-124°C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDCI3) 6 ppm; 1,27 (3H, d, J = 6,8 Hz),

1,45 (9H, s), 1,51 (9H,s), 3,05-3,28 (2H, m), 4,20-4,55 (4H, m) 5,42 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,45-6,65 (1H, bs) (3c) (4R)-N-[(1S)-1-methy1-2-nitroxyethy11-2-oxothiazolidin-4y1-karboxam i d

V 10 ml roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se rozpustí 1,0 g N-l(lS)-l-methyl-2-nitroxyethy11-(2R)-2-tbutoxykarbonylamino-3-t-butoxykarbonylthiopropanamidu a roztok se při teplotě místnosti míchá 2 hodiny. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje, k reziduu se přidá benzen a roztok

se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Takto získané reziduum se suspenduje do 10 ml suchého dichlormethanu, k tomu se přidá 0,46 g karbodiimidazolu a směs se při teplotě místnosti míchá 40 minut. Reakční směs se chromatograficky vyčistí na silikagelové koloně s použitím ethylacetátu jako eluentu a získá se 0,45 g světležíutých krystalů. Krystaly se rekrystalují z ethylacetátu a získá 84 mg požadované sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tavení - 125-126°C (rozkl.)

NMR spektrum sloučeniny bylo identické se spektrem sloučeniny z příkladu 1.

Příklad 4 (4R)-N-[ (1S )-1-ethy1-2-n i troxyethy11-2-oxoth i azolidin-4-ylkarboxamid (modelová sloučenina č. 1-15)

Do 10 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 0,50 g kyseliny (4R)-2-oxothiazo1idin-4-karboxylové, přidá se 0,70 g (IS)-l-ethy1-2-nitroxyethylaminhydrochloridu, 1,4 ml tríethylaminu a 0,62 ml kyseliny diethylkyanfosforeČné a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodin. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo a reziduum se vyčistí na silikagelové chromatografické koloně s použitím cyklohexan-ethylacetatu (1=2) jako eluentu a získá se světležlutý olej. K oleji se přidá isopropylether a získá se světležlutý prášek. Prášek se rozpustí v 10 ml acetonu a k tomu se dále přidá 5 ml ethylacetatu. Aceton se za sníženého tlaku oddestiluje a směs se ponechá při teplotě místnosti stát a získá se 0,24 g požadované sloučeniny jako bezbarvé sloupcovíté krystaly.

Teplota tavení - 106-107°C (rozkl.)

Spektrum NMR	(dfe-DMSO) S ppm:	0,87 (3H,	t, J	= 7,4 Hz
1,30-1,68 (2H, m),	3,32 (1H, dd, J	= 5,0 Hz,	J =	11,2 Hz),
3,68 (1H, dd, J =	8,5 Hz, J = 11,2	Hz), 3,95-	-4,10	(1H, m),
4,25-4,35 (1H, m),	4,41 (1H, dd, J	= 7,5 Hz,	J =	11,2 Hz),
4,60 (1H, dd, J =	4,3 Hz, J = 11,2	Hzl, 8,09	(1H,	d,
J = 8,5 Hz), 8,27	(1H, bs)

• ·· ·

Příklad 5 (4R)-N-[(1S)-l-propy1-2-nitroxyethy1]-2-oxothiazolídin-4-y1karboxamid (modelová sloučenina č- 1-27)

0,84 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly podobným postupem jako je postup v příkladu 4 s použitím 0,50 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 0,75 g (1S)-1-propy1-2-nitroxyethylamínhydrochloridu.

Teplota tavení^: 99-100°C (rozkl.)

	Spektrum NMR (ds-DMSO) S ppm;	0,87	(3H,	t, J	=7,1 Hz)
1,15	-1,55 (4H, m), 3,32 (IH, dd, J	= 4,	8 Hz,	J =	11,2 Hz),
3,68	(IH, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2	Hz) ,	4,03-	-4,18	(IH, m),
4,23	-4,33 (IH, m), 4,39 (IH, dd, J	= 7,	5 Hz,	J =	11,2 Hz),
4,60	(IH, dd, J = 4,2 Hz, J = 11,2	Hzl ,	8,09	(IH,	d,

J = 8,5 Hz), 8,27 (IH, bs)

Příklad 6 (4R)-N-C(1S)-1-butyl-2-nitroxyethy11-2-oxothiazolidín-4-ylkarboxamid (modelová sloučenina č. 1-71)

570 mg požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly podobným postupem jako je postup v příkladu 4 s použitím 441 mg kyseliny (4R)-2-oxothíazolidin-4-karboxylové a 500 mg (1S)-1-butyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu.

Teplota tavení; 110-112°C (rozkl.)

Spektrum NMR (de-DMSO) 6 ppm = 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz),

1,20-1,43 (4H, m), 1,45-1,75 (2H, m), 3,61 (IH, dd, J = 4,9 Hz J = 11,2 Hz), 3,83 (IH, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz),

4,23-4,45 (3H, m), 4,60 (IH, dd, J = 3,3 Hz, J = 11,2 Hz),

6,65 (IH, bs), 6,81 (IH, d, J = 8,6 Hz)

Příklad 7 (4R)-N-[(1S)-1-isoproy1-2-ni troxyethy1]-2-oxothiazolidin-4-y1karboxamid (modelová sloučenina č. 1-59)

343 mg požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly podobným postupem jako je postup v příkladu 4 s

- 47 použitím 333 mg kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 500 mg (lS)-l-isopropyl-2-nitroxyethylaminhydrochloridu.

Teplota tavení89-91θΕ

Spektrum NMR (tfc-DMSO) δ ppm^: 0,96 (3H, d, J = 7,3 Hz),

1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,83-2,02 (1H, m), 3,64 (1H, dd,

J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,84 (1H, dd, J =8,6 Hz,

J = 11,2 Hz), 4,05-4,20 (1H, m), 4,35-4,52 <2H, m),

4,65 (1H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 6,80 (1H, bs),

6,86 (1H, d, J = 9,2 Hz)

Příklad 8 (4R)-N-t(1S)-1-isobutyl-2-nitroxyethy13-2-oxothiazolídin-4-ylkarboxamid (modelová sloučenina č. 1-83)

636 mg požadované sloučeniny se získá jako žlutý olej podobným postupem jako je postup v příkladu 4 s použitím 544 mg kyseliny <4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové a 500 mg (lS)-l-i sobuty1-2-n i troxyethy1am i nhydroch1or iduSpektrum NMR (d₆-DMS0) δ ppm: 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz),

0,95 (3H, d, J = 7,9 Hz), 1,30-1,80 (3H, m), 3,61 (1H, dd,

J = 4,0 Hz, J = 11,2 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,2 Hz)

4,30-4,50 (3H, m), 4,59 (1H, dd, J = 3,3 Hz, J = 11,2 Hz),

6,69 (1H, bs), 6,85 (1H, d, J = 7,9 Hz)

Referenční příklad 1 (4R)-N-[(lR)-l-methyl-2-nitroxyethyll-2-oxothiazolídin-4-ylkarboxamid

Do 100 ml suchého benzenu se suspenduje 5,64 g kyseliny (4R)-2-oxothiazolidin-4-karboxylové, přidá se 6,7 ml oxalylchloridu a několik kapek dimethy1formámidu a směs se míchá při teplotě místností 3 hodiny. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo, přidá se další benzen a suspenze se azeotropicky vydestiluje do sucha a získá se světležlutý chlorid kyseliny.

• · • · • · · · • ·

Do 150 ml suchého dichlormethanu se suspenduje 5,00 g (IR) -1-methy1-2-nitroxyethylaminhydrochloridu, 14 ml triehylamínu a za míchání a při chlazení ledem se po kapkách přidá roztok před tím získaného chloridu kyseliny, rozpuštěného v 70 ml suchého dichlormethanu a směs se pří chlazení ledem míchá 1 hodinu- Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje a reziduum se vyčistí na silíkagelové chromatografické koloně s použitím cyklohexan-ethylacetatu (1= 4) jako eluentu a získají se světležluté krystaly. Krystaly se rekrystalují z ethylacetátu a získá se 2,79 g žádané sloučeniny jako bezbarvé krystaly.

Teplota tavení: 101-102°C (rozkl-)

Spektrum NMR (CDC1₃+d₆-DMSO) <5 ppm: 1,27 (3H, d,

J = 6,9 Hz), 3,55-3,75 (2H, m), 4,23-4,58 (4H, m),

7.47 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7,61 (1H, s)

Referenční příklad 2 (IS) -N-(t-butoxykarbony1)-1-methy1-2-n i troxyethy1am i n

Do 200 ml suchého acetonitrilu se suspenduje 17,9 g dusitanového terafluoroboritanu a k tomu se po kapkách při -5°C až 0°C pod proudem dusíku přidá 17,5 ml 2,4,6-col1ídinu. Reakční směs se při 0°C míchá 30 minut, k tomu se přidá 10,7 g N-t-butoxykarbonyl-L-alaninolu a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a 20 minut. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje a k reziduu se přidá ethylacetát. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Takto získaný žlutý olej se chromatograficky vyčistí na silíkagelové koloně s použitím cyklohexan-ethylacetatu (9=1) jako eluentu a získá se 7,12 g požadované sloučeniny jako bezbarvý olej.

Spektrum NMR (CDCI3) 8 ppm- 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz),

1,45 (9H, s), 3,90-4,15 (1H, m), 4,27-4,75 (3H, m)

Referenční příklad 3 (IS)-1-methy1-2-n i troxyethy1am i nhydroc h1or i d

V 80 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se rozpustí 4,52 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-l-methy1-2-nitroxyethylamínu a směs se při teplotě místností nechá stát 1 hodinu a 50 minut.

Ke směsi se přidá 160 ml etheru a krystaly se oddělí filtrací a usuší se a získá se 3,02 g žádané sloučeniny jako bezbarvé krystaly Teplota tavení- 134-135°C

Spektrum NMR (CDCl₃+de-DMSO) 6 ppm' 1,47 <3H, d,

J = 6,6 Hz), 3,55-3,70 (IH, m), 4,65-4,80 <2H, m)

Referenční příklad 4 (lR)-N-(t-butoxykarbony1)-1-methy1-2-n i troxyethylamin

8,55 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 13,09 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 7,72 g N-t-butoxykarbony1-D-alaninolu.

Spektrum NMR (CDC1₃) 6 ppm-- 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz),

1,45 (9H, s), 3,95-4,15 (IH, m), 4,28-4,75 (3H, m)

Referenční příklad 5 (IR)-1-methy1-2-n i troxyethy1am i nhydroch1or i d

1,60 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 8,55 g (IR)-N-(t—butoxykarbony1)-1methyl-2- nitroxyethylaminu a 90 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení - 133-135°C

Spektrum NMR (CDCl₃+DMS0-de) δ ppm: 1,47 (3H, d,

J = 6,9 Hz), 3,55-3,70 (IH, m), 4,65-4,78 (2H, m) ·· ····

- 50 Referenční příklad 6 (IS)-N-(t-butoxykarbony1)-1-ethy1-2-n i troxyethylamin

3,19 g požadované sloučeniny se získá jako světležlutý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 4,00 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 4,03 g (IS)-N-t-butoxykarbony1-1-ethy1-2-hydroxyethylamínu.

Spektrum NMR (CDC1₃> S ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,70 (2H, m), 1,45 (9H, s), 3,70-3,95 (IH, m),

4,20-4,70 (3H, m)

Referenční příklad 7 (IS)-1-ethy1-2-n i troxyethy1am i nhydroch1or i d

2,10 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 3,19 g (IS)—N-(t-butoxykarbonyl)-lethy1-2-nitroxyethylaminu a 50 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanuTeplota tavení-’ 121-123°C (rozkl.)

Spektrum NMR (de-DMSO) S ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,80 (2H, m), 3,35-3,50 (IH, m), 4,66 (IH, dd, J = 6,6 Hz, J = 11,9 Hz), 4,81 (IH, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,9 Hz),

8,49 (3H, bs)

Referenční příklad 8 (IS)-N-(t-butoxykarbony1)-1-propy1-2-n i troxyethy1am i n

3,03 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 8,60 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 7,49 g (IS)-N-(t-butoxykarbony1)-l-propyl-2-hydroxyethylara i nu Teplota tavení: 57-58°C

Spektrum NMR (CDCI3) 6 ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,25-1,70 (4H, m), 1,45 (9H, s), 3,80-4,05 (IH, m),

4,20-4,70 (3H, m) ·· ····

- 51 Referenční příklad 9 (1S ) -1-propy1-2-n i troxyethy1am i nhydroch1or i d

2,77 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 4,00 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-lpropyl-2-nitroxyethylaminu a 40 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení- 157-158°C (rozkl)

Spektrum NMR (de-DMSO) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz),

1.30- 1,70 (4H, m), 3,40-3,55 (1H, m), 4,65 (1H, dd, J = 6,8 Hz J = 11,9 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 3,4 Hz, J = 11,9 Hz),

8,51 (3H, bs)

Referenční příklad 10 (1S)-N-(t-butoxykarbony1)-1-butyl-2-nitroxyethylamin

1,56 g požadované sloučeniny se získá jako žlutý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 1,87 g dusitanového tetrafluoroboritanu a 2,09 g (1S)-N-(t-butoxykarbony1)-1-buty1-2-hydroxyethylaminu.

Spektrum NMR (CDCI3) δ ppm: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,65 (6H, m), 1,45 (9H, s), 3,83-3,98 (1H, m),

4.30- 4,60 (3H, m)

Referenční příklad 11 (1S)-1-buty1-2-n í troxyethy1am i nhydrochlor id

702 mg požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 1,56 g (1S)-N-(t-butoxykarbony1)-lbutyl-2-nitroxyethylaminu a 15 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení: 133-135°C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDCI3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz),

1,20-2,00 (6H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 4,65-4,85 (2H, m) • · ··*·

• · 9 9999 • · · · ·· · ·»· «· ₉

- 52 Referenční příklad 12 (lS)-N-(t-butoxykarbony1)-1-isopropy1-2-ni troxyethylamin

3,07 g požadované sloučeniny se získá jako žlutý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 3,19 g dusitanového tetraf1uoroboritanu a 3,31 g (IS)-N-(t-butoxykarbony1)-1-isopropyl-2-hydroxyethylaminuSpektrum NMR (CDC1₃) S ppm: 0,97 (3H, d, J = 5,9 Hz),

0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9H, s), 3,65-3,80 (IH, m), 4,35-4,63 (3H, m)

Referenční příklad 13 (1S)-1-isopropy1-2-nitroxyethylamínhydrochlorid

1.97 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 3,07 g (lS)-N-(t-butoxykarbonyl)-lisopropyl-2-nitroxyethylaminu a 30 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanuTeplota tavení: 174-175^OC (rozkl.)

Spektrum NMR (CDCI3) S ppm: 1,14 (3H, d, J =7,3 Hz),

1,17 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10-2,30 (IH, m), 3,40-3,52 (IH, m) 4,70-4,90 (2H, m)

Referenční příklad 14 (lS)-N-(t-butoxykarbony1)-1-i sobuty1-2-ni troxyethylamin

3,84 g požadované sloučeniny se získá jako žlutý olej postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 2 s použitím 3,91 g dusitanového tetraf1uoroboritanu a 4,35 g (IS)-N-(t-butoxykarbony1)-1-isobuty1-2-hydroxyethylaminu.

Spektrum NMR (CDCI3) 6 ppm: 0,93 (3H, d, J = 4,6 Hz),

0,95 (3H, d, J = 4,6 Hz), 1,20-1,50 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-1,80 (IH, m), 3,90-4,10 (IH, m), 4,25-4,65 (3H, m) ·· ··»· »· ···· • · • · · • · · · « · · »· · ·· ♦· · · · • · · · · • · · »·· · • · · · ··· ··· ·* *

- 53 Referenční příklad 15 (lS)-l-i sobuty1-2-n i troxyethy1am i nhydroch1or i d

2,32 g požadované sloučeniny se získá jako bezbarvé krystaly postupem, který je podobný postupu v referenčním příkladu 3 s použitím 3,84 g (1S)-N-(t-butoxykarbony1)-1isobuty1-2-nitroxyethylaminu a 40 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Teplota tavení - 174-175°C (rozkl.)

Spektrum NMR (CDCI3) δ ppm: 0,93-1,10 (6H, m), 1,50-1,70 (IH, m), 1,72-2,00 (2H,m), 3,65-3,82 (IH, m,), 4,63-4,85 (2H, m)

Testový příklad 1

Účinek na rozšiřování kolaterálních cév při intravenózním podávání

Psi (beagle, samci) s hmotností 9 až 13 kg bylí zanestetizováni intravenózní injekcí pentobarbitalu v dávce 30 mg/kg a testováni byli pod umělým dýcháním. Pro měření tlaku levé karotidní tepny byla do jedné větve levé thyroidní tepny antegraduálně vložena polyethylenová kanyla (Atom intravenous cather 2F). Levý vzestupný proud karotidní tepny z tohoto místa měření tlaku byl 1 minutu okludován cévní sponou a byl měřen tlak bezprostředně před okluzí (P) a snížení periferního tlaku (JP). Potom byla jinou polyethylenovou kanylou do inguinální žíly podána droga. Levá karotidní tepna byla po 1 minutu okludována po 5, 15, 30, 45 a 60 minutách a pokaždé byl měřen tlak bezprostředně před okluzí (Pa) a snížení periferního tlaku (jPa). Účinek na rozšiřování kolaterálních cév (kolaterální index - Collatera1 Index = Cl) testované drogy byl stanovován podle následujícího vzorce:

Cl = 100 - (JPa/Pa) x 100/(ΔΡ/Ρ)

Jako výsledek tohoto testu vykazují sloučeniny z příkladů

1, 5, 6 a 8 výborný účinek, když Cl (60) pří dávce 0,3 mg/kg jsou větší než 10.

- 54 Testový příklad 2

Účinek na rozšiřování kolaterálních cév při podávání do portálni žíly.

Zatímco testované vzorky byly připraveny podle metody testového příkladu 1, zvíře bylo laparotomizováno na adbominální mediánní linii a větev mezenterícké žíly byla odstraněna a zaříznuta tak, aby testovaná droga byla podávána do portální žíly. Do této žíly byla vložena antegraduálně polyethylenová kanyla (Atom intravenous catheter 2F) tak, aby spočívala v portální žíle a potom jejím prostřednictvím byla droga podávána. Pro testování účinku počátečního uvolnění průchodu testované drogy byla pro stanovení účinku na rozšiřování kolaterálních cév nejprve 60 minut podávána intravenózně (inguinální žíla). Stejná testovaná droga byla potom podávána do portální žíly o 2 nebo 3 hodiny později pro stanovení účinku na rozšíření kolaterálních cév po dobu 60 minut a tato působení byla navzájem porovnávánaJako výsledek tohoto testu vykazovala sloučenina z přikladu 1 výtečný účinek na rozšiřování kolaterálních cév.

Testový příklad 3

Inhibice aspirinem vyvolaného vředu

Jako testovaných zvířat bylo v jedné skupině použito 10 krys, samců kmene Donryu, každé o hmotností 200 g - 250 g.

Krysy před pokusem 24 hodin hladověly, ale mohly volně pít vodu. Testované sloučeniny byly suspendovány do 0,5 % roztoku karboxymethylcelulosy (CMC). Zároveň byl pro kontrolní skupinu použit 0,5 % roztok CMC.

Krysám byla orálně podána (0,1 ral/100 g tělesné hmotnosti) testovaná sloučenina a o 1 hodinu později byl krysám orálně podán (0,1 ml/100 g tělesné hmotností) roztok aspirinu (150 mg/ml^: suspendovaný v 0,5 % roztoku CMC). Čtyři hodiny po podání aspirinového roztoku byly krysy utraceny s použitím

- 57 Příklad přípravy 2 Tablety sloučenina z příkladu 1 50,0 mg laktosa 124,0 kukuřičný škrob 25,0 stearat hořečnatý 1> θ

200 mg

Prášek tohoto složení se smísí a na tabletovacím stroji se z něho vylisuje 200 mg-tableta.

Je-lí třeba, je na tablety možno nanést cukrový povlak.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát obecného vzorce I _r2 ^*~^coNpr^(^CH2)řr^0N02 (I) [kde R¹ znamená atom vodíku, skupinu Ci-C4 alkyl, skupinu fenyl, skupinu substituovaný fenyl (substituent znamená Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy nebo halogen), skupinu fenylCi-C
2. 2 alkyl nebo skupinu substituovaný fenyl-C1-C2 alkyl (substituent fenylu znamená Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy nebo halogen);

   R² znamená skupinu Ci-C6 alkyl; a n znamená 1 nebo 21 2. Opticky aktivní thiazo1 idinonový derivát podle nároku 1, kde R¹ je atom vodíku, skupina C1-C4 alkyl, skupina fenyl, skupina substituovaný fenyl (substituent je methyl, methoxy, fluor nebo chlor), skupina benzyl, skupina substituovaný benzyl (substituent je methyl, methoxy, fluor nebo chlor), skupina fenethyl nebo skupina substituovaný fenethyl (substituent je methyl, methoxy, fluor nebo chlor).
3. 3. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, kde R¹ je atom vodíku, skupina methyl, skupina 4-methoxyfenyl, nebo skupina benzyl.
4. 4- Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, kde R¹ je atom vodíku.
5. 5. Opticky aktivní thiazo1 idinonový derivát podle nároku 1, kde R² je skupina Ci-C6 alkyl 6. Opticky aktivní thiazo1 idinonový derivát podle nároku 1, kde R² je skupina methyl, skupina ethyl, skupina propyl, skupina isopropyl, skupina butyl nebo skupina isobutyl7. Opticky aktivní thiazo1 idinonový derivát podle nároku 1, kde R² je skupina methyl, skupina propyl, skupina butyl nebo skupina isobuty1.

   8. Opt i cky akt i vn i th i azolidi nonový kde R² je skupina methyl- derivát podle nároku 1, 9. Opticky aktivní thiazolidinonový kde n je 1. derivát podle nároku 1, 10- Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1,

   kde R¹ je atom vodíku, skupina Ci-C4 alkyl, skupina fenyl skupina substituovaný fenyl (substituent je methyl, methoxy, fluor nebo chlor), skupina benzy1, skupina substituovaný benzyl (substituent je methyl, methoxy, fluor nebo chlor), skupina fenethyl nebo skupina substituovaný fenethyl (substituent je methyl, methoxy, fluor nebo chlor).

   R² je skupina C1-C6 alkyl; a n je 1.

   11. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, kde R¹ je atom vodíku, skupina methyl, skupina 4-methoxyfenyl, nebo skupina benzyl;

   R² je skupina methyl, skupina ethyl, skupina propyl, skupina isopropyl, skupina butyl nebo skupina isobutyln je 1.

   • · · ·

   - 60 12. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, kde R¹ je atom vodíku;

   R² je skupina methyl, skupina propyl, skupina butyl nebo skupina isobutyl; a n je 1 13. Opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároku 1, kde R¹ je atom vodíku; a

   R² je skupina methyl14. (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethyll-2-oxothiazolidin-4y1-karboxam i d.

   15. (4R)-N-[(lS)-l-methyl-2-nitroxyethylj-5-methy1-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid.

   16. (4R)-N-1(1S)-1-methy1-2-n i troxyethy11-5-(4-methoxyfeny1)2-oxothiazolidin-4-y1-karboxamid.

   17. (4R1-N-1(lS)-l-methy1-2-nitroxyethy11-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid.

   18. (4R5-N-1(lS)-l-ethy1-2-nitroxyethyl]-2-oxothiazolidin-4yl-karboxamid.

   19. (4R1-N-1(1S)-1—propy1-2-nitroxyethy11-2-oxothiazolídin4-yl-karboxamid.

   20. (4R)-N-[(1S)-1-propy1-2-n i troxyethy11-5-methy1-2-oxothiazolidin-4-y1-karboxamid.

   21. (4R)-N-[(1S)-1-propyl-2-nítroxyethy13-5-(4-methoxyfenyl)2-oxoth i azo1 i d i n-4-y1-karboxami d.

   22. (4R)-N-[(1S)-1-propyl-2-nitroxyethy11-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid.

   23.

   24.

   252627282930.

   31.

   32·· ····

   - 61 (4R)-N-[(1S)-l-buty1-2-nitroxyethy11-2-oxothiazolidin-4y1-karboxamíd(4R)-N-[(1S)-l-buty1-2-nitroxyethy1]-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid(4R)-N-[(1S)-1-buty1-2-n i troxyethy1)-5-(4-methoxyfeny112-oxothiazolidin-4-y1-karboxamid.

   (4R)-N-[(1S)-1-buty1-2-nitroxyethy11-5-benzy1-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid(4R)-N-[(1S)-1-isobutyl-2-nitroxyethy11-2-oxothiazolidin4-y1-karboxam i d.

   (4R)-N-1(1S)-1-isobuty1-2-n i troxyethy11-5-methy1-2-oxothiazol idin-4-yl-karboxamid(4R)-N-t(1S)-1-isobuty1-2-ní troxyethy11-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothíazolidin-4-yl-karboxamid a (4R)-N-[(1S)-1-isobuty1-2-nitroxyethy11-5-benzy1-2oxothiazolidin-4-yl-karboxamidProstředek pro prevenci nebo léčení angíny pectoris, vyznačující se tím, ze obsahuje jako aktivní složku opticky aktivní thiazolidinonový derivát podle nároků 1 až 30Použití opticky aktivního thiazolidinonového derivátu podle nároků 1 až 30 pro přípravu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo terapii angíny pectoris.

   Způsob prevence nebo léčení angíny pectoric, vyznačující se tím, ze se savci podává farmakologicky účinné množství opticky aktivního thiazolidinonového derivátu podle nároků 1 az 30.

   33.

   • · ·

   34- Způsob přípravy opticky aktivního thiazo1 idinonového derivátu podle nároků 1 až 30 vyznačující se tím, že obsahuje reakci kyseliny karboxylové, která má obecný vzorec III=

   Ň—G^R)

   H CO₂H tkde R¹ znamená atom vodíku, skupinu Ci-C4 alkyl, skupinu fenyl, skupinu substituovaný fenyl (substituent znamená C1-C4 alkyl, Ci-C< alkoxy nebo halogen), skupinu fenyl-Ci-C2 alkyl nebo skupinu substituovaný fenyl-Ci-C2 alkyl (substituent fenylu znamená Ci-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy nebo halogen)] nebo reakční derivát tohoto s aminem, který má obecný vzorec IV= (IV) (kde R² znamená skupinu C1-C6 alkyl a n znamená 1 nebo 2) nebo kyselou adiční sůl tohoto.

   - 63 35- Způsob přípravy opticky aktivního thiazo1 idinonového derivátu podle nároků 1 až 30 vyznačující se tím, že obsahuje reakci kyseliny karboxylové, která má obecný vzorec 111= “U·'

   H C0₂H (III) [kde R¹ znamená atom vodíku, skupinu Ci-C4 alkyl, skupinu fenyl, skupinu substituovaný fenyl (substituent znamená C1-C4 alkyl, Ci-C-j alkoxy nebo halogen), skupinu fenyl-Ci-C2 alkyl nebo skupinu substituovaný fenyl-C1-C2 alkyl (substituent fenylu znamená C1-C4 alkyl, Ci-C.4 alkoxy nebo halogen)] nebo reakční derivát tohoto s aminovou sloučeninou, která má obecný vzorec V^:

   H₂N(S) (CH₂)^-0H (V) (kde R² znamená skupinu Ci-C6 alkyl a n znamená 1 nebo 2) nebo kyselou adiční sůl tohoto a potom nítraci získané sloučeniny.

   36. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazo1 idinonový derivát, který má obecný vzorec II^: ······ · · ·· ·· · ·· · · ·· • · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · ·· · ······ · ·

   ΟΟ-Ν-Α-ΟΝΟρ

   R⁶ [kde W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu, která má vzorec¹ - N(R³)- nebo

   X znamená atom síry nebo atom kyslíku a V znamená skupinu, která má vzorec - -N(R³)R³ znamená atom vodíku, skupinu Ci-C6 alkyl nebo skupinu aryl-Ci-C^ alkyl;

   R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různá a znamenají atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkyl, skupinu aryl-Ci-CLj- alkyl, skupinu aryl, pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, skládající se z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, které mohou být výhodně kondenzované s benzenovým kruhem nebo pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinou, obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, skládající se z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, které mohou být výhodně substituované a výhodně kondenzované s benzenovým kruhem (substituent znamená Ci-Cď alkyl, amino, mono-Ci-C4 alkylamino nebo di-Ci-Ce alkylamino);

   R⁶ znamená atom vodíku, skupinu Ci-Cď alkyl nebo skupinu aryl-Ci-C-j alkyl;

   A znamená skupinu C₂-Ce alkylen nebo skupinu substituovaný C₂-Ce alkylen (substituent znamená skupinu karboxy1, skupinu Ci-C6 alkoxykarbony1 nebo skupinu ary1oxykarbony1); a • · · · · ·

   - 65 shora uvedený aryl znamená Cď-Cio aryl nebo substituovaný Cď-Cio aryl (substituent znamená Ci-Cď alkyl, Ci-Ce alkoxy, hydroxy, halogen, amino, mono-Ci-C6 aIkylamino, di-Ci-C© aIkylamino nebo nitro)] nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto.

   37. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazolidinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které R³ je atom vodíku skupina Ci-C4 alkyl, skupina benzyl nebo skupina fenethyl38- Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazo1 idinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které R³ je atom vodíku skupina methyl nebo skupina benzyl.

   39- Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazolidinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které W je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina, která má vzorec; -NR³- (kde R³ je atom vodíku) nebo X je atom síry a V je skupina, která má vzorec; -NR³- (kde R³ je atom vodíku)40- Prostředek pro prevencí nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazolidinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které V je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina, která má vzorec; -NR³- (kde R³ je atom vodíku).

   • · · ·· · podle že

   - 66 41- Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby nároku 36, vyznačující se tím, obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazolidinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sfll z tohoto, ve které R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo rflzné a jsou atom vodíku, skupina Ci-C4 alkyl, skupina fenyl-Ci-C<j alkyl, skupina substituovaný fenyl-Ci-C4 alkyl (substituent fenylu je C1-C4 alkyl, Ci-C^alkoxy, hydroxy, halogen nebo nitro), skupina naftylmethy1, skupina fenyl, skupina substituovaný fenyl (substituent je Ci-C4 alkyl, Ci -C-4 alkoxy, hydroxy, halogen nebo nitro), skupina naftyl nebo skupina nesubstituovaný nebo Ci-C4 alky1-substituo- váný furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl nebo isothiazolyl.

   42. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazolidinonový derivát nebo farraakologicky přijatelnou sfll z tohoto, ve které R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo rflzné a jsou atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, skupina substituovaný benzyl (substituent je methyl, methoxy, hydroxy, fluor nebo chlor), skupina fenethyl, skupina substituovaný fenethyl (substituent je methyl, methoxy, hydroxy, fluor nebo chlor), skupina fenyl, skupina substituovaný fenyl (substituent je methyl, methoxy, hydroxy, fluor nebo chlor), skupina furyl, thienyl nebo pyridyl43- Prostředek pro prevencí nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazo1 idinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sfll z tohoto, ve které R⁴ je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, skupina substituovaný benzyl (substituent je methyl, methoxy nebo hydroxy), skupina fenyl nebo skupina ···· • · · ·· · • · · · • · · · · • · · · • · · · · · ·

   - 67 substituovaný fenyl (substituent je methyl, methoxy nebo hydroxy): a

   R⁵ je atom vodíku.

   44. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, ze obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazolidinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které R⁴ je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, • skupina fenyl nebo skupina methoxyfeny1; a

   R⁵ je atom vodíku.

   45. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazo1 idinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které R⁴ je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, nebo skupina 4-raethoxyfeny1; a

   R⁵ je atom vodíku.

   46. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazo1 idinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které R⁴ je atom vodíku; a

   R⁵ je atom vodíku.

   47. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle » nároku 36, vyznačující se tím, ze obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazolidinonový * derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které R⁶ je atom vodíku, skupina Ci -£Lj alkyl, skupina benzyl nebo skupina fenethyl.

   48. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, ze obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazolidinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které R⁶ je atom vodíku, skupina methyl nebo, skupina benzyl.

   49- Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazo1 idinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které R⁶ je atom vodíku.

   50- Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazo1idinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které A je skupina C2-Ci alkylen, skupina karboxy-C2-C4 alky len nebo skupina C1-C4 alkoxykarbony 1-C2-C-a alkylen. alkylen

   51. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazolidinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které A je skupina C2 -C-4 alkylen.

   52. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, ze obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazo1 idinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které A je skupina ethylen, skupina 1-methylethylen.

   53. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazolidinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které R³ je atom vodíku, skupina Ci-C4 alkyl, skupina benzyl nebo skupina fenethyl;

   R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a jsou atom vodíku, • · · · · ·

   - 69 skupina Ci-C4 alkyl, skupina fenyl-Ci-C4 alkyl, skupina substituovaný feny1-Ci-C4 alkyl (substituent fenylu je C1-C4 alkyl, Ci-CLjalkoxy. hydroxy, halogen nebo nitro), skupina naftylmethyl, skupina fenyl, skupina substituovaný fenyl (substituent je Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy, hydroxy, halogen nebo nitro), skupina naftyl nebo skupina nesubstituovaný nebo Ci-C4 alkyl-substituovaný furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl nebo isothiazolylR⁶ je atom vodíku, skupina Ci -C<j alkyl, skupina benzyl nebo skupina fenethyl; a

   A je skupina C2-C1 alkylen, skupina karboxy-C2-C4 alky len nebo skupina Ci-C4 alkoxykarbonyl-C2~C<i alkylen. a1ky1en

   54- Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazo1 idinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které R³ je atom vodíku, skupina methyl nebo skupina benzyl;

   R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a jsou atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, skupina substituovaný benzyl (substituent je methyl, methoxy, hydroxy, fluor nebo chlor), skupina fenethyl, skupina substituovaný fenethyl (substituent je methyl, methoxy, hydroxy, fluor nebo chlor), skupina fenyl, skupina substituovaný fenyl (substituent je methyl, methoxy, hydroxy, fluor nebo chlor), skupina furyl, skupina thienyl nebo skupina pyridyl;

   R⁶ je atom vodíku, skupina methyl nebo skupina benzyl; a

   A je skupina C2-C4 alkylen55. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazolidinonový • · · · · · • · · ·· ·· · · · ··· · · · · · • · · · · ······ • · · · · · · • · · ······ ·· ·

   - 70 derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které W je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina, která má vzorec - -NR³- (kde R³ je atom vodíku) nebo X je atom síry a V je skupina, která má vzorec; -NR³- (kde R³ je atom vodíku).

   R⁴ je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, skupina substituovaný benzyl (substituent je methyl, methoxy nebo hydroxy), skupina fenyl nebo skupina substituovaný fenyl (substituent je methyl, methoxy nebo hydroxy);

   R⁵ je atom vodíku;

   R⁶ je atom vodíku; a

   A je skupina C2-C4 alkylen.

   56. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazo1 idinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sul z tohoto, ve které W je atom síry nebo atom kyslíku a X je skupina, která má vzorec; -NR³- (kde R³ je atom vodíku);

   R⁴ je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl, skupina fenyl nebo skupina methoxyfeny1;

   R⁵ je atom vodíku;

   R⁶ je atom vodíku; a A je skupina C2-C3 alkylen.

   57. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazo1 idinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které V je atom síry a X je skupina, která má vzorec;

   -NR³- (kde R³ je atom vodíku);

   P⁴ je atom vodíku, skupina methyl, skupina benzyl nebo skupina 4-metoxyfeny1;

   R⁵ je atom vodíku;

   R⁶ je atom vodíku; a

   A je skupina ethylen nebo skupina 1-methylethylen.

   58. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazo1 idinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl z tohoto, ve které W je atom síry a X je skupina, která má vzorec: -NR³- (kde R³ je atom vodíku);

   R⁴ je atom vodíku; je atom vodíku;

   R⁶ je atom vodíku; a _t A je skupina ethylen nebo skupina 1-methy1ethylen.

   v 59. Prostředek pro prevenci nebo léčení vředové choroby podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku thia- nebo oxazolidinonový derivát nebo farmakologicky přijatelnou sůl vybranou ze skupiny, která se skládá z

   N-(2-nitroxyethy1)-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamidu,

   N-(2-nitroxyethy1)-5-methyl-2-oxothiazolidin-4y1karboxam idu,

   N-(2-nitroxyethy1)-5-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolídin-4y1karboxam i du,

   N-(2-nitroxyethy1)-5-benzy1-2-oxothiazolidin-4y1karboxam i du,

   Ν-(1-methy1-2-ni troxyethy1)-2-oxoth i azoli d i n-4y1karboxam i du,

   N-(2-n i troxyethy1)-2-oxoxazo1 i d i n-4-y1karboxami du,

   N-(2-nitroxyethy1)-5-(3-fůry1)-2-oxoxazolidin-4y1karboxam i du, _f N-(2-nítroxyethy1)-5-benzyl-2-oxoxazolidin-4y1karboxamidu, . N-(1-methyl-2-nitroxyethy1)-2-oxoxazolidin-4y1karboxam idu,

   Ν-(1-methy1-2-ni troxyethy1)-5-methy1-2-oxoth iazolid in-4ylkarboxamidu,

   N-(1-methy1-2-n itroxyethy1)-5-(4-methoxyfeny1)-2oxothiazolidin-4-ylkarboxamidu • · · ·· ·· · · · ··· ·· · · · ··» · · ······ • · · · · · · • · · ······ · · ·

   - 72 N-(1-methy1-2-nitroxyethy1)-5-benzyl-2-oxothiazolidin-4y1karboxami du,

   N-(1-methy1-2-nitroxyethy1)-5-<3-furyl)-2-oxoxazolidin4-y1karboxami du,

   Ν- < 1-methy1-2-n i troxyethy1)-5-benzy1-2-oxoxazolidí n-4y1karboxam i du,

   N-(2-n i troxyethy1)-2-oxoth i azo1 i d i n-5-y1karboxami du, N-(2-nitroxyethy1)-4-(4-methoxyfenyl)-2-oxothiazolidin-5y1karboxam i du,

   Ν-(1-methy1-2-n i troxyethy1)-2-oxoth i azoli d i n-5ylkarboxamidu a

   Ν-(1-methy1-2-n i troxyethy1)-4-(4-methoxyfeny1)-2oxothiazolidin-5-ylkarboxamidu.

   60. Použití thía- oxazo1 idinonového derivátu nebo farmakologicky přijatelné soli z tohoto podle nároků 36 až 59 pro přípravu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo terapii vředové choroby.

   61- Způsob prevence nebo léčení angíny pectoris, vyznačující se tím, že se savci podává farmakologicky účinné množství thia- nebo oxazolidinonového derivátu nebo farmakologicky přijatelné solí z tohoto podle nároků 36 až 59.