FI106260B - Menetelmä verisuonia laajentavien tiatsolidinonin ja oksatsolidinonin johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä verisuonia laajentavien tiatsolidinonin ja oksatsolidinonin johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106260B FI106260B FI921340A FI921340A FI106260B FI 106260 B FI106260 B FI 106260B FI 921340 A FI921340 A FI 921340A FI 921340 A FI921340 A FI 921340A FI 106260 B FI106260 B FI 106260B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- groups
- carbon atoms
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 18
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 title 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 29
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 2
- MWVNPEVJWHMMFV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1COC(=O)N1 MWVNPEVJWHMMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSPFZJVPRYXFFX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1CSC(=O)N1 WSPFZJVPRYXFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SZNHDFQTDIMGRV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-oxo-1,3-thiazolidine-5-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1CNC(=O)S1 SZNHDFQTDIMGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVAGZWHXWLCLSB-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-benzyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1NC(=O)SC1CC1=CC=CC=C1 IVAGZWHXWLCLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFGQVZFEOCXAEE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-thiazolidine-5-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(=O)NCCO[N+]([O-])=O)SC(=O)N1 YFGQVZFEOCXAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBNQBNBZAPOSBW-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(=O)NCCO[N+]([O-])=O)NC(=O)S1 HBNQBNBZAPOSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
106260
Menetelmä verisuonia laajentavien tiatsolidinonin ja oksatsolidinonin johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av blodkärlutvidgande tiazolidinon- och oxazolidinonderivat 5
Keksinnön tausta 10 Esillä oleva keksintö liittyy joukkoon uusia tiatsolidinonin ja oksatsolidinonin johdannaisia, jotka sisältävät nitro-oksialkyylikarbamoyyliryhmän, ja saa aikaan menetelmiä ja koostumuksia käyttämällä näitä yhdisteitä verisuonia laajentavina aineina, esim. sydänverisuonitautien hoidossa ja ennaltaehkäisyssä; keksinnössä saadaan myös aikaan menetelmiä niiden valmistamiseksi.
15
Sydänverisuonitaudit ovat hyvin tunnettu ja kasvava syy kuolemaan ja työkyvyin· myyteen maailmassa ja huomattavasti työtä on panostettu lääkkeiden löytämiseksi, jotka kykenevät hoitamaan ja ennalta ehkäisemään näitä sairauksia.
20 Nitroglyseriiniä käytetään usein ja on käytetty monen vuoden ajan sydänverisuoni tautien, varsinkin sydänkouristuksen, hoitoon, mutta tällä yhdisteellä on useiu haittoja kun sitä käytetään lääkkeenä. Yhdiste menettää esim. helposti vaikutuksen-sa maksassa ("ensimmäinen ohitusvaikutus") ja sen vaikutus on kestoltaan hyvin lyhyt. Lisäksi lääke aiheuttaa joskus haittavaikutuksia, kuten päänsärkyä, huimausta 25 ja sydämen tiheälyöntisyyttä potilaan verenpaineen alentamisen tuloksena. Siksi on jo monen vuoden ajan toivottu, että löydettäisiin tämän taudinvastaisia lääkkeitä, joilla on pitkään kestävä vaikutus, mutta joihin ei liity ensimmäisen ohitusvaikutuk-sen ongelmaa.
30 Olemme nyt löytäneet joukon yhdisteitä, joiden uskomme saavuttavan tämän päämäärän.
t 106260 2
Esillä olevan keksinnön yhdisteiden lähin tekniikan taso uskotaan olevan US-patentti n:o 4 200 640, jossa kuvataan joukkoa yhdisteitä, joihin sisältyy M-(2-nitro-oksietyyli)- 3-pyridiinikarboksamidi, jolla sanotaan olevan vaikutusta valtimon verisuonen laajentajana.
5
Esillä olevat keksinnön mukaiset yhdisteet muistuttavat tekniikan tason yhdistettä siinä, että niissä on nitro-oksialkyylikarbamoyyliryhmä, mutta niiden ero on siinä, että ne sisältävät tiatsolidinoni- tai oksatsolidinoniryhmän. Näillä yhdisteillä on myös verisuonia laajentavaa vaikutusta ja koska niillä on ainoastaan vähän haittavaikutuksia, 10 niistä oletetaan olevan käyttöä sydänverisuonitautien tai niiden riittämättömyyden hoitoon ja ennaltaehkäisyyn, kuten esim. sydänkouristuksen.
Keksinnön lyhyt yhteenveto 15 Siksi tämän keksinnön kohteena on saada aikaan joukko uusia tiatsolidinonin ja oksatsolidinonin johdannaisia, jotka sisältävät nitro-oksialkyylikarbamoyyliryhmän.
Tämän keksinnön lisä- ja erityisempänä kohteena on aikaansaada yhdisteitä, joilla on verisuonia laajentava vaikutus.
20 Tämän keksinnön muut päämäärät ja edut tulevat käymään ilmi seuraavasta kuvauksesta.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet: 25 : .
: R2 w__
°=< ~R
CO-N-A-ONO,
30 I
R* • « 3 106260 jossa: ψ W on rikki- tai happiatomi ja X on kaavan -NCR1)- mukainen ryhmä, tai W on kaavan • -NCR1)- mukainen ryhmä ja X on rikki- tai happiatomi; 5 R1 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai aralkyyliryhmä, jossa aryyliryhmä, joka määritellään seuraavassa, on substituentti alkyyliryhmässä, jolla on 1-4 hiiliatomia; 10 R2 ja R3 on riippumattomasti toisistaan valittu ryhmästä, johon kuuluu: vetyatomit; alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia; aralkyyliryhmät, joissa aryyliryhmä, joka määritellään seuraavassa, on substituentti alkyyliryhmässä, jossa on 1-4 hiiliatomia; 15 aryyliryhmät, jotka määritellään seuraavassa; aromaattiset heterosykliset ryhmät, joissa on aromaattinen rengas, joka sisältää 5 tai 6 rengasatomia, joista 1-3 ovat heteroatomeja, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu typpi-, happi-ja rikkiatomit ja jäljellä olevat rengasatomit ovat hiiliatomeja, jolloin mainittu heterosyklinen ryhmä on substituoimaton tai se on substituoitu 20 ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka määritellään seuraavassa; ja yhdistyneet rengasjärjestelmät, jossa aromaattinen heterosyklinen ryhmä, joka määriteltiin edellä, on yhdistynyt bentseenirenkaaksi; 25 R4 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai aralkyyliryhmä, jossa . aryyliryhmä, joka määritellään seuraavassa, on substituentti alkyyliryhmässä, jossa on 1-4 hiiliatomia; ja A on alkyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia suorassa tai harhautuneessa hiiliketjussa ja 30 on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä karboksisubstituentilla; 4 106260 mainituissa aryyliryhmissä on 6-10 rengashiiliatomia ainakin yhdessä aromaattisessa renkaassa ja on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (b), joka määritellään seuraavassa: 5 substituentit (a) on valittu ryhmästä, johon kuuluu: alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia; ja kaavan -NRaRb mukaiset ryhmät, joissa Ra ja Rb on riippumattomasti toisistaan valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit ja alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia; 10 substituentit (b) on valittu ryhmästä, johon kuuluu: alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia; alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia; halogeeniatomit; kaavan -NRaRb mukaiset ryhmät, joissa Ra ja Rb on määritelty kuten edellä; hydroksiryhmät; ja 15 nitroryhmät; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
Keksinnön avulla saadaan myös aikaan koostumus sydänverisuonitautien tai puutteiden 20 hoitoon ja ennaltaehkäisyyn, jolloin mainittu koostumus käsittää tehokkaan määrän ainakin yhtä sydänverisuonia laajentavaa ainetta sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyt-tävään kantajaan tai laimentimeen, jossa mainittu sydänverisuonia laajentava aine on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (1) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
25 , Keksinnön avulla saadaan myös aikaan menetelmä sydänverisuonitautien tai puutteiden I · ennaltaehkäisyyn tai hoitoon, joka käsittää ainakin yhden sydänverisuonia laajentavan aineen annostelemisen nisäkkäälle, esim. ihmiselle, jonka vaivana on tai joka on altis sydänverisuonitaudille tai puutteelle, jolloin mainittu sydänverisuonia laajentava aine on 30 valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
5 106260
Keksinnön avulla saadaan vielä lisäksi menetelmiä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja , niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, jotka kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavassa.
5 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat joko tiatsolidinonin tai oksatsolidinomn johdannaisia ja nitro-oksialkyylikarbamoyyliryhmä voi olla joko 4-asemassa [W on happi- tai rikkiatomi ja X on kaavan -NfR1)- mukainen ryhmä] tai 5-asemassa [W on 10 kaavan -NCR1)- mukainen ryhmä ja X on happi- tai rikkiatomi], jotka yhdisteet voidaan kuvata kaavoilla (Ia) ja (Ib): 15 R2 o—c'dr"5 (Ia) 7 CO-N-A-ONOj 20 R1 R2 --R3 <>\ JL (Ib) x1 NCO-N-A-ONOj R4 30 2 i 6 106260 joissa A, R1, R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä ja X1 on happi- tai rikkiatomi.
Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä, joissa R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, substi-tuentti (a) tai substituentti (b) on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tämä voi olla 5 suora tai haarautunut ketju, jossa on 1-6 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, neopentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1-etyylipropyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 10 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliryhmät, joista edullisena pidämme niitä alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia. Edullisemmin R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, substituentti (a) ja substituentti (b) ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin tarkoittaa alkyyliryhmää, joissa on 1-2 hiiliatomia, edullisemmin metyyliryhmää.
15 Kun R2 tai R3 on aryyliryhmä, tässä on 6-10 rengashiiliatomia ainakin yhdessä aromaattisessa renkaassa ja on joko substituoimaton tai se on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (b), jotka on määritelty edellä ja joista on annettu esimerkkejä seuraavassa. Edullisemmin ryhmässä on 6 tai 10 rengashiiliatomia ja vielä edullisemmin fenyyli- tai naftyyli- (1- tai 2-20 naftyyli) -ryhmä, joka voi olla substituoitu tai substituoimaton, joista fenyyliryhmä on edullisin. Kun ryhmä on substituoitu, substituenttien lukumäärää ei erityisemmin rajoiteta, paitsi että niitä voi rajoittaa substituoitavien paikkojen lukumäärä tai mahdollisesti steeriset esteet, yleensä kuitenkin 1-3 substituenttia on edullista käyttää. Edullisemmin ryhmällä on 1 substituentti tai on substituoimaton ja edullisimmin ryhmä 25 on substituoimaton. Esimerkkejä substituoiduista ryhmistä ovat 2-, 3- ja 4-nitrofenyyli-, 2-, 3-ja4-kloorifenyyli-, 2,4-dikloorifenyyli-, 3,5-dikloorifenyyli-, 2,4,6-trikloorifenyy-li-, 2-, 3- ja 4-fluorifenyyli-, 2,4-difluorifenyyli-, 3,5-difluorifenyyli-, 2,4,6-trifluori-fenyyli-, 2-, 3- ja 4-bromifenyyli-, 2,4-dibromifenyyli-, 3,5-dibromifenyyli-, 2,4,6-tribromifenyyli-, 2-, 3-ja 4-metoksifenyyli-, 2,4-dimetoksifenyyli-, 3,5-dimetoksifenyy-30 li-, 2,4,6-trimetoksifenyyli-, 2-, 3- ja 4-metyylifenyyli-, 2,4-dimetyylifenyyli-, 3,5-dimetyylifenyyli-, 2,4,6-trimetyylifenyyli-, 2-, 3-ja 4-hydroksifenyyli-, 2,4-dihydroksi- 7 106260 fenyyli-, 3,5-dihydroksifenyyli-, 2,4,6-trihydroksifenyyli-, 2-, 3- ja 4-aminofenyyli-, 2,4-diaminofenyyli-, 3,5-diaminofenyyli-, 2,4,6-triaminofenyyli ja 2-, 3- ja 4-metyy-liaminofenyyliryhmät. Näistä fenyyli-, 1-naftyyli-, 2-naftyyli-, 3-nitrofenyyli-, 4-* ldoorifenyyli-, 2-, 3 tai 4-metoksifenyyli-, 2-, 3- tai 4-metyylifenyyli-, 4-fluorifenyyli- 5 ja 2-, 3- tai 4-hydroksifenyyliryhmät ovat edullisia ja fenyyli-, 4-metoksifenyyli-, 4-metyylifenyyli- ja 4-hydroksifenyyliryhmät ovat edullisimpia.
Kun R1, R2, R3 tai R4 on aralkyyliryhmä, tämä on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, joka on substituoitu ainakin yhdellä aryyliryhmällä. Alkyyliryhmä voi olla 10 suora tai haarautunut ketju, jossa on 1-4, edullisesti 1-3, hiiliatomia. Edullisemmin siinä on 1 tai 2 hiiliatomia ja edullisimmin 1. Esimerkkejä sellaisista alkyyliryhmistä ovat ne alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia ja jotka sisältyvät niihin alkyyliryhmiin, joista edellä annettiin esimerkkejä ryhmän R1 ja muiden ryhmien yhteydessä. Aralkyyliryh-män aryyliosa voi olla kuten on määritelty ja annettu esimerkkejä edellä aryyliryhmien 15 yhteydessä, joita ryhmät R2 ja R3 voi olla. Ryhmän aryyliosa on joko substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (b), jotka on määritelty edellä ja joista on annettu esimerkkejä seuraavas-sa. Kun ryhmä on substituoitu, substituenttien lukumäärää ei erityisemmin rajoiteta, paitsi että niiden lukumäärää voi rajoittaa substituoitavat paikat tai mahdollisesti 20 steeriset tekijät, yleensä kuitenkin 1-3 substituenttia on edullista käyttää. Edullisemmin , ryhmässä on 1 substituentti tai se on substituoimaton ja edullisimmin ryhmä on substituoimaton. Esimerkkejä substituoimattomista ryhmistä ovat bentsyyli-, fenetyyli-, 1 -fenyylietyyli-, 1-fenyylipropyyli-, 2-fenyylipropyyli-, 3-fenyylipropyyli-, 4-fenyylibu-tyyli-, difenyylimetyyli- (bentshydryyli), trifenyylimetyyli- (trityyli), 1-naftyylimetyyli-25 ja 2-naftyylimetyyliryhmät, joista bentsyyli- ja fenetyyliryhmät ovat edullisia. Esimerkkejä substituoiduista ryhmistä ovat mitkä vain edellä luetelluista substituoimattomista ryhmistä, mutta jotka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla (a), erityisesti 2-, 3- ja 4-nitrobentsyyli-, 2-, 3- ja 4-klooribentsyyli-, 2,4-diklooribentsyyli-, 3,5-dikloori-bentsyyli-, 2,4,6-triklooribentsyyli-, 2-, 3- ja 4-fluoribentsyyli-, 2,4-difluoribentsyyli-, 30 3,5-difluoribentsyyli-, 2,4,6-trifluoribentsyyli-, 2-, 3-ja 4-bromibentsyyli-, 2,4-dibromi-bentsyyli-, 3,5-dibiomibentsyyli-, 2,4,6-tribromibentsyyli-, 2-, 3-ja4-metoksibentsyyli-, * 8 106260 2,4-dimetoksibentsyyli-, 3,5-dimetoksibentsyyli-, 2,4,6-trimetoksibentsyyli-, 2-, 3-ja 4-metyylibentsyyli-,2,4-dimetyylibentsyyli-, 3,5-dimetyylibentsyyli-, 2,4,6-trimetyylibent-syyli-, 2-, 3-ja 4-hydroksibentsyyli-, 2,4-dihydroksibentsyyli-, 3,5-dihydroksibentsyyli-, 2,4,6-trihydroksibentsyyli-, 2-, 3-ja 4-aminobentsyyli-, 2,4-diaminobentsyyli-, 3,5-dia-5 minobentsyyli-, 2,4,6-triaminobentsyyli- ja 2-, 3- ja 4-metyyliaminobentsyyliryhmät. Näistä bentsyyli-, 1-naftyylimetyyli-, 2-naftyylimetyyli-, 3-nitrobentsyyli-, 4-klooribent-syyli-, 2-, 3- tai 4-metoksibentsyyli-, 2-, 3- tai 4-metyylibentsyyli-, 4-fluoribentsyyli- ja 2-, 3- tai 4-hydroksibentsyyliryhmät ovat edullisia, bentsyyli-, 4-metoksibentsyyli-, 4-metyylibentsyyli- ja 4-hydroksibentsyyliryhmät ovat edullisempia ja bentsyyliryhmä on 10 kaikista edullisin.
Kun R2 tai R3 on heterosyklinen ryhmä, tämä on aromaattinen heterosyklinen ryhmä, jossa on aromaattinen heterosyklinen rengas, joka sisältää 5 tai 6 rengasatomia, joista 1-3 ovat heteroatomeja, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu typpi-, happi- ja 15 rikkiatomit ja jäljellä olevat rengasatomit ovat hiiltä. Heterosyklinen ryhmä voi olla substituoimaton tai se voi olla substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka on määritelty edellä ja joista on annettu esimerkkejä seuraavassa tai sellainen substituoitu tai substituoimaton aromaattinen heterosyklinen ryhmä voi yhdistyä bentseenirenkaaksi. Kun on 3 heteroatomia, on 20 edullista, että ainakin yksi (edullisemmin 2) olisi typpiatomi ja yksi tai kaksi olisi typpi-, happi- tai rikkiatomeja (ja kun niitä on kaksi, ne voivat olla samanlaisia tai erilaisia). Kun heteroatomeja on kaksi, nämä voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ne on valittu typpi-, happi-ja rikkiatomeista; edullisemmin yksi on kuitenkin typpiatomi tai happiatomi ja toinen on typpi-, happi- tai rikkiatomi. Esimerkkejä sellaisista heterosyklisistä 25 ryhmistä ovat furyyli-, tienyyli-, pyrrolyyli-, oksatsolyyli-, iso-oksatsolyyli-, tiatsolyyli-, isotiatsolyyli-, imidatsolyyli-, pyratsolyyli-, pyridyyli-, pyridatsinyyli-, pyrimidinyyli-, indolyyli-, kinolyyli-ja kinatsolyyliryhmät. Näistä furyyli-, tienyyli-, oksatsolyyli-, iso-oksatsolyyli-, tiatsolyyli-, isotiatsolyyli- ja pyridyyliryhmät ovat edullisia, ja furyyli-, tienyyli-, ja pyridyyliryhmät ovat edullisimpia. Nämä ryhmät voivat joko olla substitu-30 oimattomia tai ne voi olla substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka on määritelty edellä ja joista on annettu 9 106260 esimerkkejä seuraavasti, edullisesti alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia. Kun ryhmä on substituoitu, substituenttien lukumäärää ei erityisemmin rajoiteta, paitsi että niiden lukumäärää voi rajoittaa substituoitavien paikkojen lukumäärä tai mahdollisesti * steeriset tekijät, yleensä kuitenkin 1-3 substituenttia on edullista. Edullisemmin 5 ryhmällä on yksi substituentti tai on substituoimaton ja edullisimmin ryhmä on substituoimaton.
Kun substituentti (a) tai (b) on alkyyliryhmä, siinä on 1-6 hiiliatomia ja voi olla sellainen, joista on annettu esimerkkejä edellä.
10
Kun substituentti (a) tai (b) on kaavan -NRaRb mukainen ryhmä, kumpikin ryhmistä Ra ja Rb, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on vetyatomi tai alkyyliryhmä ja alkyyliryhmä voi olla sellainen, josta on annettu esimerkkejä edellä. Esimerkkejä kaavan -NRaRb mukaisista ryhmistä ovat amino-, metyyliamino-, etyyliamino-, propyy-15 liamino-, isopropyyliamino-, butyyliamino-, isobutyyliamino-, sek-butyyliamino-, t-butyyliamino-, pentyyliamino-, isopentyyliamino-, neopentyyliamino-, heksyyliamino-, isoheksyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, £J-etyyli-N-propyyliamino, dipropyyliamino-, di-isopropyyliamino-, H-metyyli-N-propyyliamino- ja H-metyyli-H-butyyliaminoryhmät, joista aminoryhmä on edullinen.
20
Kun substituentti (b) on alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tämä voi olla suora tai haarautunut ketju, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä ovat metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi-, isobutoksi-, sek-butoksi-, t-butoksi-, pentyyli-, isopentyylioksi-, neopentyylioksi-, 2-metyylibutoksi-, 1-etyylipropoksi-, 4-metyylipen-25 tyylioksi-, 3-metyylipentyylioksi-, 2-metyylipentyylioksi-, 1-metyylipentyylioksi-, 3,3-dimetyylibutoksi-, 2,2-dimetyylitbutoksi-, 1,1-dimetyylibutoksi-, 1,2-dimetyylibutoksi-, 1,3-dimetyylibutoksi-, 2,3-dimetyylibutoksi-, 2-etyylibutoksi-, heksyylioksi-ja isohek-. syylioksiryhmät, joista edullisena pidämme niitä ai koksi ryhmiä, joissa on 1-4 hiiliato mia, erityisesti metoksi- ja etoksiryhmät ja edullisimmin metoksiryhmä.
30 10 106260
Kun substituentti (b) on halogeeniatomi, tämä voi esimerkiksi olla fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi ja edullisesti fluori- tai klooriatomi.
Kun A on alkyleeniryhmä, tämä voi olla suora tai haarautunut ketju, jossa on 2-6 5 hiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat etyleeni-, propyleeni-, trimetyleeni-, tetrametyleeni-, pentametyleeni- ja heksametyleeniryhmät, ne alkyleeniryhmät, jotka sisältävät 2-4 hiiliatomia, ovat edullisempia ja etyleeniryhmän ollessa edullisin. Nämä alkyleeniryhmät voivat olla substituoimattomia tai ne voi olla substituoituja ainakin yhdellä, ja edullisesti ainoastaan yhdellä, karboksiryhmällä.
10
Kun A on substituoitu alkyleeniryhmä, yhdiste on happo ja voi muodostaa suoloja ja estereitä. Näiden suolojen ja estereiden laatua ei erityisemmin rajoiteta sillä edellytyksellä, että kun ne on tarkoitettu terapeuttiseen käyttöön, ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Kun ne on tarkoitettu ei-terapeuttiseen käyttöihin, esim. väliaineiksi 15 muiden ja mahdollisesti aktiivisempien yhdisteiden valmistukseen, tämäkään rajoitus ei päde. Esterien tapauksessa nämä ovat kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa substituentti ryhmässä, jota A edustaa, on esteröity karboksiryhmä, esimerkiksi alkoksikarbonyyli-tai aryylioksikarbonyyliryhmä.
20 Kun tämä substituentti on alkoksikarbonyyliryhmä, alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia ja se voi olla suora tai haarautunut ketju. Esimerkkejä ovat metoksikarbonyyli-, etoksikar-bonyy-li-, propoksikarbonyyli-, isopropoksikarbonyyli-, butoksikarbonyyli-, isobutoksi-karbonyyli-, sek-butoksikarbonyyli-, t-butoksikarbonyyli-, pentyylioksikarbonyyli-, isopentyylioksikarbonyyli-, neopentyylioksikarbonyyli-, 2-metyylibutoksikarbonyyli-, 1-25 etyylipropoksikarbonyyli-, 4-metyylipentyylioksikarbonyyli-, 3-metyylipentyylioksikar-bonyyli-, 2-metyylipentyylioksikarbonyyli-, 1-metyylipentyylioksikarbonyyli-, 3,3-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 2,2-dimetyyIibutoksikarbonyyIi-, 1,1-dimetyylibutoksikar-bonyyli-, 1,2-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 1,3-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 2,3-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 2-etyylibutoksikarbonyyli-, heksyylioksikarbonyyli- ja 30 isoheksyylioksikabonyyliryhmät, joista edullisia ovat ne alkoksikarbonyyliryhmät, joissa 11 106260 alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, varsinkin metoksikarbonyyli- ja etoksikarbonyyliryh-mät. Substituoimattomat alkyleeniryhmät ovat kuitenkin edullisimpia.
* Kun substituentti on aryylioksikarbonyyliryhmä, aryyliosassa on 6-10 ja edullisesti 6 tai 5 10 hiiliatomia ja voi olla substituoimaton tai substituoitu, kuten edellä on määritelty.
Esimerkkejä sellaisista aryyliryhmistä, jotka muodostavat osan aryylioksikarbonyyliryh-mästä ovat sellaisia, joista on annettu edellä esimerkkejä ryhmien R2 ja R3 yhteydessä. Edullisin aryylioksikarbonyyliryhmä on fenoksikarbonyyliryhmä.
10 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa A on alkyleeniryhmä, jossa on karboksisubstituentti tai joissa R2 tai R3 on aralkyyli- tai aryyliryhmä, jossa on hydrok-sisubstituentti, voivat myös muodostaa suoloja emästen kanssa. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat: suolat alkalimetallin kanssa, kuten natriumin, kaliumin tai litiumin; suolat maa-alkalimetallin kanssa, kuten bariumin tai kalsiumin; suolat jonkun muun metallin 15 kanssa, kuten magnesiumin tai alumiinin; orgaaniset emässuolat, kuten suolat disyklo-heksyyliamiinin kanssa; ja suolat emäksisen aminohapon kanssa, kuten lysiinin tai arginiinin. Myös kun esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste sisältää emäksisen ryhmän molekyylissään, se kykenee muodostamaan happoadditiosuoloja. Esimerkkejä sellaisista happoadditiosuoloista ovat: suolat mineraalihappojen kanssa, varsinkin 20 vetyhalogeenihappojen (kuten fluorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo tai kloorivety happo), typpihapon, karbonihapon, rikkihapon tai fosforihapon; suolat alempien alkyylisulfonihappojen kanssa, kuten metaanisulfonihapon, trifluorimetaanisul-fonihapon tai etaanisulfonihapon; suolat aryylisulfonihappojen kanssa, kuten bent-seenisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon; suolat orgaanisten karboksyylihappojen 25 kanssa, kuten etikkahapon, fumaarihapon, viinihapon, oksaalihapon, maleiinihapon, maliinihapon, sukkiinihapon tai sitriinihapon; ja suolat aminohappojen kanssa, kuten glutamiinihapon tai aspartiinihapon.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet välttämättä sisältävät useita asymmetrisiä 30 hiiliatomeja molekyyleissään ainakin heterosyklisessä renkaassa ja voivat siten muodostaa optisia isomeerejä. Vaikka näitä kaikkia edustetaan tässä yhdellä ainoalla molekyy- 106260 12 likaavalla, esillä olevaan keksintöön kuuluu sekä yksittäiset eristetyt isomeerit ja niiden seokset, mukaanlukien niiden rasemaatit. Silloin kun käytetään stereospesifisiä synteesitekniikoita tai käytetään optisesti aktiivisia yhdisteitä lähtöaineena, yksittäisiä isomeerejä voidaan valmistaa suoraan; toisaalta jos valmistetaan isomeerien seos, 5 yksittäiset isomeerit voidaan saadaan tavanomaisilla erotustekniikoilla.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden edullinen joukko ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa: 10 R1 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, bentsyyliryhmä tai fenetyyli-ryhmä; R2 ja R3 ovat riippumattomasti toisistaan valittu ryhmästä, johon kuuluu: vetyatomit; 15 alkyyliryhmät, jossa on 1-4 hiiliatomia; fenyylialkyyliryhmät, joissa alkyyliryhmällä on 1-4 hiiliatomia ja fenyyliryhmä on substituoi maton tai substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joilla on 1-4 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joilla on 1-4 hiiliatomia, hydroksiryhmät, halogeeniatomit ja typpiryhmät; 20 naftyylimetyyliryhmät; fenyyliryhmät, jotka ovat substituoimattomia tai substituoituja ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, hydroksiryhmät, halogeeniatomit ja typpiryhmät; 25 naftyyliryhmät; ja pyridyyli-, furyyli-, tienyyli-, oksatsolyyli-, tiatsolyyli-, iso-oksatsolyyli-ja isotiat-solyyliryhmät, jotka ovat substituoimattomia tai substituoituja ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joilla on 1-4 hiiliatomia; 30 106260 13 R4 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, bentsyyliryhmä tai fenetyyli-ryhmä; ja A on alkyleeniryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia ja joka on substituoimaton tai substituoitu 5 ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu karboksiryhmät ja alkoksikarbonyyliryhmät, joissa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia.
Edullisempi tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden joukko ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa: 10 R1 on vetyatomi, metyyliryhmä tai bentsyyliryhmä; R2 ja R3 on riippumattomasti toisistaan valittu ryhmästä, johon kuuluu: vetyatomit; 15 metyyliryhmät; bentsyyli- ja fenetyyliryhmät, jotka ovat substituoimattomia tai substituoituja ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu metyyliryhmät, metoksiryhmät, fluoriatomit, klooriatomit ja hydroksiryhmät; fenyyliryhmät, jotka ovat substituoimattomia tai substituoituja ainakin yhdellä 20 substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu metyyliryhmät, metoksiryhmät, fluoriatomit, klooriatomit ja hydroksiryhmät; ja pyridyyli-, furyyli* ja tienyyliryhmät; R4 on vetyatomi, metyyliryhmä tai bentsyyliryhmä; ja 25 A on alkyleeniryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisempi joukko ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa: « · 30 14 106260 W on happiatomi tai rikkiatomi ja X on kaavan -NH- mukainen ryhmä tai X on rikkiatomi ja W on kaavan -NH- mukainen ryhmä; R2 on 5 vetyatomi; bentsyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituen-tilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu metyyliryhmät, metoksiryhmät ja hydroksiryhmät; tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituen-10 tiliä, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu metyyliryhmät, metoksiryhmät ja hydroksiryhmät; R3 on vetyatomi; 15 R4 on vetyatomi; ja A on alkyleeniryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisin joukko ovat ne kaavan (I) mukaiset 20 yhdisteet, joissa: W on happiatomi tai rikkiatomi ja X on kaavan -NH- mukainen ryhmä; R2 on 25 vetyatomi; bentsyyliryhmä; fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituen-tilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu metyyliryhmät ja metoksiryhmät; 30 R3 on vetyatomi; « • · 15 106260 R4 on vetyatomi; ja A on etyleeniryhmä.
g 5 Erityisiä esimerkkejä esillä olevan keksinnön mukaisesta yksittäisistä yhdisteistä ovat ne kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaiset yhdisteet, jotka on esitetty edellä, joissa A, R2, R3, R4 ja X1 on määritelty kuten taulukossa I tai taulukossa 2, s.o. taulukko 1 liittyy kaavaan (Ia) ja taulukko 2 liittyy kaavaan (Ib). Taulukoissa käytetään seuraavia lyhennyksiä tiettyjen ryhmien tunnistamiseksi: 10
Bu butyyli
Bz bentsyyli
Et etyyli
Me metyyli 15 Ph fenyyli
Pr propyyli 16
Cpd.
Taulukko 1 106260
No. R1 R2 R3 R4 A X1 5 _
1-1 H H H H (CH2)2 S
1-2 Me H H H (CH2)2 S
1-3 Et H H H (CH2)2 S
1-4 Bz H H H (CH2)2 S
10 1-5 H Me H H (CH2)2 S
1-6 H Et H H (CH2)2 S
1-7 H Ph H H (CH2)2 S
1-8 H 2-tienyyli H H (CH2)2 S
1-9 H 3-tienyyli H H (CH2)2 S
15 1-10 H 2-furyyli H H (CH2)2 S
1-11 H 3-furyyli H H (CH2)2 S
1-12 H 3-N02-Ph H H (CH2)2 S
1-13 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 S
1-14 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 S
20 1-15 H 4-tiatsolyyli H H (CH2)2 S
1-16 H 3-pyridyyli H H (CH2)2 S
1-17 H Me Me H (CH2)2 S
1-18 Me Me Me H (CH2)2 S
1-19 Me Me Me Me (CH2)2 S
25 1-20 Et Ph H H (CH2)3 S
1-21 Et Et H Me (CH2)4 S
1-22 Bz Me H Et (CH2)2 S
1-23 Bz Ph H Pr (CH2)4 S
1-24 Bu H H H (CH2)2 S
30 1-25 H 1-naftyyli H H (CH2)2 S
1-26 H H H Me (CH2)2 S
• ·
Cpd.
Taulukko 1 (jatkoa) 106260 17
No. R1 R2 R3 R4 A X1 5 _
1-27 H H H Bz (CH2)2 S
1-28 H Bz H H (CH2)2 S
1-29 Bz H H H (CH2)3 S
1-30 H H H H CH(Me)CH2 S
10 1-31 H H H H CH2CH(Me) S
1-32 H H H H (CH2)5 S
1-33 H H H H (CH2)6 S
1-34 H H H H (CH2)2 O
1-35 Me H H H (CH2)2 O
15 1-36 Et H H H (CH2)2 O
1-37 Bz H H H (CH2)2 O
1-38 H Me H H (CH2)2 O
1-39 H Et H H (CH2)2 O
1-40 H Ph H H (CH2)2 O
20 1-41 H 2-tienyyli H H (CH2)2 O
1-42 H 3-tienyyli H H (CH2)2 O
1-43 H 2-furyyli H H (CH2)2 O
1-44 H 3-furyyli H H (CH2)2 O
1-45 H 3-N02-Ph H H (CH2)2 O
25 1-46 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 O
1-47 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 O
1-48 H 4-tiatsolyyli H H (CH2)2 O
1-49 H 3-pyridyyli H H (CH2)2 O
1-50 H Me Me H (CH2)2 O
30 1-51 Me Me Me H (CH2)2 O
• ·
Taulukko 1 ('jatkoa)
Cpd.
106260 18
No. R1 R2 R3 R4 A X1 5 _ 1-52 Me Me Me Me (CH$2 0
1-53 Et Ph H H (CH2)3 O
1-54 Et Et H Me (CH2)4 O
1-55 Bz Me H Et (CH2)2 O
10 1-56 Bz Ph H Pr (CH2)4 O
1-57 Bu H H H (CH2)2 O
1-58 H 1-naftyyli H H (CH2)2 O
1-59 H H H Me (CH2)2 O
1-60 H H H Bz (CH2)2 O
15 1-61 H Bz H H (CH2)2 O
1-62 H H H H (CH2)3 O
1-63 H H H H CH(ME)CH2 O
1-64 H H H H CH2CH(Me) O
1-65 H H H H (CH2)5 O
20 1-66 H H H H (CH2)6 O
1-67 H H H H (CH2)4 S
1-68 H H H H (CH2)3 S
1-69 H 4-Me-Bz H H (CH2)2 S
1-70 H 4-MeO-Bz H H (CH2)2 S
25 1-71 H 4-F-Bz H H (CH2)2 S
1-72 H 4-Cl-Bz H H (CH2)2 S
1-73 H 4-OH-Bz H H (CH2)2 S
1-74 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 S
1-75 H 4-F-Ph H H (CH2)2 S
30 1-76 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 S
* » • *
Taulukko 1 (jatkoa)
Cpd.
106260 19
No. R1 R2 R3 R4 A X1 5 _
1-77 H 4-Me-Bz H H (CH2)2 O
1-78 H 4-OMe-Bz H H (CH^ O
1-79 H 4-F-Bz H H (CH2)2 O
1-80 H 4-Cl-Bz H H (CH2)2 O
10 1-81 H 4-OH-Bz H H (CH2)2 O
1-82 H 4-Me-Ph H H (CH2>2 O
1-83 H 4-F-Ph H H (CH2)2 O
1-84 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 O
1-85 H H H H (CH2)4 O
15 • »
Taulukko 2 20
Cpd.
106260
No. R1 R2 R3 R4 A X1 5 _
2-1 H H H H (CH2)2 S
2-2 Me H H H (CH2)2 S
2-3 Et H H H (CH2)2 S
2-4 Bz H H H (CH2)2 S
10 2-5 H Me H H (CH2)2 S
2-6 H Et H H (CH2)2 S
2-7 H Ph H H (CH2)2 S
2-8 H 2-tienyyli H H (CH^ S
2-9 H 3-tienyyli H H (CH2)2 S
15 2-10 H 2-furyyli H H (CH2)2 S
2-11 H 3-furyyli H H (CH2)2 S
2-12 H 3-NOrPh H H (CH2)2 S
2-13 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 S
2-14 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 S
20 2-15 H 4-tiatsolyyli H H (CH2)2 S
2-16 H 3-pyridyyli H H (CH2)2 S
2-17 H Me Me H (CH2)2 S
2-18 Me Me Me H (CH^ S
2-19 Me Me Me Me (CH2)2 S
25 2-20 Et Ph H H (CH2)3 S
2-21 Et Et H Me (CH2)4 S
2-22 Bz Me H Et (CH2)2 S
2-23 Bz Ph H Pr (CH2)4 S
2-24 Bu H H H (CH2)2 S
30 2-25 H 1-naftyyli H H (CH2)2 S
m m
Taulukko 2 (jatkoa') 21
Cpd.
106260
No. Rl R2 R3 R4 A X1 5 _
2-26 H H H Me (CH2)2 S
2-27 H H H Bz (CH2)2 S
2-28 H Bz H H (CH2)2 S
2-29 H H H H (CH2)3 S
10 2-30 H H H H CH(Me)CH2 S
2-31 H H H H CH2CH(Me) S
2-32 H H H H (CH2)5 S
2-33 H H H H (CH2)6 S
2-34 H H H H (CH2)2 O
15 2-35 Me H H H (CH2)2 O
2-36 Et H H H (CH2)2 O
2-37 Bz H H H (CH2)2 O
2-38 H Me H H (CH2)2 O
2-39 H Et H H (CH2)2 O
20 2-40 H Ph H H (CH2)2 O
2-41 H 2-tienyyli H H (CH2)2 O
2-42 H 3-tienyyli H H (CH2)2 O
2-43 H 2-furyyli H H (CH2)2 O
2-44 H 3-furyyli H H (CH2)2 O
25 2-45 H 3-N02-Ph H H (CH^ O
2-46 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 O
2-47 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 O
2-48 H 4-tiatsolyyli H H (CH2)2 O
2-49 H 3-pyridyyli H H (CH2)2 O
30 2-50 H Me Me H (CH2)2 O
« ·
Cpd.
Taulukko 2 (jatkoa) 106260 22
No. R1 R2 R3 R4 A X1 5 __
2-51 Me Me Me H (CH2)2 O
2-52 Me Me Me Me (CH2)2 O
2-53 Et Ph H H (CH2)3 O
2-54 Et Et H Me (CH2)4 O
10 2-55 Bz Me H Et (CH2)2 O
2-56 Bz Ph H Pr (CH2)4 O
2-57 Bu H H H (CH2)2 O
2-58 H 1-naftyyli H H (CH2)2 O
2-59 H H H Me (CH2)2 O
15 2-60 H H H Bz (CH2)2 O
2-61 H Bz H H (CH2)2 O
2-62 H H H H (CH2)3 O
2-63 H H H H CH(Me)CH2 O
2-64 H H H H CH2CH(Me) O
20 2-65 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 O
2-66 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 S
2-67 H 4-Me-Bz H H (CH2)2 S
2-68 H 4-MeO-Bz H H (CH2)2 S
2-69 H 4-F-Bz H H (CH2)2 S
25 2-70 H 4-Cl-Bz H H (CH2)2 S
2-71 H 4-OH-Bz H H (CH2)2 S
2-72 H 4-F-Ph H H (CH^ S
2-73 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 S
2-74 H 4-Me-Bz H H (CH2)2 O
30 2-75 H 4-OMe-Bz H H (CH2)2 O
2-76 H 4-F-Bz H H (CH2)2 O
Cpd.
Taulukko 2 (jatkoa) 106260 23
No. R1 R2 R3 R4 A X1 5 _
2-77 H 4-Cl-Bz H H (CH2)2 O
2-78 H 4-OH-Bz H H (CHO
2-79 H 4-F-Ph H H (CH2)2 O
2-80 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 O
10 2-81 H H H H (CH2)4 S
2-82 H H H H (CH2)4 O
Edellä luetelluista yhdisteistä edullisia yhdisteitä ovat yhdisteet numerot: 1-1, 1-2, 1-5, 15 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-16, 1-17, 1-25, 1-26, 1-28, 1-30, 1-31, 1- 34, 1-135, 1-38, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44, 1-47, 1-61, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-84, 1-85, 2- 1, 2-5, 2-7, 2-14, 2-34, 2-38, 2-40, 2-47, 2-65, 1-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72 ja 2-73, ja edullisempia yhdisteitä ovat yhdisteet numerot: 1-1, 1-2, 1-5, 1-7, 1-8, 20 1-14, 1-25, 1-28, 1-30, 1-34, 1-38, 1-41, 1-47, 1-61, 1-69, 1-70, 1-74, 1-78, 2-1, 2-7, 2-14, 2-66, 2-67 ja 2-68. Edullisimpia yhdisteitä ovat yhdisteet numerot: 1-1. N-(2-(Nitro-oksietyyli)-2-oksotiatsolidiini-4-karboksiamidi; 25 1-14. N-(2-(Nitro-oksietyyli)-5-(4-metoksifenyyli)-2-oksotiatsolidiini-4-karbok- siamidi; 1-28. N-(2-(Nitro-oksietyyli)-5-bentsyyli-2-oksotiatsolidiini-4-karboksiamidi; 30 1-34. N-(2-(Nitro-oksietyyli)-2-okso-oksatsolidiini-4-karboksiamidi; 24 106260 1-47. N-(2-(Nitro-oksietyyli)-5-(4-metoksifenyyli)-2-okso-oksatsolidiini-4-karbok- siamidi; 1- 61. N-(2-(Nitro-oksietyyli)-5-bentsyyli-2-okso-oksatsolidiini-4-karboksiamidi; 5 2- 1. N-(2-(Nitro-oksietyyli)-2-oksotiatsolidiini-5-karboksiamidi; ja 2-14. N-(2-(Nitro-oksietyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2-oksotiatsolidiini-5-karbok- siamidi.
10
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erilaisilla alalla hyvin tunnettujen menetelmien avulla tämän tyyppisten yhdisteiden valmistukseen. Yleisesti ottaen ne voidaan esimerkiksi valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen: 15 R3 o=<H_R3
Aooh 20 (jossa W, X, R2 ja R3 on määritelty kuten edellä) tai sen aktiivisen johdannaisen reagoida kaavan (ΠΙ) mukaisen yhdisteen kanssa: 25 HN-A-OZ (III)
If (jossa R4 ja A on määritelty kuten edellä ja Z on vetyatomi tai nitroryhmä) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saamiseksi: • 9 9 30 25 106260 R3 /w^4-r3 5 ^χΛ (iv)
CO-N-A-OZ
R4 10 (jossa W, X, R2, R3, R4, A ja Z on määritelty kuten edellä); ja kun Z on vetyatomi, nitridoidaan kaavan (IV) mukainen yhdiste, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi; 15 ja valinnaisesti muodostetaan tuotteen suola tai esteri.
Yksityiskohtaisemmin, esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuten on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa A ja B: 20 26 106260
Reaktiokaavio A; R2 /W"' —R3 HN-A-0N02 5 0=\ \ + R* Vaihe. A;_^
COOH
(Ilia) (II) R2 10 /W —R3 ° \ JL (I) X co-n-a-ono3 R4 15 Reaktiokaavio B: R2 0==< HN-A-OH Vaihe Bi _ 20 cooh R4 (II) (IHb) 25 Ra R3 _/W R3 o==< Vaihe B2 » c^=< ; χΆ, x CO-N-A-OH CO-N-A-ONO, I I.
R4 R4 (I) (IVa) 27 106260
Edellä olevissa W, X, R2, R3, R4 ja A on määritelty kuten edellä.
Tämän reaktiokaavion vaiheessa AI, kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen johdannaisen reagoida kaavan (ma) mukaisen 5 yhdisteen kanssa. Reaktiivinen johdannainen voi olla esim. happohalidi, sekoitettu happoanhydridi tai aktivoitu esteri; vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa käyttämällä vapaata happoa kondensoivan aineen läsnäollessa.
Kun käytetään kaavan (II) mukaisen yhdisteen happohalidia ("happohalidimenetelmä"), 10 kaavan (II) mukaisen yhdisteen annetaan ensin reagoida halogenisointiaineen kanssa (joka on esim. tionyylikloridi tai fosforipentakloridi), happohalidin tuottamiseksi ja sitten tämän happohalidin annetaan reagoida kaavan (Ula) mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa emäksen läsnäollessa tai poissaollessa.
15 Käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reagensseihin. Esimerkkejä emäksistä, joita voidaan käyttää, ovat: orgaaniset amiinit, kuten trietyyliamiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini tai 4-dimetyyliaminopyridiini; alkalimetallihiilivedyt, kuten natriumhiilivedyttai kaliumhiilive-dyt; ja alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti. Näistä 20 edullisia ovat orgaaniset amiinit.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee 25 liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia, sykloalifaattisia tai aromaattisia, kuten heksaani, • : sykloheksaani, bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, mieluummin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani tai hiilitetrakloridi; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; ketonit, 30 kuten asetoni; amidit, erityisesti rasvahappoamidit, kuten N-N-dimetyyliformamidi, N-ίί-dimetyyliasetamidi, H-metyyli-2-pyrrolidiini tai heksametyylifosforitriamidi; ja f« 28 106260 sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Näistä edullisia ovat hiilivedyt, halogenisoidut hiilivedyt, eetterit ja amidit.
Nämä reaktiot voivat tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion 5 lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -20°C - 150°C, sekä kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja halogenisoivan aineen välisen reaktion osalta että kaavan (lila) mukaisen yhdisteen ja happohalidin välisen reaktion osalta; edullisemmin kaavan (Π) mukaisen yhdisteen reaktio halogenisoivan aineen kanssa suoritetaan lämpötilassa -10°C - 50°C ja kaavan (lila) 10 mukaisen yhdisteen reaktio happohalidin kanssa suoritetaan lämpötilassa 0°C - 100°C. Reaktioihin vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 15 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 16 tuntia kuitenkin yleensä 15 riittää joka reaktioon.
Sekoitettu happoanhydridimenetelmä voidaan suorittaa antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida alkylihalokarbonaatin kanssa (jossa alkyyliryhmässä on 1-4 hiiliatomia), dialkyylisyanofosfonaatin kanssa (jossa jokaisessa alkyyliryhmässä on 1-4 20 hiiliatomia) tai diaryylifosforyyliatsidin kanssa (jossa jokainen aryyliryhmä on määritelty kuten edellä ryhmien R2 ja R3 yhteydessä), sekoitetun happoanhydridin tuottamiseksi ja siten antamalla tuotteen reagoida kaavan (lila) mukaisen yhdisteen kanssa.
Sekoitetun happoanhydridin valmistus voidaan suorittaa antamalla kaavan (II) mukaisen 25 yhdisteen reagoida alkyylihalokarbonaatin kanssa, joka voi olla esim. etyyliklooriformaatti tai isobutyyliklooriformaatti, dialkyylisyanofosfonaatti, kuten dimetyylisyanofos-- : fonaatti tai dietyylisyanofosfonaatti, tai diaryylifosforyyliatsidi, kuten difenyylifosforyy- liatsidi, di(p-nitrofenyyli)fosforyyliatsidi tai dinaftyylifosforyyliatsidi. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa ja edullisesti emäksen läsnäollessa.
30 * * 29 106260
Happoja ja inerttcjä liuottimia, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ei laadultaan erityisemmin rajoiteta ja ne voivat olla samantapaisia kuin ne, jotka kuvattiin edellä happohalidi menetel mässä.
5 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -20°C -50°C, mieluummin lämpötilassa 0°C - 30°C. Reaktioihin vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin 10 suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 15 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 16 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
Kaavan (Ula) mukaisen yhdisteen reaktio tuloksena saadun sekoitetun happoanhydridin kanssa suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa ja voidaan suorittaa emäksen 15 poissaollessa tai läsnäollessa. Emästen tai inerttisten liuottimien laatua, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ei erityisemmin rajoiteta ja ne ovat samantapaisia kuin ne, joita käytetään edellä kuvatulla tavalla happohalidimenetelmän yhteydessä.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole 20 kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -20°C -100°C, mieluummin lämpötilassa -10°C - 50°C. Reaktioihin vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 15 minuuttia - 24 tuntia, edulli-25 semmin 30 minuuttia - 16 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
- - Tässä menetelmässä, kun käytetään dialkyylisyanofosfonaattia tai diaryylifosforyyliat- sidia reagenssina, kaavan (Π) mukaisen yhdisteen reaktio voidaan edullisesti suorittaa kaavan (lila) mukaisen yhdisteen kanssa reaktiosysteemissä ja emäksen läsnäollessa.
9 30 30 106260
Aktivoitu esterimenetelmä voidaan suorittaa antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida kondensoivan aineen läsnäollessa (joka on disykloheksyylikarbodi-imidi tai karbonyylidi-imidatsoli) aktiivisen esteröivän aineen kanssa, (esimerkiksi, N-hydrok-siyhdiste, kuten N-hydroksisuksiini-imidi tai H-hydroksibentsotriatsoli), aktivoidun 5 esteriyhdisteen tuottamiseksi ja sitten antamalla tuotteen reagoida kaavan (lila) mukaisen yhdisteen kanssa.
Tämä reaktio, jota käytetään aktivoidun esteriyhdisteen valmistamiseksi, suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa ja liuottimet, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, 10 ovat samanlaisia kuin ne, jotka kuvattiin edellä happohalidimenetelmän yhteydessä.
Nämä reaktiot voivat tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio aktivoidun esteriyhdisteen tuottamiseksi lämpötilassa -20°C - 50°C, mieluummin 15 lämpötilassa -10°C - 30°C, ja aktivoidun esteriyhdisteen ja kaavan (lila) mukaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan lämpötilassa -20°C - 50°C, mieluummin lämpötilassa -10°C - 30°C. Reaktioihin vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa 20 edullisissa olosuhteissa, 15 minuuttia - 24 tuntia, edullisimmin 30 minuuttia - 16 tuntia, yleensä kuitenkin riittää joka reaktioon.
Kondensointimenetelmä suoritetaan antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (lila) mukaisen yhdisteen kanssa suoraan kondensoivan aineen läsnäollessa, joka 25 esimerkiksi on disykloheksyylikarbodi-imidi, karbonyylidi-imidatsoli tai 1-(N,H* dimetyyliaminopropyyli)-3-etyyIikarbodi-imidihydrokIoridi. Tässä menetelmässä käytetyt reaktio-olosuhteet ovat samanlaisia kuin ne, joita käytettiin edellä kuvatulla tavalla aktivoidussa esterimenetelmässä.
30 Kun kaavan (II) mukainen yhdiste sisältää aminoryhmän tai monoalkyyliaminoryhmän ja kaavan (Ula) mukainen yhdiste sisältää karboksiryhmän, on edullista käyttää 31 106260 yhdistettä, jossa nämä ryhmät ovat suojattuja. Suojaryhmän laatua ei erityisemmin rajoiteta, ja mitä vaan sellaista ryhmää, jota yleensä käytetään orgaanisessa syn-teesikemiassa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä reaktiossa. Esimerkkejä sopivista amino- tai monoalkyyliaminosuojaryhmistä ovat t-butoksikarbonyyli- ja haloasetyyliryh-5 mät, esimerkiksi klooriasetyyli-, bromiasetyyli- tai jodiasetyyliryhmät. Esimerkkejä karboksia suojaavista ryhmistä ovat: butyyliryhmä ja alkoksibentsyyliryhmät, joissa alkoksiosalla on 1-4 hiiliatomia, kuten p-metoksibentsyyliryhmä.
Suojaryhmä voidaan poistaa kun edellä oleva reaktio on mennyt loppuun tavanomaisin 10 keinoin, jotka ovat hyvin tunnettuja orgaanisella synteesikemian alalla, valitun täsmällisen menetelmän riippuessa suojaryhmän laadusta.
Kun suojaryhmä esimerkiksi on t-butoksikarbonyyli-, t-butyyli- tai alkoksibentsyyliryh-mä, se voidaan poistaa antamalla suojatun yhdisteen reagoida inertissä liuottimessa, 15 (joka esim. on eetteri, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; halogenisoi-tu hiilivety, kuten metyleenikloridi tai 1,2-dikloorietaani; tai aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni) hapon kanssa (joka esimerkiksi on mineraalihap-po, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo tai typpihappo; tai orgaanisen hapon kanssa, joka esimerkiksi on etikkahappo, trifluorietikkahappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueenisul-20 fonihappo) lämpötilassa 0°C - 50°C (edullisemmin noin huoneen lämpötilassa, 30 minuuttia - 5 tunnin ajan (edullisemmin 1-2 tuntia). Kun suojaryhmä on haloasetyyliryh-mä, se voidaan poistaa antamalla suojatun yhdisteen reagoida inertin liuottimen kanssa (joka esimerkiksi on amidi, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; tai sulfoksidin, kuten dimetyylisulfoksidin) tiourean kanssa lämpötilassa 0°C - 50°C 25 (edullisemmin huoneen lämmössä) 30 minuuttia - 5 tuntia (edullisemmin 1-2 tuntia).
r I
: Kun reaktio on mennyt loppuun, tuotettu yhdiste jokaisessa reaktiossa voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi sopivissa tapauksissa haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen keräämällä saostuneet kiteet suodattamalla. Vaihtoehtoi-30 sesti se voidaan oltaa talteen laimentamalla reaktioseos vedellä ja sitten uuttamalla se veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten etyyliasetaatilla; uute kuivataan sitten ja 32 106260 lopuksi liuotin poistetaan, esim. tislaamalla alennetussa paineessa. Tuote voidaan tarvittaessa edelleenpuhdistaa tavanomaisin keinoin esim. jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia tai preparatiivinen ohutkerroskromatografia.
5
Kaavan Π mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina menetelmässä A ovat hyvin tunnettuja ja niitä voidaan helposti valmistaa tunnetuilla menetelmillä [esimerkiksi kuten on kuvattu seuraavassa kirjallisuudessa: Aust. J. Chem., 21, 1891 (1968), J. Chem. Soc., 4614 (1958), J. Pharm. Soc. Japan, 72, 949 (1953), Chem. Berichte, 21, 10 160(1958) ja J. Chem. Soc. Japan, 82, 1075 (1961)].
Reaktiokaaviossa B on vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
15 Reaktiokaavion vaiheessa B1 kaavan (TVa) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (Π) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen reagoida kaavan (Illb) mukaisen hydroksiyhdisteen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä esim. happohalidia, sekoitettua happoanhydridiä, aktivoitua esteriä tai kondensointimenetel-mää, kaikki kuten on kuvattu edellä reaktiokaavion A vaiheen AI yhteydessä.
20
Vaiheessa B2 kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (IVa) mukaisen hydroksiyhdisteen, joka on valmistettu vaiheessa Bl, reagoida nitridointiaineen kanssa joko ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa.
25 Käytetyn nitridointiaineen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja esimerkkejä ovat palonkes-tävä typpihappo, nitrokollidiniumtetrafluoriboraatti, tionyylikloridinitraatti, tionyylinit- • raatti ja nitroniumtetrafluoriboraatti. Näistä pidämme palonkestävää typpihappoa, nitrokollidiniumtetrafluoriboraattia tai tionyylikloridia edullisina.
30 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista • · 106260 33 vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat alifaattisia, sykloalifaattisia tai aromaattisia, kuten heksaani, sykloheksaani, bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, varsikin halogenisoidut 5 alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani tai hiilitetrakloridi; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; ketonit, kuten asetoni; nitriilit, kuten asetnitriili; amidit, varsinkin rasvahappoamidit, kuten H-N-dimetyylifor-mamidi, N-N-dimetyyliasetamidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni tai heksametyylifosforitriami-di; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Näistä pidämme edullisina hiilivetyjä, 10 halogenisoituja hiilivetyjä, eettereitä, amideja ja sulfoksideja.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -20°C - 50°C, edullisemmin noin huoneen lämmössä. Reaktiolle vaadittu aika voi myös 15 vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-10 tuntia yleensä kuitenkin riittää.
20 Reaktion mentyä loppuun haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi sopivissa tapauksissa haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen keräämällä saostuneet kiteet suodattamalla. Vaihtoehtoisesti se voidaan ottaa talteen lisäämällä vettä, uuttamalla seos veteensekoittumattomalla liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, kuivaamalla uute ja lopuksi tislaamalla liuotin pois alennetussa painees-25 sa. Tuote voidaan haluttaessa puhdistaa edelleen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon - : kolonnikromatografia tai preparatiivinen ohutkerroskromatografia.
Kuten kuvataan jäljempänä, esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan 30 käyttää angina peetoriksen (sydänkouristuksen) hoitoon ja ennalta ehkäisyyn. Tähän tarkoitukseen niitä voidaan annostella yksinään tai sekoitettuna tavanomaisiin farmaseut- • · 34 106260 tisesti hyväksyttäviin kantajiin, laimennusaineisiin, apuaineisiin tai täyteaineisiin, kuten hyvin tiedetään alalla. Ne voidaan annostella minkä vain halutun reitin kautta, esim. suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta Haluttaessa ne voidaan formuloida mihin vain formulointiin, joka sopii tarkoitettuun annostelureittiin. Esimerkiksi ne voi 5 olla pulverien, rakeiden, tablettien tai kapseleiden muodossa suun kautta tapahtuvaa annostelua varten tai ruiskun muodossa ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun. Annos voi vaihdella riippuen sairauden vakavuudesta ja laadusta, kuten myös oireista, iästä ja potilaan ruumiin painosta ja valitusta annostelureitista; suun kautta tapahtuvan annostelun yhteydessä normaalisti ehdotamme kuitenkin 1-1000 mg:n yksittäistä 10 annosta, varsinkin 5-300 mg; ja verisuoneen tapahtuvan ruiskun yhteydessä 0,1-100 mg:n yksittäistä annosta, erityisesti 0,5-50 mg. Tämä voidaan annostella yksi tai useampi kerta päivässä, esim. 1-3 kertaa päivässä.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan vielä seuraavien ei-15 rajoittavien esimerkkien avulla, kun taas näissä esimerkeissä käytettyjen tiettyjen lähtöaineiden valmistusta kuvataan sen jälkeisissä valmistusesimerkeissä. Sitten esitetään esillä olevan keksinnön joidenkin yhdisteiden biologinen vaikutus.
ESIMERKKI 1 20
t4R')-N-(2-Nitro-oksietvvli'>-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-P
11,4 ml trietyyliamiinia ja 5,3 ml dietyylisyanofosfonaattia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä suspensioon, joka sisälsi 4,0 g (4R)-2-oksotiatsolidiini-4-karboksyylihappoa 25 ja 4,6 g N-(2-nitro-oksietyyli)arniininitraattia SO ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Tämän jälkeen liuotin : poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa.
Tuloksena saatu seos pestiin sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten 30 tislaamalla alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt ruskea öljy, joka siten saatiin, puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi, käyttämällä etyyliasetaattia • · 35 106260 eluenttina. Siten saadut ruskeat kiteet jälleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,68 g otsikkoyhdistettä värittömien neulojen muodossa, joiden sulamispiste oli 130-131°C (hajotessa).
5 Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCC3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 3,54 - 3,73 (4H, multipletti); 4,31 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 4,58 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 10 7,81 (1H, singletti); 8,02 (1H leveä singletti).
ESIMERKKI 2 15 (4R.5R)-N-I2-Nitro-oksietyyli')-2-okso-5-metyylitiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-5Ί 1,33 ml trietyyliamiinia ja 0,36 ml dietyylisyanofosfonaattia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä, suspensioon, joka sisälsi 322 mg (4R,5R)-5-metyyli-2-oksotiatsolidiini-4-20 karboksyylihappoa ja 406 mg N-(2-nitro-oksietyyli)amiininitraattia 40 mlissa kuivaa tetrahydrofuraania ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 25 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa. Tuloksena saatu seos pestiin sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaa-25 tin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt keltainen öljy, joka siten saatiin, puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi, - : käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin 20:1 vahvuista seosta eluenttina, jolloin saatiin 324 mg otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
30 Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCT3) δ ppm: 1,61 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 36 106260 3,55 - 3,77 (2H, multipletti); 4,40 (2H, leveä singletti) 4,59 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 7.61 (1H, singletti); 5 7,73 (1H, tripletti, J = 6 Hz).
ESIMERKKI 3 10 N-(2-Nitro-oksietyyIi)-2-okso-5-metyylitiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-71 0,07 ml trietyyliamiinia ja 90 mg l-(N-N-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä suspensioon, joka sisälsi 15 105 mg 2-okso-5-fenyylitiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja 79,5 mg N-(2-nitro-ok- sietyyli)amiininitraattia 10 mlrssa kuivaa N-N-dimetyyliformamidia ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa. Tuloksena saatu seos pestiin sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, jonka jälkeen se 20 kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin ja jäljelle jäänyt keltainen öljy, jauhettiin dietyylieetterillä. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi, käyttämällä metyleenik-loridin ja metanolin 20:1 vahvuista seosta eluenttina, jolloin saatiin 34 mg otsikkoyh-distettä vaaleankeltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 139-140°C.
25
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + : heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 3.62 - 3,80 (?H, multipletti), 4,28 (1H, dupletti, J = 4 Hz); 30 4,58 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 5,24 (2H, leveä singletti); 37 106260 7,32 - 7,52 (5H, multipletti); 7,64 (1H, leveä singletti).
ESIMERKKI 4 5 N-(2-Nitro-oksietyylil-5.5-dimetyyli-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-17) 1,38 ml trietyyliamiinia ja 0,37 ml dietyylisyanofosfonaattia lisättiin, samalla jäähdyttä-10 en jäällä, suspensioon, joka sisälsi 360 mg 5,5-dimetyyli-2-oksotiatsolidiini-4-karbok-syylihappoa ja 417 mg N-(2-nitro-oksietyyli)arniininitraattia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 4 tuntia, joka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa ja tuloksena saatu seos pestiin sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, 15 ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt vaalean keltainen öljy puhdistettiin kolonnikroma-tografialla silikageelin läpi, käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin 20:1 vahvuista seosta eluenttina. Siten saadut kiteet jälleenkiteytettiin dietyyliesteristä, jolloin saatiin 180 mg otsikkoyhdistettä värittömien kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 20 98-100°C.
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3) S ppm: 1.51 (3H, singletti); 1,74 (3H, singletti); 25 3,63 - 3,72 (2H, multipletti); 4,13 (1H, singletti); 4,59 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 6.52 (1H, singletti); 6,95 (1H, leveä singletti).
• · 30 38 106260 ESIMERKKI 5 N-(2-Nitro-oksietyvliV5-(furaani-2-yyliV2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-10) 5 1,58 ml trietyyliamiinia ja 0,47 ml dietyylisyanofosfonaattia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä ja sekoittaen, suspensioon, joka sisälsi 500 mg 5-(furaani-2-yyli)-2-oksotiatso-lidiini-4-karboksyylihappoa ja 476 mg N-(2-nitro-oksietyyli)amiininitraattia 50 mltssa kuivaa tetrahydrofuraania ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3,5 10 tuntia, joka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Kiteet, jotka saostuivat, jauhettiin di-isopropyylieetterillä ja kerättiin suodattamalla. Nämä kiteet jälleenkiteytettiin metyleenikloridista, jolloin saatiin 400 mg otsikkoyhdistettä värittömien kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 117-118°C.
15 Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3) + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 3,53 - 3,74 (2H, multipletti); 4,41 (1H, singletti; 4,57 (2H, tripletti J = 5 Hz); 20 5,37 (1H, dupletti, J = 3 Hz); 6,34 - 6,38 (2H, multipletti); 7,40 (1H, singletti); 7,80 (1H, singletti); 7,87 (1H, leveä singletti).
25 ESIMERKKI 6 N-metyyli-N-(2-nitro-oksietvvlri-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidimonohvdraatti (yhdiste n:o 1-26) 0,95 ml trietyyliamiinia, 1,0 g 2-oksotiatsolidini-4-karbosyylihappoa ja 1,30 g 30 39 106260 l-(N-K-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä suspensioon, joka sisälsi 1,24 g J^-metyyli-N-(2-nitro-oksietyyli)a-miininitraattia 50 ml:ssa kuivaa H-N-dimetyyliformamidia ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 45 minuuttia, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla 5 alennetussa paineessa. Jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa ja tuloksena saatu seos pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesium-sulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt keltainen öljy puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi, käyttämällä metyleenikloridin ja etyyliasetaatin 4:1 vahvuista seosta eluenttina. Siten saatu 10 väritön öljy jauhettiin pienellä määrällä tetrahydrofuraania kiteytymisen käynnistämiseksi. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja jälleenkiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 50 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 110-112°C.
15 Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 2,64 (3H, singletti); 3,23 - 3,27 (2H, multipletti); 3,60 (1H, duplettien dupletti, J = 4 & 12 Hz); 20 3,77 (1H, duplettien dupletti, J = 8 & 12 Hz); 4,33 -4,37 (2H, multipletti); # 4,70 (1H, duplettien dupletti, J = 4 & 8 Hz); 8,47 (1H, singletti).
25 ESIMERKKI 7 N-LLNitro-oksietyyliVS- metvyli-2-oksotiatsolidini-4-karhoksiamidi (yhdiste n:o 1-2) 30 1,33 ml trietyyliamiinia ja 0,36 ml dietyylisyanofosfonaattia lisättiin, samalla jäähdyttä en jäällä, suspensioon, joka sisälsi 402 mg N-(2-nitro-oksietyyli)amiininitraattia ja •« 40 106260 326 mg 3-metyyli-2-oksotiatsoIidini-4-karboksyylihappoa 35 mlrssa kuivaa tetrahydrofu-raania ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3,5 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa. Tuloksena saatu seos pestiin sitten kyllästetyllä natriumkloridin 5 vesiliuoksella. Tämän jälkeen se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Siten saadut kiteet jälleenki-teytettiin etanolista, jolloin saatiin 247 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 105-106°C.
10 Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3) 6 ppm: 2,94 (3H, singletti); 3,32 (1H, duplettien dupletti, J = 4 & 12 Hz); 3,63 - 3,78 (3H, multipletti); 4,23 (1H, duplettien dupletti, J = 4 & 9 Hz); 15 4,56 - 4,67 (2H, multipletti); 7,13 (1H, leveä singletti).
ESIMERKKI 8 20 N-(2-Nitro-oksietvyli)-5-(l-naftyyli)-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-25) 1,23 ml trietyyliamiinia ja 0,36 ml dietyylisyanofosfonaattia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä, suspensioon, joka sisälsi 370 mg H-(2-nitro-oksietyyli)amiininitraattia ja 25 500 mg 5-(l-naftyyli)-2-oksotiatsolidini-4-karboksyylihappoa 50 ml:ssa kuivaa tetrahyd- rofuraania ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 4 tuntia. Tämän . jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa. Tuloksena saatu seos pestiin sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla.
30 Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja saadut kiteet jälleenkiteytet- * · 41 106260 tiin etanolista, jolloin saatiin 367 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 151-153°C.
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdC(3 + 5 heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 3,40 - 3,60 (2H, multipletti); 4.51 (1H, dupletti, J = 3 Hz); 4,55 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 5,83 (1H, dupletti, J = 3 Hz); 10 7,53 - 7,64 (3H, multipletti); 7,76 (1H, dupletti, J = 7 Hz); 7,91 - 8,03 (2H, multipletti); 8,18 (1H, dupletti J = 7 Hz); 8.52 (1H, tripletti, J = 6 Hz); 15 8,61 (1H, singletti).
ESIMERKKI 9 N-(2-Nitro-oksietvylri-2-okso-5-(2-tienvvli1tiatsolidini-4-karboksiamidi 20 (yhdiste n:o 1-8)
Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 350 mg N-(2-nitro-oksietyy-liamiininitraattia ja 400 mg 2-okso-5-(2-tienyyIi)tiatsolidini-4-karboksyylihappoa ja saatiin 260 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 25 120-1221°C (etanolista jälleenkiteyttämisen jälkeen).
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 6 ppm: 3,50 - 3,78 (2H, multipletti); 30 4,28 - 4,30 (1H, multipletti); 4,57 (2H, tripletti, J = 5 Hz); Λ 106260 42 ι 5.56 (1Η, dupletti, J = 3 Hz); 6,95 (1H, duplettien dupletti, J = 3 & 5 Hz); 7,13 (1H, dupletti, J = 3 Hz); 7,26 (1H, dupletti, J = 5 Hz); 5 7,74 (1H, singletti); 7,77 (1H, leveä singletti).
ESIMERKKI 10 10 N-('2-Nitro-oksietyyliV2-okso-5-(3-pyridyyliltiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-161
Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 300 mg N-(2-nitro-oksietyy-li)amiininitraattia ja 330 mg 2-okso-5-(3-pyridyyli)tiatsolidini-4-karboksyylihappoa ja 15 saatiin 140 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 139-140°C (etanolista jälleenkiteyttämisen jälkeen).
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 20 3,50 - 3,75 (2H, multipletti); 4,21 (1H, dupletti, J = 3 Hz); 4.57 (2H, duplettien dupletti, J = 5 & 12 Hz); 5.31 (1H, dupletti, J = 3 Hz); 7.31 (1H, duplettien dupletti, J = 5 & 8 Hz); 25 7,78 - 7,92 (2H, multipletti); 8.57 (1H, dupletti, J = 5 Hz); 8,72 (1H, singletti).
30 ESIMERKKI 11 43 106260 N-(2-NitTO-oksietyyli)-5-(3-nitrofenyyli')-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-12) 5
Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 380 mg N-(2-nitro-oksietyy-li)amiininitraattia ja 500 mg 5-(2-nitrofenyyli)-2-oksotiatsolidini-4-karboksyylihappoa ja saatiin 450 mg otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena pulverina.
10 Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdC(3) S ppm: 3,65 - 3,85 (2H, multipletti); 4,35 (1H, dupletti, J = 3 Hz); 4,64 (2H, tripletti, J = 3 Hz); 5,30 (1H, dupletti, J = 3 Hz); 15 7,02 (1H, singletti); 7,27 (1H, leveä singletti); 7,62 (1H, tripletti, J = 8 Hz); 7,84 (1H, dupletti, J = 8 Hz); 8,22 (1H, dupletti, J = 8 Hz); 20 8,38 (1H, singletti).
ESIMERKKI 12 N-(2-Nitro-oksietyylil-5-(4-metoksifenyyliV2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi 25 (yhdiste n:o 1-161 .· Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 401 mg N-(2-nitro-oksietyy- li)amiininitraattia ja 500 mg 5-(4-metoksifenyyli)-2-oksotiatsolidini-4-karboksyylihappoa ja saatiin 408 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 30 142-143°C (metyleenikloridista jälleenkiteyttämisen jälkeen).
44 106260
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 3,50 - 3,72 (2H, multipletti); 3,81 (3H, singletti); 5 4,20 (1H, dupletti, J = 3 Hz); 4,56 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 5,21 (1H, dupletti, J = 3 Hz); 6,87 (2H, dupletti, J = 9 Hz); 7,40 (1H, dupletti, J = 9 Hz); 10 7,67 (1 H, singletti); 7,76 (1H, leveä singletti).
ESIMERKKI 13 15 N-(2-Nitro-oksietyyliV5-(4-kloorifenyyli)-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-131
Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 394 mg N-(2-nitro-oksietyy-li)amiininitraattia ja 500 mg 5-(4-kloorifenyyli)-2-oksotiatsolidini-4-karboksyylihappoa 20 ja saatiin 350 mg otsikkoyhdistettä värittömien neulojen muodossa, joiden sulamispiste oli 125-127°C (metyleenikloridista jälleenkiteyttämisen jälkeen).
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 25 3,50 - 3,80 (2H, multipletti); 4,18 (1H, singletti); : 4,57 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 5,24 (1H, dupletti, J = 3 Hz); 7,33 (2H, dupletti, J = 9 Hz); 30 7,43 (1H, dupletti, J = 9 Hz); 7,91 (1H, singletti); W 9 45 106260 7,94 (1H, leveä singletti).
ESIMERKKI 14 5 N-(3-Nitro-oksipropyyliV2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-681
Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 1,25 g H*(3-nitro-oksipro-pyyli)amiininitraattia ja 1,0 g 2-oksotiatsolidini-4-karboksyylihappoa ja saatiin 0,60 g 10 otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 83-85°C.
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdC(3) S ppm: 2,01 (2H, multipletti); 3,35 - 3,56 (2H, multipletti); 15 3,63 (1H, duplettien dupletti, J = 4 & 11 Hz); 3,81 (1H, duplettien dupletti, J = 4 & 11 Hz); 4,34 - 4,40 (1H, multipletti); 4,54 (2H, tripletti, J = 6 Hz); 6,97 (1H, singletti); 20 7,04 (1H, leveä singletti).
ESIMERKKI 15 N-(2-Nitro-oksietvvlil-5-bentsvv1i-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi 25 (yhdiste n:o 1-281 : Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin; mutta käyttämällä 210 mg N-(2-nitro- oksipropyyli)amiininitraattia ja 250 mg 5-bentsyyli-2-oksotiatsolidini-4-karboksyylihap-poa ja saatiin 220 mg otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina pylväsmäisinä kiteinä, joiden 30 sulamispiste oli 123-124°C (etanolista jälleenkiteyttämisen jälkeen).
»· 46 106260
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCi3) + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 3,09 (1 H, duplettien dupletti, J = 9 & 14 Hz); 3,23 (1H, duplettien dupletti, J = 7 & 14 Hz); 5 3,45 - 3,75 (2H, multipletti); 4,03 (1H, singletti); 4,30 - 4,40 (1H, multipletti); 4,55 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 7,20 - 7,38 (5H, multipletti); 10 7,53 (1H, singletti); 7,68 (1H, leveä singletti).
ESIMERKKI 16 15
(4R)-N-(2-Nitro-oksietyyli)-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste nro 1-P
16(a) (4RVN-(2-hvdroksietvyli')-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi 20 0,9 ml oksalyylikloridia ja yksi pisara N-N-dimetyyliformamidia lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g (4R)-2-oksotiatsolidiini-4-karboksyylihappoa 20 mlrssa bentseeniä ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Tämän jälkeen * liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäljellejääneen vaaleankeltaisen 25 öljyn liuos liuotettiin 10 ml:aan metyleenikloridia, sitten lisättiin pisara kerrallaan liuokseen, jossa oli 1,25 g 2-etanooliamiinia 25 ml:ssa metyleenikloridia. Liuotin : poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonni- kromatografialla silikageelin läpi, käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin 9:1 vahvuista seosta eluenttina. Siten saadut värittömät kiteet jälleenkiteytettiin etyyliasetaa-30 tista, jolloin saatiin 0,65 g otsikkoyhdistettä värittöminä levyinä, joiden sulamispiste oli 116-118°C.
V
47 106260
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 3,20 - 3,40 (1H, multipletti); 3,50-3,80 (5H, multipletti); 5 4,33 (1 H, multipletti); 7,36 (1H, leveä singletti); 7,57 (1H, singletti).
16(1)1 (4RVN-(2-nitro-oksietvvliV2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi 10 0,44 g nitroniumtetrafluoriboraattia ja 0,41 g 2,4,6-kollidinia 20 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin lämpötilassa -10°C - 0°C 30 ml:aan asetonitriiliä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen 0,50 g (4R)-H-(2-hydroksietyyli)-2-oksotiatsolidiini-4-karboksiamidia sekoitettiin seokseen ja seosta 15 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseoksesta poistettiin sitten liuotin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa ja liukenematon aine suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi, käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina. Siten saadut vaaleankeltaiset kiteet 20 jälleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 86 g otsikkoyhdistettä värittömien kiteinä.
Tuotteen sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispetri oli samanlainen kuin Esimerkissä 1 esitetyn tuotteen.
25 ESIMERKKI 17 (4R)-N-( 1 -nitro-oksimetyyli)etvylil-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1 -301 30 Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 1,5 g (4R)-2-oksotiatsolidi-ni-4-karboksyylihappoa ja 2,3 g l-(nitro-oksimetyyIi)etyyliamiininitraattia ja saatiin * · 48 106260 0,35 g otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 112-114°C. (etanolista jälleenkiteyttämisen jälkeen).
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + 5 heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 1,27 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 3,68 (2H, dupletti, J = 7 Hz); 4,25 - 4,60 (4H, multipletti); 7,49 (1H, dupletti, J = 7 Hz); 10 7,72 (1H, singletti).
ESIMERKKI 18 (4RVN-(2-nitro-oksipropyyli)-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-311 15
Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 2,0 g (4R)-2-oksotiatsolidi-ni-4-karboksyylihappoa ja 3,0 g N-(2-nitro-oksipropyyli)amiininitraattia ja saatiin 24 mg otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 70-72°C. (etanolista jälleenkiteyttämisen jälkeen).
20
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdC(3) δ ppm: 1,38 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 3.35 - 3,90 (4H, multipletti); 4.35 - 4,50 (1H, multipletti); 25 5,20 - 5,40 (1H, multipletti); 6,99 (1H, singletti); 7,16 (1H, leveä singletti).
30 49 106260 ESIMERKKI 19 f4S)-N-(2-Nitro-oksietyvliV2-okso-oksatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-341 5 3,2 ml trietyyliamiinia ja 1,5 ml dietyylisyanofosfonaattia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä suspensioon, joka sisälsi 1,0 g (4£)-2-okso-oksatsolidini-4-karboksyylihappoa ja 1,55 g N-(2-nitro-oksietyyli)amiininitraattia 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa. 10 Tuloksena saatu seos pestiin sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt ruskea öljy, joka siten saatiin, puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi, käyttämällä etyyliasetettia eluenttina. Siten saadut kellertävän ruskeat kiteet jälleenkiteylettiin etyyliasetaatista, 15 jolloin saatiin 0,25 g otsikkoyhdistettä värittömien neulojen muodossa, joiden sulamispiste oli 102-103°C.
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 20 3,40 - 3,58 (2H, multipletti); 4,10 - 4,30 (2H, multipletti); 4,45 (1H, tripletti, J = 8 Hz); 4,56 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 7,96 (1H, singletti); 25 8,42 (1H, tripletti, J = 5 Hz).
-i ESIMERKKI 20 f4S.5R)-N-(2-Nitro-oksietyyliV5-metyyli-2-okso-oksatsolidini-4-karboksiamirii 30 (yhdiste n:o 1-34) 9 50 106260
Esimerkissä 19 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 180 mg (4£,5R)-5-metyyli-2-N-(2-nitro-oksietyyli)amiininitraattia, jonka jälkeen tuote jälleenkiteytettiin metyleenikloridista, jolloin saatiin 41 mg otsikkoyhdistettä värittömien neulojen muodossa, joiden sulamispiste oli 81,5-82,5°C.
5
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 1,55 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 10 3,53 - 3,71 (2H, multipletti); 3,89 (1H, dupletti, J = 7 Hz); 4.58 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 4,65 - 4,75 (1H, multipletti); 7,17 (1H, leveä singletti); 15 7,80 (1H, leveä singletti).
ESIMERKKI 21 (4S.5RVN-(2-Nitro-oksietyyliV2-okso-5-fenyylioksatsolidiini-4-karboksiamidi 20 (yhdiste n:o 1-40)
Esimerkissä 19 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 130 mg (4S,5R)-2-okso-5-fenyylioksatsolidini-4-karboksyyylihappoa ja 127 mg N-(2-nitro-oksietyyli)amiininit-raattia, jolloin saatiin 72 mg otsikkoyhdistettä värittöminä levyinä, joiden sulamispiste 25 oli 122-124°C.
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 3.58 - 3,69 (2H, multipletti); 30 4,16 (1H, dupletti, J = 5 Hz); 4,60 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 51 106260 5,66 (1H, dupletti, J = 5 Hz); 7,33 - 7,53 (6H, multipletti); 7,99 (1H, leveä singletti).
5 ESIMERKKI 22 N-(2-Nitro-oksietyyliV2-okso-5-(2-tienyyli)oksatsolidiini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-411 10 Esimerkissä 19 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 500 mg 2-okso-5-(2-tienyyli)-oksatsolidini-4-karboksyylihappoa ja 480 mg N-(2-nitro-oksietyyli)amiininit-raattia, jolloin saatiin 190 mg otsikkoyhdistetta vaaleankeltaisina levyinä, joiden sulamispiste oli 101-103°C.
15 Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 3,54 - 3,73 (2H, multipletti); 4,32 (1H, dupletti, J = 5 Hz); 4.58 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 20 5,88 (1H, dupletti, J = 5 Hz); 7,02 (1H, tripletti, J = 3 Hz); 7,19 (1H, dupletti, J = 3 Hz); 7,35 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 7.58 (1H, leveä singletti); 25 7,80 (1H, leveä singletti).
ESIMERKKI 23 N-(2-Nitro-oksietyylil-2-oksotiatsolidini-5-karboksiamidi (yhdiste n:o 2-11 30 52 106260 0,85 ml trietyyliamiinia ja 0,53 ml difenyylifosforyyliatsidia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä suspensioon, joka sisälsi 0,30 g 2-oksotiatsolidini-5-karboksyylihappoa (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 3) ja 0,41 g £J-(2-nitro-oksietyyli)-amiininitraattia 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja tulokseksi saatua seosta sekoitet-5 tiin huoneenlämmössä 2,5 tuntia. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja seos puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi, käyttämällä etyyliasetettia eluenttina. Siten saadut raakakiteet jauhettiin di-isoproyylieetterillä, kerättiin suodattamalla ja pestiin, jolloin saatiin 0,40 g otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 114-115°C.
10
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 3,50 - 3,67 (2H, multipletti); 3,68 - 3,80 (1H, multipletti); 15 3,90 - 4,02 (1H, multipletti); 4,34 (1H, duplettien dupletti, J = 4 & 8 Hz); 4,57 (2H, tripletti, J = 5 Hz) 6,96 (1H, leveä singletti); 7,90 (1H, leveä singletti).
20 ESIMERKKI 24 (5SVN-(2-Nitro-oksietyvlil-2-okso-oksatsolidiini-5-karboksiamidi (yhdiste n:o 2-34) 25 0,35 ml trietyyliamiinia ja 0,22 ml difenyylifosforyyliatsidia lisättiin, samalla jäähdyt täen jäällä suspensioon, joka sisälsi 110 mg (5R)-2-okso-oksatsolidini-5-karboksyyli-• happoa (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 3) ja 170 mg N-(2-nitro- oksietyyli)amiininitraattia 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 6 tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla 30 alennetussa paineessa ja jäännös poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös, joka siten saatiin, puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi, « 53 106260 käyttämällä etyyliasetettia eluenttina. Siten saatu vaaleankeltainen öljy jälleenkiteytet-tiin etyyliasetaatista, ja jäljelle jäänyt saos kerättiin suodattamalla ja pestiin, jolloin saatiin 79,8 mg otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 101-103°C.
5
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 3.55 - 3,78 (3H, multipletti); 3,88 (1H, tripletti, J = 9 Hz); 10 4,58 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 4,94 (1H, duplettien dupletti, J = 5 & 9 Hz); 6,72 (1H, singletti); 7,62 (1H, leveä singletti).
15 ESIMERKKI 25 (,4R’)-N-(4-Nitro-oksibutyyliV2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-671 25(a) (^Rl-N-^-hydroksibutyylil^-oksotiatsolidinM-karboksiamidi 20
Esimerkissä 16(a) kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 1,2 g (4R)-2-oksotiatso-lidini-4-karboksyylihappoa ja 2,23 g N-(4-hydroksibutyyli)amiinia, jolloin saatiin 0,40 g otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jonka sulamispiste oli 81-83°C.
25 Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: : 1,51-1,75 (4H, multipletti); 3,25 - 3,40 (3H, multipletti); 3.55 - 3,75 (4H, multipletti); 30 4,27 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,44 (1H, leveä singletti); 54 106260 7,76 (1H, singletti).
25fb1 (4RVN-('4-nitro-oksibutyyliV2-oksotiatsolidiini-4-karboksiamidi 5 Esimerkissä 16(b) kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 195 mg nitroniumtetra-fluoriboraattia, 157 mg 2,4,6-kollidinia ja 218 mg (4R)-N-(4-hydroksibutyyli)-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidia [valmistettu kuten aikaisemmassa vaiheessa (a)], jolloin saatiin 55 mg otsikkoyhdistettä värittömien neulojen muodossa, joiden sulamispiste oli 68-70°C.
10
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3) S ppm: 1.60 - 1,87 (4H, multipletti); 3,25 - 3,46 (2H, multipletti); 3.61 (1H, duplettien dupletti, J = 5 & 11 Hz); 15 3,79 (1H, duplettien dupletti, J = 9 & 11 Hz); 4,38 (1H, duplettien dupletti, J = 5 & 9 Hz); 4,49 (2H, tripletti, J = 6 Hz); 7,15 (1H, tripletti, J = 6 Hz); 7,35 (1H, singletti).
20 ESIMERKKI 26 (4SVN-(2-Nitro-oksietyylri-2-oksotiatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-11 25 Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 1,0 g (4S)-2-oksotiatso-lidini-4-karboksyylihappoa ja 1,15 g N-(2-nitro-oksietyyli)amiininitraattia, jolloin saatiin • 0,50 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisten neulojen muodossa, joiden sulamispiste oli 129-130°C (hajotessa).
30 Ydinmagneettinen resonanssispetri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 6 ppm: 3,30 - 3,37 (1H, multipletti); 55 106260 3.47 (2H, duplettien dupletti, J = 5 & 11 Hz); 3,63 - 3,71 (1H, multipletti); 4,25 - 4,30 (1H, multipletti); 4,56 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 5 8,28 (1H, singletti); 8,36 (1H, tripletti, J = 5 Hz).
ESIMERKKI 27 10 l'4RVN-(2-Nitro-oksietyylri-2-okso-oksatsolidini-4-karboksiamidi (yhdiste n:o 1-341
Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 0,23 g (4R)-2-okso-oksatsolidini-4-karboksyylihappoa ja 0,36 g N-(2-nitro-oksietyyli)amiininitraattia, jolloin 15 saatiin 0.16 g otsikkoyhdistettä värittöminä neuloina, joiden sulamispiste oli 110-112°C.
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 ja heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 20 3,47 - 3,72 (2H, multipletti); 4.30 - 4,36 (1H, multipletti); 4.47 - 4,63 (4H, multipletti); 7.31 (1H, singletti); 7,89 (1H, leveä singletti).
25 ESIMERKKI 28 « (5Rl-N-i2-Nitro-oksietyylil-2-okso-oksatsolidini-5-karboksiamidi (yhdiste n:o 2-341 30 Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 0,32 g (5R)-2-okso-oksatsolidini-5-karboksyylihappoa ja 0,50 g N-(2-nitro-oksietyyli)amiininitraattia ja 0,63 · 56 106260 ml difenyylifosforyyliatsidia, jolloin saatiin 0,11 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina levyinä, joiden sulamispiste oli 103-105°C.
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 ja 5 heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 6 ppm: 3.57 - 3,77 (3H, multipletti); 3,90 (1H, tripletti, J = 9 Hz); 4,60 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 4,96 (1H, duplettien dupletti, J = 5 & 9 Hz); 10 6,64 (1H, singletti); 7.58 (1H, leveä singletti).
ESIMERKKI 29 15 (4R.5S)-N-(2-Nitrr>-oksietvyli')-4-metyyli-2-okso-oksatsolidini-5-karboksiamidi (yhdiste n:o 2-381
Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 167 mg (4R,5S)-2-okso-4-metyylioksatsolidini-5-karboksyylihappoa, 234 mg N-(2-nitro-oksietyyli)amiininitraattia 20 ja 0,30 ml difenyylifosforyyliatsidia, jolloin saatiin 40 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 ja heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) <5 ppm: 25 1,44 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 3.57 - 3,72 (2H, multipletti); • 3,94 - 4,04 (1H, multipletti); 4,43 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 4.58 (2H, tripletti, J = 5 Hz); 30 6,86 (1H, singletti); 7.59 (1H, leveä singletti).
I · 57 106260 ESIMERKKI 30 f4R.5S)-N-(2-Nitro-oksietyyli'l-4-metyyli-2-okso-oksatsolidini-5-karboksiamidi (yhdiste n:o 2-38) 5
Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 312 mg (4R,5S)-2-okso-4-metyylioksatsolidini-5-karboksyylihappoa, 372 mg N-(2-nitro-oksietyyli)amiininitraattia ja 0,47 ml difenyylifosforyyliatsidia, jolloin saatiin 83 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
10
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdC(3) S ppm: 1,46 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 3,57 - 3,75 (2H, multipletti); 4,00- 4,10 (1H, multipletti); 15 4,49 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 4,52 - 4,66 (2H, multipletti); 6,23 (1H, singletti); 7,44 (1H, tripletti, J = 6 Hz).
20 ESIMERKKI 31 N-(2-Nitro-oksietyyliV4-fenyyli-2-okso-oksatsolidini-5-karboksiamidi (yhdiste n:o 2-401 25 Esimerkissä 1 kuvattu menettelytapa toistettiin käyttämällä 112 mg 2-okso-4-fenyy-lioksatsolidini-5-karboksyylihappoa, 110 mg N-(2-nitro-oksietyyli)amiininitraattia ja 0,24 w 1 : ml difenyylifosforyyliatsidia, jolloin saatiin 12 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 122-124°C.
30 Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 ja heksadeuteroitu di inetyylisulfoksidi) S ppm: 58 106260 3,62 - 3,76 (2H, multipletti); 4,55 - 4,65 (2H, multipletti); 4,70 (1H, dupletti, J = 5 Hz); 5,05 (1H, dupletti, J = 5 Hz); 5 6,45 (1H, singletti); 7,30 - 7,43 (6H, multipletti).
VALMISTUS 1 10 Metyyli 3-(N-bentsyyliditiokarbonyyliamino1-2-hyroksipropionaatti 5 ml vetykloridin 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin suspensioon, joka sisälsi 2,0 g DL-isoserinia 80 ml:ssa metanolia ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 päivää ja yötä. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös 15 liuotettiin 13 ml:aan pyridiiniä ja 2,8 mlraan trietyyliamiinia ja 1,6 ml hiilidisulfidia lisättiin liuokseen, samalla jäähdyttäen jäällä ja sekoittaen. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 4 tuntia, jonka jälkeen lisättiin 1,6 ml bentsyylikloridia ja reaktioseoksen annettiin seisoa yön yli jäähtymässä jäiden avulla. Tämän jälkeen se kaadettiin jääveteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin ensin 1 N vesipitoisel-20 la kloorivetyhapolla ja sitten natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla alennetussa paineessa, jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi, käyttämällä etyyliasetettin ja heksaanin 1:2 seosta eluenttina, jolloin saatiin 2,68 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
25
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3) δ ppm: : 2,90 - 3,30 (1 H, leveä singletti); 3,82 (3H, singletti); 3,95 - 4,05 (1H, multipletti); 30 4,13 - 4,32 (1H, multipletti); 4,45 (1H, leveä singletti); •« 59 106260 4.53 (2H, singletti); 7,20 - 7,43 (6H, multipletti).
VALMISTUS 2 5 3-Amino-2-(bentsyyliditiokarbonyylitio)propionihapon vetykloridi 2.0 ml tionyylikloridia lisättiin jäähdyttäen jäällä 2,68 g:aan metyyli-3-(N-bentsyylidi-tiokarbonyyliamino)2-hydroksipropionaattia (valmistettu kuten on esitetty valmis- 10 tusesimerkissä 1) ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen poistettiin ylimääräinen tionyylikloridi tislaamalla alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt keltainen öljy sekoitettiin 40 ml:aan 3 N vedetöntä hydrokloridia ja seos lämmitettiin palautuksessa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös jauhettiin asetonilla 15 ja saadut vaaleankeltaiset kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,42 g otsikkoyh-distettä, jonka sulamispiste oli 182-185°C (hajotessa).
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) & ppm: 20 3,10 - 3,60 (2H, multipletti); 4,38 (2H, singletti); • · 4.53 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,28 - 7,42 (5H, multipletti).
25 VALMISTUS 3 • 2-oksotiatsolidiini-5-karboksyylihappo 12.0 ml 1 N vesipitoista natriumhydroksidia lisättiin 1,2 g:aan 3-amino-2-(bentsyyli-30 tiokarbonyylitio)propionihappohydrokloridia 35 ml:ssa etanolia ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 12,0 ml 1 » 60 106260 N vedetöntä kloorivetyhappoa, samalla jäähdyttäen jäällä. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja lious kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,50 g väritöntä pulveria. Tämä pulveri 5 jälleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,25 g otsikkoyhdistettä värittömien pylväsmäisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 148-150°C.
Ydinmagneettinen resonanssispetri (CdCf3 + heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 10 3,68 - 3,80 (1H, multipletti); 3,94 (1H, duplettien dupletti, J = 5 & 10 Hz); 4,43 (1H, duplettien dupletti, J = 5 & 8 Hz); 6,34 (1H, leveä singletti).
15 BIOLOGINEN VAIKUTUS
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä havaittiin olevan mahdollinen samanaikainen verisuonia laajentava vaikutus eikä niillä ole ensimmäistä ohitusvaikutusta, kuten seuraava koe-esimerkki osoittaa nukutetuissa koirissa siten osoittaen, että yhdisteet ovat 20 hyvin käyttökelpoisia angina pectoriksen (sydänkouristus) hoitoon ja ennaltaehkäisyyn.
« · KOE 1
Testimenettelv verisuonia laajentavan sivuvaikutuksen koetta varten 25
Beagle-uroskoirat, jokaisen painaessa 9-12 kg, nukutettiin ruiskuttamalla suonensisäisesti . ? 30 mg/kg pentobarbitaalia ja sitten systeeminen (= koko elimistöön vaikuttava) verenpaine mitattiin vasemmasta reisivaltimosta. Perifeerisen (= ulomman) verenpaineen mittaamiseksi yhteisen päänvaltimon tukkeumapaikan alapuolelta polyetyleenikanyyli 30 (Atom Venous Catheter, 2F) asetettiin vasemman kilpirauhasvaltimon yhteen haarave-risuoneen. Vasen yhteinen päänvaltimo tukittiin valtimon suonenpuristimen avulla 61 106260 1 minuutin ajaksi ja verenpaine juuri ennen tukkimista (P) ja maksimaalinen vähennys perifeerisessä verenpaineessa (ΔΡ) mitattiin. Sen jälkeen testinäyte annosteltiin polyety-leenikanyylin läpi, joka oli asetettu reisilaskimoon. 5, 15, 30, 45 ja 60 minuuttia testinäytteen annostelun jälkeen vasen yhteinen päänvaltimo tukittiin joka kerta yhden 5 minuutin ajaksi ja verenpaine juuri ennen tukkimista (P’) ja perifeerisen verenpaineen (ΔΡ’) maksimaalinen pienennys mitattiin taas. Jokaisen testikokeen samanaikainen verensuonia laajentava vaikutus ("collateral index", CI) laskettiin seuraavasta kaavasta CI = 100 - (ΔΡ’/Ρ’) X 100/ (ΔΡ/Ρ) 10
Esimerkkien 1, 19 ja 23 mukaiset yhdisteet testattiin ja kaikilla oli erinomainen verensuonia laajentava sivuvaikutus tässä kokeessa.
KOE.,2 15
Verensuonia laajentava sivuvaikutus porttilaskimonsisäisen annostelun jälkeen Käytetyt koe-eläimet olivat samat kuin kokeessa 1 ja niitä käsiteltiin samalla tavalla kuin kokeessa 1. Testinäytteen annostelemiseksi porttilaskimonsisäisesti vatsaosa 20 leikattiin keskilinjaa pitkin, ja yksi suolilieve laskimon haarasuonista paljastettiin. Polyetyleenikanyyli (Atom Venous Catheter, 2F) asetettiin laskimoon verivirran < ·« suuntaan. Ensimmäisen ohitusvaikutuksen tutkimiseksi testinäyte annosteltiin ensin laskimonsisäisesti ja sen verisuonia laajentavaa sivuvaikutusta arvioitiin 60 minuutin ajan. 2-3 tunnin jälkeen samanlainen näyte annosteltiin porttilaskimon sisäisesti ja sen 25 suonia laajentavaa sivuvaikutusta arvioitiin 60 minuutin ajan.
Kaikki esimerkkien 1, 19 ja 23 mukaiset yhdisteet testattiin ja kaikilla osoittautui olevan erinomainen verisuonia laajentava sivuvaikutus tässä testissä.
• I
Claims (10)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen verisuonia laajentavan yhdisteen valmistamiseksi: 5 R1 /W'4— R3 0=\ ä (I) CO-N-A-ONO, 10 | 2 R4 missä W on rikki- tai happiatomi ja X on kaavan -N(R^)- mukainen ryhmä, tai W on kaavan -15 N(R^)- mukainen ryhmä ja X on rikki- tai happiatomi; R^ on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa: 20 vetyatomia; alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; aryylialkyyliryhmää, jonka aryyliryhmä on substituentti 1-4 hiiliatomia sisältävälle alkyyliryhmälle, ja on määritelty seuraavassa; aryyliryhmää, joka on määritelty seuraavassa; 25 tai furyyli-, tienyyli- tai pyridyyliryhmää; : - R^ on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja A on alkyleeniryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia suorassa tai haarautuneessa hiiliketjussa ja 30 on substituoimaton; 63 106260 mainituissa aryyliryhmissä on 6-10 rengashiiliatomia ainakin yhdessä aromaattisessa renkaassa ja ovat substituoimattomia tai substituoituja ainakin yhdellä substituentilla (b), jotka määritellään seuraavassa; 5 substituentit (b) on valittu seuraavista: alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia; alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia; halogeeniatomit; kaavan -NRaR^ mukaiset ryhmät, jossa Ra ja R*5 ovat samanlaisia tai erilaisia 10 ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; hydroksiryhmät; ja nitroryhmät; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 15 menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen:
20 Rz °^wjrR3 x-\ <“> COOH 25 2 2 (missä W, X, R ja R on määritelty kuten edellä) tai sen aktiivisen johdannaisen : - reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: HN-A-OZ 30 | (III) R4 64 106260 (missä R4 ja A on määritelty kuten edellä ja Z on vetyatomi tai nitroryhmä) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 5 R2 x-"\ (rv) CO-N-A-OZ
10 R4 15 (missä W, X, R^, R^, R4, A ja Z on määritelty kuten edellä); ja kun Z on vetyatomi, nitrataan kaavan (IV) mukainen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi; 20 ja valinnaisesti muodostetaan tuotteen suola sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan saamiseksi. « · • ·
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 25 R2 o=<firR’ <Ia> V* co-n-a-ono2 Rl 1 K R*
30 R 106260 65 missä A, r\ R^, R^ ja R^ on määritelty kuten vaatimuksessa 1, ja on happi- tai rikkiatomi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja 5 reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa X* on happiatomi.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tai sen 10 farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa X1 on rikkiatomi.
5 R* on vetyatomi tai metyyliryhmä; R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa: vetyatomia; metyyliryhmää; 10 bentsyyli- tai fenetyyliryhmää, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu seuraavista: metyyliryhmät, metoksiryhmät, fluoriatomit, klooriatomit ja hydroksiryhmät; fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu seuraavista: metyyli-ryhmät, metoksiryhmät, fluoriatomit, klooriatomit ja hydroksiryhmät; tai 15 pyridyyli-, furyyli- tai tienyyliryhmä; R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä; ja A on alkyleeniryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia. 20
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tai tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa: 25. on happiatomi tai rikkiatomi ja X on kaavan -NH- mukainen ryhmä tai X on rikkiato-mi ja W on kaavan -NH- mukainen ryhmä; R^ on vetyatomi; 106260 69 bentsyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituen-tilla, joka on valittu seuraavista: metyyliryhmät, metoksiryhmät ja hydroksiryhmät; tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, 5 joka on valittu seuraavista: metyyliryhmät, metoksiryhmät ja hydroksiryhmät; R on vetyatomi; on vetyatomi; ja 10 A on alkyleeniryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tai 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa: W on happiatomi tai rikkiatomi ja X on kaavan -NH- mukainen ryhmä; R^ on 20 vetyatomi; , bentsyyliryhmä; • «1 fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä metyyliryh-mällä ja/tai metoksiryhmällä; -} 25. on vetyatomi; * R on vetyatomi; ja A on etyleeniryhmä. 30 70 106260
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan seuraavien yhdisteiden valmistamiseksi: N-(2-nitro-oksietyyIi)-2-oksotiatsolidiini-4-karboksiamidi; 5 N-(2-nitro-oksietyyli)-5-(4-metoksifenyyli)-2-oksotiatsolidiini-4-karboksiamidi; N-(2-nitro-oksietyyli)-5-bentsyyli-2-oksotiatsolidiini-4-karboksiamidi;
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 15 R1 o2 I R ^=<1R3 ' ,A (Ib)
20. C0-N-A-0N02 R4 missä A, R^, R^, R·^ ja R^ on määritelty kuten vaatimuksessa 1, ja X^ on happi- tai 25 rikkiatomi.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa X^ on happiatomi. 30 66 106260
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa on rikkiatomi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa: vetyatomia; 15 alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia; fenyylialkyyliryhmää, jossa alkyyliryhmässä on 1-4 hiiliatomia ja fenyyliryhmä on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu seuraavista: alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, hydroksiryhmät, halogeeniatomit ja nitroryhmät; 20 naftyylimetyyliryhmä; fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, • i joka on valittu seuraavista: alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, hydroksiryhmät, halogeeniatomit ja nitroryhmät; naftyyliryhmä; tai 25 pyridyyli-, furyyli- tai tienyyliryhmä. • <
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa R^ on vetyatomi tai 30 alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia. 67 106260
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa A on alkyleeniryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia. 5
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa: 10 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; 2 2 R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa: vetyatomia; alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia; 15 fenyy li alkyyliryhmää, jossa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja fenyyliryhmä on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on väliini seuraavista: alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, hydroksiryhmät, halogeeniatomit ja nitroryhmät; naftyylimetyyliryhmä; 20 fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituentilla. joka on valittu seuraavista: alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, alkoksiryhmät. • · joissa on 1-4 hiiliatomia, hydroksiryhmät, halogeeniatomit ja nitroryhmät; naftyyliryhmä; tai pyridyyli-, furyyli- tai tienyyliryhmä; 25 R4 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; ja «« A on alkyleeniryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia. 68 106260
13. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tai tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa:
10 N-(2-nitro-oksietyyli)-2-okso-oksatsolidiini-4-karboksiamidi; N-(2-nitro-oksietyyIi)-5-(4-metoksifenyyli)-2-okso-oksatsolidiini-4-karboksiamidi; N-(2-nitro-oksietyyIi)-5-bentsyyli-2-okso-oksatsolidiini-4-karboksiamidi; 15 N-(2-nitro-oksietyyli)-2-oksotiatsolidiini-5-karboksiamidi; tai N-(2-nitro-oksietyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2-oksotiatsolidiini-5-karboksiamidi. 20 > 71 106260
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6308891 | 1991-03-27 | ||
| JP6308891 | 1991-03-27 | ||
| JP10275191 | 1991-05-08 | ||
| JP10275191 | 1991-05-08 | ||
| JP33030491 | 1991-12-13 | ||
| JP33030491 | 1991-12-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI921340A0 FI921340A0 (fi) | 1992-03-26 |
| FI921340L FI921340L (fi) | 1992-09-28 |
| FI106260B true FI106260B (fi) | 2000-12-29 |
Family
ID=27298042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI921340A FI106260B (fi) | 1991-03-27 | 1992-03-26 | Menetelmä verisuonia laajentavien tiatsolidinonin ja oksatsolidinonin johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5298516A (fi) |
| EP (1) | EP0506434B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0780859B2 (fi) |
| KR (1) | KR0152097B1 (fi) |
| CN (2) | CN1031824C (fi) |
| AT (1) | ATE118770T1 (fi) |
| AU (1) | AU647599B2 (fi) |
| CA (1) | CA2064108C (fi) |
| CZ (1) | CZ282529B6 (fi) |
| DE (1) | DE69201451T2 (fi) |
| DK (1) | DK0506434T3 (fi) |
| ES (1) | ES2072095T3 (fi) |
| FI (1) | FI106260B (fi) |
| HK (1) | HK123595A (fi) |
| HU (2) | HU217969B (fi) |
| IE (1) | IE67383B1 (fi) |
| IL (1) | IL101395A (fi) |
| IS (1) | IS1746B (fi) |
| NO (1) | NO304311B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ242154A (fi) |
| PH (1) | PH30493A (fi) |
| RU (1) | RU2055073C1 (fi) |
| TW (1) | TW226015B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3454531B2 (ja) * | 1991-11-07 | 2003-10-06 | 三共株式会社 | ニトロキシアルキルアミド誘導体 |
| KR960700702A (ko) * | 1993-03-15 | 1996-02-24 | 헤르베르트 서키·울리히 볼프 | 병리적으로 상승된 안내 압력을 치료하는데 치환된 알킬니트레이트를 사용하는 방법(use of substituted alkyl nitrates for the treatment of pathologically increased intraocular pressure) |
| DE4429461A1 (de) * | 1994-08-19 | 1996-02-22 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| CA2207794A1 (en) * | 1994-12-15 | 1996-06-20 | Sadao Ishihara | Thiazolidinone compounds or angina pectoris remedy or preventive containing the same as active ingredient |
| US5925658A (en) * | 1995-03-02 | 1999-07-20 | Sankyo Company, Limited | Optically active thiazolidinone derivative |
| KR100292737B1 (ko) * | 1995-03-02 | 2001-09-17 | 가와무라 요시부미 | 광학활성인티아졸리디논유도체 |
| WO1997000239A1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-01-03 | Sankyo Company, Limited | Medicament contre l'angine contenant un derive nitroxy comme ingredient actif |
| BE1010768A3 (nl) * | 1996-11-26 | 1999-01-05 | Dsm Nv | Een werkwijze voor de bereiding van alpha-aminozuuramiden, alpha-aminozuren en derivaten ervan. |
| IL120531A (en) * | 1997-03-26 | 2006-12-31 | Yissum Res Dev Co | Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2002069967A1 (fr) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Sankyo Company, Limited | Compositions a absorption percutanee |
| US9457014B2 (en) * | 2011-07-28 | 2016-10-04 | Promentis Pharmaceuticals, Inc. | Cysteine prodrugs |
| US10239847B1 (en) | 2016-03-03 | 2019-03-26 | Cellactin | Method for 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid for cellular glutathione |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200640A (en) * | 1976-04-02 | 1980-04-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use |
| GB8717068D0 (en) * | 1987-07-20 | 1987-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Nitric ester derivative |
| DK0393911T3 (da) * | 1989-04-21 | 1994-10-03 | Du Pont | Fungicide oxazolidinoner |
-
1992
- 1992-03-24 AU AU13122/92A patent/AU647599B2/en not_active Ceased
- 1992-03-24 US US07/856,491 patent/US5298516A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-25 NO NO921159A patent/NO304311B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 IE IE920966A patent/IE67383B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 CA CA002064108A patent/CA2064108C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-26 RU SU925011508A patent/RU2055073C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 FI FI921340A patent/FI106260B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 TW TW081102328A patent/TW226015B/zh active
- 1992-03-26 IS IS3828A patent/IS1746B/is unknown
- 1992-03-26 CZ CS92916A patent/CZ282529B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 JP JP4067972A patent/JPH0780859B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-27 AT AT92302674T patent/ATE118770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-27 NZ NZ242154A patent/NZ242154A/xx unknown
- 1992-03-27 HU HU9201033A patent/HU217969B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-27 DE DE69201451T patent/DE69201451T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-27 KR KR1019920005089A patent/KR0152097B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-27 ES ES92302674T patent/ES2072095T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-27 EP EP92302674A patent/EP0506434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-27 PH PH44131A patent/PH30493A/en unknown
- 1992-03-27 CN CN92103119A patent/CN1031824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-27 IL IL10139592A patent/IL101395A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-27 DK DK92302674.4T patent/DK0506434T3/da active
-
1993
- 1993-12-06 US US08/162,675 patent/US5356918A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-26 CN CN95106819A patent/CN1096265C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-29 HU HU95P/P00546P patent/HU211969A9/hu unknown
- 1995-07-27 HK HK123595A patent/HK123595A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020213376B2 (en) | Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor | |
| FI106260B (fi) | Menetelmä verisuonia laajentavien tiatsolidinonin ja oksatsolidinonin johdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2020528918A (ja) | アンドロゲン受容体の標的化分解のための化合物および方法 | |
| WO2017176708A1 (en) | Protein-protein interaction inducing technology | |
| CA2901696C (en) | Cis-morpholinone and other compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer | |
| KR100589544B1 (ko) | Ｐｄｆ 억제제로서의 ｎ-포르밀 히드록실아민 화합물 | |
| TW200538447A (en) | Compounds having human immunodeficiency virus protease inhibitor activity and the uses thereof | |
| KR20030025305A (ko) | 글루코겐 포스포릴라제 억제제로서의 비시클릭 피롤릴아미드 | |
| CZ62499A3 (cs) | Víceúčelové inhibitory metaloproteásy | |
| WO2005004861A1 (en) | A use of novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US5958949A (en) | N-linked ureas and carbamates of piperidyl thioesters | |
| DE69612967T2 (de) | Optisch aktive thiazolidinonderivate | |
| HUT70561A (en) | Amino acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. | |
| US5925658A (en) | Optically active thiazolidinone derivative | |
| CA2359031C (en) | Thiazolidinone or oxazolidinone derivatives for treatment of ulcerative disease | |
| RU2774863C2 (ru) | Соединения и способы для таргетной деградации андрогенового рецептора | |
| CZ2001798A3 (en) | Use of thia- or oxazolidinone derivatives for preparing a medicament for therapy or prevention of ulcer diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |